Forholdet mellom testosteronmangel og menns helse (2013)

Abstrakt

INNLEDNING

Testosteron utøver det meste av sin biologiske virkning gjennom binding med androgenreseptorer lokalisert i målcellene. Det er velkjent at testosteron er viktig i fysiologien til forskjellige organer og vev der androgenreseptorer er lokalisert, slik som hud, muskel, lever, bein og benmarg, hjerne og seksuelle organer. Som en av aldringsprosessene faller imidlertid serumtestosteronkonsentrasjonen gradvis med 1.6% per år med aldring, spesielt etter 40 års alder. Dermed har opprettholdelsen av en fysiologisk konsentrasjon av serumtestosteron, selv hos eldre menn, fått bred oppmerksomhet fordi lave serumtestosteronnivåer har blitt assosiert med økt dødelighet hos mannlige veteraner.1 I denne forbindelse har begrepet senbegynnende hypogonadisme (LOH) kommet i forkant de siste årene. LOH har blitt definert som 'et klinisk og biokjemisk syndrom assosiert med økende alder og preget av typiske symptomer og mangel på serumtestosteronnivåer' av International Society of Andrology (ISA), International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) ), og European Association of Urology (EAU) i 2005.2 Den europeiske aldringsstudien for menn på 2,966 middelaldrende og eldre menn fant en hastighet på LOH (serum totalt testosteronnivå på <3.2 ng / ml, fritt testosteronnivå på <64 pg / ml og minst tre seksuelle symptomer) hos 2.1% av menn mellom 40 og 79 år.3 I Japan er en håndbok for klinisk praksis for LOH også skrevet og utgitt av et samarbeidsteam fra Japanese Urological Association (JUA) og Japanese Society for the Study of the Ageing Male (JSSAM) for å anbefale standardprosedyrer for diagnose, behandling, forebygging og overvåking av bivirkninger på grunn av testosteronerstatningsterapi (TRT), og for etterbehandlingsvurderinger.4 Rapporterte symptomer på LOH gjenkjennes lett og inkluderer redusert seksuell lyst og erektil kvalitet, spesielt ved nattlige ereksjoner, endringer i humør med samtidig reduksjon i intellektuell aktivitet og romlig orientering, tretthet, depresjon og sinne, en reduksjon i mager kroppsmasse med tilhørende reduksjon i muskelvolum og styrke, en reduksjon i kroppshår og hudforandringer, og redusert beinmineraltetthet som resulterer i osteoporose.5-10 Blant disse symptomene på LOH har seksuell dysfunksjon vært den vanligste og nødvendige å behandle innen urologi. Nylig, i tillegg til seksuell dysfunksjon, har den nære sammenhengen mellom LOH og metabolsk syndrom (MS), preget av sentral overvekt, insulinresistens, dyslipidemi og hypertensjon, blitt fremhevet av flere epidemiologiske studier. Det er velkjent at MS er vanlig og er assosiert med flere livsstilsykdommer, men den viktigste grunnen til at MS har fått oppmerksomhet innen folkehelsefeltet er dets tilknytning til økt risiko for hjerte- og karsykdommer (CVD). Dermed er det rimelig at forholdet mellom testosteron og CVD også har fått økt oppmerksomhet.

I denne gjennomgangen fokuserer vi på forholdet mellom testosteronnivået i serum og tre sykdommer - seksuell dysfunksjon, metabolsk sykdom og CVD - når det gjelder menns helse.

