Modulering av dopaminerge veier for å behandle erektil dysfunksjon (2016)

2016 okt; 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstrakt

De anbefalte førstelinjebehandlingene av erektil dysfunksjon (ED), fosfodiesterase type 5-hemmere (PDE5i), for eksempel sildenafil, er effektive hos mange pasienter med ED av vaskulær opprinnelse, men denne behandlingen er utilstrekkelig i omtrent 30-40% av menn med ED hvor det også er en nevronal kjærlighet. Det er en etterspørsel av nye tilnærminger for å behandle tilstanden. Vi vurderer muligheten for å modulere de dopaminerge veiene for å forbedre erektilfunksjonen. dopamin D1 (D1 , D5 ) - og D2 (D2 -D4 ) -lignende reseptorer i paraventrikulært område, det mediale pre-optiske området, ryggmargen og i erektilvevet er involvert i ereksjon, og flere agonister utviklet for behandling av Parkinsons sykdom er assosiert med økt libido. Et terapeutisk vindu for behandling av ED ble funnet ved sublingual administrering av generalen dopamin reseptoragonist apomorfin, men det mislyktes hovedsakelig på grunn av mindre effekt på erektil funksjon sammenlignet med PDE5i. For å unngå de dosebegrensende bivirkningene mediert av D2 reseptorer, kvalme og emesis, dopamin D4 reseptoragonister ble utviklet, og de induserer ereksjon hos gnagere, men disse legemidlene ble aldri introdusert klinisk. P-laktamaseinhibitoren clavulansyre øker dopamin og serotonin og ble funnet å øke seksuell opphisselse og ereksjoner, men dose-respons kurven er klokkeformet. Bupropion har selektivitet for inhibering av dopamin reuptake transportør og kan brukes til å lindre seksuell symptomer forårsaket av andre antidepressiva medisiner, og gir dermed en interessant tilnærming til behandling av ED. Sammendrag av modulering av de dopaminerge veiene gir en mulighet til å forbedre behandlingen av ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Erection er en hemodynamisk hendelse der vasodilatasjon av intracavernøs og helikinarterier følges av økt arteriell blodinnstrømning til corpora cavernosa. Opprettelse innebærer forskjellige sentrale og perifere nevrale og / eller humorale mekanismer 1. Sentrale nevrotransmittere og nevropeptider kan enten lette, for eksempel dopamin (DA), eller hemme (f.eks. Opioidpeptider) penile ereksjon ved å virke i flere hjerneområder. Serotonin kan utøve både lindrende og hemmende virkninger, avhengig av den involverte reseptor-subtypen 2.

Perifere nevrotransmittere frigjort fra sympatisk (noradrenalin, ATP) og parasympatisk (acetylkolin, nitrogenoksid, vasoaktivt intestinalpeptid) Nerver som kommer inn i corpora cavernosa, corpus spongiosum og glanspenis regulerer blodstrømmen under ereksjon og detumescens 1, 3, 4. I metabolisk syndrom og diabetes kan nevropati samt ubalanse mellom perifere kontraktile og avslappende faktorer i erektilvevet bidra til erektil dysfunksjon (ED) 5.

Gjeldende retningslinjer anbefaler fosfodiesterase type 5-hemmere (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil og avanafil, som førstebehandling av ED; Imidlertid svarer omtrent 30-40% av menn med ED ikke på PDE5-hemmerterapi 6, 7. Pasienter som lider av nevrologisk skade, diabetes mellitus eller alvorlig vaskulær sykdom kan være resistente mot PDE5-hemmere 8. I tillegg til disse sykdommene, har medisiner av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), som antidepressiva, antipsykotika og anxiolytika, også en negativ innvirkning på erektilfunksjonen 5. Antidepressiva, slik som selektive serotoninopptakshemmere (SSRI) og venlafaxin, kan påvirke den mannlige seksuelle funksjonen negativt (lyst / arousal-spenning-orgasme). Andre antidepressiva, som bupropion, nefazodon og mirtazapin, påvirker også seksuell funksjon, selv om forekomsten av seksuell dysfunksjon er lavere sammenlignet med SSRI 9. I tillegg til humørsykdommer, brukes også antidepressiva til å behandle nevropatisk smerte; Derfor påvirker seksuell dysfunksjon forårsaket av antidepressiva en bredere befolkning. I noen kliniske studier korrigerte sildenafil ED indusert av antidepressiv medisinering; På grunn av et økende antall ikke-respondere til PDE5-hemmere, er det imidlertid en etterspørsel etter nye tilnærminger til behandling av ED. En tilnærming ville være å målrette ikke bare periferveiene, men også de sentrale veiene av betydning for erektil funksjon. Som nevnt er en serie nevrotransmittere involvert i erektilfunksjonen både på sentrale og perifere nivåer, og en rekke nyere anmeldelser har adressert forskriften i detalj 1, 2 og kliniske studier relatert til seksuell dysfunksjon og monoaminer 10. En omfattende gjennomgang som dekker noen av de nyeste stoffene under utvikling for ED, kan også anbefales 11. For behandling av Parkinsons sykdom ble det utviklet flere legemidler med dopaminerg effekt, og et av disse legemidlene, den generelle dopaminreseptoragonisten, apomorfin, ble funnet å indusere ereksjon 12-15. Derfor er fokuset for den nåværende MiniReview å vurdere muligheten for å modulere de dopaminerge veiene for å forbedre erektilfunksjonen.

Dopaminerge veier involvert i erektil funksjon

Sentrale veier

De sentrale veiene som er involvert i kontrollen av erektilfunksjonen omfatter flere hjerneområder som det mediale preoptiske området (MPOA), den paraventrikulære kjernen (PVN) av hypothalamus, det ventrale tegmentale området, hippocampuset, amygdalaen, sengekjernen av Stria terminalis, kjernen accumbens, medulla oblongata og ryggmargen 2, hvor PVN av hypothalamus og ventral tegmentalområdet er spesielt viktig 2, 15. En rekke nevrotransmittere er involvert i den sentrale reguleringen av ereksjonen og de letter erektilfunksjonen (dopamin, nitrogenoksid, glutamat, acetylkolin, oksytocin, hexarelinpeptid, ACTH, MSH og pro-VGF), hemmer erektilfunksjonen (f.eks. Noradrenalin, enkefaliner, GABA og endokannabinoider) eller i tilfelle serotonin både letter og hemmer erektil funksjon 2. Dopamin er den viktigste nevrotransmitteren i CNS og letter seksuell motivasjon, kopiering og kjønnsreflekser 1, 16. Dopamin, som antas å være av betydning for erektil funksjon, er lokalisert i MPOA og PVN av hypothalamus og nucleus accumbens. Disse tre områdene får dopaminerg innervering fra incertohypothalaminsystemet 17. I PVN fører dopamin til aktivering av oksytocinergiske nevroner sannsynligvis ved å øke intracellulært kalsium etterfulgt av aktivering av nevronoksitoksydsyntase (nNOS). Nitrogenoksyd gjennom en syklisk GMP-uavhengig bane antas at nitrosylering fører til aktivering av oksytocinergiske neuroner (fig. 1). Nitrogenoksyd dannes ved henholdsvis nNOS og kastrering og henholdsvis eksogent testosteron, ned-og oppregulere ekspresjonen av nNOS i PVN 2.

bilde

Figur 1

Åpne i figurviserenPowerPoint
Dopaminerge veier involvert i penis ereksjon (tegnet i svart). Fantasi, minnekall, olfaktorisk, visuell og taktil stimuli behandles i cortex og fører til økte dopaminnivåer i den paraventrikulære kjernen av hypothalamus etterfulgt av aktivering av dopamin D2, D3, D4 reseptorer og økning i neuronal nitrogenoksydsyntase (nNOS) aktivitet i oksytocinergiske nevroner, som projiserer for ekstrahypothalamiske områder, inkludert lumbosakraldelen av ryggmargen, der nevroner aktiveres og gjennom parasympatiske nerver fører til aktivering av nNOS i erektilvev. Aktivering av dopaminreseptorer i den lumbosakrale delen av ryggmargen og i erektilvevet er også involvert i ereksjonen.

