Neuropsykofarmakologi (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publisert på nettet 3 Januar 2007, Martin Zack1,2,3 og Constantine X Poulos4, Korrespondanse: Dr M Zack, Klinisk Neurovitenskapsseksjon, Senter for Addiction og Mental Helse, 33 Russell Street, Toronto, ON, Canada M5S 2S1.
ABSTRACT
Tidligere undersøkelser indikerte delte nevrokemiske substrater for gambling og psykostimulerende belønning. Dette antyder at dopaminsubstrater kan styre armeringsprosessen direkte i patologisk gambling.
For å undersøke dette problemet, vurderte den foreliggende studien effekten av den relativt selektive dopamin D2 antagonisten, haloperidol (3 mg, oral) på svar på faktisk gambling (15 min på en spilleautomat) i 20 ikke-komorbid patologiske spillere og 18 ikke- gambler kontroller i en placebokontrollert, dobbeltblind, motvektsdesign.
I gamblerspill økte haloperidol signifikant selvrapporterte, givende effekter av gambling, etterspilling av spill av lyst til gamble, tilrettelegging av lesehastighet til gamblingord og gamblinginduisert høyde i blodtrykk. I kontroller økte haloperidol gamblinginducerte høyde i blodtrykk, men hadde ingen effekt på andre indekser. Funnene gir direkte eksperimentelt bevis på at D2-substratet modulerer gamblingforsterkning hos patologiske spillere.
nøkkelord:
gambling, dopamin, D2, haloperidol, belønning, priming
INNLEDNING
Patologisk gambling er en psykiatrisk lidelse som ofte kan føre til ødeleggende konsekvenser (Morasco et al., 2006, Scherrer et al., 2005). Bevis på de nevrokemiske mediatorene av de givende eller forsterkende effektene av gamblingaktiviteten selv har nettopp begynt å dukke opp. Nylig fMRI-forskning fant at et spilllignende gjetningsspill med pengebelønning aktiverer det mesolimbiske belønningssystemet hos patologiske spillere og kontroller (Reu et al, 2005). Denne studien fant at mesolimbisk aktivering indusert av spillet var lavere hos spillere enn i kontroller, og jo mer alvorlig spillpatologien er, desto svakere er den spillinduserte aktiveringen. Etterforskerne tolket sine funn som i samsvar med et 'belønningssvikt-syndrom' hos patologiske spillere.
Annet arbeid har funnet ut at engasjere seg i det faktiske kasinoet gambling hever aktivitet av hypothalamus-hypofysen i problem og ikke-problem spillere, som reflekteres av økte plasmanivåer av norepinefrin, kortisol og en samtidig økning i hjertefrekvensen (Meyer et al., 2004). I tillegg har kasinospill ført til forhøyede dopaminnivåer i begge grupper, med høyere nivåer som kommer opp i problemgamlene.
En annen undersøkelseslinje benyttet en farmakologisk kryssprimeringsstrategi for å belyse de generelle neurokemiske mediatorene for gamblingforsterkning (Zack and Poulos, 2004). Denne studien fant at den ikke-spesifikke dopaminagonisten, d-amfetamin, selektivt grunnet motivasjon til å spille i patologiske spillere. Dette funnet indikerer delte nevrokemiske substrater for gambling og psykostimulerende belønning. Dette antyder at, som i tilfelle av psykostimulerende midler, kan aktivering av spesifikke dopaminsubstrater direkte styre forsterkningsprosessen i patologisk spill. Bevis på dette problemet er avgjørende for å forstå spillets vanedannende effekter hos sårbare individer.
En stor del forskning har medført D2-reseptoren som en kritisk substratmodulerende psykostimulantbelønning (Nader og Czoty, 2005; Self og Stein, 1992; Volkow et al., 1999, 2002). I tillegg har forskning på sårbarhet mot patologisk gambling lagt vekt på at D2-reseptoren er viktig i genetisk risiko for denne lidelsen (Comings et al., 1996). Dette er i tråd med andre studier som indikerer en sterk sammenheng mellom anomalier i gener som kodes for D2-reseptoren og risiko for en rekke vanedannende-kompulsive lidelser (Blum et al., 1995, 1996).
Neuroimagingstudier har konsekvent funnet underskudd i D2-reseptorbinding (dvs. lav tilgjengelighet) hos individer som manifesterer vanedannende kompulsive lidelser, inkludert kokain og metamfetaminmisbruk (Volkow et al., 1990, 2001), heroinavhengighet (Wang et al., 1997), alkoholisme (Volkow et al., 1996) og fedme (Wang et al., 2001).
Dette mønsteret av resultater har fostret hypotesen om at tvangssøkende av vanedannende forsterkere kan utgjøre en kompensatorisk respons på genetisk medierte eller medikament-induserte underskudd i D2-reseptorfunksjonen (f.eks. Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow et al., 2004).