SEKSUELL DYSFUNKSJON

Generelt påvirker seksuell dysfunksjon menns livskvalitet betydelig. Seksuell dysfunksjon, spesielt hypoaktiv seksuell dysfunksjon, redusert natt- og morgenereksjon, erektil dysfunksjon (ED), forsinket utløsning og redusert sædvolum, er fremtredende og ofte de presenterende symptomene hos menn med lavt testosteronnivå. Blant flere seksuelle symptomer har erektilfunksjon fått mest oppmerksomhet og har blitt ansett for å være mest assosiert med serumtestosteronnivået. Det er også kjent at et lavt serumtestosteronnivå sjelden er den viktigste årsaken til ED hos den aldrende hannen, selv om hormonelle endringer kan spille en underordnet rolle i mange tilfeller av ED. Imidlertid er det generelt akseptert i den kliniske setting at kastrerte menn har nedsatt erektilfunksjon, og at normal ereksjon er avhengig av testosteron, ettersom mange dyreforsøk har gitt bevis for testosterons rolle i erektil funksjon.11-14 Videre ble det rapportert at nattlig ereksjon også er betydelig svakere hos pasienter med et lavt serumtestosteronnivå enn hos menn med et normalt serumtestosteronnivå,15 selv om hvor og hvordan testosteron virker i ereksjonsprosessen, gjenstår å bli belyst hos mennesker. Vi rapporterte tidligere at International Index of Erectile Function-5 score for erektil funksjon økte betydelig med økning i serumtestosteron i en studie av 130 menn med symptomer på seksuell dysfunksjon.10 Den grunnleggende viktigheten av testosteron på de fleste nivåer av traseene som tjener penile ereksjon, fra cortex gjennom mellomhinnen og ryggmargen til glatte muskelceller og endotelfunksjon, gir hensynet til testosteronstatus en betydelig plass i behandlingen av de fleste pasienter ED. Når det gjelder mekanismen til testosteron i forbedring av erektil funksjon, viste en dyreundersøkelse at testosteron har en klar og viktig rolle i å opprettholde nitrogenoksydsyntaseaktivitet perifert.16 Hos mennesker ble det også rapportert at administrering av testosteronundekanoat resulterte i en gjenoppretting av plasmatestosteronnivå hos hypogonadale ED-pasienter og forbedret seksuell holdning og ytelse hos 61% av forsøkspersonene.17 En betydelig forbedring av erektil funksjon sammenlignet med en placebo ble funnet i en metaanalyse av 17 randomiserte kontrollerte studier (RCTs) hos middelaldrende og eldre menn med lave testosteronnivåer.18 Generelt sett har det første valget av behandling for ED vært administrering av en selektiv hemmer av fosfodiesterase type 5 (PDE5-I) siden introduksjonen av sildenafil citrat. Selv om oral PDE5-Is er en godt tolerert behandling for ED, inkluderer den spesifikke pasientpopulasjonen som ansett som utfordrende å behandle med hensyn til PDE5-I terapi pasienter med alvorlig nevrologisk skade som den som skyldes radikal prostatektomi, diabetes mellitus og alvorlig vaskulær sykdom .19 Derfor er det nødvendig med ytterligere terapeutiske strategier for å få bukt med dette problemet. I denne forbindelse er det rapportert at TRT kan gjenopprette ereksjoner hos menn som opprinnelig ikke hadde vist noe svar på PDE5-I20,21 og at det er spesielt gunstig bare hos hypogonadale menn med et totalt testosteronnivå på baseline på <3 ng / ml, som funnet i en RCT.22 For tiden er det ingen tvil om at et testosteronpreparat kan være et ekstra verktøy i behandlingen av ED, sammen med PDE5-I.