Videre har dopaminerge nevroner blitt identifisert som reiser fra kaudal hypothalamus for å innervere de autonome og somatiske kjernene i lumbosakral ryggmargen 18, 19. Dopamin kan således forventes å delta i reguleringen av både de autonome og somatiske komponentene i penile refleksene.

De PVN-oksytocinergiske nevronene projiserer til nevrohypofysen og andre hjerneområder, men også til medulla oblongata og ryggmargen, hvor det fører til aktivering av de pro-erektile lumbo-sakrale parasympatiske nervene som innerverer kjønnsorganer.

Spinalveier

Tilsynelatende er en spinal dopaminergisk vei også viktig for erektil funksjon. Fibre immunreaktive for dopamin er tilstede i thoracolumbar-sympatiskkjeden og også i den lumbosakrale parasympatiske kjernen 20, 21. Videre er en sterk dopamin D2 reseptoruttrykk ble funnet i lumbosakrale parasympatiske nevroner 22. Ytterligere støtte til en dopaminerge vei på spinalnivå kommer fra observasjonene at hos rotter med ryggmargsskader i thorax T8-segmentet, er dopaminerg agonisten apomorfin infundert systematisk i stand til å indusere ereksjon hos rotter ved en mekanisme antagonisert av dopamin D2 reseptorantagonist (haloperidol, sulpirid) og tilrettelagt av en dopamin D1 reseptorantagonist (SCH23390) 23. Disse observasjonene ble også støttet av observasjonene at intratekal administrasjon av apomorfin inducerer spontane erektile responser 24.

Periferveier

Penile ereksjon er initiert ved inhibering av sympatiske nerver og aktivering av parasympatiske bekkenneve som fører til penile arteriell dilatasjon og avslapping av corpora cavernosa erektile glatte muskelceller. Dette muliggjør blodpåfylling av de cavernøse sinusoider og begrensning av venøs utstrømning, med innfesting av trykksatt blod i corpora cavernosa. Frigivelse av nitrogenoksid fra de parasympatiske nerver spiller en viktig rolle for avslapningen, og økningen i blodinnstrømning til penis under ereksjonen stimulerer også endotelcelleslaget for å frigjøre nitrogenoksid og andre endotelavhengige vasodilatorer som bidrar til å opprettholde ereksjonen 25-27.

I motsetning til rollen som dopamin i CNS, er dopaminens rolle i det perifere erektilvevet mindre klar. Infusjon av dopamin inducerer ereksjon hos katter 28, og en antagonist av dopamin D1 reseptorer, SCH23390, hemmer signifikant økningen i intrakavernosaltrykk inducert ved å stimulere kavernøs nerve hos rotter 29. Dopamin D1 og D2 reseptorer uttrykkes i erektilvev fra rotter og mennesker 30, 31, og patch clamp av isolerte glatte muskelceller fra corpus cavernosum antydet at dopamin og dopaminerge agonister induserer avslapning ved åpning av kalsiumaktiverte kaliumkanaler med stor ledelse 32. Det er bevis for ekspresjonen av dopamintransportøren i endotelceller fra systemiske arterier 33, 34, men dette er fortsatt ikke undersøkt i endotelceller av erektilvev. Til tross for at dopamin kan dannes i sympatiske nerveterminaler, gjenstår dopaminens kilde i erektilvev, og også om dopaminet som er involvert i ereksjon, kommer fra endotelet eller andre strukturer i erektilvevet.

I sammendraget er dopaminerge veier i CNS og i lumbosakraldelen av ryggmargen involvert i erektilfunksjonen, og i erektilvevet er det sannsynligvis også en dopaminerge vei. Dette antyder at modulering av de dopaminerge veier kan sikte mot alle tre nivåer eller hydrofile legemidler rettet mot bare de perifere dopaminerge veier kan forsøkes.

Farmakologisk modulering av de dopaminerge veier for å forbedre erektilfunksjonen

Dopaminreseptoragonister

Det første stoffet med dopaminerg effekt funnet å indusere ereksjon var den generelle dopaminerge reseptoragonisten, apomorfin 12, og det meste av bevisene relatert til pro-erektile effekter er oppnådd for dopaminerge reseptoragonister. Det er fem hovedtyper av dopaminreseptorer D1-D5 gruppert som D1-Like (D1, D5), og D2-Like (D2, D3 og D4) reseptorer. Bindingsaffiniteter er beskrevet for dopaminreseptoragonister i tabell 1, selv om det ikke nødvendigvis samsvarer med de funksjonelle virkningene av legemidlene på de respektive reseptorer. Noen av stoffene er bare delvise agonister ved reseptorene, noe som betyr at høye konsentrasjoner kan motvirke endogen liganddopamin. Videre er homo- og heterodimerer av dopaminreseptorer blitt beskrevet, og det kan også endre både affinitet og virkning av de respektive agonister 35.

Tabell 1. Affinity (-log Ki) av dopaminreseptoragonister for dopamin D1-5 reseptorer
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑ D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑ D5 GaS cAMP ↑
dopamin 4.3-5.2 4.7-7.2 6.4-7.3 7.6 6.6
apomorfin 5.3-6.2 7.6 (PA) 6.1-7.6 8.4 (PA) 6.4-7.8 (PA)
Bromocriptine 6.2 (PA) 7.3 7.1 (PA) - 6.3 (PA)
fenoldopam 6.5-7.9 - - 6.5 -
Kabergolin 6.7 9.0-9.2 (PA) 9.1 7.3 (PA) 7.7
pergolid 5.9-6.5 7.5-7.6 8.3 7.2 6.0-7.5
Ropinirole - 8.1 7.7 - -
rotigotin 5.6 10.2 8.4 7.3 6.0
lisurid 7.2 9.2-9.5 9.3 (PA) 8.3 -
Quinpirole - 4.9-7.7 6.4-8.0 7.5 -
Quinelorane - 5.5-5.7 7.2-7.4 - -
PD168,077 - - - 8.8 (PA) -
ABT 724 - <5 - 7.2 (PA) -
ABT 670 - <5 - 5.8 (PA) -
  • Tabellen er konstruert basert på informasjonen om binding til humane dopaminreseptorer som er tilgjengelige i databasen: www.guidetopharmacology.org eid av International Union of Pharmacology (IUPHAR) og British Pharmacological Society, hvor referansene som gir de opprinnelige målene, også kan nås. Når et område er gitt, reflekterer det bindende til subpopulasjoner av reseptorsubtypen. Når det gjelder ABT 724, Ki verdiene er fra det opprinnelige arbeidet 57. Noen av agonister har blitt karakterisert som partielle agonister (PA) på reseptorene. G-proteiner og signaltransduksjonsbaner dekker bare de klassiske veiene. For en detaljert beskrivelse, se teksten 35.

Dopaminreseptorer anses å signalere gjennom G-proteinavhengige cellulære veier, hvor D1-Like reseptorer (D1 og D5) par til GaS protein og ved aktivering stimulerer adenylatsyklase og øker syklisk AMP, mens D2-Like reseptorer (D2, D3 og D4) par til Gai/ Gα0 proteiner og hemmer adenylat-syklase som fører til redusert syklisk AMP-nivå 35, 36. Men nylig har dopamin D1-Like reseptorer har også blitt funnet å koble til økning i intracellulært kalsium sannsynligvis gjennom Gαq etterfulgt av aktivering av fosfolipase C og frigjøring av intracellulært kalsium med inositoltrifosfat (IP3) 35, og det kan forklare dopamin D1 reseptor-indusert økning i kalsium- og nitrogenoksyddannelse (fig. 1). Også D2-Like reseptorer og / eller heterodimerer av dopaminreseptorene er blitt beskrevet for å koble til andre signaltransduksjonsveier både gjennom Gβy og arrestin 35. På grunn av partisk agonisme hos noen av agonisterne kan derfor de funksjonelle virkningene av agonister med tilsynelatende samme bindingsaffinitet avvike betydelig.

