Neurofysiologi av erektil funksjon: androgen effekter
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, Vol. 24, No. 90060, 2003
Copyright © American Society of Andrology
Fra Urologisk institutt, The James Buchanan Brady Urologisk Institutt, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland.
________________________________________
Penile ereksjon er en høyt spesialisert vaskulær biologisk prosess som krever regulatorisk kontroll. Blant regulatoriske mekanismer som bidrar til denne reguleringen, oppfattes nervesystemet som den primære reguleringsmekanismen som gir denne kontrollen. Flere nivåer av nevroaksene, fra hjernen og ryggmargen til nerver som avsluttes i penis, oppstår og gir nevrokemiske impulser som produserer erektilresponsen.
Samtidig er det kjent at androgener utøver fremtredende roller i utvikling og vedlikehold av forskjellige neuronalkretser involvert i mannlig seksuell funksjon. Disse roller utøves både på sentrale og perifere nervesystemnivåer. Studien av androgene effekter har primært undersøkt sentrale mekanismer, med fokus på seksuell differensiering av vertebrat hjernen. Cellemekanismer under androgen kontroll inkluderer neurogenese, celledifferensiering, cellemigrasjon, synapsdannelse, synapseliminering og celledød. Ytterligere vekt har nylig blitt gitt til androgene virkninger på perifere nevronbaner. Karakterisering av androgene effekter på perifere nevroner har hovedsakelig hatt strukturelle og biokjemiske endringer som forekommer mest i puberteten og etter kastrering, selv om nylig undersøkelse også har identifisert elektrofysiologiske forandringer blant disse forstyrrelsene.
Denne presentasjonen gir en kort, moderne gjennomgang av den neurale kontrollen av penile ereksjon på sentrale og perifere nivåer, med særlig hensyntagen til androgen påvirkning på nevroanatomi, nevrale veier og nevrologiske mekanismer involvert i erektil responsen. Følgelig vil omfanget som androgener utøver en humoral regulatorisk basis på det primære kontrollsystemet for ereksjon bli vurdert. Innsikt tatt fra denne vurderingen kan avdekke om farmakoterapeutiske inngrep som involverer nervesystemet ved hjelp av testosterontilskudd, er mulige til å behandle mannlig erektil dysfunksjon. Det er anerkjent at det meste av kunnskapsbasen om dette emnet er avledet fra laboratoriedyrstudier, og direkte bevis på androgene effekter på human penis ereksjon forblir ganske begrenset. Videre er det kjent at virkelige forskjeller i androgene effekter eksisterer mellom vanlige laboratoriedyr og primater, som for eksempel at aromatiserte metabolitter androgener ikke påvirker seksuell dimorfisme hos primater (Cooke et al., 1998). Likevel gir informasjonen som presenteres her en mulighet til å vurdere aspekter av androgen kontroll av nevrofysiologisk mediert penis ereksjon. Begrensede påvirkninger angående menneskelig erektil funksjon kan best trekkes på dette tidspunktet.
Sentrale mekanismer
Flere hjernekjerner foreslås deltatt i den supraspinale kontrollen av penile ereksjoner (Burnett, 2000). Koordinerende sentre (i synkende rekkefølge av neuroaxis) inkluderer kortikale og subkortikale områder, diencephalon består av det mediale hypotalamusområdet (den paraventrikulære kjernen, det mediale preoptiske området [MPOA] og det dorsale hypotalamusområdet) og hjernestammen ( se tabell). På ryggmargenivå inkluderer viktige kjerner den intermediolaterale cellekolonnen (referert til som den sakrale parasympatiske kjernen på lumbosakralnivå), som styrer autonom innspill til bekkenet; det mediale rygghornet og den dorsale kommisjonskjernen, som sensorisk inngangskrets for ryggmargsreflekser; og Onufs kjerne (også kjent som bulbocavernosus ryggkjerne) som ligger i det ventrale hornet på lumbosakrale nivåer, som innerverer de penisassosierte striated muskler. I hjernen forbinder kjerner av diencephalon sannsynligvis med ryggmargsnivåer som formidler refleksiv penile ereksjon, så vel som med forskjellige andre hjernesteder som antyder dens funksjon i å integrere stigende og synkende nevral informasjon. Ryggmargen formidler nevrale refleksive sløyfer mellom penile afferenter og både autonome og somatiske efferenter som kreves for refleksive erektilresponser. Den sentrale nevrokjemien som formidler seksuell atferd inkluderer forskjellige midler, etablert gjennom forskjellige morfologiske og farmakologiske studier på dyr. Antatte roller eksisterer for monoaminer (dopamin, noradrenalin og 5-hydroksytrypatmin), dekarboksylerte aminosyrer, nevropeptider (oksytocin, prolaktin, adrenokortikotropin, opioider) og gassformige molekyler.
