Mekanismer for penilejonering og grunnlag for farmakologisk behandling av erektil dysfunksjon (2011)

1. Nitriske oksidsyntaser i penis.

En viktig rolle for NO i avslapping av CC glatt muskel og vaskulatur er allment akseptert (Andersson og Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki og Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Det ser ut til å være ingen tvil om forekomsten av nNOS i kavernesnerven og deres terminale ende i CC, og i grenene av dorsalpenetene og nerveplexene i adventitia av de dype cavernosalarteriene (Andersson, 2001). Både nerverne (nNOS) og endotelet (eNOS) til CC kan være kilden til NO. Det relative bidraget fra de forskjellige former for NOS til ereksjon er ikke fastslått.

En variant av nNOS (penile nNOS) har blitt identifisert som to forskjellige isoformer i penis av rotte og mus, en full lengde a-spleisform og en p-spleisform som mangler den N-terminale postsynaptiske tettheten 95 / disk-stor / zona okkludens domene, viktig for protein-protein-interaksjoner. Bevis tyder på at a splice-varianten er aktiv i NO-formasjon ved nerve terminaler, mens den funksjonelle rollen til P-varianten in vivo er uklar og kanskje ikke vesentlig (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Funnene av Hurt et al. (2006) bekreftet at alternativt spleiseformer av nNOS er store mediatorer av penis ereksjon. Mus som mangler både eNOS og nNOS, har ereksjoner, viser normal parringsadferd, og reagerer med ereksjon mot elektrisk stimulering av cavernosale nerver. Vi var overrasket over å finne at isolert korporalt vev fra både villtype og NOS-slettede dyr viste lignende svar på elektrisk stimulering (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Funksjonsstudier støtter forekomsten og betydningen av eNOS i humant kavelsvæv (Andersson og Wagner, 1995; Musicki og Burnett, 2006), og dette synes å være tilfelle også i rotte (Cartledge et al., 2000b) og mus (Mizusawa et al., 2001) CC.

Selv om samspillet mellom NOS-isoenzymer fortsetter å være et spørsmål om studiet, peker eksisterende bevis på en modell (Fig. 4) hvor nNOS initierer erektilresponsen, som deretter opprettholdes og økes ved eNOS-aktivitet (sistnevnte aktiveres av skjærspenning) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki og Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS har en uunnværlig rolle i erektilresponsen, og dens aktivitet og endotelial NO biotilgjengelighet reguleres av flere posttranslatoriske molekylære mekanismer, så som eNOS-fosforylering, eNOS-interaksjon med regulatoriske proteiner og kontraktile veier og virkninger av reaktive oksygenarter (ROS) . Disse mekanismene regulerer eNOS-medierte responser under fysiologiske forhold og gir forskjellige mekanismer hvorved endotelial NO tilgjengelighet kan endres i tilstander av vaskulogen erektil dysfunksjon (ED).

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu

Fig. 4.   

Samarbeid mellom nNOS og eNOS. Eksisterende bevis peker mot en modell der nNOS initierer erektil responsen, som deretter opprettholdes og økes ved eNOS-aktivitet (sistnevnte aktiveres av skjærspenning). [Modifisert fra Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH og Burnett AL (2002) Akt-avhengig fosforylering av endotelialtoksydoksydsyntase medierer penile ereksjon. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 National Academy of Sciences, USA. Brukes med tillatelse.].

Virkningen av androgener på erektil funksjon kan i stor grad være formidlet av NO / cGMP-banen (Andersson, 2001) selv om ikke-NO-avhengige baner har blitt påvist (Reilly et al., 1997; Mills og Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Kastrering av rotter og behandling med antiandrogen-flutamid redusert konstitutiv penis NOS-aktivitet (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

Sammenlignet med unge rotter, ble NOS-holdige nerver, NOS-mRNA-ekspresjon og NOS-aktivitet redusert hos gamle dyr (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). ED assosiert med for eksempel diabetes ble funnet å være assosiert med et redusert nNOS innhold og aktivitet i rotte CC (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Hos mennesker ble diabetisk ED antydet å være relatert til virkningene av avanserte glykasjons-sluttprodukter på NO-dannelse (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) funnet hos rotter som glykosylert human hemoglobin svekket CC glatt muskelavslapping ved generering av superoksydanioner og ekstracellulær aktivering av NO.

Angulo et al. (2006), evaluering av påvirkning av PKC aktivitet på penile glatt muskel tone i vev fra diabetiske og nondiabetic menn med ED, fant at overaktivitet av PKC i diabetes er ansvarlig for økt sammentrekning og redusert eNOS-avhengig avslapning av menneskelig CC glatt muskel.

2. Guanylyl Cyclases.

GC, som omfatter både membranbundet (partikkelformet, pGC) og oppløselige isoformer (sGC), uttrykkes i nesten alle celletyper (Lucas et al., 2000). GC-ene stimuleres av NO, natriuretiske peptider og andre endogene ligander (f.eks. CO). CO, generert via hemeoksysase-mediert nedbrytning av cellulær heme, stimulerer også sGC, om enn i mindre grad enn NO (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) demonstrert produksjon av cGMP med pGC i CC-membranene av kanin og rotte stimulert av C-type natriuretisk peptid 1-22 (CNP), atrialt natriuretisk peptid 1-28 (ANP) og hjernen natriuretisk peptid 1-26 (BNP). I tillegg har CNP, men ikke ANP, avslappet forhåndskontrakterte isolerte preparater av kanin CC. Aizawa et al. (2008) undersøkte effekten av ANP, BNP og CNP på intracavernosaltrykk og systemisk blodtrykk i bevisste, frittflyttende rotter. De fant at erektile responser kunne initieres av ANP, etter BNP, og mindre effektivt ved CNP. ANP og BNP har en høy affinitet for GC-A, noe som tyder på at denne reseptoren er involvert i responsene.

Küthe et al. (2003) studerte uttrykket av GC-B, en reseptor av CNP i den humane CC. mRNA-transkripsjoner ble detektert kodende for GC-B, og uttrykket ble verifisert på proteinnivået ved immunhistokjemi som demonstrerte GC-B i CC og spiralformede glatte muskelceller. CNP økte intracellulær cGMP. I organbadstudier med CC-muskelstrimler forårsaket CNP glatt muskelavslapping. Det ble konkludert med at CNP og dets reseptor kan ha en rolle i induksjon av penile ereksjon. En avslappende effekt av ANP og uroguanylin ble påvist i striper av humant CC ved Sousa et al. (2010). De fant at uroguanylin avslappet stripene av en GC og K_Cakanal-avhengig mekanisme og antydet at de natriuretiske peptidreseptorer er potensielle mål for utvikling av nye legemidler til behandling av ED. Imidlertid er sGC i penis sannsynligvis den viktigste reseptoren for NO som et signalmolekyl. Enzymet, som katalyserer omdannelsen av GTP til cGMP, består av to forskjellige underenheter og inneholder en prostetisk heme gruppe som medierer opptil 400-fold aktivering ved NO. Nimmegeers et al. (2008) vurderte funksjonell betydning av sGCa₁β₁ isoform i CC fra mannlig sGCa₁(- / -) og wild-type mus. Avslapningen til endogen NO (fra acetylkolin, bradykinin og elektrisk feltstimulering) ble nesten avskaffet i sGCa₁(- / -) CC. I sGCa₁(- / -) mus, den avslappende innflytelsen av eksogent NO (fra natriumnitroprussid og NO-gass), 3- (4-amino-5-cyklopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] -pyridin (BAY 41-2272; NO-uavhengig sGC-stimulator) og metyl- (2- (4-aminofenyl) -1,2-dihydro-1-okso-7- (2-pyridinylmetoksy) -4- (3,4,5-trimetoksyfenyl) ) -3-isokinolinkarboksylsyre, sulfatsalt (T-1032, fosfodiesterase type 5 inhibitor) ble også signifikant redusert. Det ble konkludert med at sGCa₁β₁ isoform er involvert i glatt muskelavsla ved CC-respons som svar på NO og NO-uavhengige sGC-stimulatorer.

3- (5'-hydroksymetyl-2'-furyl) -1-benzylindazol (YC-1) ble vist å fremkalle en direkte aktivering av sGC (Fig. 5) ved allosterisk økning av affiniteten for GTP og økning av maksimal enzymaktivitet, noe som fører til økte cGMP-nivåer i glatte muskelceller (Mülsch et al., 1997; Friebe og Koesling, 1998). Videre forårsaket YC-1 en stor aktivering i nærvær av NO-donornatrium nitroprussid, noe som førte til en bemerkelsesverdig 2200-fold stimulering av det humane rekombinante sGC (Lee et al., 2000). YC-1 forårsaket konsentrasjonsavhengige relaxante responser i NA-kontraherte rotte CC-preparater, og forbedrede responser på elektrisk feltstimulering. YC-1 forbedret også den avslappende responsen indusert av carbachol. In vivo fremkalte YC-1 ikke bare doseavhengige erektile responser når de ble administrert intracavernosalt, men økte også effektene på intrakavernosaltrykk fremstilt ved stimulering av cavernosnerven (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 var i stand til å øke de pro-erektile effektene av en suboptimal dose apomorfin betydelig (Hsieh et al., 2003).

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu

Fig. 5.   

Oppløselig guanylyl-syklase eksisterer som en heterodimer av a (82 kDa) og β (70 kDa) underenheter og har et katalytisk sted og to allosteriske steder. Et allosterisk område er definert av NO bindingsstedet (heme, Fe), og det andre er representert ved bindingen av YC-1. Agenter som YC-1 kan aktivere sGC etter binding til det allosteriske området i enzymet, hvilket fører til en økning i den intracellulære konsentrasjonen av cGMP, avslapping av kavelsvev og tilrettelegging av penile ereksjon in vivo.

Pyrazolopyridinderivatet BAY41-2272 ble også funnet å stimulere sGC på en ikke-uavhengig måte og forårsaket konsentrasjonsavhengig avslapning av humant og kanin cavernosum (Kalsi et al., 2003), men induserte bare svake penile ereksjoner i bevisste kaniner etter intravenøs og oral administrering i fravær av en NO-donor. Effekten av BAY 41-2272 ble imidlertid forsterket ved samtidig administrering av SNP (Bischoff et al., 2003). I tillegg har andre GC-aktivatorer blitt studert (Lasker et al., 2010). Det har blitt påpekt at effekten av disse sGC-aktivatorene for ED ikke er bestemt, og at pilotstudier er nødvendige for å vurdere deres anvendelighet i behandlingen av denne sykdommen. Bruken av både sGC-aktivatorer og stimulatorer kan være nyttig i forhold til endret hemkonformasjon så vel som i tilstander hvor NO-syntese er svekket (Lasker et al., 2010).

3. cGMP Signalering.

Mekanismene som er involvert i cGMP-signalering har nylig blitt gjennomgått omfattende gjennom Francis et al. (2010). Stimulering av GC ved NO og natriuretiske peptider og andre endogene ligander (f.eks. CO), genererer cGMP, som har innflytelse på en rekke vaskulære celletyper og regulerer vasomotorisk tone, endotel-permeabilitet, cellevekst og differensiering, samt blodplate og blodcelleinteraksjoner. Det er bevis for gjensidig regulering av NO-cGMP og natriuretisk peptid-cGMP-veier, og at ett cGMP-genereringssystem kan kompensere for dysfunksjonen til den andre (Kemp-Harper og Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP signaler via tre hovedreseptorer i eukaryotiske celler: ionkanaler, fosfodiesteraser og proteinkinaser (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper og Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). De molekylære målene, som aktiveres av cGMP og til slutt produserer avslapping av penis glatt muskel og ereksjon, er fortsatt bare delvis kjent.