apomorfin

Det er en omfattende litteratur om apomorfin og seksuell funksjon 1, 37. I korte trekk er apomorfin en generell dopaminreseptoragonist med rapportert reseptorbindingsaffinitet (Ki) for dopaminreseptorer som følger: D1-Like [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] og D2-Like [D2 (32 nM), D3 (26 nM), og D4 (2.6 nM)] 38 (bord 1). I den supraoptiske kjernen (SON), MPOA og PVN av hypothalamus uttrykker oksytocinergiske neuroner D2, D3 og D4 reseptorer, og apomorfin ble foreslått å indusere ereksjon gjennom aktivering av D2-Like reseptorer i PVN 39. Aktivering av spinal dopamin D2 reseptorer kan også spille en rolle i den pro-erektile effekten av apomorfin som nevnt ovenfor 23. Matsumoto et al. 40 funnet at apomorfininducert avslapning i isolert rotte ser ut til å involvere dopamin D1 og D2 reseptorer, men forfatterne konkluderte med at "ved relevante systemiske doser av apomorfin, er perifere effekter av forbindelsen usannsynlig å bidra til dets pro-erektile effekter hos rotter". Derfor bidrar bindingsprofilen og studiene av erektilfunksjonen hovedsakelig til involvering av sentrale D2-Like reseptorer i den pro-erektile effekten av apomorfin.

Apomorfin ble utviklet for behandling av Parkinsons sykdom, men en stor ulempe er induksjon av kvalme og oppkast. Ved sublingual administrering av apomorfin ble det imidlertid funnet et tålelig terapeutisk vindu som tillot induksjon av ereksjon og senking av forekomsten av bivirkninger (gjesp, kvalme, oppkast, svimmelhet, tåkesyn, diaforese, blekhet, mild hypotensjon og bradykardi) observert av intranasal apomorfinadministrasjon 41. I en fase III-studie av effekten av apomorfin på ED med moderat til alvorlig dysfunksjon hos 74% av mennene, skjedde apomorfinindusert ereksjon 10–25 min. etter administrering. Videre førte apomorfin i denne studien til ereksjon som var egnet for samleie hos 54.4% versus 33.8% i placebogruppen 42. I en observatorisk kohortstudie etter markedsføring i 11,185-menn som presenterte med ED i allmennpraksis var hovedårsaken til å stoppe behandlingen med apomorfin at stoffet var ineffektivt hos 64.7% av pasientene 43.

Apomorfin har som nevnt en rekke potensielle bivirkninger. Den hyppigste bivirkningen til sublingual formulering av apomorfin i post-markedsføringsstudien var hodepine 43, og ligner på hypotensjon og gjentakelse, er denne effekten sannsynligvis forutsigbar ved effekten på dopaminreseptorer. Imomorfin har imidlertid også blitt vist i lave konsentrasjoner for å aktivere transiente reseptor potensielle ankyrin 1 (TRPA1) kanaler involvert i smerte sensasjon, betennelse og kvalme 44, noe som tyder på at off-target binding bidrar til bivirkningene av apomorfin.

Selektiv dopamin D1 reseptoragonister og erektilfunksjon

I de første studiene av effekten av apomorfin mikroinjisert i PVN ble den pro-erektile effekten blokkert både av dopamin D1 reseptorantagonist, SCH 23390 og dopamin D2 reseptorantagonister, haloperidol og (-) - sulpirid 12. Fenoldopam er et benzazepinderivat og en selektiv partiell agonist primært på dopamin D1 reseptorer (tabell 1) og har ingen signifikant affinitet for dopamin D2 reseptorer, men binder med moderat affinitet til a2adrenoceptorer. Det er registrert som et antihypertensivt stoff hovedsakelig for behandling av hypertensiv krise og / eller perifer vaskulær sykdom. Systemisk infusjon av fenoldopam doseavhengig potensialert økningen i intrakavernosaltrykk (et mål for erektilfunksjon) fremkalt av submaximal elektrisk stimulering av den distale delen av den cavernøse nerven i bedøvede rotter 45. Selv in vitro studier viste innblanding av nitrogenoksid i relaxasjoner av corpus cavernosum indusert av fenoldopam og en annen dopamin D1 reseptorselektiv agonist, A-68930 31, 45, in vivo Den pro-erektile effekten av fenoldopam vedvarende i nærvær av en inhibitor av NOS som tyder på at det er en direkte pro-erektil effekt av fenoldopam. Imidlertid må disse funnene bekreftes av andre studier, og det vil også være interessant å avklare om lokal administrasjon eller systemisk administrasjon av fenoldopam i intakt bevisste dyr og / eller mennesker fører til ereksjon.

Selektiv dopamin D2 og D3 reseptoragonister og erektilfunksjon

Ligner på apomorfin, dopamin D2/D3 agonister, bromokriptin og quineloran, indusere spontane ereksjoner og øke antall erektile hendelser hos rotter 46-48, sannsynligvis ved aktivering av oksytocinergiske nevroner i PVN hos rotter 47. Dopamin D2 og D3 reseptorer har 50% homologi i struktur, og det har vist seg vanskelig å oppnå forbindelser selektive for dopamin D3, i motsetning til D2, reseptorer 49. Dopamin D2 reseptorer har vært målet for behandling av bevegelsesforstyrrelser relatert til Parkinsons sykdom med dopamin D2 agonister, mens modulering av dopamin D3 reseptorer er av interesse for behandling av Parkinsons sykdom, narkotikamisbruk og schizofreni 49, 50. Flere av dopaminagonister, for eksempel bromokriptin, cabergolin, pergolid, ropinirol og rotigotin, som brukes til behandling av denne sykdommen, har dopamin D2 reseptoragonistvirkninger (tabell 1), og de kan også være assosiert med økt libido (hyperseksualitet). Langvarig ereksjon (> 4 timer) definert som priapisme hos mennesker er beskrevet i saksrapporter for kabergolin og rotigotin 51, 52 og er ødeleggende for erektil funksjon. I tillegg til effekt på dopamin D2 reseptorer, cabergolin og rotigotin binder seg til og antagoniserer a1Adrenoseptorer og antagonisme av a1-Adrenoceptorer er en hyppig årsak til priapisme 53.

Antall studier som undersøker effekten av dopamin D2 og D3 agonister for behandling av seksuell dysfunksjon er begrenset. I en åpen studie der 13 pasienter rapporterte om seksuell dysfunksjon etter at de begynte med antidepressiv behandling, viste seksuell funksjon, målt ved bruk av Arizona Sexual Experience Scale og Clinical Global Impression of Improvement Scales, en signifikant effekt på begge skalaene 3 uker etter behandlingsstart. med ropinirol 54. Dosene av ropinirol (3-4 mg / dag) i den sistnevnte studien var markant lavere enn dosene (20-25 mg / dag) beskrevet for å forårsake hyperseksualitet og seksuell trang hos pasienter med Parkinsons sykdom 10, 54. Derfor er potensialet for behandling av ED av blandet opprinnelse av selektive agonister for dopamin D2 eller D3 reseptorer gjenstår å bli utforsket, selv om effektene på potensielt alvorlige bivirkninger som oppførsel og blodtrykk bør tas i betraktning. Videre vil det være aktuelt å utføre randomiserte, dobbeltblindstudier ved bruk av lave doser av disse agonister for behandling av antidepressiv-indusert seksuell dysfunksjon.

Selektiv dopamin D4 reseptoragonister og erektilfunksjon

En selektiv dopamin D4 reseptoragonist, PD168077, ble funnet å indusere ereksjon hos rotter når mikroinjisert i PVN 47, 55, 56. Imidlertid ble det ikke funnet å aktivere disse nevronene ved farging for Fos i oksytocinergiske neuroner i PVN, PD168077, i motsetning til quineloran. Videre var effekten av PD168077 kontekstavhengig; for eksempel ble effekten observert i nærvær av mottakelige hunrotter og kan involvere dopamin D4 reseptoraktivering av det magnokellulære oksytocinsystemet 47.