Perifere mekanismer
Nevroreguleringen av penis ereksjon krever perifert koordinering av parasympatiske, sympatiske og somatosensoriske nevrale veier (Burnett, 2000). Disse veiene beskriver efferente og afferente fremskrivninger. Den effektive projeksjonen som er relevant for penis ereksjon, refererer til de thoracolumbar-sympatiske (T10-L2) og sakrale parasympatiske (S2-S4) divisjonene i det autonome nervesystemet og det sakrale somatiske nervesystemet (S2-S4). Den autonome inngangen er hovedsakelig representert av de cavernøse nerver, som oppstår fra den underordnede hypogastriske plexus, og den somatiske inngangen representeres av de pudendale nerver, hvilket kurs fra sakral plexus. Den avferente projeksjonen som er relevant for penis ereksjon, involverer sakral innervation (S2-S4) og er representert av dysale nerver i penis, sanselige grener av de pudendale nerver.
I kombinasjon regulerer disse nevrale veiene sekvensen av blodinnstrømning og engorgement av penis, og de koordinerer også aktiviteten til de penileassosierte strierte musklene, som kontrakt for å øke penisstivheten. Effektorene for tiltak i penis er de vaskulære glattmuskelkomponentene, vaskulaturen som leverer penis og trabekulaen som omfatter penisens erektilvev (Burnett, 2000). Disse komponentene reagerer på riktig neuronal stimulus ved å generere en grad av vaskulær glatt muskelton som påvirker ereksjonstilstanden til penis. Under penile svulst og ereksjon blir penilvaskulaturen vasodilater og det trabekulære vevet avslappet. Under tonisk tilstand av slørhet, er penilevaskularen vasokonstruert og trabekulært vev er kontrahert. Nåværende konsepter støtter den overordnede rollen av nitrogenoksid, et gassformet messenger-molekyl, som hovedformidler av penile ereksjon som betjener både som en nevrotransmitter og som en endotel-effektor (Burnett, 2002), selv om andre nevrotransmittere er kjent for å påvirke nevrologeringen av penile ereksjon . Tilrettelegging av proerektile nevrotransmittermekanismer og inhibering av antierektile nevrotransmittermekanismer er sammen involvert i å produsere maksimal penis ereksjon.
Androgenforskrift
Konseptet med steroidfølsomme nevroner og nevrale regulatoriske veier er godt etablert i sentralnervesystemet. Et stort studieområde vedrører seksuell dimorfisme, som forbinder hormonpåvirkning med hjernegrupper som styrer mannlige eller kvinnelige atferd. Androgener og østrogener utøver effekter via regioner som uttrykker steroidreceptorer som regulerer ulike neuronale egenskaper under modning og gjennom voksen alder. Disse områdene er representert gjennom hele nervesystemet uten konsentrasjon til en enkelt struktur eller neuronal senter.
Sannsynligvis det best karakteriserte seksuelle dimorfe nevromuskulære systemet i pattedyr involverer spinalkjernen i bulbocavernosusmuskel (SNB). Denne kjernen beskriver en gruppe motoneuroner i den nedre lumbale ryggmargen som innerverer strikket ischiocavernosus, bulbocavernosus og levator ani muskler festet til penis. Rotten har tjent som en primær dyremodell for å undersøke denne kjernen, plassert i den dorsomediale delen av ventralhornet i lumbelsegmentene 5 og 6 i denne arten. Mannrotter har minst 3 ganger så mange SNB motoneuroner som kvinner, og disse motoneuronene er dobbelt så store hos menn sammenlignet med kvinner (Breedlove og Arnold, 1980). Selv om både mannlige og kvinnelige rotter har SNB-celler som synaps på bulbocavernosus muskler før fødselen, degenererer musklene og deres respektive motoneuroner kort tid etter fødselen hos hunrotter (Breedlove og Arnold, 1983). Denne utviklingsprosessen etablerer de voksne kjønnsforskjellene i SNB motoneurons og målmuskelfibre. Forskjellige bevistyper som involverer hormoneksponering og tilbaketrekking perinatalt hos genetisk mannlige og kvinnelige rotter som resulterer i tydelige morfologiske endringer har forsterket disse observasjonene (for ytterligere gjennomgang, se Cooke et al., 1998).