I tråd med dette rapporterer alkoholikere med lavere nivåer av striatal D2-reseptorer større krav og viser større cue-indusert aktivering av medial prefrontal cortex og anterior cingulate-brain-regioner involvert i motivasjon og oppmerksomhet (Heinz et al., 2004). I kokainmisbrukere viser PET-undersøkelser at eksponering for kokain-signaler øker endogen dopaminaktivitet ved D2-reseptorer i dorsalstriatumet, og størrelsen av denne effekten spår krav (Volkow et al., 2006). Disse funnene tyder på at individer med lave nivåer av striatal D2-reseptorer er mer utsatt for cue-indusert vanedannende motivasjon, og at akutte stigninger i dopamintransmisjon ved disse reseptorene direkte kan mediere denne prosessen.
I lys av dette beviset på betydningen av D2-reseptoren i problemgambling og andre vanedannende lidelser, undersøkte den foreliggende studien virkningen av den relativt selektive D2-antagonisten, haloperidol, på svar på en kort episode av spilleautomatgambling hos patologiske spillere og sunne kontroller .
MATERIALER OG METODER
Fagegenskaper
Tjue (tre kvinnelige) ikke-behandlingssøkende patologiske spillere, uten komorbiditet på screeningtester, og 18 (fire kvinnelige) sunne kontroller, ble rekruttert av avisannonser og betalt for deltakelse. Spillere ble eksplisitt informert om at studien ikke var ment å behandle deres spillproblemer. Alle fag gjennomgikk en legeeksamen før testing. Prøvealderen var 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) år. Det var ingen gruppeforskjeller på noen demografiske variabler. Ingen av gruppene viste klinisk relevante forhøyninger i angst, depresjon; alkoholbruk eller narkotikamisbruk. Gjennomsnittlige (SD) drinker / uke var 2.8 (2.4) for spillere og 1.6 (1.9) for kontroller. Gjennomsnittlige (SD) score på Beck Depression Inventory-kortform (Beck og Beck, 1972) var 3.6 (3.1) for spillere, og 1.1 (1.9) for kontroller.
Alle spillere spilte 5 (M = 11.0, SD = 4.4) for DSM-IV Patologisk Gambling (Beaudoin og Cox, 1999). Deres pengekostnader var betydelige. Gjennomsnittlig (SD) ukentlig utgift på gambling var $ 279 (266), tilsvarende 20.3% (12.4) av inntektene, med et gjennomsnittlig maksimalt tap ved en enkelt anledning på $ 7563 (22 179). Kontrollerer alle scoret 0 på DSM-IV, brukte $ 1.0 (1.3) per uke på gambling, og rapporterte et gjennomsnittlig maksimalt tap ved en enkelt anledning på $ 7.1 (8.4). Dermed var kontrollene i hovedsak ikke-gamblere. Blant gamblere var vanlige gamblingaktiviteter: kasinospill (15 / 20), spor (12 / 20), sport (8 / 20), hesteveddeløp (6 / 20), lotteri (4 / 20) og bingo (1 / 20) ).
Vekt og apparater
Visual analog skalaer (VAS; 0-10; Ikke i all-ekstreme) målt oppfattet gode effekter og dårlige effekter av kapselen. Institutt for avhengighetsforskningsenter (ARCI; Haertzen, 1965) ga et komplementært standardisert mål for medisinske effekter, og den korte formen for Mood State-profilen (POMS, Shacham, 1983) måle en rekke subjektive tilstander.
VAS målte også de gledelige effektene (glede, spenning, involvering) i spilleautomat, samt ønske om gamble.
En rask leseoppgave (Lexical Salience Task) målt leseresponsjonstid (i ms) til degradert Gamblingord (f.eks. W * a * g * e * r) vs Nøytral ord (f.eks. W * i * n * d * o * w) . Oppgaven og stimuliene er identiske med de som er beskrevet i en tidligere studie (Zack og Poulos, 2004). Salience er operativt definert som forskjellen i lese latens til Gambling vs Nøytral ord.
En kommersiell spilleautomat som for tiden brukes i Ontario-kasinoer ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) fungerte som den motiverende prime. Motivene kunne satse 1–45 studiepoeng / spinn, og fikk beskjed om at de ville motta en pengebonus proporsjonal med den endelige kredittverdien fra hver økt.
Blodtrykk ble vurdert med en automatisert håndledd mansjettknapp (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Utvalg av Haloperidol som Dopamin D2 Probe
Haloperidol (3 mg, oral) induserer 60-70% okkupasjon av D2-reseptoren og når toppnivå i blodet 2.75 timer etter administrering (Nordstrom et al, 1992). Av dopaminantagonistene som er tilgjengelige for human bruk i Canada, er haloperidol (spesielt ved den subkliniske dosen som brukes i denne studien) den mest selektive for D2-reseptoren. In vitro data fra rotter og klonede humane celler (Arndt og Skarsfeldt, 1998; Schotte et al., 1996) viser at haloperidols affinitet for D2 er 15 ganger større enn for D3, dopaminreseptoren som den har den nest største affiniteten for; 9–13 ganger større enn for -1 adrenoreceptor; og 18–34 ganger større enn for serotonin 2A-reseptoren; uten nevneverdig tilhørighet for andre senderbindingssteder. Studier av menneskelig hjerne post mortem (Richelson og Souder, 2000) indikerer beskjeden affinitet for -1 adrenoreceptor (15% av affinitet for D2). Et bemerkelsesverdig unntak fra denne foretrukne bindingsprofilen er sigma-reseptoren, til hvilken haloperidol binder med omtrent lik affinitet som for D2-reseptoren (Schotte et al, 1996). Dette kan bidra til dets evne til å dempe hallusinasjoner (jf. Keats og Telford, 1964).