Apomorfin har høy affinitet for dopamin D4 reseptorer, men det binder også til dopamin D2 reseptorer med høy affinitet (tabell 1). For å unngå de dosebegrensende bivirkningene mediert av D2 reseptorer, for eksempel kvalme og emesis, dopamin D4 reseptoragonister, ABT 724 og ABT 670, ble utviklet for behandling av ED. Hos fritt bevegelige rotter ble økt intracavernosaltrykk målt og viste at ABT 724 administrert subkutant økte forekomsten og størrelsen av spontane ereksjoner, og disse responsene var større og lengre varighet i nærvær av en PDE5i, sildenafil 57. Injeksjon i ilder, som en preklinisk modell for kvalme og emesis, viste at i motsetning til en selektiv dopamin D2 reseptoragonist, PNU-95666E, ABT 724 i ganske høye doser, hadde ikke disse effektene 57. En annen dopamin D4 reseptoragonist, ABT 670, med bedre oral biotilgjengelighet ble utviklet, men den har betydelig mindre affinitet til dopamin D4 reseptorer sammenlignet med ABT 724 (tabell 1, 58). Administrert subkutant var forekomsten av ABT 670-induserte penile ereksjoner mindre enn observert med samme dose apomorfin 58. Disse dataene er enige med observasjonene at ABT 724 og ABT 670 er mindre potente og har mindre effekt sammenlignet med apomorfin, sannsynligvis også forklart av observasjonene at de er partielle agonister ved dopamin D4 reseptorer 57, 58. Utviklingen av disse dopamin D4 agonister, ABT 724 og ABT 670, nådde henholdsvis fase I og fase II studier. Derfor, til tross for tilsynelatende mindre bivirkninger med ABT 724 og ABT 670 sammenlignet med apomorfin, var effekt og effekt lavere. Her er også funnet at effekten på erektil funksjon av dopamin D4 reseptorer er kontekstavhengig kan spille en rolle for utfallet.

Selektiv dopamin D5 reseptoragonister og erektilfunksjon

Informasjon om effekten av dopamin D5 reseptoragonister på seksuell funksjon er begrenset. Flere studier har blitt utført for å identifisere ekspressområdene for dopamin D5 reseptorer. Dopamin D5 reseptor er uttrykt i hypothalamus og paralaskikulære kjernen til thalamus i hjernen til rotte og menneske. De forskjellige uttrykksområdene for dopamin D5 reseptorer versus Andre dopaminreseptorer antyder at dopamin D5 reseptorer spiller en rolle som regulator og integrator av dopaminerg funksjon 59. Dopamin D5 reseptorer uttrykkes også i andre hjerneområder, for eksempel substantia nigra-pars compacta, striatum, cerebral cortex, nucleus accumbens og olfactory tubercle 60. En nylig rapport viste at knockout av dopamin D5 reseptorer reduserer den seksuelle mottakelsen hos kvinnelige mus, og hos hanner påvirker de givende effektene av pre-ejaculatory penile intromission 61. Reduksjon i seksuell interesse, ED og ejakulasjonsproblemer er tilstede hos pasienter med antipsykotika 62. Derfor er en dopamin D5 reseptoragonist kan være et supplement for å forbedre seksuell disposisjon og sannsynligvis libido hos disse pasientene.

Sammendrag er agoniststimulering av dopaminreseptorer en vei fremover for å oppnå pro-erektile effekter, og både sentrale og perifere dopaminreseptorer er potensielle mål for behandling av ED. Det ser ut til at de erektile effektene er avhengige av aktiveringen av dopamin D2, D3, D4 reseptorer i CNS og i periferien er hovedsakelig avhengig av dopamin D1 reseptoraktivering i corpus cavernosum (fig. 1). Selv om apomorfin dukket opp som et lovende stoff for behandling av ED, representerer det den første generasjonen. Kravet til neste generasjon vil være at stoffkandidatene har minst samme effekt ved for eksempel D3/D4 reseptorer og samtidig unngå bivirkninger av apomorfin.

Dopaminreseptorantagonister og erektilfunksjon

Antipsykotika og erektil funksjon

De fleste antipsykotiske legemidler binder seg til og motvirker effekten av dopamin ved dopamin D2 reseptorer, for eksempel haloperidol. Derfor er eldre antipsykotiske stoffer ofte forbundet med redusert ereksjon og anorgasmi i 30-60% av pasientene, mens nyere antipsykotika ser ut til å ha lavere forekomst av seksuell dysfunksjon 5, 62. Blant de nyere anti-psykotika ser risperidon ut til å ha den høyeste graden av seksuell dysfunksjon, mens det ikke foreligger tilstrekkelige data på aripiprazol og ziprasidon. En pilotstudie som skiftet behandling fra atypiske antipsykotika, risperidon, amisulprid og olanzapin til aripiprazol viste tilsynelatende seksuell ytelse hos en liten pasientpopulasjon 63, men dette må bekreftes ved studier med større antall pasienter.

Det er vanskelig å skille sykdom fra stoffet og få pålitelig informasjon fra pasienter med psykotisk sykdom. Dermed påvirker seksuell dysfunksjon forbundet med antipsykotisk behandling ikke bare erektil funksjon, men reduserer også libido, forårsaker retrograd ejakulasjon og reduserer seksuell opphisselse og generell seksuell tilfredsstillelse. En nylig Cochrane-gjennomgang undersøkte mulighetene for intervensjon mot seksuell dysfunksjon hos pasienter i behandling med antipsykotika og foreslo at bytte til olanzapin kan forbedre seksuell funksjon både hos menn og kvinner 64. Imidlertid ble disse resultatene basert på et lite åpent forsøk, og en annen mulighet er å behandle pasientene med schizofreni og ED med sildenafil, men igjen er bevisene sparsomme 64.

Buspiron

Buspiron er et anxiolytisk legemiddel med mindre følelse av seksuell funksjon sammenlignet med SSRI og kan til og med reversere seksuell dysfunksjon forbundet med SSRI-behandling 65, 66. Buspiron er en partiell agonist på 5-hydroksytryptamin type 1A (5-HT1A reseptorer), men både buspiron og de viktigste 5- og 6-hydroksylmetabolittene binder til dopamin D3 og D4 reseptorer med affiniteter som er sammenlignbare med bindingen til 5-HT1A reseptorer, og de fungerer som antagonister i både dopamin D3 og D4 reseptorer 67. Aktivering av 5-HT1A reseptorer av agonister, for eksempel 8-OH-DPAT, hemmer penile ereksjon hos rotter, mens antagonister av denne reseptoren forsterker den akutte pro-erektile effekten av subkutant administrert apomorfin og fluoksetin 68. Derfor er den mindre følelsen av erektil funksjon observert med buspiron versus SSRI kan sannsynligvis tilskrives buspiron som virker som antagonist på 5-HT1A reseptorer, men ytterligere studier vil bli nødvendig for å forstå fullstendig mekanismen som ligger til grund for effekten av buspiron versus SSRI på erektil funksjon.

Legemidler som øker synaptisk dopamininnhold

Synaptisk dopamininnhold kan økes enten ved økt frigivelse av dopamin, ved inhibering av dopaminreopptakstransportøren (DAT) eller ved blokkering av dopamin-sammenbrudd ved inhibering av katechol-O-Metyltransferase (COMT) eller monoaminoksidase (MAO) type B inhibitorer.

Frigivelse av dopamin

amantadin

Det antivirale medikamentet amantadin stimulerer frigivelsen av dopamin fra nerveterminaler og hemmer gjenopptaket av dopamin i presynaptisk neuron. I tillegg er det en svak antagonist på N-metyld‐Aspartate (NMDA) reseptorer. Til tross for en lang halveringstid på 10–15 timer hos mennesker, antas effektene å være kortvarige ettersom det er utvikling av toleranse for stoffet. I flere tilfeller der menn og kvinner var i behandling med antidepressiva, for eksempel fluoksetin og paroksetin, har det blitt rapportert at tillegg av behandling med amantadin reverserte den seksuelle dysfunksjonen (anorgasme, ED) 10, 69. Det vil imidlertid være behov for randomiserte forsøk for å vurdere om amantadin faktisk er nyttig for reversering av seksuell dysfunksjon hos pasienter behandlet med antidepressiva.