Tre forskjellige cGMP-avhengige proteinkinaser (cGKIa, cGK1β og cGKII, også kalt PKGIα, PKGIβ og PKGII) er blitt identifisert i pattedyr. Inaktivering av cGKI hos mus avskaffet både NO / cGMP-avhengig avspenning av glatt muskulær og intestinal muskel og inhibering av blodplateaggregering, forårsaker hypertensjon, intestinal dysmotilitet og unormal hemostase (Pfeifer et al., 1998). CGKI-deficiente [cGKI (- / -)] mus viser svært lav reproduksjonsevne. I CC-vev fra disse musene ble det avslappende responset på neuronalt eller endotelielt frigitt eller eksogent administrert NO signifikant redusert (Hedlund et al., 2000a). Ekspresjonen av cGKI i penisvev fra cGKI (+ / +) mus, som avslørt av immunhistokjemi, var begrenset til glatt muskel av veggene i de sentrale og helikinske arterier og til glatt muskel i trabekulær septa som omgir cavernosalene. Dette er i tråd med sin formodede rolle i erektilhendelsene. Den totale innerveringen (proteingenprodukt 9.5 immunoreaktivitet) og fordeling av nervepopulasjoner som inneholder sendere eller transmitterdannende enzymer antas å være viktige i reguleringen av tonen i CC-vev (Andersson og Wagner, 1995) var liknende i normale og cGKI-null-mus (Hedlund et al., 2000).

Analyse av NO / cGMP-indusert avslapning viste tydelig at cGKI er den viktigste mediatoren i cGMP-signaleringskaskaden i CC-vev. Fraværet kan ikke kompenseres av cAMP-signalkaskaden, som slapper av normalt og cGKI-null penile erektilt vev i en tilsvarende grad. Samlet sett tyder disse funnene på at aktivering av cGKI er et sentralt skritt i signalkaskaden som fører til penis ereksjon.

Ekspresjonen av cGKI ble undersøkt i CC-eksempler fra pasienter med og uten ED (Klotz et al., 2000). I alle prøver av cavernosal vev ble det observert en tydelig immunoreaktivitet i forskjellige deler og strukturer, med høyt uttrykk i glatte muskelceller av kar og i fibromuskulær stroma. Ingen klar immunoreaktivitet mot cGKI ble funnet i endotelet. Det var ingen klar forskjell i immunreaktivitet og celledistribusjon mellom potente og impotente pasienter. Dette utelukker ikke at dysfunksjon av cGKI kan være en årsak til ED hos mennesker, og at cGKI kan være et interessant mål for farmakologisk inngrep.

Bivalacqua et al. (2007a) undersøkte uttrykket av cGKIa (PKGIa) og cGKIβ (PKGIβ) i CC og evaluerte effekten av adenoviralgenoverføring av cGKIa til erektilkammeret på EF i en rottemodell av diabetes. De fant at cGKIa- og cGKIβ-aktiviteter ble redusert i det erektile vev av diabetisk rotte. Støtte for cGKs rolle i erektilprosessen, genoverføring av cGKIa til penis-restaurert cGK-aktivitet og erektilfunksjon in vivo.

4. Fosfodiesterase.

PDEer katalyserer hydrolysen av de andre budbringere cAMP og cGMP, som er involvert i signalveiene som er mest viktige for avslapning av CC glatt muskel. Protein superfamilien av cykliske nukleotid PDEer kan deles inn i minst 11 familier av strukturelt og funksjonelt relaterte enzymer. Mer enn 50 isoformer har blitt karakterisert så langt, alt forskjellig i deres primære strukturer, spesifisitet for cAMP og cGMP, kofaktorkrav, kinetiske egenskaper, reguleringsmekanismer og vevsfordeling (Francis et al., 2010). På grunn av deres sentrale rolle i regulering av glatt muskeltoning og den betydelige variasjonen av PDE-isoenzymer med hensyn til arter og vev, har PDE blitt et attraktivt mål for medisinutvikling. I human cavernosal vev er minst 13 isoenzymer blitt identifisert, inkludert PDE3 (cGMP-hemmet cAMP PDE), PDE4 (cAMP-spesifikk PDE) og PDE5 (cGMP-spesifikk PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funksjonelt synes PDE 3A og 5A å være den viktigste (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Tre av PDE-familiene (PDEs 5, 6, 9) har en> 100 ganger substratpreferanse for cGMP fremfor cAMP som substrat, og anses derfor å være "cGMP-spesifikke PDEer." PDE5 og PDE9 er de eneste “cGMP-spesifikke PDEene” som uttrykkes i perifert vev; PDE6 uttrykkes i netthinnen (Francis et al., 2010).

PDE5, som er tilstede i høye konsentrasjoner i glatt muskel av CC, er den mest terapeutisk viktige fordi den er målet for de for tiden mest brukte ED-legemidler, PDE5-hemmene. PDE5 er en homodimer som inneholder to identiske underenheter med molekylvekt på omtrent 100,000 Da per underenhet. Hver av de to underenhetene har et katalytisk domene og et regulatorisk domene. Det katalytiske domene, som er målet for PDE5-inhibitorer, inneholder et enkelt bindingssted for cGMP (Francis et al., 2010). Fordi de har strukturer som ligner på cGMP, kan sildenafil eller andre PDE5-hemmere også okkupere det katalytiske området, og dermed blokkerer tilgangen til cGMP konkurransedyktig. Sildenafil opptar imidlertid nettstedet omtrent 1000 ganger mer ivrig enn cGMP, med det resultat at cGMP ikke kan binde seg for å få tilgang til katalytisk maskineri og akkumuleres i glatte muskelceller av CC. Dette fører til avslapning av CC og penis ereksjon (Francis et al., 2010). Det er bemerkelsesverdig at PDE5 synes å regulere sGC-avledet, men ikke pGC-avledet cGMP, fordi ANP-mediert vasodilasjon ikke forbedres in vitro eller in vivo av PDE5-inhibitoren sildenafil (Kemp-Harper og Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) rapporterte kloning av tre PDE5 isoformer fra humane penisvev. To av isoformene var identiske med henholdsvis PDE5A1 og PDE5A2, som tidligere var isolert fra nonpenile vev. Den tredje isoformen var roman og ble kalt PDE5A3; denne isoformen var begrenset til vev med en glatt muskel- eller hjerte muskelkomponent.

Identifikasjonen av de forskjellige PDE-familier har blitt parallellisert med syntesen av selektive eller delvis selektive inhibitorer. Sildenafil, vardenafil og tadalafil er svært selektive hemmere av PDE type 5, men flere nye forbindelser er utviklet, hvorav noen har betydelig forskjellige strukturer (Boolell et al., 1996a,b; Francis og Corbin, 2005; Francis et al., 2010). De forbedrer alle NO-mediert avslapning av CC fra forskjellige arter in vitro og in vivo ved å øke de intracellulære konsentrasjoner av cGMP ved å amplifisere den endogene NO-cGMP-bane (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). De involverte molekylære mekanismene er blitt omtalt i detalj andre steder (Francis et al., 2010). PDE5-hemmere er for tiden førstlinjebehandling av ED (se avsnitt VIII.C), og flere nye selektive PDE5-hemmere er i forskjellige stadier av utvikling eller er allerede blitt introdusert klinisk (Hatzimouratidis og Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgeniske påvirkninger kan påvirke PDE5-funksjonen i penis (Morelli et al., 2004; Traish og Kim, 2005; Zhang et al., 2005), men effekten kan indirekte medieres av påvirkning av androgener på NOS-funksjonen. Disse innsiktene indikerer at regulatoriske faktorer for PDE5-uttrykk og aktivitet i penis kritiserer enzymets biologiske rolle kritisk.

5. Andre gassformidlere.

Kullmonoksyd (CO) og hydrogensulfid (H₂S) er, sammen med NO, ansett som de viktigste perifer properktile gassformige sendere som kan frigjøres hovedsakelig av kolinergne nerver og det sinusformede endotelet for å slappe av CC glatt muskel gjennom cGMP-banen. Som nevnt produseres CO via HO-mediert nedbrytning av cellulær heme og er i stand til å stimulere sGC, men i mindre grad enn NO (Friebe et al., 1996).

En signifikant positiv effekt av HO / CO-systemet på penile ereksjon er rapportert i flere studier, og dens potensielle rolle som molekylært mål ved behandling av ED ble vurdert av Shamloul (2009). Ingen av studiene undersøkte rollen som HO / CO-systemet i aldrende dyr, aldring anses å være den viktigste risikofaktoren for ED. Det ble konkludert med at HO / CO-systemet kan ha en rolle i penile ereksjon. Imidlertid er det behov for videre studier for å nøyaktig avgrense viktigheten av HO / CO-systemet i fysiologi og patofysiologi av mannlig funksjon og seksuell dysfunksjon.

l-Cystein fungerer som et naturlig substrat for syntesen av H₂S. Eksogen H₂S [administrert som natriumhydrogensulfid (NaHS)] eller l-Cys forårsaket en konsentrasjonsavhengig avslapning av striper av humant CC. Hos rotter ble intracavernosal administrering av enten NaHS eller l-Cys fremkalte penis ereksjon (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Disse observasjonene ble foreslått for å indikere at en funksjonell lCys / H₂S-banen kan være involvert i formidling av penis ereksjon hos mennesker og andre pattedyr.

1. Adrenomedullin, kalsitonin-genrelatert peptid, nociceptin.

Adrenomedullin, et peptid som tilhører CGRP familien, ble først isolert fra human faeokromocytom og har blitt foreslått å tjene som et sirkulerende hormonregulerende systemisk arterielt trykk (CGRP; Kitamura et al., 1993). Peptidet er blitt demonstrert i endotelceller fra humant kavelsvæv (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin hemmer sammentrekningen av flere typer glatte muskelceller, ikke bare gjennom en økning i cAMP-produksjonen, men stimulerer også frigjøringen av NO (Miura et al., 1995). Injiseres intracavernosalt hos katter, forårsaket adrenomedullin økning i intrakavernosaltrykk og i penile lengde, en effekt som også ble funnet med CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Fordi de erektile responsene på adrenomedullin eller CGRP var upåvirket av NOS-inhibering med l-NAME eller ved K_ATP kanalinhibering med glibenklamid, ble det foreslått at NO eller K_ATP kanaler var ikke involvert i svarene. CGRP-antagonisten CGRP (8-37), ved doser som ikke hadde noen effekt på adrenomedullinresponsen, reduserte responsene til CGRP, noe som tyder på at peptidene virket på forskjellige reseptorer. I de høyeste dosene som ble brukt, reduserte både adrenomedullin og CGRP blodtrykk (Champion et al., 1997a,b,c). Lignende effekter ble funnet da adrenomedullin ble injisert intracavernosalt hos rotter (Nishimatsu et al., 2001). I isolerte forkontrakterte kanin-CC-striper forårsaket adrenomedullin en konsentrasjonsrelatert avslappende effekt (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) brukt adenoviralgenoverføring av prepro-CGRP for å gjenopprette erektilfunksjonen i alderen rotte og funnet en forbedring i erektilfunksjonen. CGRP hadde blitt foreslått tidligere å ha potensial for behandling av ED (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), men det virker ikke sannsynlig at enten adrenomedullin eller CGRP vil være klinisk nyttig for behandling av ED.