Prosedyre
Studien ble utført i samsvar med de etiske standarder i Helsinki-erklæringen (1975). Etter å ha gitt informert samtykke, deltok fagene i to testmøter, 1 uken fra hverandre (for å sikre utvasking), hvor de fikk 3 mg oral haloperidol eller placebo i en dobbeltblind, motvektsdesign.
På hver test økt, 2.75 h etter dosering, spilte personer en spilleautomat med $ 200 i studiepoeng i et mock-bar laboratorium. De spilte for 15 min eller til deres kreditter var oppbrukt.
ARCI og POMS ble administrert ved pre-kapsel, og igjen umiddelbart før spilleautomatet på forventede nivåer av toppblod. Desire to Gamble ble vurdert på disse to ganger så vel som rett etter spilleautomat. Behagelige effekter ble målt etter at spilleautomat fulgte umiddelbart av Lexical Salience Task. Blodtrykk ble målt ved 30-min intervaller gjennom hele sesjonen.
For å minimere mulige gjenværende primingeffekter av spilleautomaten forblir fagpersoner ved laboratoriet for 4 h etter at testingen var fullført. De ble vurdert av en registrert sykepleier før avskedigelse og sendt hjem med forhåndsbetalt taxi. Ved oppsigelse mottok fagene en forseglet 50-mg dose difenhydramin (Benadryl) til bruk ved en forsinket dystonsreaksjon.
Dataanalytisk tilnærming
Gjennomsnittlige effekter ble vurdert med 2 (Behandling: Medikament, Placebo) 2 (Gruppe: gamblere, kontroller) variansanalyser (ANOVA). Der det var hensiktsmessig, ble variabler innenfor fagene inkludert i ANOVA (f.eks. Ordtilstand i Lexical Salience Task). For variabler der pre-kapsel-baseline-score var tilgjengelige (VAS-rangeringer av Desire to Gamble), ble analyser av kovarians (ANCOVA) utført, ved å bruke baseline-poengsummen som ko-variabel, for å kontrollere ekstra eksperimentell varians og isolere behandlingseffekter (Wainer , 1991).
RESULTATER
Effekter av kapsel
For å vurdere blindes effektivitet ble fagpersonene på slutten av studien bedt om å rapportere hvilken dag de trodde de fikk stoffet. A 2 (Behandlingssekvens: Medikament på sesjon 1, Legemiddel på sesjon 2) 3 (Svaralternativ: Tro dag 1, tro dag 2, vet ikke) 2 svar i hele prøven var ikke-vesentlig, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Totalt sett svarte 33/38 fag 'Vet ikke;' to riktig og en feil rapportert økt 1; og to feil rapporterte sesjon 2. Mønsteret var ikke forskjellig i spillere kontra kontroller, 2 <2.3, p> 0.32, med en korrekt rapport hos spillere og en i kontroller. Dermed kunne fag ikke diskriminere narkotika fra placebo, slik at eventuelle forskjeller i respons på spilleautomaten ikke var på grunn av de antatte effektene av å være under påvirkning av et stoff på forsterkning av spill.
Tabell 1 viser den gjennomsnittlige (SD) selvrapporterte effekten av kapselen på ARCI, POMS og VAS ved 2.75 h etter dosering (toppnivåer for haloperidol) sammen med prekapselpoeng for hver behandling i spillere og kontroller.
Tabell 1 - Gjennomsnittlig (SD) subjektiv effekt av kapsel (3 mg haloperidol; placebo) ved toppnivå i blodet (2.75 timer etter administrering) på subskalaer av ARCI, POMS (kortform) og visuelle analoge skalaer (god / Dårlige effekter; 0–10) hos sunne kontrollpersoner (n = 18) og patologiske spillere (n = 20).
