Sentrale mekanismer for erektil dysfunksjon: Hva en kliniker vil vite
International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3-S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, Urologisk institutt, Hannover, Tyskland
Abstrakt
Samspillet mellom perifere og sentrale mekanismer med erektil funksjon er ikke fullt utklart selv om grunnvitenskapen beveger seg fremover på dette området. Det er viktig fra et klinisk synspunkt å forstå disse mekanismene, slik at vi kan begynne å gjøre ytterligere terapeutiske fremskritt i behandlingen av erektil dysfunksjon (ED). Det er nå utbredt at sentral disinhibition spiller en avgjørende rolle i induksjonen av erektile responser, og dette har ført til utviklingen av den sentrale initiatoren, apomorfin SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL virker i den paraventrikulære kjernen i hypothalamus som en dopaminreseptoragonist. Det fungerer som en prooperativ balsam på dette nivået for å øke responsene til den erektile bane etter passende seksuell stimulering. Denne unike sentrale virkemåten til apo SL har således vist seg å være effektiv i ca. 70% av ED-pasienter, selv om det kan være nødvendig med persistens for å gi en robust effekt for maksimalt antall pasienter.
Introduksjon
Selv om mekanismene som ligger til grund for erektilfunksjonen ikke er fullt ut forstått, er det gjort fremskritt om samspillet mellom sentrale og perifere mekanismer. Å forstå disse mekanismene gjennom grunnleggende vitenskap er avgjørende hvis søket etter effektive medisiner for å behandle seksuelle funksjonsforstyrrelser som erektil dysfunksjon (ED) skal lykkes. Utviklingen av en klasse med legemidler kjent som sentrale initiatorer for ereksjon som apo SL har gitt et nyttig tillegg til urologens armamentarium, men ytterligere arbeid kan bidra til å identifisere andre potensielt effektive intervensjonspunkter i den erektile funksjonsveien.
Sentral kontroll av erektil funksjon
Sentrale mekanismer, både supraspinal og spinal, spiller en viktig rolle i erektil funksjon (figur 1). En 'naturlig' ereksjon initieres i hjernen som et resultat av seksuelle stimuli som krever prosessering og integrering for å starte en passende erektil respons. Visuelle, olfaktoriske, taktile og fantasifulle stimuli fra henholdsvis occipital lobe, rhinencephalon, thalamus og limbic system, integreres og bearbeides til erektil respons i to små hypotalamiske kjerner, den paraventrikulære kjernen (PVN) og det mediale preoptiske området (MPOA).
Figur 1.
MPOAs rolle er å gjenkjenne sensoriske stimuli fra de høyere hjerne-sentrene og integrere dem med seksuell motivasjon og kopulerende motorprogrammer. 1 MPOA er også involvert i maternell oppførsel, 2-termoregulering3 og tørst. 4 PVN spiller en nøkkelrolle i erektil respons og farmakologisk eller elektrisk stimulering av denne lille hypothalamukjernen resulterer i slem utslipp i unanaesthetiserte rotter5 og ereksjon og ejakulasjon i bedøvede rotter. 6 Dopaminergne nevoner som tilhører det incertohypothalamiske dopaminsystemet er hovedkomponentene til PVN. Disse dopaminerge nevene påvirker oksytocinholdige neuroner.7
Spinalbehandling av erektilresponsen
Neuroner fra PVN går ned gjennom midtre hjernen, og på dette nivået kan kerneparagigantocellularis avbryte proerktile signaler fra høyere hjerneområder hvis det blir upassende å ha en erektil respons. 8,9 Dette medieres gjennom en serotinerg mekanisme, selv om det er involvert reseptor subtyper er ikke fullt utklart. 8 En gang gjennom midten av hjernen, passerer de erektile signalene langs ryggmargen til periferien. I tillegg til å overføre nevrale signaler har ryggmargen en integrert rollebehandlingssignaler fra perifere og høyere sentrale områder. Det er to hovedinnretninger for integrasjon for erektil funksjon i ryggmargen, det sakrale ereksjonsspinalenteret fra S2 til S4 og et thoraxbasert senter fra T11 til L2.10 Erectile signaler forlater CNS på disse to sentrene, og informasjonen overføres deretter gjennom autonome neuroner til periferien.