Hypoaktiv seksuell lyst er en annen fremtredende og ofte det presenterende symptomet sammen med ED. Lav eller fraværende libido kan skyldes et redusert testosteronnivå, men det kan også være en konsekvens av psykogene faktorer, andre stoffer eller kronisk sykdom. Urologer er kjent med den raske forsvinningen av libido hos menn som behandles med medisinsk eller kirurgisk kastrering, selv om det er noen menn der seksuell interesse er bevart. Flere tverrsnittsstudier har vist en signifikant sammenheng mellom serumtestosteronkonsentrasjon og nivået av seksuell lyst hos aldrende polikliniske pasienter23,24 og menn med ED.25,26 En longitudinell studie viste også en nær sammenheng mellom serumtestosteronnivået og seksuell lyst.27 Olmsted County Study, med sitt store antall forsøkspersoner, viste en assosiasjon mellom et høyere testosteronnivå og en økning i seksuell lyst.28 Når redusert seksuell lyst først og fremst skyldes hypogonadisme, demonstrerte to metaanalyser av RCTs en betydelig forbedring i seksuell lyst etter TRT.25,26 Derfor antas det at et fysiologisk serumtestosteronnivå er essensielt for normalt seksuelt ønske. Et annet seksuelt symptom assosiert med testosteron annet enn ED og hypoaktiv seksuell lyst er ejakulasjonsdysfunksjon. Forholdet mellom testosteron og ejakulasjonsfunksjon forblir imidlertid stort sett spekulativ,29 selv om det er velkjent i kliniske omgivelser at testosteron bidrar til volumet av utløsning og kvaliteten på utslippet. Ejaculatorisk dysfunksjon, slik som forsinket ejakulasjon eller anejaculation, er den minst studerte og minst forstått av seksuelle dysfunksjoner på grunn av tilstandens relative sjeldenhet og fraværet av effektive behandlinger. Et testosteronpreparat kan være det eneste verktøyet for behandling. Når det gjelder effektiviteten av TRT ved behandling av ejakulasjonsdysfunksjon, ble det funnet en betydelig forbedring av ejakulasjonsevnen hos deprimerte menn med lave testosteronnivåer som fortsatte å ta serotonergiske antidepressiva. Sammensatt er testosteron nært beslektet med flere typer seksuell dysfunksjon som ED, hypoaktiv seksuell lyst, utløsende dysfunksjon og orgasmisk dysfunksjon.30

METABOLISKE SYKDOMER

MS er preget av sentral overvekt, insulinresistens, dyslipidemi og hypertensjon og er et annet sykdomssyndrom som påvirker livskvaliteten som får økt oppmerksomhet innen medisin og folkehelse.31 Patogenesen av MS er multifaktoriell, men det første trinnet kan være sentral overvekt fordi dette har vært knyttet til hypertensjon, økt serum lavdensitets lipoprotein (LDL), lav serum høy tetthet lipoprotein (HDL) og hyperglykemi.31 Det ble rapportert at en nær omvendt sammenheng eksisterte mellom testosteronnivået i serum og graden av overvekt hos menn.32,33 Spesielt ble det understreket at sentral overvekt er omvendt relatert til serumtestosteronnivå.34-36 Det ble tidligere rapportert at hos eldre menn korrelerer mager kroppsmasse og muskelmasse med det serumfrie testosteronnivået.37-39 Videre aksepteres det klinisk at overvekt bidrar til utbruddet av diabetes mellitus, som er en av de diagnostiske faktorene for MS.

Når det gjelder diabetes, er det velkjent innen urologi at androgenmangelbehandling for pasienter med prostatakreft øker insulinresistensen,40,41 og faktisk er serumets totale testosteronnivå omvendt relatert til insulinkonsentrasjonen og insulinresistensen hos menn.42 Flere epidemiologiske studier på menn har vist at det er rapportert om en nær sammenheng mellom et lavt serumtestosteronnivå og type 2 diabetes mellitus (T2DM).43-45 Nylig ble det rapportert at omtrent en tredjedel av menn med T2DM var til stede med LOH.46 Imidlertid er det mer interessante funnet enn et nært forhold mellom lavt serumtestosteronnivå og T2DM i tverrsnittsstudier, det faktum at et lavt serumtestosteronnivå er en forløper for insidensen av insulinresistens og T2DM, som vist i langsgående studier av sunne menn.47-49 Når effektiviteten av TRT for diabetes vurderes, viste tre nylige store RCT-er konsekvent en betydelig reduksjon i insulinresistens,50-52 selv om testosteroninduserte endringer i glukosemetabolismen fremdeles virker inkonsekvent og mindre uttalt enn man kunne forvente.