Slike eksperimentelle bevis indikerer sterkt at androgener påvirker mekling av penile reflekser assosiert med SNB. Hva er mekanismen for slik regulering? Utviklingsstudier favoriserer hypotesen om at SNB-motoneuroner bevart under påvirkning av androgener, sparer målmuskulaturen, og derved resulterer i sparing av all relatert innervering (Breedlove og Arnold, 1983). Neurotrope faktorer antas å være regulert eller sensibilisert av androgener for å opprettholde musklene og deres tilhørende motoneuroner (Forger et al., 1995, Al-Shamma og Arnold, 1997). En androgen påvirkning antas også å utøve en vedlikeholdsrolle i voksen alder (Rand and Breedlove, 1995, Nanasaki og Sakuma, 2000). Grunnlaget for trofiske effekter i voksen alder er ikke bare relatert til androgen støtte av penileassosierte strierte muskler. På dette modningsnivået har SNB-motoneuroner også utviklet seg til å uttrykke androgene reseptorer slik at de reagerer direkte på androgeneksponering for å opprettholde somata-størrelse (Freeman et al., 1996).
Kanskje den mest studerte seksuelt dimorfe nevrale senteret er MPOA, med informasjon trukket fra ulike arter, inkludert mennesker. Innenfor denne kjernen er en seksuelt dimorf gruppe av nevroner blitt identifisert over ulike arter, og hos rotter er de så mye som 5 ganger større i størrelse hos menn enn hos kvinner (Gorski et al., 1980). Cytoarkitekturen til disse nevronene er også divergerende mellom kjønn hos gnagere, med hensyn til synaptiske felt og forbindelser (Raisman og Field, 1973). Receptorbindende studier har lokaliserte steroidsteder til disse spesifikke nevronene, med større konsentrasjon av kjernefysiske østrogenreseptorbindingssteder hos hunrotter enn hos hannrotter og en større grad av androgenreseptorbindingssteder hos hannrotter enn hos hunderrotter (Jacobson et al., 1987). Funksjonen til dette seksuelt dimorfe nevrale senteret i pattedyr forblir imidlertid usikkert, med ekvokaliserte data selv på gnagernivå: etter å ha leset området, er det ingen endringer i mannlig kopulerende oppførsel hos rotter, mens en reduksjon av disse oppføringene resulterer i gerbils ( Cooke et al., 1998).
Den androgenregulering av MPOA seksuelt dimorfe nevroner overholder både organisatoriske (utviklingsmessige) og aromatiseringshypoteser i studier av rotte. Den humorale innflytelsen på nevrogenese og neuronal vekst i føtal og tidlig postnatalt liv innebærer utviklingseffekter (Gorski et al., 1980). Endringer i eksponering av gonadal steroid i voksen alder påvirker ikke morfologien til denne kjernen (Gorski et al., 1980). Imidlertid har den langsiktige testosteronutskiftningen i eldre rotter vist seg å bevare monteringsadferdighet så vel som dopaminerg aktivitet i MPOA (Sato et al., 1998), noe som innebærer at minst vedvarende androgen eksponering kan utøve effekter i voksenlivet utover det morfologiske nivået . Interessant øker østrogenbehandling mer effektivt normal modning av denne utvalgte populasjonen av nevroner enn gjør androgenbehandling hos rotter, noe som indikerer at aromatiserte metabolitter av androgen tilstrekkelig maskuliniserer disse nevronene (Dohler et al., 1984).
Andre seksuelt dimorfe sentrale kjerner har også blitt beskrevet hovedsakelig langs morfologiske grunner og primært i gnagere. Disse inkluderer det olfaktoriske limbiske systemet (medial amygdala, bed-kjernen i stria terminalis, preoptisk område), hippocampus og assorterte hypotalamuskjerner.