Nociceptin er et 17-aminosyrepeptid som deler strukturell homologi med dynorfin-familien av peptider. Den adskiller seg fra andre opioide peptider ved at den ikke har NH₂-terminal rest, som er essensielt for aktivitet ved μ, δ og K opioid reseptorer (Henderson og McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Peptidet er en endogen ligand for den orphanopioidreseptoren som har blitt identifisert i flere arter: den menneskelige klonen heter ORL1. Det ser ut til å være involvert i et mangfold av funksjoner (Chiou et al., 2007) og har vist seg å forstyrre (hemme) dopaminfrigivelse i hjernen (Olianas et al., 2008). Uansett om den sistnevnte tiltak har noen effekt på erektilmekanismer eller seksuell oppførsel, er det ikke kjent.

Champion et al. (1997a) sammenlignet de erektile responsene på intracavernosal nociceptin administrering med de av en trippel medisinkombinasjon, VIP, adrenomedullin og en NO-donor hos katter. Nociceptin i doser av 0.3 til 3 nM fremkalte doserelaterte økninger i intrakavernosaltrykk og penile lengde som var sammenlignbare med det for trippelmedikamentkombinasjonen, men varigheten av responsen var kortere. Det virker ikke sannsynlig at nociceptin har en viktig rolle i erektilmekanismer, eller at ORL1-reseptoren er et rimelig mål for legemidler som forbedrer erektilfunksjonen.

2. Endocannabinoids.

Det er lite informasjon om perifer effekt av cannabinoider på CC-vev. Ghasemi et al. (2006) undersøkte effekten av det endogene cannabinoidanandamidet på NANC-relaxantresponsene til elektrisk feltstimulering i isolert rotte CC. De viste at anandamid har en potenserende effekt på NANC-mediert avslapning gjennom både CB1- og vanilloidreceptorer. Videre viste de at den NO-medierte komponenten av NANC-relaxant responsene på elektrisk stimulering er involvert i denne forbedringen. Den samme gruppen studerte effekten av galde cirrhose på NANC-mediert avslapping av rotte CC og mulige roller av endokannabinoid og NO-systemer i denne modellen (Ghasemi et al., 2007). NANC-mediert avslapning ble forbedret i CC-striper fra cirrotiske dyr. Anandamid forsterket avslappningene i begge grupper. Enten 1- (2,4-diklorfenyl) -5- (4-jodfenyl) -4-metyl-N- (1-piperidyl) pyrazol-3-karboksamid (AM251; CB1-reseptorantagonist) eller capsazepin (transient reseptorpotensiell vanilloid 1-reseptorantagonist), men ikke 6-iodo-2-metyl-1- [2- (4-morfolinyl) etyl] -1H-indol-3-yl- (4-metoksyfenyl) metanon (AM630; CB2-reseptorantagonist) forhindret den forbedrede avslappning av cirrotiske strips. Både den ikke-selektive NOS-inhibitoren l-NAME og den selektive neuronale NOS-inhibitoren N^ωpropyll-arginin hemmet avslapping i begge grupper, men cirrotiske grupper var mer motstandsdyktige overfor de hemmeffektene av disse midlene. Avslapping som svar på natrium nitroprussid (ingen donor) var lik i vev fra de to gruppene. Forfatterne konkluderte med at cirrhose forsterker den neurogene avspenningen av rotte CC, sannsynligvis via NO-banen og involverer cannabinoid CB1 og transient receptorpotensial vanilloid 1-reseptorer.

Western blotting av CC-vev har vist eksistensen av CB1-reseptorer i CC-strimler av rotte og rhesusaben (Gratzke et al., 2010b). I motsetning til rotte korporalt vev ble ikke relaxante responser på elektrisk stimulering endret i nærvær av anandamid ved 10 nM til 30 μM i ape CC-striper. Videre studier er nødvendig for å belyse rollen av endokannabinoide systemet i erektilvev.

3. Tumor Nekrosefaktor-a.

Reaktive oksygenarter er viktige mediatorer for endotelcellebeskadigelse og dysfunksjon, som er de viktigste utløsere av patofysiologiske prosesser som fører til CV-sykdom. En kandidatfaktor i å forårsake ROS-produksjon i endotelceller er tumornekrosefaktor a (TNF-a). TNF-a har vist seg å spille en viktig rolle i CV-sykdommen, hovedsakelig på grunn av dets direkte effekter på vaskulaturen (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), og kan også være involvert i ED, fordi høye nivåer av TNF-a ble påvist hos pasienter med ED (Carneiro et al., 2010). TNF-a KO-mus ble funnet å utvise endringer i cavernosal reaktivitet som ville lette erektile responser. Dyrene viste således reduserte responser på adrenerg nervestimulering og økt NANC- og endotelavhengig avslapning som var forbundet med økte kroppslige eNOS- og nNOS-proteinnivåer (Carneiro et al., 2009). TNF-a svekket endotel-avhengig og NO-mediert vasodilasjon i forskjellige vaskulære senger (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), og en nøkkelrolle for TNF-a i formidlende endoteldysfunksjon i ED har blitt foreslått (Carneiro et al., 2009). Blokkering av TNF-a-tiltak (som er klinisk mulig) kan teoretisk representere en alternativ terapeutisk tilnærming til erektil dysfunksjon, spesielt i patologiske forhold forbundet med økte nivåer av dette cytokinet. Hvorvidt TNF-α kan være et behandlingsalternativ i slike tilfeller er ED-rester gjenstand for å bli etablert.

Imidlertid kan behandling med TNF-a-antagonister ikke være uten problemer. Erfaringer fra behandling av andre lidelser enn ED har vist at en tredjedel av pasientene ikke reagerer på behandling av ulike grunner (Desroches et al., 2010).

In Vivo.

CC-vev fremkaller elektriske bølger som synes å være av diagnostisk betydning ved evaluering av ED. Det har imidlertid vært vanskelig å diagnostisere kavernosal nervesvikt hos pasienter. Elektrokavernosografi har potensial til å fungere som et undersøkelsesverktøy ved diagnostisering av ulike typer ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Fremskritt i klinisk elektrofysiologi tillater nå konsekvent registrering av intrapenil elektrisk aktivitet. En lovende metode fremkalles cavernosal aktivitet, som kan registreres etter en kort, oppsiktsvekkende stimulus (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

I Vitro.

En rekke ionkanaler er blitt identifisert i CC glatte muskelceller, men det har vært få elektrofysiologiske undersøkelser av hele kroppslige glattmuskelpreparater (Andersson, 2001). I den proksimale delen av rottecorpus spongiosum (penile pære) Hashitani (2000) viste spontane virkningspotensialer i det indre muskellaget. På den annen side kunne ingen handlingspotensialer påvises ved elektrofysiologisk undersøkelse av dyrkede humane CC glatte muskelceller (Christ et al., 1993). Hvis dette er gyldig også for cellene in vivo, krever det en alternativ mekanisme for impulsutbredelse. Gap-veikryss kan gi en slik mekanisme.

Som understreket av Kristus (2000), signaltransduksjon i korporal glatt muskel er mer en nettverkshendelse enn den enkle aktiveringen av en fysiologisk kaskade eller vei i individuelle myocytter. Gap-kryss kan bidra til modulering av kroppslig glatt muskelton og dermed erektil kapasitet, og intercellulær kommunikasjon gjennom gapkryss kan gi corpora en betydelig "sikkerhetsfaktor" eller kapasitet til plastisitet / tilpasningsevne av erektile responser.

Koordinering av aktivitet blant kroppens glatte muskelceller er en viktig forutsetning for normal erektilfunksjon. Det autonome nervesystemet spiller en viktig rolle i denne prosessen ved å tilveiebringe en heterogen neural inngang til penis. For eksempel varierer aktiviteten til de ulike delene av det autonome nervesystemet dramatisk under ereksjon, detumescens og slaphet (Becker et al., 2000). Det autonome nervesystemets rolle i normal penisfunksjon må koordineres. avfyringshastigheten til det autonome nervesystemet, myocyt-spenning, signaltransduksjonsprosesser og omfanget av celle-til-celle-kommunikasjon mellom kroppslige glattmuskelceller må nøye integreres for å sikre normal erektilfunksjon.

1. BK_Ca Kanal.

BK_Ca Kanalen har blitt godt karakterisert i både menneskelig og rotte korporal glatt muskel (Wang et al., 2000; Archer, 2002). BK_Ca kanaler dannes av to underenheter: en porøsannende a-underenhet og en modulerende transmembran P-underenhet. BK_Ca Kanal mRNA og protein har blitt detektert i både fersk isolerte humane korporale vev og dyrkede korporale glatte muskelceller (Christ et al., 1999). I samsvar med slike observasjoner, kan enkeltkanal-konduktansen (≈180 pS), helcelleutgående strømmer og spennings- og kalsiumfølsomhet for K_Ca kanalen er bemerkelsesverdig like ved sammenligning av data samlet med patch clamp teknikker på fersk isolerte korporal glatt muskel myocytter versus lignende eksperimenter på kortsiktige kultiverte korporal glatte muskelcellerFan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

BK_Ca kanalen ser ut til å være et viktig konvergenspunkt for å modulere graden av korporal glatt muskelkontraksjon. Aktiviteten til denne kanalen økes etter cellulær aktivering av enten cAMP-banen ved hjelp av 8-brom-cAMP eller PGE₁ (Lee et al., 1999a) eller cGMP-banen ved hjelp av 8-brom-cGMP (Wang et al., 2000). Det synes tydelig at de to mest fysiologisk relevante endogene andre budsjettbanene virker for å modulere kroppslig glatt muskelton (dvs. fremkalle avslapping), i hvert fall delvis, via aktivering av BK_Ca kanal subtype. Den resulterende hyperpolarisering kobles i sin tur til redusert transmembran kalsiumfluss gjennom L-type VDCCs og i siste instans glatt muskelavslapping.

BK-kanalens funksjonelle rolle i CC ble undersøkt av Werner et al. (2005), ved hjelp av en knock-out mus mangler Slo gen (Slo(â '/ â')) som er ansvarlig for den poreformende underenheten til BK-kanalen. CCSM strips from Slo(â '/ â') mus viste en fire ganger økning i fasiske sammentrekninger, i nærvær av fenylefrin. Nerveutviklede avslappninger av forhåndskontrakterte striper ble redusert med 50%, begge i strips fra Slo(â '/ â') mus og ved å blokkere BK-kanaler med iberiotoxin i Slo+ / + strimler. I samsvar med in vitro-resultatene viste in vivo intrakavernosaltrykk uttalt svingninger i Slo(â '/ â') mus, men ikke i Slo+ / + mus. Videre øker intracavernosaltrykket til nervestimulering, in vivo, redusert med 22% i Slo(A '/ A') mus. Disse resultatene indikerer at BK-kanalen har en viktig rolle i erektilfunksjonen, og tap av BK-kanalen fører til erektil dysfunksjon. Under støtte av denne oppfatningen førte intracavernosal injeksjon av cDNA som koder for den humane BK-kanalen til reversering av erektil dysfunksjon hos eldre eller diabetiske rotter og hos aterosklerotiske aper (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Disse studiene støtter ideen om å heve BK_Cakanalen uttrykk kan gjenopprette erektil funksjon etter alder eller sykdom-indusert nedgang. Åpning av BK_Ca kanaler ville være en alternativ måte å gjenopprette en utilstrekkelig erektil funksjon (f.eks. Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) fant at NS11021 (1- (3,5-Bis trifluormetylfenyl) -3- [4-brom-2- (1H-tetrazol-5-yl) -fenyl] -tiourea), en nyåpner av BK_Ca kanaler forårsaket avslapping av både intracavernosal arterier og CC-striper først og fremst gjennom åpning av BK_Ca kanaler. Det var også effektivt for å lette erektilrespons hos bedøvede rotter. Disse resultatene tyder på et potensial for bruk av BK_Ca åpnere i behandlingen av ED. Imidlertid har hittil ingen vellykkede kliniske resultater blitt publisert.