Når det gjelder en sammenheng mellom et lavt serumtestosteronnivå og lipider, ble det funnet en økning i serumkolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider, og en reduksjon i HDL-kolesterol hos menn med prostatakreft som fikk androgenablasjonsbehandling.53 Effekten av TRT for lipidmetabolisme så vel som for insulinresistens er rapportert av nylige metaanalyser av RCT med middelaldrende og eldre menn, slik at eksogent testosteron reduserte serumnivået av totalt kolesterol og LDL-kolesterol.18,54

Når det gjelder hypertensjon, har det også blitt hevdet at et omvendt forhold mellom serumtestosteronnivået og blodtrykket eksisterer, selv om effekten av testosteron på blodtrykket fremdeles er uklar. Det ble først rapportert at transdermal testosteron viste en signifikant reduksjon i det diastoliske blodtrykket hos abdominalt overvektige menn.55 En annen studie viste en signifikant reduksjon i både systolisk og diastolisk blodtrykk av TRT for menn med osteoporose.56 Videre var TRT kombinert med kosthold og trening mer effektiv for antihypertensiv aktivitet enn behandling med kosthold og trening alene hos menn med MS.57 En prospektiv studie demonstrerte at et lavt serumtestosteronnivå ved baseline spår utviklingen av høyt blodtrykk.58 Den europeiske menns aldringsstudien av menn med middelaldrende og eldre menn på 2,966 viste at menn med LOH hadde høyere kroppsmasseindeks (BMI), høyere midjeomkrets, lavere HDL-kolesterol, høyere triglyserider, høyere systolisk blodtrykk og høyere glukose, insulin, og evaluering av estimerte insulinresistensverdier (HOMA-IR) for homeostase.59 Motsatt var oddsforholdene for å ha et lavt serumtestosteronnivå betydelig høyere hos menn med hypertensjon (1.84), hyperlipidemia (1.47), diabetes (2.09) og overvekt (2.38) i en studie med mer enn 2,000 menn i alderen 45 år gammel.60 Tatt sammen med de andre studiene som er gjennomgått i denne artikkelen, spekuleres det sterkt om at et lavt serumtestosteronnivå er assosiert med flere metabolske faktorer hver for seg, inkludert overvekt, hyperglykemi, hyperlipidemi og hypertensjon, selv om mekanismen for denne assosiasjonen ikke er blitt tilstrekkelig belyst. .

Selv om TRT var forventet å være en ny strategi for behandling av MS, eksisterer det bekymring for endringen i serumadiponektinnivået som kan være forårsaket av TRT. Adiponectin er den mest tallrike av adipocytokinene og utøver dyptgripende anti-diabetiske, anti-aterogene og betennelsesdempende effekter, og antas også å være et nøkkelmolekyl i etiologien til MS.61,62 Bekymringsverdig er serumadiponectinnivået omvendt relatert til testosteronnivået i gnagere.63 Det ble rapportert i en relativt ung populasjon at serumadiponectinnivået hos hypogonadale menn er betydelig høyere enn hos eugonadale menn, og at ved 6 måneder etter igangsetting av TRT, noe som økte serumtestosteronnivået til det normale området, ble adiponectinnivået betydelig redusert hos de hypogonadale mennene.64 Fordelen med TRT for MS har således vært kontroversiell fordi TRT kan forverre MS som et resultat av reduserte nivåer av adiponectin. Når det gjelder dette punktet, rapporterte vi tidligere at det ikke er noen invers sammenheng mellom adiponectin og testosteronnivå hos symptomatiske eldre pasienter med LOH, og at TRT ikke påvirker adiponectinnivået hos eldre menn.65 Således ser ikke TRT, spesielt hos pasienter med LOH, ut til å utgjøre en stor risiko for å indusere MS som et resultat av en reduksjon i serumadiponectinnivå. For øyeblikket kan TRT være en valgfri behandling for MS, selv om ytterligere studier med større antall pasienter vil være nødvendig for å bekrefte sikkerheten og effekten.