Foreningen av androgener og funksjonen til perifere autonome nevroner har bare nylig blitt undersøkt. Androgenreseptorer og androgen sensitivitet har blitt demonstrert for lumbosakral preganglioniske nevroner, sympatiske og parasympatiske postganglioniske nevroner og sensoriske postganglioniske nevroner (Schirar et al., 1997b). En stor interesse har blitt gitt til de autonome ganglioncellene i bekkenet ganglion, som omfatter en blanding av sympatiske og parasympatiske nevroner. Hos rotter, endres sympatiske nevroner i størrelse mest markant etter kastrering eller testosteronadministrasjon (Keast og Saunders, 1998). Parallelt med denne observasjonen er testosteroneksponering direkte relatert til membrankapasitans av sympatiske nevroner i bekkenbakterier av rotter (Kanjhan et al., 2003). Selv om bevis tyder på at androgener primært påvirker veksten og størrelsen av nevroncellekroppen, peker ytterligere bevis på deres effekt på ionkanaler og andre messengerbaner assosiert med bekken ganglion-neuroner. For eksempel resulterer kastrering i rotter i et utarmet nevrokemisk innhold av nitrogenoksydsyntase, som genererer nitrogenoksyd nevonalt, mens testosteronutskifting etter kastrering gjenoppretter dette neurokjemiske nivået (Schirar et al., 1997a). Lignende effekter har blitt påvist for postganglioniske cavernøse og dorsale nerve terminering i rottepenis (Giuliano et al., 1993; Baba et al., 2000).
Menneskelig relevans
Flere linjer av eksperimentelle bevis fastslår hovedrollen av steroidhormoner i seksuell differensiering av nevrale systemer hos dyr. Bortsett fra det morfologiske beviset, i hvilken utstrekning har seksuelt dimorfe nevrale sentre funksjonelle effekter hos mennesker? Et bestemt problem i denne saken er at det er vanskelig å skille i den voksne menneskelige hjerne om sirkulerende gonadale steroider står for en seksuell dimorfisme som ikke er relatert til tidlig føtale steroidvirkning. I tillegg kan seksuelt dimorfe strukturelle forskjeller forklares på grunnlag av menneskelig erfaring, enten under utvikling eller i voksen alder, igjen uten forhold til føtale steroidvirkninger. Oppløsning av slike vanskeligheter kan oppnås hvis seksuelle dimorphisms er åpenbare ved fødselen, selv om det finnes begrensede eksempler for å støtte denne påstanden. Bekymringen om at vekten av den menneskelige hjerne er større hos menn, som et eksempel, kan være forbundet med en virkning av androgener på frigjøring og virkning av andre faktorer som veksthormon annet enn ved direkte virkning av steroider. Muligvis kan mange av de seksuelt dimorfe forskjellene i mennesker faktisk skyldes androgeneksponering ved en viss signifikant tid postnatalt. Bevis hos mennesker er helt ufattelig for å gjøre en uttalelse om hvorvidt eksponering for føtale hormoner bestemmer seksuelt dimorfe atferd. Det finnes ikke noe bevis for å støtte aromatiseringshypotesen hos mennesker, og eksemplet fra den androgen-ufølsomme XY-personen som ikke viser maskulin oppførsel til tross for et feminint eksteriør, ville sikkert argumentere for denne hypotesen. Dermed er det definitivt manglende bevis for at steroider som opptrer tidlig i utviklingen, direkte maskuliniserer den menneskelige hjerne.
På grunnlag av de eksperimentelle bevisene på dette emnet bør derfor bestemmelser om androgen kontroll over neuroreguleringen av human ereksjon begrenses. På den annen side, fordi det er klinisk tydelig at androgener påvirker mannlig seksuell oppførsel, er det fortsatt en åpenbar interesse for å undersøke hvordan og hvor steroidhormoner regulerer den voksne menneskelige hjerne. Bevis til fordel for androgene virkninger på neuroregulering av ereksjon hos mennesker er gitt av kliniske data som viser betydningen av androgener på ereksjoner målt under nattlig penile tumescence testing i søvnlaboratoriet (Cunningham et al., 1990). Den nåværende forståelsen er at søvnrelaterte ereksjoner innebærer aktivering av supraspinal regulatoriske påvirkninger som opererer under rask øyebevegelses søvn (Lue, 2002). Beholdningen av søvnrelaterte ereksjoner i større grad hos menn med eugonadisme enn hos menn med hypogonadisme, tyder sterkt på androgen modulering av denne mekanismen. Imidlertid kan andre manifestasjoner av ereksjonsnervofysiologi, som svar på visuell seksuell stimulering eller stimulering av seksuell partner, ikke fungere under så åpenbar androgen kontroll. Faktisk kan menn med hypogonadisme oppnå ereksjoner for å tillate seksuell aktivitet, og menn med eugonadisme kan oppleve vanskeligheter med å oppnå ereksjon for å utføre seksuelt. En rekke regulatoriske faktorer kan sikkert være involvert under disse forskjellige omstendigheter og utøver overordnede roller uavhengig av graden av androgen støtte.