2. K_ATP Kanal.

Western blots på isolerte vevsstrimler og immuncytokjemi av kultiverte korporale glatte muskelceller, ved bruk av antistoffer mot K_ATP kanal, har dokumentert tilstedeværelsen av K_ATP kanalprotein (Christ et al., 1999). K_ATP kanaler antas å være sammensatt av to proteiner: (1) en innvendig rettende K + kanal underenhet (Kir; tjener som kanalpore) og (2) en sulfonylurea-reseptor (SUR). I den menneskelige korporale glatte muskelen er K_ATP kanalen er sammensatt av heteromultimerer av Kir6.1 og Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Eksperimenter på fersk isolerte kroppslige glatte muskelceller har dokumentert tilstedeværelsen av to forskjellige ATP-sensitive K⁺ Strømmer i kultiverte og fersk dissocierte menneskelige kroppslige glattmuskelceller (Lee et al., 1999a). I samsvar med observasjoner på enkeltkanalnivå, dokumenterte hele cellepatchklemme studier en signifikant, glibenclamid-sensitiv økning i hele celleutover K⁺ Strømmer i nærvær av K-kanalmodulatoren levcromakalim (se Lee et al., 1999a). Disse dataene, som varierer fra molekylær, gjennom cellulær og hel vevsnivå, tydelig dokumenterer tilstedeværelsen og fysiologiske relevansen av K_ATP kanal subtype (r) til moduleringen av menneskelig korporal glatt muskel tone. Flere studier har dokumentert at K-kanalmodulatorer, formative aktivatorer av K_ATP kanal, fremkall en konsentrasjonsavhengig avslapning av isolert menneskelig korporal glatt muskel (Andersson, 1992, 2001). Selv om aktivering av K_ATP Kanalen har blitt foreslått å være involvert i handlingen av yohimbin (Freitas et al., 2009), fentolamin (Silva et al., 2005) og testosteron (Yildiz et al., 2009) på cavernosal vev, er viktigheten av dette bidraget til de totale effektene av disse midlene på erektilmekanismer ikke fastslått.

3. Kalsiumkanaler.

Fordelingen av Ca²⁺ ioner over CC glattmuskelcellemembranen sikrer at åpningen av Ca²⁺ kanaler vil føre til tilstrømning av Ca²⁺ ioner i CC glattmuskelcellen ned deres elektrokemiske gradient. Bevegelsen av positiv ladning i glattmuskelcellen har motsatt effekt av bevegelsen av K⁺ ut av cellen, og vil derfor føre til depolarisering. Flere studier har dokumentert betydningen av kontinuerlig transmembran Ca²⁺ tilstrømning gjennom L-type voltageVDCCs til vedvarende sammentrekning av menneskelig CC glatt muskel (Andersson, 2001). Det ser ut til å være bare en publisert rapport av innvendig Ca²⁺ Strømmer i CC glatt muskel ved hjelp av direkte patch clamp metoder (Noack og Noack, 1997). Imidlertid er mange av de mest overbevisende mekanistiske dataene angående rollen som Ca²⁺ kanaler i modulerende menneskelig CC glatt muskel tone har blitt etablert ved hjelp av digital imaging mikroskopi av Fura-2 lastet dyrket CC glatte muskelceller. Disse studiene har gitt sterk bevis for nærvær og fysiologisk relevans av transmembran Ca²⁺ flux gjennom spenningsavhengig kalsiumkanal av L-typen som respons på cellulær aktivering med f.eks. ET-1 (ET_{A / B} reseptorsubtype) og fenylefrin (a₁adrenerg reseptorsubtype) (Christ et al., 1992b; Zhao og Kristus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipin-sensitiv Ca²⁺ Strømmer er registrert fra isolerte kanin-CC glatte muskelceller (Craven et al., 2004), noe som tyder på at de enkelte cellene kan være i stand til å generere handlingspotensialer ved åpningen av L-type Ca²⁺ kanaler.

Det faktum at inhibitorer av L-type spenningsavhengige kalsiumkanaler hemmer spontane sammentrekninger i isolerte strimler av CC, er konsistente med ideen om at Ca²⁺ Tilstrømning via denne banen er viktig for tonegenerering. Imidlertid kan evne til humant, kanin og rotte CC å utvikle fasiske sammentrekninger og fasisk elektrisk aktivitet (f.eks. Hashitani et al., 2005), antyder at den intracellulære Ca²⁺ nivåene er oscillerende. Dette ble bekreftet i en studie av Sergeant et al. (2009) i hvilken spontan Ca²⁺ bølger ble vist å bli generert både i individuelle glatte CC muskelceller og på tvers av intakte skiver av CC-vev, hvor utbrudd av Ca²⁺ signaler kan ses for å utløse både phasic og tonic komponenter av sammentrekning. Denne "pacemaker" -aktiviteten er sannsynligvis av største betydning for den vanlige funksjonen til CC, som det ble vist å være assosiert med vevs-sammentrekning og hemmet av NO / cGMP-banen.

McCloskey et al. (2009) studerte VDCCs i kanin CC myocytter dispergert enzymatisk for patch clamp opptak og confocal Ca²⁺ bildebehandling. De fant at de isolerte myocyttene utviklet robuste VDCC som kunne separeres i to komponenter, en en L-type Ca²⁺nåværende, og den andre en antatt T-type strøm. Den L-gjeldende forenklet konvertering av lokal Ca²⁺ hendelser i global Ca²⁺ bølger, mens den antatte T-strømmen syntes å spille liten rolle i denne prosessen. Disse funnene bekrefter de av Zeng et al. (2005) demonstrerer at humane CC-celler uttrykker T-type (α2G) Ca²⁺ kanaler som er involvert i å opprettholde [Ca²⁺] homeostase.

4. Kloridkanaler.

Bidraget av kloridkanaler / strømmer til moduleringen av menneskelig korporal glatt muskelton er mindre godt forstått enn for de andre ionkanalene. Studier av kalsiumaktivert Cl^- (Cl_Ca) funksjon i glatt muskel av CC har vist at disse kanalene er involvert i både vedlikehold av spontan tone og kontraktil respons på noradrenalin og andre agonister (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams og Sims., 2007; Chu og Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) demonstrert et excitatorisk kalsium Cl_Ca nåværende i både humane og rotte korporale myocytter. Denne strømmen ble aktivert av agonist-indusert Ca²⁺ frigjør fra butikker og opptrer også som spontane forbigående strømmer, som typisk skyldes Ca²⁺ gnister. cl_Ca Kanalblokkere forsterket og forlenget stigningen i trykk etter cavernosal nervestimulering, noe som indikerer at Cl^- nåværende bidrar til regulering av intracavernosaltrykk. Craven et al. (2004) foreslo at Ca²⁺ aktivert Cl^- Strømmer ligger til grunn for sviktende tone i CC, og modulering av denne mekanismen ved NO-cGMP-banen er viktig under penis ereksjon. Til støtte for disse observasjonene, Williams og Sims (2007) viste at den Ca²⁺ gnister i CC oppstår fra Ca²⁺ frigjør gjennom ryanodinreceptorer og gir anledning til Cl_Ca nåværende. De viste også fysiologisk regulering av gnistfrekvens med depolarisering som følge av spenningsavhengig Ca²⁺ inngang. Disse resultatene ble bekreftet av Sergeant et al. et al. (2009), avslørende at hver av Ca²⁺ bølger var forbundet med en innadgående gjeldende typisk for Ca^{2 + -}aktivert Cl^- Strømmer utviklet av disse cellene. Bølgene avhenger av et intakt sarkoplasmisk retikulum Ca²⁺ lagre, fordi de ble blokkert av cyklopiazonsyre og midler som interfererer med ryanodin-reseptorer og IP₃mediert Ca²⁺ slipp. Chu og Adaikan (2008) understreket betydningen av Cl^- Strømmer som en mekanisme for opprettholdelse av CC-tone produsert av adrenerge og forskjellige endogene sammenstramninger i strimler av kanin CC. De foreslo at moduleringen av Cl^-1 nåværende kan være en attraktiv og effektiv tilnærming til å regulere penis ereksjon. Hos rotter Chung et al. (2009b) utførte en in vivo studie av funksjonell rolle kloridkanaler i regulering av erektil aktivitet og konkluderte med at kloridkanaler kan spille en viktig rolle i reguleringen av CC-tone.

1. Kontraksjon.

Generelt kontrolleres glatt muskelkontraksjon av Ca²⁺ og Rho kinase signalveier (Berridge, 2008). Endringer i sarkoplasmisk Ca²⁺ konsentrasjon og dermed i kontraktil tilstanden til glattmuskelcellen, kan forekomme med eller uten endringer i membranpotensialet (Somlyo og Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Fig. 6). Handlingspotensialer eller langvarige endringer i hvilemembranen depolariserer membranpotensialet, og åpner dermed spenningsgated L-type Ca²⁺ kanaler (Kuriyama et al., 1998). Således Ca²⁺ går inn i sarkoplasma drevet av konsentrasjonsgradienten og utløser sammentrekning. Membran kanaler annet enn Ca²⁺ kanaler kan også indusere endringer i membranpotensialet. Åpning av K⁺ kanaler kan produsere hyperpolarisering av cellemembranen. Denne hyperpolariseringen inaktiverer kalsiumkanaler av L-type, noe som resulterer i en redusert Ca²⁺ tilstrømning og etterfølgende glatt muskelavslapping.

   

Se større versjon:   

• På denne siden
• I et nytt vindu

Fig. 6.   

Aktiveringsveier i penis glatt muskel. I følge Berridge (2008)for eksempel har noradrenalin to to hovedhandlinger. Det genererer IP₃, som aktiverer en cytosolisk Ca²⁺ oscillator. Det aktiverer også Rho / Rho kinase signalveien for å øke Ca²⁺ følsomhet av kontraktile maskineri. I tillegg er Ca²⁺ transienter aktiverer Ca²⁺-følsomme kloridkanaler som resulterer i membran depolarisering for å aktivere spenningsdrevne kanaler. Dette introduserer Ca²⁺ å modulere oscillatoren og skaper også en strømstrøm for å medvirke til den oscillatoriske aktiviteten til nabo-celler for å redegjøre for måten disse corpora cavernosa-cellene trekker sammen i nærhet med hverandre. A, agonist; R, reseptor; PLC, fosfolipase C; DAG, diacylglycerol; KPI-17, protein-kinase C-potensert myosinfosfataseinhibitor; SR, sarkoplasmisk retikulum; CIC, kalsium-indusert kalsiumfrigivelse; RyR, ryanodinreseptor.