ARCI
A 2 (gruppe) 2 (behandling) 2 (tid) 7 (subskala) ANOVA av ARCI-rangeringer ga følgende behandlingsrelaterte effekter: En signifikant behandlingstidsinteraksjon, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, og en marginalt signifikant behandlingstid Subscale interaksjon, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, uten andre signifikante effekter som involverer behandling, p's> 0.50. Behandlingstidsinteraksjonen reflekterte en generell nedgang i score fra pre-kapsel til postkapsel under haloperidol mot en generell økning i score fra pre- til post-kapsel under placebo. Som vist i tabell 1, reflekterte den marginalt signifikante treveis interaksjonen en selektiv reversering i mønsteret av poeng på MBG-underskalaen, som hadde en tendens til å øke fra pre- til post-kapsel under placebo bare hos spillere, men reduserte i begge grupper fra pre- til postkapsel under haloperidol. Retningen av effekter og absolutte effektstørrelser for de forskjellige subskalaene er svært konsistent med tidligere forskning som testet en akutt 3 mg dose haloperidol hos friske frivillige (Enggasser og de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). En signifikant hovedeffekt av gruppe, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, reflekterte noe høyere total gjennomsnittlig (SD) -poeng, samlet over subskalaer og behandlinger, hos spillere, 3.8 (0.8), enn kontroller, 3.2 (0.8 ).
POMS
A 2 (gruppe) 2 (behandling) 2 (tid) 6 (subskala) ANOVA av POMS-rangeringer ga ingen signifikante effekter som involverte behandling, p> 0.10.
VAS
A 2 (gruppe) 2 (behandling) 2 (subskala) ANOVA av VAS-score ga en marginalt signifikant behandling Subscale interaksjon, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, uten andre signifikante behandlingsrelaterte effekter, p's> 0.56 . Tabell 1 viser at dette resultatet reflekterte en beskjeden, men jevn økning i rapporterte dårlige effekter i hver gruppe under haloperidol versus placebo, mens Good Effects-score ikke endret seg nevneverdig på grunn av medikamentell behandling.
Effekter av spilleautomat
Selvrapporterte behagelige effekter av spillet
Figur 1 viser gjennomsnittlig (SEM) rangering av gamblingindusert glede, opphisselse og involvering og indikerer at haloperidol økte poengsummen på hver underskala hos spillere, men ikke så ut til å endre score merkbart i kontrollene. Disse observasjonene ble bekreftet av analysene. A 2 (gruppe) 2 (behandling) 3 (subskala) ANOVA ga en signifikant hovedeffekt av gruppe, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, en behandlingsgruppeinteraksjon, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, og ingen signifikante høyere ordenseffekter, p> 0.50. Konserneffekten gjenspeiler høyere score hos spillere enn kontroller på tvers av skalaer og behandlinger. Samspillet gjenspeiler den signifikante økningen i Subscale-score under haloperidol hos spillere, men ikke i kontroller; og mangelen på signifikante høyere ordenseffekter indikerer at haloperidol utøvde en jevn forsterkningseffekt på tvers av alle tre skalaer. Den gjennomsnittlige delte variansen for de tre underskalaene var r2 = 0.66, for spillere og r2 = 0.65, for kontroller. Dermed utgjorde en vanlig behagelig effekt av spillet omtrent to tredjedeler av variansen i underskalaene, mens omtrent en tredjedel av variansen var unik for hver underskala.
Figur 1.
Gjennomsnittlige (SEM) selvrapporterte behagelige effekter av et spilleautomat på 15 minutter hos friske kontrollpersoner (n = 18) og patologiske spillere (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) og placebo. * Medikamentell behandlingseffekt, p <0.001.
Selvrapportert motivasjon for å gamble
Figur 2 viser gjennomsnittlig (SEM) Desire to Gamble rangeringer før og etter spilleautomaten. Figuren indikerer at haloperidol på egen hånd ikke hadde noen innvirkning på ønsket før spillet i noen av gruppene. Ønskescore steg fra før til post-spillet under placebo i hver gruppe; og graden av denne spillinduserte økningen så ut til å være større under haloperidol hos spillere, men ikke i kontroller. Analyser bekreftet disse observasjonene.
Figur 2.
Gjennomsnittlig (SEM) selvrapportert ønske om å gamble før og etter et spilleautomat på 15 minutter hos sunne kontrollpersoner (n = 18) og patologiske spillere (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) og placebo. * Medikamentell behandlingseffekt, p <0.001.
En foreløpig 2 (gruppe) 2 (behandling) ANOVA av pre-capsule Desire ratings (ikke vist) ga en signifikant hovedeffekt av Group, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, og ingen andre signifikante effekter, p's> 0.26, som gjenspeiler en signifikant større gjennomsnittlig (SD) pre-capsule baseline Desire to Gamble in gamblers, 3.6 (1.8) enn kontroller, 0.4 (1.8) på hver testsession. For å isolere behandlingseffekten (Wainer, 1991), ble en 2 (gruppe) 2 (behandling) 2 (pre-post-spill) ANCOVA av Desire to Gamble-poeng utført ved å bruke pre-capsule Desire-poeng som ko-variat. ANCOVA ga en signifikant treveis interaksjon, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, og en marginal hovedeffekt av Group, p = 0.056, noe som gjenspeiler høyere samlede score hos spillere enn i kontroller.