Perifere neurotransmittere
Det er en rekke perifere nevrotransmittere som er involvert i kontroll av ereksjoner. Parasympatisk nitrogenoksid (kolokalisert med acetylkolin) innervering forårsaker avslapping og resulterer i ereksjon, 10 mens noradrenerg sympatisk innervering resulterer i detumescence.11 Andre neurotransmittere involvert i kontroll av erektil funksjon inkluderer nitrogenoksid og vasoaktivt interstitialt peptid (VIP). Den avgjørende perifere hendelsen ved induksjon av ereksjon er avslapping av glatte muskelceller i veggen av corpus cavernosum. Denne tiltak initieres som svar på nitrogenoksyd som forårsaker oppveksten av intracellulære andre budbringere som cAMP og cGMP, som til slutt resulterer i kalsiumutløp fra cellene og avslapping. 12
Rolle av sentral dopamin i erektil funksjon
Det finnes en rekke sentrale nevrotransmittere som også er involvert i oppstart av ereksjon; en slik viktig nevrotransmitter er dopamin. Dopamin er hovedsenderen i PVN, 5, som, som diskutert ovenfor, spiller en viktig rolle i den sentrale kontrollen av ereksjonen. Dopaminreseptorer er delt inn i to hovedfamilier: D1- og D2-lignende reseptorer som igjen deles fra D1 til D5. Apo SL har en høyere affinitet for D2-lignende reseptorer13 som antas å være hovedstedet for induksjon av ereksjoner i PVN.14 Apo SL er derfor postulert for å øke erektile responser ved å fungere som en balsam i PVN, og øke responsen til seksuelle stimuli som resulterer i økte ereksjoner indusert i periferien.15
Klinisk effekt av apo SL
Følgende spørsmål gjenstår, hvordan overskrider denne unike sentrale virkningsmekanismen og den grunnleggende vitenskapen som er skissert over i klinisk praksis? Bevis for den postulerte rollen for apo SL ved induksjon av ereksjoner er akkumulert under en rekke kliniske studier. Mer enn 5000 menn over hele verden har vært involvert i disse forsøkene, og mottok over 120 000 doser. 16 Disse pasientene har representert et bredt spekter av ED-pasienter. Menn med samtidig lidelser som godartet prostatahyperplasi, koronararteriesykdom og diabetes er inkludert. 16 I tillegg er menn med varierende alvorlighetsgrader av ED, mild, moderat og alvorlig, som vurdert ved hjelp av International Index of Erectile Function (IIEF), registrert i klinisk prøveprogram. Det primære sluttpunktet i disse kliniske forsøkene var prosentandelen forsøk som resulterte i en ereksjon som var tilstrekkelig sterk nok til samleie. De sekundære sluttpunktene var prosentandelen forsøk på samleie og partnertilfredshet, som begge er svært klinisk relevante. Vurderingsprosedyrer benyttet pasientdagbøker og karakterskalaer som IIEF.17
Apo SL har vist seg å være effektiv i ED, spesielt hos pasienter med mild til moderat ED.16 Omtrent to tredjedeler av pasientene (Figur 2) vil ha en positiv erektilrespons innen den første 20-tiden etter å ta stoffet, selv om enkelte pasienter vil kreve lengre tid (Figur 3). 16 Effekten av apo SL forbedres ved gjentatt dosering; Derfor er det nødvendig med minst fire doser for å oppnå samleie. Etter fire forsøk kan det forventes at en robust respons, med en tofoldig økning i prosentandelen ereksjoner som er fast nok til samleie sammenlignet med placebo, kan forventes med minst 70% av pasientene som svarer (figur 4) .18
Sammendrag
Sentral disinhibition spiller en nøkkelrolle i induksjon av ereksjon. Det finnes en rekke sentrale strukturer implisert fra høyere corticale sentre til hypotalamiske kjerner, spesielt PVN. Stimulering av D2-lignende reseptorer i PVN har en proaktiv virkning. Det er denne stimuleringen via D2 agonisten apo SL som resulterer i klinisk effekt for menn med ED.
Den kliniske effekten av apo SL har blitt klart demonstrert under dobbeltblind crossover kliniske studier hos over 5000 menn med varierende grader av ED fra mild til alvorlig. Disse studiene har vist en to ganger økning i prosentandelen ereksjoner som er fast nok til samleie sammenlignet med placebo, og at apo SL er spesielt effektiv hos menn med mild til moderat ED. Den raske utbruddet av apo SL, som forekommer innen 20 min for de fleste pasienter, kan hjelpe menn med ED å forbedre spontaniteten i deres seksuelle forhold. Effektiviteten av apo SL øker med sekvensiell dosering for pasienter som opprettholder behandlingen utover fire doser. Dette behandlingsregime gir pasientene muligheten til å oppnå tilfredsstillende seksuell ytelse.
Referanser
1. McKenna KE. Sentral kontroll av ereksjon av penis. Int J Impot Res 1998; 10 (tillegg 1): S25 – S34. | Artikkel | PubMed |
2. Numan M. Nevralt grunnlag av mors oppførsel hos rotta. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypothalamic nettverk for termoregulerende skjelving. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmoreception, og osmoregulation. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC et al. D2-reseptorer i paraventrikulær kjernen regulerer kjønnsresponser og kopulering hos hannrotter. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Deltakelse av paraventrikulær kjerne av hypothalamus i sentral regulering av ereksjon av penis i rotten. J Urol 1997; 158: 238–244. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Dopaminerg innervasjon av den supraoptiske og paraventrikulære kjernen. En lys- og elektronmikroskopisk studie. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identifiseringen av et hjernestammeområde som kontrollerer seksuelle reflekser i ryggraden hos hannrotter. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. En rolle for 5-hydroksytryptamin i synkende hemming av seksuelle reflekser i ryggraden. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Nevrell kontroll av ereksjon av penis. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympatiske veier og adrenerg innervasjon av penis. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Artikkel | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Patofysiologi og diagnose av erektil dysfunksjon hos menn. BJU Int 2001; 88 (tillegg 3): 3–10. | Artikkel | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmakologien og den kliniske farmakokinetikken til apomorfin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Artikkel | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerg neurotransmisjon ved paraventrikulær kjernen i hypothalamus i sentral regulering av ereksjon av penis hos rotten. J Urol 1999; 162: 237–242. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Virkemåte for en ny oral behandling for erektil dysfunksjon: apomorfin SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22–24. | Artikkel | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Effekt av apomorfin SL ved erektil dysfunksjon. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25-29. | Artikkel | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Oral behandling av erektil dysfunksjon med apomorfin SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Artikkel | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Sekvensiell administrering forbedrer effekten av apomorfin SL hos menn med erektil dysfunksjon. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Artikkel |
19. Gerstenberg T, Hedlund H I: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (red.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997