Amfetamin og metamfetamin

Oralt metamfetamin brukes til behandling av oppmerksomhetsfeil hyperaktivitetsforstyrrelse og også som rekreasjonsmedikament. Amfetamin har blitt rapportert å vekke seksuell oppførsel 70. Amfetamin er assosiert med økt frigivelse av dopamin, men også økt frigivelse av noradrenalin fra sympatiske nerver som vil føre til innsnevring av penile arterier og av corpus cavernosum 71. Derfor fører metamfetaminmisbruk og / eller kronisk bruk ofte til ED, en effekt som også kan reproduseres hos rotter 72. PDE5i, for eksempel tadalafil, forbedrer erektilfunksjon hos rotter behandlet kronisk med metamfetamin 72, og dette kan forklare rekreasjonsbruk som kombinerer metamfetamin / amfetamin med inntak av en PDE5i 73, 74.

Klavulansyre

Klavulansyre er en beta-laktamasaseinhibitor og brukes ofte i kombinasjon med penicillin for å forhindre at penicillinet brytes ned, for eksempel amoksicillin, ved bakteriell beta-laktamase. Klavulansyre er oralt aktiv og stabil og omtrent 25% når cerebrospinalvæsken hos mennesker. Testing av ikke-humane primater med clavulansyre ble funnet å øke seksuell opphisselse 75, og derfor ble legemidlet testet hos hannrotter eksponert for hunnrotter som ble ført inn i seksuell atferdstrøst ved injeksjon av 50 μg østradiolbenzoat, og antall inntrenginger og utløsninger ble målt 76. Eliminasjonshalveringstiden for klavulansyre er omtrent 1 time 77, men bare mindre akutt pro-seksuell aktivitet ble observert ved den høyeste administrerte dosen. Etter 7 dagers behandling økte klavulansyre imidlertid både antall utløsninger og inntrenging, mens SSRI, paroksetin, reduserte seksuell aktivitet 76. Tilsynelatende binder clavulansyre ikke til en rekke klassiske neurotransmitterreseptorer 75, men i dyrkede neuronale cellelinjer (PC12 og SH ‐ SY5Y celler) økte stimulering med en relativt høy klavulansyre-konsentrasjon (100 μM) frigjøringen av dopamin, sannsynligvis ved binding til to proteiner av betydning for nevrosekresjon og vesikeltransport 78. De forventede cerebrospinalkonsentrasjonene av clavulansyre med angstdrepende og erektil effekt er i området 1–10 pM 75. At denne mekanismen kunne spille en rolle ble ytterligere støttet av observasjonene om at en dopamin D2 reseptorantagonist antagoniserer den pro-erektile effekten av klavulansyre hos rotter 79. I sistnevnte studie ble effekten av klavulansyre administrert ved intraperitoneal injeksjon sammenlignet med apomorfin, og mens apomorfin induserte konsentrasjonsavhengige økninger i antall spontane ereksjoner, var konsentrasjon-responskurven for klavulansyre klokkeformet med maksimal effekt ved 1 mg / kg og deretter reduseres med høyere doser 80. Forfatterne foreslo at i tillegg til å øke dopaminfrigivelsen, kan clavulansyre også øke frigjøringen av serotonin som virker ved 5-HT2C reseptorer, da mianserin også motvirket den pro-erektile effekten av clavulansyre. En fase II studie ble planlagt for å undersøke effekten av clavulanic hos pasienter, men ble suspendert 11. En rekke problemer gjenstår å bli løst for klavulansyre, inkludert målet / målene som er involvert i den pro-erektile effekten, og en forklaring på den klokkeformede dose-respons-kurven for clavulansyre på erektilfunksjonen.

Inhibering av dopamin reuptake transportøren

Kokain

Vanedannende stoffer, inkludert kokain, antas normalt å øke dopamin innen forebygging av mesotelencephalic belønning / forsterkning, i hovedsak i kjernen accumbens 81, men andre veier observert av magnetisk resonansbilde, inkludert subcallosal cortex caudate, putamen, basal forebrain, thalamus, insula, hippocampus, parahippocampal gyrus, cingulate, temporal cortices, parietal cortex, ekstrastriatal cortices og pons spiller også en viktig rolle i kokainmissbruk 82. Videre spiller farmakokinetikken og rask penetrering til CNS en viktig rolle for misbruk av kokain 83. Kokain hemmer de presynaptiske transportørene for noradrenalin (NET), dopamin (DAT) og serotonin (SERT), som øker synaptiske konsentrasjoner av noradrenalin, dopamin og serotonin. Kokain kan øke seksuell opphisselse og føre til penis ereksjon 84, men kronisk bruk av kokain er forbundet med ED i mannen 85. D1/D5 antagonister som SCH39166 (ecopipam) kan dempe de euforiske effektene av kokain 86. Sentralt administrert kokain hemmer tilsynelatende penile ereksjon hos rotter via noradrenerg neurotransmisjon, aktivering av a-adrenoceptorer i hippocampus 87. På perifert nivå ble kokaininducert endoteldysfunksjon med økt dannelse av endotelin-1 og redusert nitrogenoksyd og vasokonstriksjon funnet å bidra til kokaininducerte ED 85. Disse funnene viser et godt forhold mellom normal erektil funksjon av hjerneaktiverte områder og kokain hjerneaktiverte områder, noe som tyder på at legemidler for å forbedre erektilfunksjonen med effekt på monoamintransportørene, bør ha selektivitet for dopamintransportøren. Videre bør et stoff uten rask inntreden av inhiberingen av dopaminopptaket være rettet mot å unngå misbruk som observert for kokain.

bupropion

Antidepressiva virker i varierende grad på monoamintransportørene. Selektiviteten er høy for inhibering av SERT av SSRI, for eksempel fluoksetin, og disse legemidlene er ofte forbundet med seksuell dysfunksjon. Depresjon av seg selv gjør det vanskelig å skille effekten av sykdom fra additiv effekt av rusmidler. Mood lidelser kan føre til mangel på interesse og følelsesmessig tilbaketrekking fra seksuell partner. Antidepressiva kan ha mange effekter på seksuell funksjon, inkludert redusert seksuell lyst, ereksjonsvansker og orgasmeproblemer. SSRI og venlafaksin kan negativt påvirke alle trinnene i den mannlige seksuelle respons syklusen (ønske / arousal-spenning-orgasme). Som oppsummert basert på femten randomiserte studier, har bupropion, nefazodon og mirtazapin lavere frekvenser av seksuell dysfunksjon enn SSRI 9, 88, og bupropion kan brukes til å lindre seksuelle symptomer forårsaket av andre antidepressiva medisiner 89, 90. Bupropion er så langt det eneste antidepressiva med noen selektivitet for DAT over NET og SERT med Ki verdier (nM) av henholdsvis 526, 52,600 og 9100 for de tre transportørene. Infusjon av bupropion i MPOA hos rotter økte dopamin målt ved mikrodialyse og fremkalte penile ereksjoner hos rotter 91, men en ganske høy konsentrasjon (10 mM) av bupropion måtte påføres for å observere effekten 91 antyder enten at MPOA ikke er det primære stedet der bupropion virker, eller at stoffet under akutt infusjon aktiverer andre antirektile veier. Faktisk reduserte akutt systemisk administrering av bupropion penile ereksjoner hos rotter, mens bupropionbehandling i 14 dager (kronisk behandling) ikke var assosiert med endringer i penile ereksjoner hos rotter, noe som var i kontrast til behandling med fluoksetin eller desipramin, en hemmer av primært NET 92. Disse funnene antyder at det ikke bare er en oppregulering av dopamin i det synaptiske kløft nok til å forklare en pro-erektil effekt. Endringer i dopamininnhold er forbundet med endret dopaminreseptoruttrykk 35, 93 og kan forklare forskjeller i de akutte og kroniske virkningene på erektil funksjon av sentralvirkende inhibitorer av monoamintransportører.