Ifølge Berridge (2008), er de rytmiske sammentrekningene av CC glatt muskel avhengig av en endogen pacemaker drevet av en cytosolisk Ca²⁺ oscillator som er ansvarlig for periodisk frigivelse av Ca²⁺ fra sarkoplasmisk retikulum (intracellulært rom for Ca²⁺ Oppbevaring). De periodiske pulser av Ca²⁺ ofte forårsaker membran depolarisering; Dette er ikke en del av den primære aktiveringsmekanismen, men har en sekundær rolle å synkronisere og forsterke den oscillerende mekanismen. Neurotransmittere og hormoner virker ved å modulere frekvensen av den cytosoliske oscillatoren.

De viktigste mekanismene som er involvert i glattmuskelkontraksjoner, ikke forbundet med endringer i membranpotensial, er frigjøring av IP₃ og reguleringen av Ca²⁺ følsomhet. Begge mekanismene kan være viktige for aktivering av CC glatt muskel. Med hensyn til den fysiologisk viktige fosfatidylinositolkaskaden, har mange agonister (f.eks. A₁-AR-agonister, ACh, angiotensiner, vasopressin) binder til spesifikke membranbundne reseptorer som kobles til fosfonositidspesifikke fosfolipase C via GTP-bindende proteiner. Fosfolipase C hydrolyserer deretter fosfatidylinositol 4,5-bifosfat til 1,2-diacylglycerol (dette aktiverer PKC) og IP₃. Den vannløselige IP₃ binder til sin spesifikke reseptor på membranen i sarkoplasmisk retikulum, og derved åpner denne Ca²⁺ kanal. Fordi Ca²⁺konsentrasjon i sarkoplasmisk retikulum er omtrent 1 mM, Ca²⁺ blir derfor drevet inn i sarkoplasma ved konsentrasjonsgradienten, som utløser jevn muskelkontraksjon. Denne økningen i sarkoplasmisk Ca²⁺ konsentrasjon kan aktivere en tydelig Ca²⁺ frigjøringskanal av sarkoplasmisk retikulum (dvs. den ryanodinreceptor-opererte kanalen), som fører til en ytterligere økning i Ca²⁺konsentrasjon av sarkoplasmaet (Somlyo og Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Som i strikket muskel, er mengden intracellulær fri Ca²⁺ er nøkkelen til regulering av glatt muskel tone. I hvilestatus er nivået av sarkoplasmisk fri Ca²⁺ utgjør omtrent ≈100 nM, mens i det ekstracellulære fluidet, er nivået av Ca²⁺ er i området 1.5 til 2 mM. Cellemembranen Ca²⁺ pumpe og Na⁺/ Ca²⁺ veksler opprettholde denne 10,000-foldige gradienten. Neuronal eller hormonell stimulering kan åpne Ca²⁺ kanaler, noe som resulterer i ca²⁺ inngang til sarkoplasma ned konsentrasjonsgradienten. En ganske beskjeden økning i nivået av fri sarkoplasmisk Ca²⁺ med en faktor 3 til 5 opp til 550 til 700 nM utløser myosinfosforylering og etterfølgende glattmuskelkontraksjon.

I glattmuskelcellen, Ca²⁺ binder til calmodulin, som er i kontrast til strierte muskler, hvor intracellulær Ca²⁺ binder til tynnfilament-assosiert protein troponin (Chacko og Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca²⁺-calmodulin-komplekset aktiverer myosin-lyskjede kinase (MLCK) ved forening med enzymets katalytiske underenhet. Den aktive MLCK katalyserer fosforyleringen av regulatoriske lyskjede underenheter av myosin (MLC₂₀). Fosforylert MLC₂₀ aktiverer myosin ATPase, og utløser dermed sykling av myosinhoder (kryssbroer) langs aktinfilamenter, noe som resulterer i sammentrekning av glattmuskel. En reduksjon i det intracellulære nivået av Ca²⁺ induserer en dissosiasjon av Ca²-kalmodulin MLCK-kompleks, hvilket resulterer i de fosforylering av MLC₂₀ av myosin lettkjedet fosfatase og i avspenning av glattmuskel (Somlyo og Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

I CC glattmuskel, som i motsetning til de fleste glatte muskler tilbringer merparten av sin tid i den kontraherte tilstanden, ble det funnet en samlet myosinisoformkomposisjon som var mellomliggende mellom aorta og blære-glatte muskler, som generelt uttrykker tonisk- og fasiknignende egenskaper (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Glatt muskel myosin består av et par myosin tunge kjeder og to par myosin lettkjeder (MLC17 og MLC20) som er nært sammenflettet. Det har blitt vist at myosin tungkjede pre-mRNA er alternativt splittet for å generere isoformer kjent som SM-A og SM-B. SM-B isoformen er overveiende funnet i SM som viser en mer fasisk kontraktilitet (f.eks. Urinblære), mens SM-A isoformen finnes i mer tonisk type SM (f.eks. Aorta). DiSanto et al. (1998) har vist at CC glattmuskel har en myosinisoformkomposisjon noe mellomliggende mellom blære og aorta SM. Zhang et al. (2009b) undersøkte virkningene av blebbistatin, et lite celle-permeabelt molekyl som opprinnelig ble rapportert som en selektiv inhibitor av myosin II-isoformer. Blebbistatin helt avslappet humant CC forhåndsbehandlet med fenylefrin på en doseavhengig måte. Maksimal ICP og ICP / gjennomsnittlig arteriell trykk økte dosisavhengig ved intracavernosale blebbistatininjeksjoner. Disse resultatene av Zhang et al., (2009b) foreslo en viktig rolle for det glatte kontraktile apparatet i den molekylære mekanismen for ereksjon og foreslo muligheten for blebbistatinbinding ved myosin II som terapeutisk behandling for ED ved å målrette SM-kontraktile veier.

I glatt muskel, er kraften / Ca²⁺ forholdet er variabelt og avhenger delvis av bestemte aktiveringsmekanismer. For eksempel indusere a-AR agonister en høyere styrke / Ca²⁺ forhold enn en depolarisasjonsinducert økning (dvs. KCl) i intracellulær Ca²⁺, foreslår en "Ca²⁺-sensitiserende "effekt av agonister. Videre har det blitt vist at ved en konstant sarkoplasmisk Ca²⁺ nivå, reduksjon av kraft ("Ca²⁺-desensibilisering ") kan observeres. Det har generelt blitt akseptert at nøkkelspilleren i "kalsiumsensibilisering" er MLC₂₀ fosforyleringsavhengig mekanisme. Dermed er balansen mellom veier som fører til en økning i MLC₂₀ fosforylering og de som fører til en reduksjon i MLC₂₀ fosforylering bestemmer omfanget av "kalsiumsensibilisering" (Hirano, 2007).

2. Avslapning.

Som i andre glatte muskler medieres CC glatt muskelavslapping via de intracellulære cykliske nukleotid- / proteinkinase-messenger-systemene. Via spesifikke reseptorer aktiverer agonister membranbundet adenylyl-syklase, som genererer cAMP. cAMP aktiverer deretter proteinkinase A (cAK) og i mindre grad cGK. ANF ​​virker via pGC (Lucas et al., 2000), mens NO stimulerer sGC; begge genererer cGMP, som aktiverer cGKI og, i mindre grad, cAK. Aktivert cGKI og cAK fosforylat fosfolamban, et protein som vanligvis hemmer Ca²⁺ pumpe i membranen til sarkoplasmisk retikulum. Ca²⁺ pumpen aktiveres så, og følgelig nivået av fri cytoplasmatisk Ca²⁺ er redusert, noe som resulterer i glatt muskelavslapping. På samme måte aktiverer proteinkinaser cellemembranen Ca²⁺ pumpe, som fører til en redusert sarkoplasmisk Ca²⁺ konsentrasjon og etterfølgende avslapning (Somlyo og Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) foreslo at redusere følsomheten av kontraktile proteiner til Ca²⁺ kan være nøkkelmekanismen for NO-indusert avslapning i CC glatt muskel. I CC-glattmuskel fra marsvinet fant de at i NA-forhåndsbehandlede preparater hemmet NO-donoren SIN-1 80% av sammentrekningen og reduserte [Ca²⁺]_i ved 20%. I kontrast reduserte kalsiumantagonisten nifedipin [Ca²⁺]_i av 80%, mens sammentrekningsnivået ble redusert med bare 20%. I høykaliumforkontrakterte preparater hemmet SIN-1 80% av sammentrekningen og redusert [Ca²⁺]_i ved 20%.

1. Endoteldysfunksjon.

Endoteldysfunksjon kan være en hovedunderliggende faktor for ED forbundet med mange risikofaktorer, for eksempel hypertensjon, dyslipidemi, diabetes, depresjon, fedme, sigarettrøyking og metabolsk syndrom. Fordi en systemisk endoteldysfunksjon kan manifestere seg tidlig i penisendotelet, oppstår muligheten for at ED kan være en tidlig indikator på CV-sykdom (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Aldring.

Aldring er en viktig risikofaktor for ED, og ​​det er anslått at 55% av menn har ED i en alder av 75 (Melman og Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Selv om aldersrelatert ED tilskrives i stor grad til økt oksidativ stress og endoteldysfunksjon i penis, er de molekylære mekanismene som ligger bak denne effekten ikke fullt definert. Aldring hos mennesker er også forbundet med flere endringer i arteriell struktur og funksjon, en del av dem relatert til nedgangen i sirkulerende nivåer av steroider (dvs. testosteron og østradiol) (Buvat et al., 2010). Slike endringer kan være delvis ansvarlig for mangelen på effekt av ED-behandlinger. Det er bevis for involvering av NO / cGMP-systemet. Og dermed, Garban et al. (1995) fant at den oppløselige NOS-aktiviteten redusert signifikant i penisvev fra senescerende rotter. Lower NOS mRNA-ekspresjon ble funnet i gamle rotter enn hos unge rotter (Dahiya et al., 1997). I en annen rotasjonsmodell av aldring, reduserte antallet NOS-holdige nervefibre i penis betydelig, og den erektile responsen på både sentral og perifer stimulering redusert (Carrier et al., 1997). I den aldrende kaninen ble endotel-avhengig CC-avslapping dempet; Imidlertid var eNOS oppregulert både i vaskulært endotel og korporal glatt muskel (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) evaluert om eNOS-uncoupling i alderen rottepenis er en bidragende mekanisme. Deres funn antydet at aldring induserer eNOS uncoupling i penis, noe som resulterer i økt oksidativt stress og ED.