Testosteron med lavt serum er assosiert ikke bare med de enkelte komponentene i MS, men også med MS selv. Lavt serum testosteronnivå er rapportert å være direkte assosiert med MS i tverrsnitt66 og longitudinelle studier.67 Flere nyere studier har vist at serumtestosteronnivået er betydelig lavere hos de med MS enn hos dem uten MS.68,69 En nylig metaanalyse av studier som omfattet et stort antall personer med MS, viste også at serumtestosteronnivået var lavere hos menn med MS enn hos menn uten MS (gjennomsnittsforskjell, -2.64 nmol / L; 95% konfidensintervall [CI] , -2.95 til -2.32).70 Tilsvarende funn ble rapportert ikke bare i studier med kaukasiske menn, men også i studier med asiatiske menn. En studie av middelaldrende japanske menn som gjennomgikk generelle helsekontroller, viste at serumtestosteronnivået også var betydelig lavere i gruppen med MS enn i det uten MS, og testosteronnivået sank betydelig i samsvar med en økning i antall MS komponenter til stede.71 Denne studien viste videre at etter justering for alder, BMI og midjeomkrets, var testosteronnivået fremdeles betydelig korrelert med MS. En annen studie med middelaldrende japanske menn viste også at et lavt serumtestosteronnivå var betydelig relatert til hver av de individuelle faktorene til MS ved aldersjustert regresjonsanalyse.72 Vi fant også at en høyere sannsynlighet for MS var tydelig assosiert med et lavere nivå av totalt serum testosteron i en aldersjustert logistisk modell bestående av 1,150 sunne middelaldrende menn. Interessant, nylig ble en klinisk verdi av serumtestosteron som en prediktiv faktor for utvikling av MS rapportert; en metaanalyse av langsgående studier viste at testosteronnivået ved utgangspunktet var 2.17 nmol / L lavere hos menn med tilfeldig MS sammenlignet med kontroller (p <0.0001).73 For tiden er det godtatt at et lavt serumtestosteronnivå har vist seg som en pålitelig prognostikator for MS hos menn hvis testosteronmangel er genetisk eller iatrogen etter operasjonen,67,74,75 eller farmakologisk indusert av gonadotropinfrigjørende hormon under behandling av prostatakreft.76

HJERTE-OG KARSYKDOMMER

I det siste antok testosteron å ha uheldige effekter på hjerte- og karsfunksjonen. Imidlertid har en tverrsnittsepidemiologisk metaanalyse vist at serumtestosteronnivået er lavt hos pasienter med CVD.77 Interessant nok reduserte forbindelsen mellom et lavt serumtestosteronnivå og CVD i den studien ikke i en logistisk regresjonsmodell etter justering for alder, BMI, diabetes og hypertensjon. Nyere oversiktsartikler har også fremhevet betydningen av et redusert serumtestosteronnivå og CVD.78,79