Fordeling av dopamin

Selegilin

Selegiline er en selektiv, irreversibel hemmer av MAO B og brukes alene eller i kombinasjon med levodopa til behandling av Parkinsons sykdom. Inhiberingen av MAO B vil forsinke nedbrytningen og forlenge virkningen av dopamin. Selegiline gjennomgår metabolisme til amfetamin og metamfetamin, noe som også kan bidra til de farmakologiske effektene på erektil funksjon som beskrevet ovenfor for amfetamin og metamfetamin. Selegiline forbedrer effekten av dopamin i PVN hos rotter 94. Selegilin eller bærer ble derfor brukt i 3 uker for behandling av seksuell dysfunksjon hos pasienter i antipsykotisk behandling i placebokontrollert, crossover-studie. Bortsett fra reduksjon i prolaktin indusert av selegilin, var det ingen forskjell i seksuell funksjon sammenlignet med placebobehandlingsperioden 95.

Katekol-O-Metyltransferaseinhibitorer

COMT-hemmere entakapon og tolcapon brukes som et supplement til levodopa for forverring av doseringen ved Parkinsons sykdom, og de øker levodopatilgjengeligheten i hjernen. Bare tolcapon trenger inn i hjernen og øker dopamin i pre-frontal cortex og ventral hippocampus, men denne effekten er mer uttalt hos kvinner sammenlignet med hannrotter 96. Det er imidlertid uklart om inhibering av perifer COMT også øker noradrenalin vil motvirke den sentrale effekten av økende dopamin på seksuell funksjon, og dette gjenstår å bli avklart.

Modulering av dopaminerge veier og utløsning

Når man vurderer medikamenter til behandling av ED, er effekten på utløsning også svært relevant. Fysiologi og farmakologi av utløsning har nylig blitt gjennomgått omfattende 97, 98, og her er bare en kort beskrivelse av rollen til de dopaminerge veiene i utløsning. Den incertohypothalamiske bane som inkluderer MPOA ser ut til å være involvert i kontrollen av ejaculatorisk respons. I begge tilfeller forårsaker økning i ekstracellulære dopaminnivåer i MPOA og injeksjon av apomorfin i MPOA forkortelse av ejakulasjonsforsinkelsen med økt antall ejakulasjoner og kopulasjonshastighet hos hannrotter 97. Dopamin D3 reseptor ser ut til å spille en viktig rolle, da D2/D3 reseptoragonist 7-hydroksy-N,Ndi-n-Propyl-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) forbedrer ejaculatorisk oppførsel, mens blokkering av dopamin D3 reseptorer med svært selektive antagonister forlenger ejakulasjons latens og post-ejakulatorisk ildfast periode 99. Derfor D3 reseptorantagonister har også blitt foreslått for behandling av for tidlig utløsning 97, selv om 7-OH-DPAT hadde vist en delvis gjenoppretting i ejaculatoriske reflekser i en modell av ryggmargsforstyrrelseskader 100. Polymorfisme med økt antall gjentagelser av DAT1-transportgenet er antydet å være knyttet til human prematur utløsning 101, mens det er mindre klart om en hemmer av DAT, bupropion, i terapeutiske konsentrasjoner påvirker utløsning. Dapoksetin og off-label SSRI er effektive og trygge for behandling av tidlig utløsning, mens det fortsatt skal undersøkes om det vil være en gunstig effekt av dopamin D3 reseptorantagonister. Banene involvert i utløsning er fortsatt ufullstilt 98, og vurderer medikamenter som endrer spesifikt de dopaminerge veier for behandling av ED, ville det være aktuelt å undersøke effekten på utløsning i helse og sykdom for å sikre generell seksuell funksjon.

Modulering av dopaminerge veier og ubehøvlede behov hos pasienter med erektil dysfunksjon

Til tross for PDE5-hemmere er effektive stoffer, er det fortsatt store populasjoner av pasienter hvor denne behandlingen er utilstrekkelig eller kan optimaliseres, inkludert pasienter med ED som lider av diabetes, metabolsk syndrom, neurodegenerativ sykdom og pasienter som har gjennomgått radikal prostatektomi som påvirker de cavernøse nerver. I det følgende har vi fokusert på diabetes og nevrogenerativ sykdom der vi finner stoffer som modulerer de dopaminerge veiene, vil være av interesse. Mange av hensynene til metabolsk syndrom ligner på diabetes, mens vi finner nervesmerter i forbindelse med radikal prostatektomi eller bekkenkirurgi, krever andre tilnærminger, og dette er blitt adressert andre steder 102.

Diabetes og erektil funksjon

Diabetes er forbundet med en markant høyere risiko for ED enn hos den generelle befolkningen 103-105. I klinikker som behandler ED, er utbredelsen av diabetes som komorbiditet 20-25% 106. Intensiv glykemisk kontroll reduserer forekomsten av ED 10 år senere hos unge menn med type 1-diabetes 107. Imidlertid er det mangel på effekt av PDE5-hemmere hos 50% av pasientene som lider av diabetes og ED 8, 108-110. Disse observasjonene antyder at i tillegg til kjærlighet av det perifere vevet som er involvert i ereksjon, påvirker diabetes også det komplekse samspillet mellom de sensoriske og autonome nervene som er involvert i ereksjon.

Kjærligheten til erektilvevet og perifere parasympatiske nerver i diabetes er godt beskrevet. Kort fortalt har endotelcelle dysfunksjon, glatt muskel dysfunksjon og autonom nevropati blitt beskrevet i diabetiske rotter og i isolert vev fra diabetiske menn 111, 112 (se ref. 5). Videre er hypogonadisme mer utbredt hos pasienter med diabetes og ED sammenlignet med ikke-diabetikere med ED. På grunn av mangel på effekt av PDE5-hemmere, er tilskudd med testosteron og også medikamenter rettet mot Rho-kinaseveien blitt undersøkt og testet hos pasienter med ED og diabetes 113-115.

Kjærligheten ved diabetes av sentrale veier involvert i erektil funksjon er mindre godt beskrevet. Utbredelsen av ED hos pasienter med diabetisk nevropati er imidlertid nær 100% 116. Hos rotter med spontan utvikling av diabetes ble BB / WOR-rotten, både sentrale og perifere nevropatier, funnet involvert i seksuell dysfunksjon 117. Reduksjon i mikrovaskulær strømning har blitt foreslått for å spille en rolle for utviklingen av perifer neuropati assosiert med ED 118. Andre mekanismer synes også å spille en rolle. I streptozotocininducerte type 1 diabetiske rotter ble NMDA-indusert ereksjon undersøkt ved direkte injeksjon i PVN 119. NMDA stimulerer de samme oksytocinergiske veiene som dopamin, og det var ED og redusert ekspresjon av neuronal NOS i PVN 119. Forfatterne fant at både trening og behandling med angiotensin II type 1 (AT1) reseptorantagonister forbedrer erektilfunksjonen i den streptozocin-induserte diabetiske rotte-modellen 120, 121, men effekten av dopaminerge stoffer på erektil funksjonen gjenstår å bli undersøkt i dyremodeller med diabetes.

Det er bevis som støtter at diabetes påvirker de sentrale dopaminerge banene og fører til sykdom. Risikoen for Parkinsons sykdom var ~ 40% høyere blant pasienter med diabetes enn blant pasienter uten diabetes 122, og insulinresistens i hjernen av hjernespesifikke knockout av insulinreseptoren induserer økte nivåer av monoaminoxidase type B, økt dopaminomsetning og redusert dopaminfrigivelse 123. Hos mus med høyt fettindusert diabetes er det et tap av dopaminerge neuroner 124. Disse funnene tyder på at kjærlighet av dopaminerge veier i diabetes også kan spille en rolle i ED. Den sentraltvirkende dopaminerge agonisten, apomorfin, induserte imidlertid kun effekt som var sammenlignbar med placebo hos 130-pasienter med diabetes og ED, og ​​den typiske responder var ung og med god glykemisk kontroll 125. Ytterligere studier vil være nødvendig for å forstå om modulering av de dopaminerge veiene ikke bare ved sentral, men også på perifert nivå kan gjenopprette erektil funksjon i diabetes.