3. Sukkersyke.

Diabetes mellitus er en betydelig risikofaktor for utviklingen av ED (Saenz de Tejada og Goldstein, 1988; Melman og Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Ifølge Massachusetts Male Aging Study har menn med diabetes en 28% prevalens av ED sammenlignet med 9.6% i befolkningen generelt (Feldman et al., 1994). Menn med diabetes har en 75% livstidsrisiko for å utvikle ED og har tidligere utbrudd av ED sammenlignet med nondiabetikere (Saigal et al., 2006). Mange faktorer kan bidra til diabetesfremkalt ED. Systemiske effekter av hyperglykemi og hypogonadisme bidrar til utviklingen av svekket vasodilatorisk signalering, glatt muskelcelle hyperkontraktilitet og veno-okklusiv lidelse (Hidalgo-Tamola og Chitaley, 2009; Malavige og Levy, 2009). I isolert CC fra pasienter med diabetes og ED, ble både neurogent og endotelavhengig avslapning svekket (Saenz de Tejada et al., 1989); dette ble også funnet hos kaniner der diabetes ble indusert av alloxan (Azadzoi og Saenz de Tejada, 1992). Penile NOS aktivitet og innhold ble redusert i rotte modeller av både type I og II diabetes med ED (Vernet et al., 1995). Imidlertid økte NOS-bindingen hos rotter med streptozotocin-indusert diabetes (Sullivan et al., 1996) og NOS-aktivitet i penisvev var signifikant høyere enn i kontrollrotter, til tross for en betydelig nedbrytning av parringsadferd og indikasjoner på defekt erektil styrke (Elabbady et al., 1995). Hos mennesker ble diabetisk ED antydet å være relatert til virkningene av avanserte glykasjons-sluttprodukter på NO-dannelse (Seftel et al., 1997). Evnen til diabetisk vev å konvertere l-arginine til l-citrullin via NOS ble vist å bli redusert, og det ble antydet at et økt ekspresjon av arginase II i diabetisk CC-vev kan bidra til ED forbundet med denne sykdommen (Bivalacqua et al., 2001b). Under støtte av denne oppfatningen ble arginase II-isoform-deletjon vist for å forbedre CC-avslapning hos mus med type I-diabetes (Toque et al., 2011).

4. Åreforkalkning.

Aterosklerose er en betydelig risikofaktor involvert i utviklingen av vaskulogen ED. Det er tegn på en sterk sammenheng mellom ED og aterosklerose (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). ED og aterosklerose deler like risikofaktorer, og begge forhold preges av endoteldysfunksjon og nedsatt NO biotilgjengelighet. Nylige data tyder på at ED kan tjene som en sentinelmarkør som går foran den kliniske diagnosen av aterosklerotisk vaskulær sykdom (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED er en uavhengig prediktor for fremtidige ugunstige CV-hendelser; mange menn opplever symptomer på ED år før deres første diagnose av CV-sykdom. I en kaninmodell av aterosklerotisk ED (Azadzoi og Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), ble det vist at kronisk cavernosal iskemi nedsatt ikke bare endotel-avhengig, men også neurogen CC-avslapning og NOS-aktivitet (Azadzoi et al., 1998). Det var også økt produksjon av constrictor eicosanoids i CC. l-Agginin-administrering mislyktes i å forbedre CC-avslapning, som ble antydet å skyldes nedsatt NOS-aktivitet og reduksjon av NO-formasjon.

5. Hyperkolesterolemi.

Hypercholesterolemi ble også funnet å svekke endotelmediert avslapning av kanin CC glattmuskel (Azadzoi og Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hypercholesterolemi påvirket ikke NOS-aktivitet, men svekket endotel-avhengig, men ikke neurogen avslapning av kanin-CC-vev. Fordi den endotelavhengige avslapning ble forbedret etter behandling med l-arginine, ble det spekulert at det var mangelfull NO-formasjon på grunn av mangel på tilgjengelighet av l-arginin i de hyperkolesterolemiske dyrene (Azadzoi og Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Røyking.

Røyking er en viktig risikofaktor i utviklingen av erektil dysfunksjon (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Kliniske og grunnleggende vitenskapsstudier gir sterke indirekte bevis på at røyking kan påvirke penile ereksjon ved svekkelse av endotel-avhengig glattmuskelavsla eller mer spesifikt ved å påvirke NO-produksjon via økt ROS-generasjon. Hvorvidt nikotin eller andre produkter av sigarettrøyk medierer alle effekter relatert til vaskulær skade, er fortsatt ukjent (Tostes et al., 2008).

7. Radikal prostatektomi.

Til tross for fremskritt i kirurgisk teknikk, er ED etter radikal prostatektomi, som er standardbehandling for menn med klinisk lokalisert prostatakreft, en vanlig komplikasjon. Dette skyldes hovedsakelig midlertidig kavernosal nerveskade som resulterer i penile hypoksi, glatt muskelapoptose, fibrose og veno-okklusiv dysfunksjon (Magheli og Burnett, 2009).

1. Fosfodiesteraseinhibitorer.

Gjeldende retningslinjer for ED-behandling anbefaler PDE5-hemmere som førstelinjebehandling (Hatzimouratidis et al., 2010). Alle "store" PDE5-hemmere, sildenafil, tadalafil og vardenafil har blitt vurdert som effektive og sikre (Hatzimouratidis og Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). Den totale effekten av disse legemidlene er omtrent 60 til 70%, men er betydelig lavere hos enkelte pasientpopulasjoner, for eksempel de med alvorlig nevrologisk skade, ED etter radikal prostatektomi, diabetes eller alvorlig vaskulær sykdom (Hatzimouratidis og Hatzichristou, 2008). Valget av en PDE5-hemmer avhenger av flere faktorer, inkludert samleiefrekvensen og pasientens personlige erfaring med legemidlet (Mirone et al., 2009).

PDE5-hemmere ble innledningsvis introdusert som on-demand behandling; Imidlertid har tadalafil også blitt godkjent for kontinuerlig daglig bruk i 2.5- og 5-mg doser. Virkningene av PDE5-hemmere beskrives ofte med hensyn til selektivitet (PDE5 versus andre PDEer) og potens (konsentrasjonen er nødvendig for effekt). PDE5 inhibitor selektivitet er en nøkkelfaktor som bestemmer sin skadelige effektprofil og kan variere mellom agenter (Tabell 1). Sildenafil og vardenafil kryssreagerer lett med PDE6. Fordi PDE6 dominerer i netthinnen, kan dette forklare klagen til noen pasienter om at sildenafil eller vardenafil kan forårsake synsforstyrrelser (<2% av pasientene). Tadalafil kryssreagerer til en viss grad med PDE11 (funnet i for eksempel hjertet, testiklene og den fremre hypofysen), men konsekvensene av denne effekten er ukjent.

De farmakokinetiske egenskapene til PDE5-hemmere [f.eks. Biotilgjengelighet, maksimal plasmakonsentrasjon (C_max), tid (T_max) som kreves for å oppnå C_max, og tid som kreves for eliminering av halvparten av inhibitoren fra plasma (t_1/2)] alle påvirker effekten (Tabell 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, utenafil og avanafil har stort sett samme T_max, som forutsier en lignende tid for utbrudd. De t_1/2 verdier av tadalafil og utenafil er lengre enn de andre PDE5-hemmere, noe som kan skyldes den langsommere intestinalabsorpsjonen og / eller langsommere nedbrytning av disse stoffene i leveren eller andre faktorer. Den utvidede t_1/2 av tadalafil gir en lengre terapeutisk effekt, og dette kan også være tilfellet for utenafil og SLx-2101. De C_max av vardenafil er signifikant lavere enn for sildenafil og tadalafil, sannsynligvis avhengig av lavere biotilgjengelighet (Gupta et al., 2005). PDE5-hemmere nedbrytes i leveren, og interaksjoner med ketokonazol, for eksempel (hemmer CYP3A4), kan forlenge effektvarigheten. Virkningsvarigheten av en PDE5-hemmer reflekteres ikke alltid ved eliminering fra plasma. Molekylære mekanismer som kan bidra til dette har blitt foreslått (Francis et al., 2008). Dermed kan det være en vedvarende biokjemiske virkninger etter at inhibitoren er fjernet fra celler (minneseffekt). I tillegg, fordi hemmere binder seg tett til PDE5 i f.eks. Muskelceller, kan dette i betydelig grad forsinke deres utgang fra disse cellene og forlenge virkningene (Francis et al., 2008).

Vanlige bivirkninger med PDE-hemmere inkluderer hodepine (10-16%), rødme (5-12%), dyspepsi (4-12%), nasal congestion (1-10%) og svimmelhet (2-3%)Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil kan forårsake ryggsmerter / myalgi hos 6% av pasientene. Bivirkninger er generelt milde i naturen og selvbegrenset ved kontinuerlig bruk, og frafallshastigheten på grunn av bivirkninger ligner den som er sett med placebo. Kliniske forsøk og ettermarkedsføring av alle PDE5-hemmere har vist at stoffene skal være trygge hos pasienter med CV-sykdom. Dermed er det ikke observert noen økning i myokardinfarktfrekvensen (Vlachopoulos et al., 2009). Ingen PDE-hemmer har negativt påvirket total treningstid eller tid til iskemi under treningstest hos menn med stabil angina. Faktisk kan de forbedre treningstester. PDE5-hemmere kan til og med være fordelaktig ved CV-sykdom (Takimoto et al., 2005), og sildenafil er godkjent for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (Galiè et al., 2005).

Nitrater er helt kontraindisert med alle PDE-hemmere på grunn av uforutsigbar hypotensjon. Varigheten av samspillet mellom organiske nitrater og PDE-hemmere varierer i henhold til PDE-hemmeren og nitratet. Hvis en pasient utvikler angina ved bruk av en PDE-hemmer, kan andre antiangina-midler brukes i stedet for nitroglyserin eller til riktig tid har gått (24 h for sildenafil eller vardenafil og 48 h for tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E₁.

Selv om PDE5-hemmer forblir den vanligste innledende terapien hos menn med erektil dysfunksjon, kan intrauretral alprostadil være et rimelig behandlingsalternativ for sildenafil-nonrespondere (Jaffe et al., 2004), særlig hos menn som har gjennomgått tidligere radikal retropubisk prostatektomi (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Vasoaktive midler kan administreres lokalt til urethral mucosa og kan tilsynelatende absorberes i corpus spongiosum og overføres til CC. Retrograd fylling av cavernoslegemene gjennom den dype dorsale venen og dens omkretsflatene ser ut til å være den mest relevante måten å overføre stoffet etter intrauretral påføring av prostaglandin E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) og en PGE₁/ prazosinkombinasjon ble demonstrert for å produsere ereksjoner hos et flertall av pasienter med kronisk organisk ED (Peterson et al., 1998). I en prospektiv multicenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie på 68-pasienter med langvarig ED av primært organisk opprinnelse (Hellstrom et al., 1996), gav transprosalt administrert alprostadil full utvidelse av penis i 75.4%, og 63.6% av pasientene rapporterte samleie. Den vanligste bivirkningen var penis smerte, opplevd av 9.1 til 18.3% av pasientene som fikk alprostadil. Det var ingen episoder av priapisme. I en annen dobbeltblind, placebokontrollert studie på 1511 menn med kronisk ED fra ulike organiske årsaker, hadde 64.9% vellykket samleie når man tok transuretral alprostadil sammenlignet med 18.6% på placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Igjen var den vanligste bivirkningen mild penis smerte (10.8%).

For menn som finner problematisk intracavernosal injeksjoner, er det enkelt å administrere intraprostimalt administrering av alprostadil (Nehra et al., 2002). Som nevnt kan intrauretral alprostadil også være et alternativ hos menn som har gjennomgått tidligere radikal retropubisk prostatektomi (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Penis smerte forblir et problem hos mange pasienter.