Enkle effektanalyser fant at det ikke var noen signifikant effekt av behandling på pre-game Desire for verken spillere eller kontroller, p> 0.50. Under placebo økte spillet Desire-poeng hos spillere, t (35) = 6.31, p <0.001, og i kontrollene, t (35) = 3.90, p <0.001. Under haloperidol ble forhøyningen av Desire signifikant forsterket hos spillere, t (35) = 4.13, p <0.001, men ikke i kontroller, p> 0.50. Dermed forbedret haloperidol selektivt primingeffektene av spilleautomaten i patologiske spillere.
Aktivering av semantiske nettverk: den leksikalske salience oppgaven
Tabell 2 rapporterer gjennomsnittlige (SD) lesetidsrespons tid (RT; ms) poeng for Gambling og nøytral kontrollord og for Ancillary word forholdene på Lexical Salience Task for kontroller og spillere under hver behandling. Tabellen viser at i hver gruppe var RT betydelig langsommere for nøytrale ord enn for alle andre typer ord under placebo og haloperidol. Som nevnt tidligere, er forskjellen i RT til en klasse av målord i forhold til motiverende irrelevante nøytrale ord målt salience; Jo større forskjellen, (Neutral Minus Target), jo større er salience.
Tabell 2 - Gjennomsnittlig (SD) avlesningstid (ms) for ordstimuli på Lexical Salience Task Under Placebo og Haloperidol (3 mg) hos sunne kontrollpersoner (n = 18) og patologiske spillere (n = 20).
Fullt bord
A 2 (gruppe) 2 (behandling) 5 (ordtilstand) ANOVA ga en signifikant treveis interaksjon, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Enkle effektanalyser for kontroller fant at RT-forskjellen fra nøytral under medikament vs placebo ikke endret seg signifikant for Gambling-ord, p> 0.06; økt for alkoholord, t (144) = 7.50, p <0.001; og redusert for begge positive, t (144) = 7.91, p <0.001, og negativ påvirkningsord, t (144) = 11.08, p <0.001. Således, i kontroller, var ikke spillord mer fremtredende under stoffet enn placebo; Alkoholord var mer fremtredende under narkotika, og affektive ord, uavhengig av valens, var mindre fremtredende under narkotika. Inspeksjon av poengene for kontroller i tabell 2 viser at RT til alkoholord under placebo var uvanlig treg i forhold til de andre motiverende relevante ordene. Dermed kunne den relativt større forskjellen i RT til alkohol vs nøytrale ord under haloperidol hos disse fagene godt ha reflektert regresjon til gjennomsnittet.
Inspeksjon av RT-poengene for spillere i de forskjellige ikke-nøytrale ordforholdene under placebo viser at de generelt var ganske like. Enkle effektanalyser for spillere fant at haloperidol signifikant økte RT-forskjellen fra Neutral for Gambling-ord, t (108) = 2.91, p <0.01; og for ord med positiv påvirkning, t (108) = 5.26, p <0.001; men endret ikke relativ RT til de andre ordtypene, p> 0.50. Dermed indikerer resultatene for spillere at ord for ord og positive påvirkning var relativt mer fremtredende under haloperidol enn placebo.
Fysiologiske effekter: systolisk blodtrykk
Figur 3 viser effekten av spilleautomat på systolisk blodtrykk (mmHg) under haloperidol og placebo i kontroller. Figur 4 viser tilsvarende poeng for spillere. Tallene indikerer at under placebo økte blodtrykket fra pre-game til post-game i begge grupper. I tillegg var i begge grupper den spillinducerte økningen i blodtrykk større under haloperidol. Disse observasjonene ble bekreftet ved analyser.
Figur 3.
Gjennomsnittlig (SEM) systolisk blodtrykk (mm Hg) ved prekapselbaseline og i 30 min-intervaller før og etter et 15-min spilleautomat i friske kontrollpersoner (n = 18) under haloperidol (3 mg, oral) og placebo .
Full figur og legende (15K)
Figur 4.
SEM-systolisk blodtrykk (mm Hg) ved pre-kapselbaseline og i 30-intervaller før og etter et 15-min spilleautomat i patologiske spillere (n = 20) under haloperidol (3 mg, oral) og placebo.