Al-Shamma HA, Arnold AP. Hjerneavledet nevrotrofisk faktor regulerer ekspresjon av androgenreseptorer i perineale motoneuroner. Proc Natl Acad Sci USA A. 1997; 94: 1521-1526. [Abstract / Free Full Text]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effekt av testosteron på antall NADPH diaphorase-fargede nervefibre i rottecorpus cavernosum og dorsal nerve. Urologi. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonakkumulering i en seksuelt dimorf motorkjerne i ryggmargen. Vitenskap. 1980; 210: 564-566. [Abstract / Free Full Text]
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonal kontroll av et utviklende nevromuskulært system. II. Følsomme perioder for androgen-indusert maskulinisering av rotte-spinalkjernen til bulbocavernosus. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Abstract].
Burnett AL. Neurofysiologi av erektil funksjon og dysfunksjon. I: Hellstrom W, ed. Håndbok for seksuell dysfunksjon. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Nitrogenoksydregulering av penis ereksjon: biologi og terapeutiske implikasjoner. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Gratis fulltekst]
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Seksuell differensiering av vertebrat hjernen: prinsipper og mekanismer. Front Neuroendocrinol. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Testosteron erstatningsterapi og søvnrelaterte ereksjoner hos hypogonadale menn. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Abstract / Free Full Text]
Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Differensiering av den seksuelt dimorfe kjernen i det preoptiske området av rottehjernen hemmes av postnatal behandling med en østrogenantagonist. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Ciliary neurotrofisk faktor arresterer muskel- og motoneurondegenerasjon i androgen-følsomme rotter. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgen sparer androgen-ufølsomme motoneuroner fra apoptose i ryggkjernen til bulbocavernosus hos rotter. Horm Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Autonom kontroll av penile ereksjon: Modulering av testosteron i rotte. J Neuroendokrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Bevis for eksistensen av en seksuelt dimorf kjerne i det preoptiske området av rotten. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Steroid autoradiografi av den seksuelt dimorfe kjernen i det preoptiske området. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Postnatale modningsendringer i rottebakterien autonome ganglionceller: En blanding av steroidavhengige og uavhengige effekter. J Neurofysiol. 2003; 89: 315-323. [Abstract / Free Full Text]
Keast JR, Saunders RJ. Testosteron har sterke, selektive effekter på morfologien til bekken autonome nevroner som styr blæren, undermen og indre reproduktive organer av hannrotten. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Fysiologi av penis ereksjon og patofysiologi av erektil dysfunksjon og priapisme. I: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, red. Campbells urologi. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Perineal muskulatur og dens innervering av spinal motoneurons i hannekaninen: effekter av testosteron. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Raisman G, Field PM. Seksuell dimorfisme i nevropilen i det preoptiske området av rotten og dets avhengighet av neonatal androgen. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Androgen endrer dendritiske arbors av SNB motoneurons ved å virke på deres målmuskler. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Abstract].
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Restaurering av seksuell atferd og dopaminerg neurotransmisjon ved langvarig eksogen testosteronutskifting i eldre hannrotter. J Urol. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgener modulerer nitrogenoksydsyntas messenger ribonukleinsyreekspressjon i nevroner i hovedbjelks ganglion i rotte. Endokrinologi. 1997a; 138: 3093-3102. [Abstract / Free Full Text]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Lokalisering av androgenreseptor i nitrogenoksydsyntase- og vasoaktive intestinale peptid-holdige nevroner i hovedbjelken ganglion innervating rottepenis. J Neuroendokrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].