3. Organiske nitrater.

Nitroglyserin og andre organiske nitrater antas å forårsake glatt muskelavsla ved å stimulere løselig GC via enzymatisk frigjøring av NO (Feelisch, 1992); Teoretisk synes dette å være en logisk måte å forbedre ereksjon hos pasienter med ED. Både nitroglyserin og isosorbidnitrat ble funnet å slappe av isolerte striper av humant CC (Heaton, 1989). Observasjonen om at lokalisering av nitroglyserin til penis kan føre til ereksjon som er tilstrekkelig for samleie (Talley og Crawley, 1985) stimulerte flere undersøkelser om effekten av denne potensielle behandlingsmetoden for ED. Til tross for effektivitet hos pasienter med ED, demonstrert i flere placebokontrollerte studier (Andersson, 2001), er effekten av transdermalt nitroglyserin begrenset, og denne behandlingen ser ikke ut til å være et levedyktig alternativ i dag. Som understreket tidligere, er organiske nitrater kontraindisert hos menn som tar PDE5-hemmere.

4. K⁺Kanalåpnere.

Flere K⁺-kanalåpnere (pinacidil, cromakalim, lemakalim og nicorandil) har vist seg å være effektive for å forårsake avslapping av isolert kvernosalvev fra både dyr og mennesker og å produsere ereksjon når de injiseres intracavernosalt hos aper og mennesker (Andersson, 2001). Imidlertid synes bare minoksidil, en arteriolær vasodilator som brukes som et antihypertensive middel hos pasienter med alvorlig hypertensjon, å være blitt testet som oral behandling hos mennesker. De kliniske erfaringene med stoffet er begrenset (Andersson, 2001), og K⁺kanalen åpner med legemidlet, selv om det kan fungere hos noen pasienter, ikke er bevist i kontrollerte kliniske studier som et mulig alternativ hos menn med ED. Det er ikke rapportert om nye utviklinger i løpet av det siste tiåret.

5. a-adrenoceptorantagonister.

6. Opioidreceptorantagonister.

Det er godt dokumentert at langsiktig injeksjon av opioider kan føre til redusert libido og ED (Parr, 1976; Crowley og Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), muligens på grunn av hypogonadotropisk hypogonadisme (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Forutsatt at endogene opioider kan være involvert i seksuell dysfunksjon, har opioidreseptorantagonister vært antydet å være effektive som en behandling (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Det er noen positive kliniske erfaringer med naltrexon, som sammen med sin aktive metabolitt 6-β-naltrexol er konkurrerende antagonister ved μ- (og K-opioid) reseptorer. Dette kan illustrere prinsippbeviset (Andersson, 2001), og det kan ikke utelukkes at økt inhibering ved opioidpeptider kan være en faktor som bidrar til uorganisk erektilfeil hos noen pasienter. Hos slike pasienter kan naltrexonbehandling være et nyttig terapeutisk middel. Imidlertid mangler velkontrollerte studier som bekrefter dette, og det har ikke vært noen nye utviklinger i løpet av det siste tiåret.

7. Apomorfin.

Apomorfin, en dopaminreseptoragonist som stimulerer både dopamin D₁- og D.₂- som reseptorer, har vist seg å indusere ereksjon hos rotter (Mogilnicka og Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) så vel som hos friske menn (Lal et al., 1984) og hos menn med ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA kan også stimulere ereksjon hos pasienter med Parkinsons sykdom (se f.eks. Vogel og Schiffter, 1983). Det har blitt foreslått at dopamin D₂ reseptor stimulering kan indusere penis ereksjon hos rotter, mens aktivering av D₁ reseptorer har motsatt effekt (Zarrindast et al., 1992). I rhesusaber, quineloran, en dopamin D₂ reseptoragonist produsert penile ereksjon (Pomerantz, 1991), favoriserer synspunktet om at D₂ reseptor stimulering er viktig for dette svaret. Apomorfin har en høyere affinitet for D₂- enn D₁-like reseptorer (Rampin et al., 2003). D₂ reseptorer i PVN antas å være hovedstedet for induksjon av ereksjoner i rotte (Chen et al., 1999). Dette kan også være tilfelle hos mannen (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) rapporterte at apomorfin, absorbert gjennom munnslimhinnen, vil fungere som et erektogent middel. Dette er i stor grad bekreftet i RCT, og det er tegn på at apomorfin er effektiv i behandlingen av erektil dysfunksjon i den brede ED-befolkningen ved doser av 2 og 3 mg tatt sublinguelt på etterspurt måte (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). Toleransen av apomorfin i en dose av 2 og 3 mg er godt undersøkt (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). De vanligste bivirkningene er kvalme, hodepine og svimmelhet, med et lite antall pasienter som utvikler synkope. Denne siste bivirkningen ble spesielt observert ved doser høyere enn de som ble lisensiert for bruk i Europa. Samlet sett, dersom stoffet brukes i tråd med merking, ser det ut til at det ikke foreligger tegn på betydelig toleranse for sikkerhetsproblemer (Eardley et al., 2010).

Selv om stoffet har vist statistisk signifikant fordel i forhold til placebo i fase II / III-kliniske studier, viste undersøkelsen av de samlede dataene et lavt nettovinstforhold (dvs. aktiv effekt minus placebo-effekt) med tall mellom bare 11 og 13% (Stief et al., 2002). Denne begrensede effekten, spesielt hos pasienter med organisk ED, som ble bekreftet i flere studier (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), fører til forslaget om at stoffet kan være best egnet for menn med mild ED. Senere komparative prospektive studier mellom apomorfin SL og sildenafil ga tydelig bevis på at sildenafil er mer effektivt enn apomorfin, og de høye preferansehastighetene var til fordel for sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). På grunn av sildenafils overlegenhet, oppnådde apomorfin SL aldri bemerkelsesverdig aksept.

8. Trazodon.

Trazodon er et "atypisk" antidepressivt middel, kjemisk og farmakologisk forskjellig fra andre tilgjengelige antidepressiva midler (Haria et al., 1994). Legemidlet hemmer selektivt sentral 5-HT opptak og øker omsetningen av hjerne dopamin, men hindrer ikke perifer gjenopptak av NA (Georgotas et al., 1982). Trazodon har også blitt påvist å blokkere reseptorer for 5-HT og dopamin, mens dets hovedmetabolitt, m-CCP, har agonistaktivitet ved 5-HT_2C reseptorer (Monsma et al., 1993). Denne metabolitten fremkaller ereksjon hos rotter og selektivt øker den spontane brennhastigheten til de cavernosale nerverne (Steers og de Groat, 1989). Virkemåten til trazodon i depresjon er ikke fullt ut forstått. det har en markert beroligende handling. Trazodon har en halveringstid på ca. 6 h og metaboliseres i stor grad (Haria et al., 1994). Trazodon og dets hovedmetabolitt ble vist å ha en a-AR-blokkeringseffekt i isolert humant cavernosalvev (Blanco og Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) viste at trazodon har høy til moderat affinitet for human α₁- og α₂-AR, henholdsvis, og at stoffet ikke diskriminerte mellom subtypene av α₁- og α₂-ARs. Den aktive metabolitten, m-CCP, syntes å ha ingen signifikante perifere effekter.

Oralt administrert trazodon har vært assosiert med priapisme hos potente menn (Azadzoi et al., 1990) og med økt nattlig erektil aktivitet hos friske frivillige (Saenz de Tejada et al., 1991). Positiv klinisk erfaring med legemidlet er rapportert (Lance et al., 1995). I dobbeltblindede, placebokontrollerte studier hos pasienter med forskjellig etiologi av deres ED kunne imidlertid ingen effekt av trazodon (150-200 mg / dag) påvises (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Selv om informasjonen fra randomiserte, kontrollerte kliniske studier ikke støtter synspunktet om at trazodon er en effektiv behandling for de fleste menn med ED, kan det ikke utelukkes at stoffet kan være et alternativ hos noen engstelige eller deprimerte menn. I en pilotstudie ble det observert at trazodon kan være gunstig i behandlingen av selektiv serotonin-reuptake inhibitor-indusert seksuell dysfunksjon (Stryjer et al., 2009). Hos menn med ED og en grad av psykogen komponent tilstrekkelig til å redusere effekten av medisinsk behandling, ga en kombinasjon av trazodon med sildenafil lovende resultater i en pilotstudie (Taneja, 2007).

9. Melanocortin Receptor Agonists.

MT-II er et syntetisk syklisk heptapeptid som i utgangspunktet ble utformet som et kunstig tanningmiddel (King et al., 2007). Det er en syklisk nonselektiv melanokortinreseptoragonist som, når den injiseres subkutant, ble funnet å være en potent initiator for penile ereksjon hos menn med ikke-organisk ED (Wessells et al., 1998, 2000). Gjøre / strekke og i noen tilfeller alvorlig kvalme og oppkast begrenset bruk.

PT-141 (bremelanotid) er et syntetisk heptapeptid; det er en deaminert derivat og sannsynlig metabolitt av MT-II. Denne forbindelsen har sterk binding til MC-reseptorer 1, 3 og 4, med høyere affinitet for MC4-reseptoren over MC3, der den virker som en agonist (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

En rekke kliniske studier har evaluert effekten av PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 ble administrert intranasalt ved doser som varierte fra 4 til 20 mg til 32 friske personer i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert crossover-studie (Diamond et al., 2004). Denne studien ble også utført uten visuell seksuell stimulering. Sammenlignet med placebobehandlede personer økte PT-141 signifikant erektil aktivitet. Varigheten av ereksjoner med stivhet (Rigi-Scan-overvåkning) større enn 60% base var ca. 140 min hos pasienter behandlet med 20 mg PT-141 sammenlignet med 21 min i den placebobehandlede gruppen.

I en placebokontrollert crossoverforsøk av 24 menn med mild til moderat ED (Diamond et al., 2004) ble effekten av PT-141 (20 mg) gitt sammen med visuell seksuell stimulering (erotiske filmer). En 3-fold økning i erektil aktivitet ble observert hos pasienter som fikk PT-141 sammenlignet med placebo. Varigheten av ereksjon og penisstivhet ble også betydelig økt etter PT-141-administrasjon.

En randomisert, prospektiv placebokontrollert crossover studie sammenlignet behandling av 19 pasienter med ED med sildenafil (25 mg) alene versus sildenafil (25) med 7.5 mg intranasalt PT-141 (Diamond et al., 2005). Samtidig administrering av de to midlene resulterte i betydelig lengre tid med økt basestivhet (> 60%) sammenlignet med sildenafil alene under en 2.5-timers overvåkingsøkt. Kombinasjonen av legemidler ble godt tolerert uten signifikant økte bivirkninger over verken sildenafil eller PT-141 alene. Ingen alvorlige bivirkninger er rapportert etter administrering av PT-141 hos verken normale personer eller hos pasienter med ED.

Det er åpenbart at MC-reseptoragonister kan ha effekter hos pasienter med ED som kan være klinisk nyttige. Forholdet mellom effekt og bivirkninger må imidlertid fastslås i store RCT før godkjenning og mulig klinisk introduksjon.