A 2 (gruppe) 2 (behandling) 8 (testtid) ANOVA av systolisk blodtrykksscore ga en signifikant behandlingstidsinteraksjon, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, og en signifikant treveisinteraksjon, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Toveis interaksjonen reflekterte en jevn forsterkning av effekten av Time (post-game minus pre-game minimum) under haloperidol vs placebo i kontroller, t (252) = 6.15, p <0.001, og hos spillere, t (252) = 5.16, p <0.001. Treveisinteraksjonen gjenspeilte en gruppeforskjell i det tidspunktet hvor minimumet før spillet skjedde under hver behandling. I kontroller skjedde minimum blodtrykk 30 minutter før spilleautomaten startet under placebo og umiddelbart før kampen under haloperidol; hos spillere ble dette mønsteret reversert, med minimum før spillet oppstod like før kampstart under placebo, men 30 minutter før kampstart under haloperidol. Spesielt forsterket haloperidol den spillinduserte økningen i blodtrykk i tilsvarende grad i begge grupper. Spilladferd i spilleautomat En serie på 2 2 ANOVAs av spilladferd i spilleautomaten (gjennomsnittlig innsats per spinn, maksimum innsats per spinn, endelig opptjente kreditter) ga ingen signifikante effekter som involverer behandling, p> 0.25. Det eneste signifikante resultatet var en hovedeffekt av gruppen for gjennomsnittlige (SD) totale spinn / spill, som var flere i spillere, 89.4 (39.4) enn i kontroller, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISKUSJON
Haloperidol hadde i seg selv ingen signifikante differensiale effekter hos patologiske spillere og sunne kontroller på subjektive stoff- eller humørvirkninger, som vurderes av ARCI, POMS og VAS-effekten av legemiddelvirkninger. I begge grupper var det marginalt signifikante effekter på ARCI MBG subsale (nedsatt velvære) og på VAS Bad Effects skalaen som var i overensstemmelse med de typiske effektene av et neuroleptisk legemiddel. Samlet sett var mønsteret og størrelsen på score og effektstørrelser svært sammenlignbare med de som ble rapportert i tidligere studier med samme dose hos fysisk friske frivillige (Enggasser og de Wit, 2001, Wachtel et al., 2002).
Vurderer først funnene for spillere, haloperidol økte de gledelige effektene av spilleautomatet som reflektert av Enjoyment, Excitation, and Engagement Scales. Den gjennomsnittlige kvadratiske sammenkoblingen for de tre delskalaene var r2 = 0.66, for gamblere, noe som indikerte at en felles behagelig effekt av spillet sto for om lag to tredjedeler av variansen i delskalaen, mens omtrent en tredjedel av variansen var unik for hver delskala.
Haloperidol i seg selv hadde ingen signifikant effekt på pre-game Desire to Gamble i problemgamlere. Under placebo økte spilleautomatet Desire to Gamble og haloperidol betydelig forsterket denne primingeffekten i gamblere. Haloperidol hadde således konsistente effekter på tvers av givende og motiverende aspekter ved spilleautomat, et mønster som kryss-validerer de to typer indekser. Haloperidol forbedret også spillsalget i forhold til nøytrale ord, som det fremgår av raskere automatisk utførte leseresponser på Lexical Salience Task. Med hensyn til fysiologisk aktivering, spilleautomaten førte til en signifikant økning i blodtrykket under placebo og haloperidol betydelig forsterket denne effekten. Dermed økte haloperidol de givende, priming og fysiologiske aktiveringseffekter av gambling hos patologiske spillere. Effektene var klare og konvergerte på tvers av selvrapportering, automatiske leseresponser og blodtrykksindekser.
En rekke resultater for kontroller var i samsvar med de for spillere. Først i kontroller hadde haloperidol i seg selv ingen signifikant effekt på pre-game Desire to Gamble. For det andre, under placebo, spilt spilleautomatet Desire to Gamble og økt systolisk blodtrykk i kontroller. Dette sistnevnte funn er i samsvar med de tidligere nevnte funnene av forhøyede sympatiadrenale responser hos problem- og ikke-problembaserte spillere under kasinospill (Meyer et al., 2004). Endelig økte haloperidol pressorens effekter av spillet i kontroller, og omfanget av narkotikapåvirkning var ganske lik den som spillerne hadde.
I kontrast til gamblers, i kontroller, forbedret haloperidol ikke de gledelige givende effektene av spillet, primet ønske om å gamble eller reaktivitet til Gambling ord på Lexical Salience Task. Således, i kontrollpersoner som var i hovedsak ikke-gamblere, synes haloperidolforbedring av fysiologisk aktivering å være dissociert fra dens effekter på givende motiverende responser på gamblingaktivitet. Imidlertid viste kontrollemner å finne spilleautomaten som skal forsterkes, som indeksert av selvrapporterte, behagelige effekter av spillet og den spill-induserte priming av Desire to Gamble under placebo. Det er uklart hva som står for dissosiasjonen i effekten av haloperidol på de fysiologiske og belønningsindeksene i kontrollene som ikke er gambler. Dette reiser spørsmålet om hvordan haloperidol kan påvirke sosiale spillere i dette eksperimentelle paradigmet. Det er mulig at en historie med gambling og samtidig betingede responser eller toleranse kan bidra til haloperidols effekter på spillforsterkning. Det er noen bevis i forskning med dyr at dopaminsystemet og D2-reseptoren i særdeleshet spiller en annen rolle i forsterkende egenskaper av vanedannende stimuli hos avhengige mot ikke-adskilte emner (jfr. Dockstader et al., 2001).
Funnet om at delvis D2-blokkering økte de givende motivasjonseffektene av gambling hos patologiske spillere, kan virke litt overraskende. Gitt de tilsynelatende nevokjemiske likhetene mellom gambling og psykostimulerende forsterkning (Zack og Poulos, 2004), er forskning på effekten av dopaminantagonister på psykostimulantbelønning relevant.