Neurodegenerativ sykdom og erektil dysfunksjon

Virkningen av nevrodegenerative sykdommer, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, på seksuell dysfunksjon og anbefalt behandling har nylig blitt gjennomgått av andre. 126. Seksuell dysfunksjon er vanlig hos pasienter med disse lidelsene, og ED betraktes som en av de mest distresserende assosierte funksjonshemmene 127. PDE5i og apomorfin er effektive hos de fleste pasienter med Parkinsons sykdom og ED 42, selv om høyere doser enn det som er anbefalt av apomorfin, kreves 127. Som nevnt i forhold til de forskjellige dopaminerge medikamentene i avsnittene ovenfor, må legemiddelindusert hyperseksualitet også håndteres for å gi en optimal behandling med dopaminerge legemidler ved Parkinsons sykdom.

Konklusjoner og perspektiver

Vi har fokusert på moduleringen av den dopaminerge vei for behandling av ED. En rekke dopaminerge agonister har effekt på erektil funksjon hos gnagere med sentral aktivering av dopamin D2-Like reseptorer og hovedsakelig av D1-Like reseptorer i erektilvevet. Det terapeutiske vinduet for den generelle dopaminagonisten apomorfin er smal og den virker hovedsakelig på sentrale dopaminreseptorer. Derfor ble apomorfin funnet å mislykkes hos pasienter med ED og diabetes og å være mindre effektive sammenlignet med PDE5-hemmere. Den foreliggende MiniReview av litteraturen foreslår at modulering av de dopaminerge veiene gir mulighet for å forbedre behandlingen av ED. Dette kan imidlertid kreve en ny tilnærming rettet mot den dopaminerge vei på flere nivåer av penile refleksbue. Videre vil ytterligere testing av dopaminerge stoffer i dyremodeller for diabetes, metabolsk syndrom og / eller nevrodegenerativ sykdom være relevant.

Takk til

Ulf Simonsen er en del av MEMBRANES, Aarhus Universitet, mens Simon Comerma-Steffensen ble støttet av et PhD-stipend fra Aarhus Universitet.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