Aterosklerose er kjent for å være den viktigste risikofaktoren for CVD. For å vurdere aterosklerose er flytmediert dilatasjon (FMD) av brachialarterien og intima media tykkelse (IMT) til halspulsåren blitt brukt klinisk som målbare markører fordi det er vanskelig å rutinemessig måle tilstedeværelsen av forkalkede aortaplakker.80 En assosiasjon med et lavt testosteronnivå og redusert FMD hos menn med høye risikofaktorer for CVD ble allerede rapportert fra en japansk forskningsgruppe.81 Flere andre studier av menn har vist lignende funn ved at lavere serum totalt og / eller fritt testosteronnivå er signifikant assosiert med redusert FMD.82,83 En omvendt assosiasjon av IMT med serumtestosteronnivået er også rapportert i en studie av flere spesifikke typer personer som veldig gamle menn,84 menn med T2DM,85 og overvektige menn med glukoseintoleranse.86 Nylig viste en stor populasjonsbasert studie av menn også serumets totale testosteronnivå å være omvendt assosiert med aldersjustert IMT.87 I den studien viste en logistisk regresjonsmodell justert for den forvirrende effekten av CVD-risikofaktorer at menn med testosteronnivå i den laveste kvintilen hadde et uavhengig oddsforhold (1.51) for å være i den høyeste IMT-kvintilen.87 En annen nylig studie av middelaldrende menn med testosteronmangel rapporterte at IMT korrelerte omvendt med serumtestosteronnivået i multivariate modeller justert for alder og flere livsstils- og metabolske faktorer.80 Vi fant også at et lavere serumfritt testosteronnivå var assosiert med et høyere nivå av IMT hos middelaldrende japanske menn, og at denne assosiasjonen ikke dempet i multivariatmodellen justert for alder og flere klinisk relevante faktorer.88 Interessant nok fant en langsgående studie også menn med lavt testosteronnivå i serum for å ha forhøyet IMT i løpet av en 4-års oppfølgingsperiode.89 Annet enn funnene av FMD og IMT, er det kjent at menn med lavt testosteronnivå i serum har lave nivåer av sirkulerende endoteliale stamceller, som spiller en nøkkelrolle i å reparere og opprettholde endotelfunksjon og er redusert hos menn med CVD.90,91 Interessant nok ble det rapportert at TRT kan øke nivået av sirkulerende endoteliale stamceller hos menn med hypogonadisme.92 For øyeblikket antas det at testosteron er et molekyl som er viktig i utviklingen av åreforkalkning.

Det spekuleres i at testosteron kan forbedre hjertekemi ved å fungere som en koronar vasodilatator fordi det allerede var bevist at akutt administrering av testosteron ved jevn fysiologiske konsentrasjoner direkte i koronarkar hos menn som gjennomgår hjertekateterisering, øker koronar blodstrøm og koronar vasodilatasjon i en doseavhengig måte.93 RCT har vist at TRT forlenger tiden til 1-mm ST depresjon under treningstesting94 og forbedrer tiden til ST-depresjon hos hypogonadale menn med kronisk stabil angina.95,96 Hos middelaldrende japanske menn med koronar risikofaktorer, viste en oppfølgingsstudie også at et lavt serumtestosteronnivå er assosiert med hjerte- og karsykdommer.97 En RCT har vist at et fysiologisk nivå indusert ved kronisk administrering av et testosteronpreparat forbedrer både hjertetilstanden hos menn med kongestiv hjertesvikt og treningstoleranse hos menn med koronar hjertesykdom.98 Det er faktisk rapportert at lavt serumtestosteronnivå er assosiert med økt kardiovaskulær dødelighet hos menn.99-101 For å estimere den prediktive verdien av serumtestosteronnivået for alle typer CVD-sykelighet og dødelighet, ble det foretatt en metaanalyse av prospektive 19-studier av eldre menn der testosteron ble funnet å ha en svak uavhengig beskyttende effekt med en estimert relativ risiko for 0.89 (CI 0.83 ~ 0.96) for endring av 1 standardavvik i serumtestosteronnivå.102 Nå for tiden er konseptene om at et lavt serumtestosteronnivå kan øke risikoen for å utvikle CVD og at TRT kan ha en gunstig effekt på CVD, utbredt fordi flere intervensjonsstudier har vist gunstige resultater. I det minste har det gradvis blitt akseptert at testosteronmangel er en markør for tidlig død hos menn og er nært forbundet med tilstedeværelsen og graden av aterosklerose, selv om det fremdeles er uklart om testosteronmangel er en årsak eller konsekvens av aterosklerose.

KONKLUSJONER

Det er ingen tvil om at testosteron er en viktig faktor for menns helse i dette aldrende samfunnet. Spesiell forsiktighet må utvises med tanke på MS og CVD hos eldre menn med lavt serumtestosteronnivå, selv om det er nødvendig med prospektive, langvarige, placebokontrollerte intervensjonsstudier for å kunne konkludere med at TRT virkelig er effektiv i behandlingen av MS og CVD så vel som av seksuell dysfunksjon.

Referanser