Omfattende forskning med dyr som bruker en rekke paradigmer har funnet det D2 blokkering reduserer konsekvent de forsterkende effektene av psykostimulerende legemidler (Amit og Smith, 1992; Bari og Pierce, 2005; Britton et al., 1991; Caine et al., 2002; Fletcher, 1998).
I studier med mennesker har virkningen av D2-antagonister på psykostimulerende belønning vært inkonsekvent. Noen studier har ikke funnet noen effekt (f.eks. Brauer og de Wit, 1997; Wachtel et al., 2002); andre har funnet redusert psykostimulant belønning (f.eks. Gunne et al., 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al., 1989); og en studie har funnet økt psykostimulant belønning (Brauer og de Wit, 1996). I sin gjennomgang av den psykostimulerende litteraturen diskuterer Brauer et al (1997) den tilsynelatende mangelen på korrespondanse mellom dyr og menneskelig forskning når det gjelder funksjonell dosering og en rekke metodologiske forskjeller. I lys av dette vil en dose-respons vurdering av haloperidol effekter på gambling forsterkning utgjøre en verdifull utvidelse av den foreliggende henvendelsen.
Bevis fra neuroimagingstudier synes imidlertid å være kongruent med dagens funn for spillere. I en serie studier fant Volkow et al (1999, 2000) at lavere D2-reseptor tilgjengelighet var konsekvent korrelert med større subjektive givende effekter av psykostimulanten, metylfenidat hos friske frivillige. Med andre ord, jo lavere tilgjengeligheten av D2-reseptorer, jo større var smak av stoffet. Som tidligere antydet, paralleller nåværende funn med et tidligere 'paradoksalt' funn at forbehandling med enten 1- eller 2 mg av D2-antagonisten, pimozid, økte diskriminerbarhet og 'smak' av en 20 mg dose d- amfetamin hos frivillige (Brauer og de Wit, 1996).
Interessant, i en separat studie, fant Volkow et al (2003) at metylfenidat-indusert økning i blodtrykk var sterkt korrelert med plasmaadrenalin og med økninger i striatal dopamin. De foreslo at metylfenidatets trykkeffekter delvis ble formidlet av DA-indusert økning i perifert adrenalin. Denne beretningen reiser muligheten for at forhøyelsen i gamblingindusert blodtrykk under haloperidol i den foreliggende studien kan ha reflektert forhøyninger i striatal dopamin med tilsvarende effekter på adrenalin.
Som nevnt i introduksjonen, genetiske studier har gitt korrelasjonsdata som indikerer at lav D2-reseptorfunksjon er en sentral risikofaktor for utvikling av patologisk gambling (Comings et al., 1996). Etterfølgende fMRI-undersøkelse med friske frivillige fant at de med den genetiske varianten (A1 allel) knyttet til lav D2-reseptor-funksjonen viste økt aktivering til forventede belønninger i belønningsrelevante hjernegrupper under en simulert gamblingoppgave (Cohen et al., 2005).
De foreliggende funnene utvider denne undersøkelseslinjen ved anvendelse av en farmakologisk tilnærming for å demonstrere at lav D2-reseptor tilgjengelighet som fremkalt av et medikament forbedrer de forsterkende virkningene av spilleautomatgambling i patologiske spillere. Disse resultatene er konsonant med de nevroimasjonsfunnene som er nevnt ovenfor, og gir eksperimentelt bevis for et neurokjemisk-adferdsforhold som kan ligge til grund for sammenhengen mellom anomalier i D2-reseptorgener og risiko for patologisk gambling.
Gitt den tilsynelatende nevokjemiske likheten mellom gambling og psykostimulerende forsterkning (Zack og Poulos, 2004), antyder foreliggende funn at andre dopaminsubstrater som er modulert av D2 og påvirker psykostimulerende forsterkning, for eksempel D1 og D3-reseptorer (Xu, 1998), kunne vel være viktig for gambling forsterkning. Til slutt foreslår foreliggende funn at stoffer som forbedrer dopaminoverføring på D2-substratet, kan være lovende kandidater for å undersøke medisiner for patologisk gambling.