  1. 1Andersson KE. Mekanismer for penis ereksjon og grunnlag for farmakologisk behandling av erektil dysfunksjon. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Sentral kontroll av penile ereksjon: en re-besøk av rollen av oxytocin og dets interaksjon med dopamin og glutaminsyre hos hannrotter. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Antierektil rolle av sympatisk nervesystem hos rotter. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neural og endotelisk nitrogenoksydsyntaseaktivitet i råttepenil erektilvev. Cell Vev Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomi, fysiologi og patofysiologi av erektil dysfunksjon. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil til behandling av erektil dysfunksjon: En multisenter, randomisert, dobbeltblind studie hos menn med diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP konservativ (medisinsk og mekanisk) behandling av erektil dysfunksjon. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. Princeton III Konsensus anbefalinger for behandling av erektil dysfunksjon og hjerte-og karsykdommer. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategier for behandling av antidepressiv-indusert seksuell dysfunksjon: systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier. J påvirker disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Bruk av monoamin farmakologiske midler ved behandling av seksuell dysfunksjon: Bevis i litteraturen. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Emerging medisiner for behandling av erektil dysfunksjon. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfin-indusert penile ereksjon og gjentakelse: virkningssted i hjernen. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Farmakologi og klinisk farmakokinetikk for apomorfin SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulær nukleuslesjon forhindrer gjevning og penis ereksjon indusert av apomorfin og oksytocin, men ikke av ACTH hos rotter. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerg neurotransmisjon ved den paraventrikulære kjernen av hypothalamus i sentral regulering av penile ereksjon i rotte. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin og serotonin: Påvirkninger på mannlig seksuell oppførsel. Fysiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Bevis på et incerto-hypotalamisk dopaminneuronsystem i rotte. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organisering av diencephalic dopaminneuroner som projiserer til ryggmargen i rotte. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Opprinnelse og oppsigelse av diencephalo-spinal dopaminsystemet i rotte. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Roterende dopaminergisk system: Rotte- og elektronmikroskopisk studie ved bruk av et antiserum mot dopamin, med særlig vekt på synaptisk forekomst. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Fordeling av dopaminimmunoreaktivitet i rotte, katt og aberrygg. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalisering av dopamin D2 reseptor i rotte ryggmarg identifisert med immuncytokjemi og in situ hybridisering. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamin og mannlig seksuell funksjon. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Spinal proerektil effekt av apomorfin i bedøvet rotte. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Akt-avhengig fosforylering av endotel-nitrogenoksydsyntase medierer penis ereksjon. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penile arterier og ereksjon. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Flow-fremkalt vasodilasjon er stumpet i penile arterier fra Zucker diabetisk fettrotter. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fysiologi av ereksjon og farmakologisk styring av impotens. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Perifer modulering av dopaminerge reseptorer påvirker erektilrespons hos rotter. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Lokalisering av perifere dopamin D1 og D2 reseptorer i rotte corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Perifer avslappende aktivitet av apomorfin og en D1 selektiv reseptoragonist på humane corpus cavernosum strips. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, så jeg, Park JK, Lee SW. Effektene av dopaminreseptoragonister på BK Ca-kanaler og signaltransduksjonsmekanisme i corpus cavernosal glattmuskelceller. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamin plasmamembran transporter (DAT) i rotte thymus og milt: en immunokjemisk og immunhistokjemisk studie. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Intrinsisk vaskulær dopamin - en nøkkelmodulator av hypoksi-indusert vasodilatasjon i splanchniske kar. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopaminreseptorer - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Flere klasser av dopaminreseptorer i pattedyrs sentralnervesystem: involvering av dopamin-sensitiv adenylyl-syklase. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Nøkkelproblemer fra kliniske studier av apomorfin SL. Verden J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Sentrale mekanismer som regulerer penile ereksjon i bevisste rotter: de dopaminerge systemene relatert til den prooperative effekten av apomorfin. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interaksjoner mellom dopamin og oksytocin i kontrollen av seksuell oppførsel. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Effekter in vitro og in vivo av apomorfin i rotte corpus cavernosum. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, El Rashidy R. Utvinning av erektil funksjon ved oral administrering av apomorfin. Urologi 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Apomorfin SLs rolle i behandlingen av mannlig erektil dysfunksjon. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Undersøkelse av sikkerhet og bruk av apomorfin foreskrevet i allmennpraksis i England som behandling for erektil dysfunksjon. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfin er en bimodal modulator av TRPA1 kanaler. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interaksjon mellom nitrogenoksid og dopaminergtransmisjon i perifer kontroll av penile ereksjon. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Endringer i bromokriptin-indusert penis ereksjon ved kronisk litium hos rotter. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamin-oksytocin-interaksjoner i penis ereksjon. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Påvirkning av dihydroergotoxin, bromokriptin og ergotamin på penis ereksjon i Wistar-rotter. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamin D3 reseptor ligander for behandling av narkotikaavhengighet: oppdatering av nylige funn. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. Dopamin D3-reseptoren: et terapeutisk mål for behandling av nevropsykiatriske lidelser. CNS Neurol Disord Drug Mål 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapisme sekundær til behandling på grunn av cabergoline: den første beskrivelsen av denne foreningen]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapisme og hypersexualitet assosiert med rotigotin hos en eldre parkinsonsk pasient: en saksrapport. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenerge alfa-blokkere: en sjeldent og overses årsak til priapisme. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol for antidepressiv-indusert seksuell dysfunksjon. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA og PD-168077, to selektive dopamin D4 reseptoragonister, induserer penile ereksjon hos hannrotter: sted og virkningsmekanisme i hjernen. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, en selektiv dopamin D4 reseptoragonist, induserer penile ereksjon når den injiseres i den paraventrikulære kjernen av hannrotter. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Aktivering av dopamin D4-reseptorer med ABT-724 inducerer penis ereksjon hos rotter. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Oppdagelse av 3-metyl-N- (1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'-bipyridin] -1'-ylmetyl) benzamid (ABT-670), en oralt biotilgjengelig dopamin D4 agonist til behandling av erektil dysfunksjon. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Fordeling av D5 dopaminreseptor mRNA i rottehjerne. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamin D5-reseptorer av rotte og menneskelig hjerne. Neuroscience 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamin D5 reseptor modulerer mannlig og kvinnelig seksuell oppførsel hos mus. Psykofarmakologi 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Først gjør ingen skade". En systematisk gjennomgang av forekomsten og håndtering av antipsykotiske bivirkninger. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Endringer i seksuell funksjon og gonadale aksehormoner etter bytte til aripiprazol hos mannlige skizofreni-pasienter: en prospektiv pilotstudie. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Behandling av seksuell dysfunksjon på grunn av antipsykotisk medisinbehandling. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Effekt av buspiron på seksuell dysfunksjon hos deprimerte pasienter behandlet med selektive serotonin gjenopptakshemmere. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av buspiron i kombinasjon med en SSRI hos pasienter med behandling-ildfast depresjon. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Tak RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modifisering av kokain selvadministrasjon av buspiron (buspar (R)): potensielt involvering av D3 og D4 dopaminreseptorer. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Post-synaptisk 5-HT1A-reseptor involvering i gjengning og penis ereksjoner indusert av apomorfin, fysostigmin og mCPP hos rotter. Psykofarmakologi 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Behandling av fluoksetin-indusert anorgasmi med amantadin. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Kliniske effekter av amfetamin og L-DOPA på seksualitet og aggresjon. Compr Psykiatri 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Amfetamin-type sentralnervesystemet stimulanter frigjør norepinefrin mer potensielt enn de frigir dopamin og serotonin. Synapse 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Effekten av metamfetamin på en dyremodell av erektil funksjon. Andrologi 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Metamfetamin og sildenafil (Viagra) bruk er knyttet til ubeskyttet mottakelig og innsatsende analsex, henholdsvis i en prøve av menn som har sex med menn. Sex Transm Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Bruk av illegale legemidler og erektil dysfunksjon medisiner og påfølgende HIV-infeksjon blant homofile menn i Sydney, Australia. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Klavulansyre: En konkurransedyktig inhibitor av beta-laktamaser med nylig anxiolytisk-lignende aktivitet og minimal bivirkninger. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulansyre stimulerer seksuell oppførsel hos hannrotter. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrasjon av kaliumklavulanat / tikarcillinnatrium i cerebrospinalvæske hos nevrologiske pasienter]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvarej S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Klavulansyre øker dopaminfrigivelsen i nevronceller gjennom en mekanisme som involverer økt vesikkelhandel. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamin D2-lignende reseptoragonister induserer penile ereksjon hos hannrotter: Differensial rolle D2-, D3- og D4-reseptorer i den paraventrikulære kjernen i hypothalamusen. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulansyre fremkaller penis ereksjon og gjentas i hannrotter: sammenligning med apomorfin. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Det neurale grunnlaget for narkotikabasert trening: En insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Akutte effekter av kokain på menneskelig hjerneaktivitet og følelser. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Direkte transport av kokain fra nesehulen til hjernen etter intranasal kokainadministrasjon hos rotter. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Medisinske komplikasjoner av kokainmissbruk. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Perifere mekanismer med erektil dysfunksjon i en rottemodell av kronisk kokainbruk. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Lim P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Demping av euforiske effekter av kokain av dopamin D1 / D5 antagonist ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psykiatri 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampal noradrenerg neurotransmission i samtidig EEG desynkronisering og inhibering av penile ereksjon indusert av kokain i rotte. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N et al. En placebokontrollert sammenligning av effektene på seksuell funksjon av bupropion vedvarende frigivelse og fluoksetin. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Bupropion-vedvarende frigivelse som en behandling for SSRI-induserte seksuelle bivirkninger. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategier for håndtering av seksuell dysfunksjon indusert av antidepressiv medisinering. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Direkte bevis på tilretteleggende virkninger av dopamin i det mediale preoptiske området på refleksive og ikke-kontaktige ereksjoner hos hannrotter. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. En ny metode for å forutsi antidepressiv-indusert seksuell dysfunksjon hos rotter. Psykofarmakologi 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fysiologi, signalering og farmakologi av dopaminreseptorer. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilin øker erektil aktivitet forårsaket av dopamininjeksjon i den paraventrikulære kjernen i hypothalamus hos bedøvede rotter. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilin i behandlingen av seksuell dysfunksjon hos schizofrene pasienter opprettholdt på nevoleptika: en pilotstudie. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Seksuelt dimorfe effekter av katechol-O-Metyltransferase (COMT) -hemming på dopaminmetabolisme i flere hjerneområder. PLoS ONE 2013;8: E61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakologi for behandling av for tidlig utløsning. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fysiologi og farmakologi av utløsning. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; gjør jeg: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Forsinkelse av utløsning forårsaket av SB-277011, en selektiv dopamin D3 reseptor antagonist, i rotte. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Kronisk ryggsmertsskade påvirker ejakulasjonsreflekser hos hannrotter: delvis gjenoppretting ved systemiske infusjoner av dopamin D3 reseptoragonist 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Forholdet mellom for tidlig utløsning og genetiske polymorfier av dopamintransportgenet (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Hva er den nåværende rolle intracavernosal injeksjon i styring av erektil dysfunksjon? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotens og dens medisinske og psykososiale korrelater: Resultatene fra den amerikanske Male Age Aging Study. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Forekomst av erektil dysfunksjon hos menn fra 40 til 69 år: langsgående resultater fra Massachusetts aldringsstudie. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Prevalens og uavhengige risikofaktorer for erektil dysfunksjon i Spania: Resultat av Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculin Studie. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Utbredelse av utiagnostisert diabetes mellitus hos mannlig erektil dysfunksjon. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Effekt av intensiv glykemisk terapi på erektil funksjon hos menn med type 1 diabetes. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil i behandling av erektil dysfunksjon hos menn med diabetes: etterspørsel, effekt og pasienttilfredshet. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Evaluering av et progressivt behandlingsprogram for erektil dysfunksjon hos pasienter med diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil en gang daglig hos menn med erektil dysfunksjon: En integrert analyse av data oppnådd fra 1913-pasienter fra seks randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte, kliniske studier. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Nedsatt neurogen og endotelmediert avslapning av penis glatt muskel fra diabetiske menn med impotens. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, vedlegg BH. Musmodell av erektil dysfunksjon på grunn av diett-indusert diabetes mellitus. Urologi 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Forstå og målrette Rho kinase banen i erektil dysfunksjon. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Forening av hypogonadisme og type II diabetes hos menn som deltar på en poliklinikk for poliklinisk erektil dysfunksjon. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Gjennomgang av erektil dysfunksjon i diabetiske dyremodeller. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektil dysfunksjon: sammenheng med metabolsk syndrom. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Seksuell dysfunksjon i diabetisk BB / WOR-rotte: en rolle sentral nevropati. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Patofysiologi av diabetisk erektil dysfunksjon: potensielt bidrag av vasa nervorum og avanserte glykasjonsendeprodukter. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Mangel på sentralt nitrogenoksyd utløser erektil dysfunksjon i diabetes. Er J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Sentralmediert erektil dysfunksjon hos rotter med type 1 diabetes: rolle angiotensin II og superoksid. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Treningstrening forbedrer de defekte sentralt medierte erektilresponsene hos rotter med type I diabetes. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Diabetes og risiko for Parkinsons sykdom. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Insulinresistens i hjernen forandrer dopaminomsetningen og forårsaker atferdsforstyrrelser. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Dysregulering av parkin i substantia nigra hos db / db og mus med høyt fett. Neuroscience 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Klinisk effekt av apomorfin SL ved erektil dysfunksjon hos diabetikere. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon ‐ Peretz J, Hassin ‐ Baer S. Seksualitet hos pasienter med Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og andre demenssykdommer. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Behandling av seksuell dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.