1. Papaverine.

Intracavernosal papaverin injeksjon var den første klinisk effektive farmakologiske terapien for ED (Virag, 1982). Legemidlet klassifiseres ofte som en fosfodiesteraseinhibitor, men den har en svært kompleks virkningsmåte og kan betraktes som et "multilevelvirkende legemiddel" (Andersson, 1994). Det er vanskelig å fastslå hvilken av sine flere mulige virkningsmekanismer som dominerer ved høye konsentrasjoner som kan forventes når legemidlet injiseres intracavernosalt. In vitro har det vist seg at papaverin slapper av i pennårene, hulskinnene og pennevene (Kirkeby et al., 1990). Hos hunder Juenemann et al. (1986) viste at papaverin hadde en dobbelt hemodynamisk effekt, redusert motstanden mot arteriell tilstrømning og økt motstand mot venøs utstrømning. Den sistnevnte effekten, som også har blitt påvist hos mannen (Delcour et al., 1987), kan være relatert til aktivering av papaverin av en veno-okklusiv mekanisme. Papaverin er effektivt, men brukes ikke lenger som monoterapi på grunn av dets høye fibros og priapismivåer.

2. a-adrenoceptorantagonister.

Fordi NA anses å være en av hovedfaktorene ved å opprettholde CC glatt muskeltonus ved å stimulere a-AR, kan det forventes at blokkering av disse reseptorene vil forårsake en erektil respons. Opplevelsene av a-adrenoceptorantagonister som monoterapi har imidlertid ikke vært veldig vellykkede.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, injisert intracavernosally, alene eller i kombinasjon, er i dag en andre linje behandling for ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Flere aspekter av virkningene og klinisk bruk har blitt vurdert tidligere (Linet og Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). I kliniske studier reagerer 40 til 70% av pasienter med ED på intracavernosal injeksjon av PGE₁. Grunnen til at mange pasienter ikke svarer, er ikke kjent. Angulo et al. (2000) viste at kombinasjonen av PGE₁ med S-nitrosoglutathione konsekvent avslappet penil glatt muskel om det ikke avslappet godt til PGE₁. De foreslo at den kliniske responsen på PGE₁ kan være begrenset hos noen pasienter ved den spesifikke mangelen på respons av penile glatt muskel til PGE₁ samtidig som du opprettholder evnen til å slappe av som svar på midler som aktiverer alternative avslappende veier. En kombinasjon av PGE₁ og S-nitrosoglutathion hadde en synergistisk interaksjon for å slappe av penis trabekulær glattmuskel, og det ble spekulert på at en slik kombinasjon kan ha betydelige terapeutiske fordeler ved behandling av mannlig ED. Det ser imidlertid ut til at det ikke har vært noen nye utviklinger av denne kombinasjonen.

PGE₁ metaboliseres i penisvev til PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), som er biologisk aktiv og kan bidra til effekten av PGE₁. PGE₁ kan virke delvis ved å hemme utgivelsen av NA (Molderings et al., 1992), men hovedaktiviteten til PGE₁ og PGE₀ er sannsynligvis å øke de intracellulære konsentrasjoner av cAMP i CC-glatte muskelceller gjennom EP-reseptorstimulering (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ er kjent for å ha en rekke farmakologiske effekter. For eksempel produserer det systemisk vasodilasjon, forhindrer blodplateaggregering og stimulerer tarmaktivitet. Legemidlet er administrert systematisk, i en begrenset grad brukt klinisk. Det er lite kjent om dets farmakokinetikk, men det har kort varighet og er omfattende metabolisert. Så mye som 70% kan metaboliseres i ett pass gjennom lungene (Golub et al., 1975), som delvis kan forklare hvorfor det sjelden forårsaker sirkulasjonsbivirkninger når det injiseres intracavernosalt.

4. Vasoaktivt tarmpolypeptid.

Som diskutert tidligere har en rolle for VIP som nevrotransmitter og / eller nevromodulator i penis blitt postulert av flere etterforskere, men dens fysiologiske betydning for penile ereksjon er ikke fastslått (Andersson, 2001). Imidlertid er manglende evne til å produsere ereksjon når de injiseres intracavernosalt hos sterke menn (Wagner og Gerstenberg, 1988) eller menn med ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indikerte at det ikke kan være den viktigste NANC-mediatoren for avslapning av penile erektilvev.

VIP har vist seg å produsere et bredt spekter av effekter. Det er en kraftig vasodilator, hemmer kontraktil aktivitet i mange typer glatt muskel, stimulerer hjertekontraktilitet og mange eksokrine sekresjoner. Det stimulerer adenylyl-syklase og dannelsen av cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP gitt intravenøst ​​kan produsere hypotensjon, takykardi og rødme (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Plasmhalveringstiden til peptidet er imidlertid kort, noe som kan bidra til at systemiske bivirkninger er sjeldne når det administreres intracavernosalt (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Som nevnt, Wagner og Gerstenberg (1988) viste at VIP, selv i en høy dose (60 μg), ikke var i stand til å indusere ereksjon ved intracavernosal injeksjon i sterke menn. På den annen side, når det brukes i forbindelse med visuell eller vibrasjonsstimulering, lette intracavernosal VIP lettere ereksjon. Kiely et al. (1989) injisert VIP, papaverin og kombinasjoner av disse legemidlene med fentolamin intrakorporalt i 12 menn med ED av ulike årsaker. De bekreftet at VIP alene er dårlig til å indusere menneskelige penis ereksjoner. I kombinasjon med papaverine produserte VIP imidlertid penisstivhet lik den som ble oppnådd med papaverin og phentolamin. Gerstenberg et al. (1992) administrerte VIP sammen med fentolamin intracavernosalt til 52-pasienter med erektilfeil. Førti prosent av pasientene hadde tidligere fått behandling med papaverin alene eller med papaverin sammen med phentolamin. Etter seksuell stimulering oppnådde alle pasienter tilstrekkelig penetrasjon. De pasientene som tidligere ble behandlet med papaverin eller papaverin / phentolamin, uttalte at virkningen av VIP-kombinasjonen var mer som den normale coital syklusen. Ingen pasient utviklet priapisme, korporal fibrose eller annen alvorlig komplikasjon (Gerstenberg et al., 1992). Disse positive resultatene er bekreftet av andre etterforskere (McMahon, 1996; Dinsmore og Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore og Wyllie, 2008). Og dermed, Sandhu et al. (1999) funnet i en prospektiv, dobbeltblind, placebokontrollert studie på 304-pasienter med psykogen ED, ved hjelp av en ny autoinjektor, rapporterte mer enn 81% av pasientene og 76% av partnerne en forbedret livskvalitet. Lignende resultater ble oppnådd ved Dinsmore et al. (1999). På grunnlag av disse kliniske forsøkene er både effekt og sikkerhet av kombinasjonen bekreftet, og kombinasjonen er godkjent for behandling av menn med ED i Storbritannia, Danmark og New Zealand. Vanligst observerte bivirkninger var ansiktsspyling og hodepine.

5. Apomorfin.

I en placebokontrollert, dobbeltblind studie på friske frivillige ble det vist at apomorfin, injisert subkutant (0.25-0.75 mg), var i stand til å indusere ereksjon (Lal et al., 1984). Dette ble bekreftet av Danjou et al. (1988), som viste at apomorfin indusert ereksjon og forsterket ereksjonen indusert av visuell erotisk stimulering. Det var ingen økning i libido, som var i samsvar med tidligere observasjoner (Julien og over, 1984). Hos 28 pasienter med ED, Lal et al. (1989) fant at 17 reagerte med ereksjon etter subkutan apomorfin (0.25-1.0 g); ingen ereksjon utviklet etter placebo. Segraves et al. (1991) administrerte også apomorfin subkutant (0.25-1.0 g) til 12 menn med psykogen ED i en dobbeltblind og placebokontrollert studie. De fant en dose-relatert økning i maksimal penisomkrets. En ereksjon med en> 1 cm økning i maksimal penisomkrets ble oppnådd hos 11 av de 12 pasientene.

Det kan ikke utelukkes at en undergruppe av impotente pasienter kan ha en svekkelse av sentrale dopaminerge funksjoner, og at prinsippet om dopaminreseptorstimulering ikke bare kan brukes diagnostisk, men også terapeutisk. Det terapeutiske potensialet for subkutan apomorfin synes imidlertid å være begrenset hovedsakelig på grunn av hyppige bivirkninger. Høye doser (dvs. opptil 5-6 mg hos voksne pasienter) kan forårsake respiratorisk depresjon, og i lavdoseområdet (0.25-0.75 mg) der det kan påvises effekter på penile ereksjon, emesis, gnidning, døsighet, forbigående kvalme, lakrimation, rødme og svimmelhet kan oppstå (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) observert at nonresponders, men ikke responders, erfarne bivirkninger. Apomorfin administrert subkutant synes imidlertid ikke å ha et akseptabelt effekt / bivirkningsforhold, og det brukes ikke lenger terapeutisk.

6. Linsidomin-klorhydrat og andre NO-donorer.

Linsidomin, den aktive metabolitten av det antianginale legemidlet Molsidomin, antas å virke ved ikke-enzymatisk frigjøring av NO (Feelisch, 1992). Farmakologien til linsidomin gjorde det til et interessant alternativ for intracavernosal behandling av ED og foreløpige studier virket lovende. Imidlertid ble de første positive resultatene ikke bekreftet (Andersson, 2001), og stoffet er ikke lenger brukt terapeutisk.

Intracavernosal Ingen donorer som SNP virker effektive for å behandle ED, men har vært kontroversielle på grunn av hypotensive bivirkninger (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) viste i rotte at natriumnitritt (NaNO₂), administrert intracavernosalt, økt ICP, redusert systemisk arteriell trykk, og var 1000-fold mindre kraftig enn NO-donor SNP. De foreslo at i rotte, NaNO₂ omdannes til vasoaktiv NO i corpora cavernosum og systemisk vaskulær seng ved forskjellige mekanismer. Dermed eksperimenterer med NOS-inhibitoren l-NAME og xanthine oxidoreductase inhibitoren allopurinol antydet at nitritt bioaktivering i corpora ble mediert gjennom eNOS, mens nitritt bioaktivering i de systemiske vaskulære senger skyldtes i stor grad aktiviteten av xantin-oksidoreduktase. Det ble også antydet at nitrittens evne til å forbedre erektil aktivitet motiverer ytterligere undersøkelse ved bruk av nitritt som terapeutisk middel for ED.

7. Kombinasjonsterapi.

Fentolamin, papaverin, PGE₁, og VIP er de vasoaktive midler som oftest brukes i kombinasjonsbehandling for å behandle ED. I teorien kan kombinasjonsterapi gi bedre effekt, fordi mange av stoffene antas å fungere synergistisk, men det kan også forventes en reduksjon av forekomsten av bivirkninger og kostnad per dose. En ofte brukt kombinasjon er trimix, en blanding av papaverin, phentolamin og PGE₁. Bechara et al. (1996) rapporterte bedre resultater med kombinasjonen enn med PGE₁ alene. Derimot, Seyam et al. (2005) sammenlignet trimix ved bruk av en 1-mg dose av fentolamin og forskjellige doser papaverin og PGE₁ med en 20-μg dose PGE1, fant ingen signifikante forskjeller i hemodynamiske effekter, stivhet, smerte og selvtillit mellom de to stoffene. Imidlertid produserte trimix en lengre varighet av ereksjon og mer priapisme enn PGE₁. Denne og de fleste andre kombinasjonsbehandlinger forblir ulisensierte. Imidlertid er kombinasjonen av VIP og phentolamin godkjent i flere land.