Referanser
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, en spesifikk D2-dopaminantagonist: en undersøkelse av dens egenadministrasjonsansvar og dens effekter på selvadministrering av d-amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Har nye antipsykotika lignende farmakologiske egenskaper? En gjennomgang av bevisene. Nevropsykofarmakologi 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-lignende og D2-dopaminreseptorantagonister administrert i skallsubregionen til rottekjernen accumbens reduserer kokain, men ikke mat, forsterkning. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Kjennetegn på problemspilling i kanadisk sammenheng: en foreløpig studie som bruker et DSM-IV-basert spørreskjema. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening av deprimerte pasienter i familiepraksis. En rask teknikk. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamin D2-reseptorgenvarianter: assosiasjons- og koblingsstudier i impulsiv-vanedannende-kompulsiv atferd. Farmakogenetikk 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). D2-dopaminreseptorgenet som en determinant for belønningsmangel syndrom. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektive responser på d-amfetamin alene og etter pimozidforbehandling hos normale, sunne frivillige. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Høy dose pimozid blokkerer ikke amfetaminindusert eufori hos normale frivillige. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopaminligander og stimuluseffektene av amfetamin: dyremodeller versus humane laboratoriedata. Psykofarmakologi 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Bevis for involvering av både D1 og D2 reseptorer i å opprettholde selvadministrasjon av kokain. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Rollen av dopamin D2-lignende reseptorer ved selvadministrasjon av kokain: studier med D2-reseptormutante mus og nye D2-reseptorantagonister. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuelle forskjeller i ekstraversjon og dopamingenetikk forutsier nevrale belønningsresponser. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). En studie av dopamin D2-reseptorgenet i patologisk pengespill. Farmakogenetikk 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). D2-reseptoren er kritisk for å formidle opiatmotivasjon bare hos opiatavhengige og tilbaketrukne mus. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol reduserer stimulerende og forsterkende effekter av etanol hos sosiale drikkere. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). En sammenligning av effektene av risperidon, raclopride og ritanserin på intravenøs selvadministrering av d-amfetamin. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Den tonic / fasiske modellen for regulering av dopaminsystemet og dens implikasjoner for å forstå sug etter alkohol og psykostimulerende midler. Avhengighet 95 (tillegg 2): S119 – S128. | Artikkel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Kliniske studier med amfetaminblokkerende medisiner. Psykiater Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Addiction Research Center Inventory (ARCI): utvikling av en generell bedømmelsesskala for medikamenter. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Korrelasjon mellom dopamin D (2) reseptorer i ventral striatum og sentral prosessering av alkohol signaler og sug. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakologisk blokkering av amfetamineffekter hos amfetaminavhengige personer. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotiske antagonister som smertestillende midler. Kliniske aspekter. I: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. s 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Neuroendokrine svar på casinospilling hos spillemenn. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Alvorlighetsgraden av pengespill er assosiert med fysisk og emosjonell helse hos pasienter med primæromsorg. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-avbildning av dopamin D2-reseptorer i ape-modeller for kokainmisbruk: genetisk disposisjon versus miljømodulering. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Avhengighet og dets belønningsprosess gjennom polymorfismer av D2-dopaminreseptorgenet: en gjennomgang. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Tidsforløp for belegg av D2-dopaminreseptor undersøkt av PET etter orale doser av haloperidol. Psykofarmakologi 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologisk pengespill er knyttet til redusert aktivering av det mesolimbiske belønningssystemet. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Binding av antipsykotiske medisiner til menneskelige hjernereseptorer fokuserer på nyere generasjonsforbindelser. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Effekt av gener, miljø og forekommende forstyrrelser i løpet av livet på helserelatert livskvalitet hos problematiske og patologiske spillere. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidon sammenlignet med nye og referanse-antipsykotiske medisiner: in vitro og in vivo reseptorbinding. Psykofarmakologi 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Reseptorsubtyper i opioid og stimulerende belønning. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). En forkortet versjon av Profile of Mood States. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Effektene av intravenøs kokain blir delvis dempet av haloperidol. Psykiatri Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Lavt nivå av dopamin D2-reseptorer i hjernen hos metamfetaminmisbrukere: assosiasjon til metabolisme i orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Den avhengige menneskelige hjernen sett i lys av avbildningstudier: hjernekretser og behandlingsstrategier Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Effekter av kronisk kokainmisbruk på postsynaptiske dopaminreseptorer. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Forutsigelse av forsterkende responser på psykostimulanter hos mennesker ved hjelp av dopamin D2-reseptornivåer i hjernen. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Nedgang i dopaminreseptorer, men ikke hos dopamintransportører hos alkoholikere. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Kardiovaskulære effekter av metylfenidat hos mennesker er assosiert med økning av dopamin i hjernen og epinefrin i plasma. Psykofarmakologi 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). DA D2-reseptorer fra hjernen forutsier forsterkende effekter av sentralstimulerende midler hos mennesker: replikasjonsstudie. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainstikk og dopamin i ryggstriatum: mekanisme for sug ved kokainavhengighet. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Effektene av akutt haloperidol eller risperidon på subjektive svar på metamfetamin hos friske frivillige. Narkotika-alkoholavhengighet 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Justere for differensial baserater: Lords paradoks igjen. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dopamin D2-reseptortilgjengelighet hos opiatavhengige forsøkspersoner før og etter nalokson-presipitert abstinens. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Hjernedopamin og overvekt. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Å avdekke dopamin D3-reseptorfunksjon som respons på psykostimulanter ved bruk av en genetisk tilnærming. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin gir motivasjon til å gamble og spillrelaterte semantiske nettverk hos spillemaskiner. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;