Kronisk eksponering for en gamblinglignende tidsplan for forutsigbar stimuli for belønning kan fremme sensibilisering til amfetamin hos rotter (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.

Abstrakt

Avhengighet regnes for å være en hjernesykdom forårsaket av kronisk eksponering for rusmidler. Sensibilisering av hjernedopamin (DA) -systemer medierer delvis denne effekten. Patologisk gambling (PG) anses å være en atferdsavhengighet. Derfor kan PG skyldes kronisk eksponering for gambling. Å identifisere en gamblinginducert sensibilisering av DA-systemer vil støtte denne muligheten. Gambling belønninger fremkalde DA utgivelse. En episode av spilleautomater spiller skifter DA-responsen fra belønningsleveranse til begynnelsen av signaler (spinnende hjul) for belønning, i tråd med tidsforskjeller læringsprinsipper. Dermed spiller betingede stimuli (CS) en sentral rolle i DA-svar på gambling. I primater er DA-respons på en CS sterkest når belønningssannsynligheten er 50%. Under denne planen utløser CS en forventet belønning, men gir ingen informasjon om hvorvidt det vil skje på en gitt prøveperiode. Under gambling bør en 50% -plan oppnå maksimal DA-utgivelse. Dette stemmer nøye med belønningsfrekvensen (46%) på en kommersiell spilleautomat. DA-frigivelse kan bidra til sensibilisering, spesielt for amfetamin. Kronisk eksponering for en CS som forutsier belønning 50% av tiden, kan etterligne denne effekten. Vi testet denne hypotesen i tre studier med rotter. Dyr mottok 15 × 45-min eksponeringer til en CS som spådde belønning med en sannsynlighet for 0, 25, 50, 75 eller 100%. KS var et lys; belønningen var en 10% sukrose løsning. Etter trening fikk rotter et sensibiliserende regime av fem separate doser (1 mg / kg) d-amfetamin. Til slutt mottok de en 0.5 eller 1 mg / kg amfetaminutfordring før en 90-min lokomotorisk aktivitetstest. I alle tre studiene viste 50% gruppen større aktivitet enn de andre gruppene som svar på begge utfordringsdosene. Effektstørrelser var beskjedne, men konsekvente, som reflektert av en signifikant gruppe × rangeringsforening (φ = 0.986, p = 0.025). Kronisk eksponering for en gamblinglignende tidsplan for forutsigbar stimuli kan gi sensitivitet til amfetamin, mye som eksponering for amfetamin selv.

nøkkelord: patologisk gambling, sensibilisering, amfetamin, dopamin, usikkerhet

Introduksjon

Avhengighet har blitt karakterisert som en hjernesykdom forårsaket av kronisk eksponering for misbruk av rusmidler (Leshner, 1997). Neuroplasticitet antas å formidle effektene av en slik eksponering (Nestler, 2001). Sensibilisering av hjernedopamin (DA) -systemer er en form for nevroloplastisk innblanding i hyperreaktivitet til betingede stimuli (CS) for medisiner og kompulsiv medisinsk søking (Robinson and Berridge, 2001). Sensibilisering er operasjonelt definert av økt DA-frigivelse som respons på en CS for belønning og ved økt lokomotorisk respons på farmakologisk DA-utfordring (Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000). Selv om sensibilisering bare er en av mange hjernens endringer knyttet til avhengighet (jf. Robbins og Everitt, 1999; Koob og Le Moal, 2008), har endringer i presynaptisk dopaminfrigivelse blitt foreslått å representere vanlige nevroadaptasjoner involvert i avhengighetsbasert narkotikasøkende (f.eks. tilbakefall), i det legemiddel som fremkaller lokomotorisk sensibilisering for å opiat (f.eks. morfin) eller stimulant utfordring (f.eks. amfetamin) , også forårsake gjenopptakelse av slokkede operantresponser for heroin eller kokain selvadministrasjon - en dyremodell av tilbakefall (Vanderschuren et al., 1999). Bevis for at insentivfølsomhet (økt verdi av legemiddelbelønning) er mest uttalt etter første eksponering for vanedannende stoffer, foreslår videre at sensibilisering også kan være involvert i de tidlige stadier av avhengighet også (Vanderschuren og Pierce, 2010).

Patologisk gambling (PG) har blitt beskrevet som en adferdsavhengighet og nylig omklassifisert til samme kategori som rusmiddelforstyrrelser i 5th-utgaven av Diagnostisk og Statistisk Manual of Mental Disorders (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Dette innebærer at PG kan være forårsaket av kronisk eksponering for gamblinglignende aktivitet, at felles mekanismer kan formidle effektene av gambling og legemiddeleksponering (Zack and Poulos, 2009; Leeman og Potenza, 2012); og at sensibilisering av hjernen DA baner kan være et viktig element i denne prosessen.

Klinisk bevis indirekte støtter denne muligheten: Ved bruk av positronutslippstomografi (PET) oppdaget Boileau og kollegaer at mannlige PG-personer utviser betydelig større striatal DA-frigivelse som svar på amfetamin (0.4 mg / kg) enn friske mannlige kontroller (Boileau et al. 2013). Samlede gruppevariasjoner var signifikante i den associative og somatosensoriske striatumen. I limbisk striatum, som inkluderer kjernen accumbens, var gruppene ikke forskjellige. I PG-emner ble imidlertid DA-frigjøring i limbisk striatum korrelert direkte med alvorlighetsgraden av PG-symptomer. Disse funnene er konsistente med sensibilisering av hjernens DA-veier i PG, men foreslår også viktige forskjeller med menneskelige substansavhengige individer og med den klassiske dyremodellen for amfetamin sensibilisering. Til forskjell fra PG-pasienter og dyr utsatt for lave doser amfetamin (jf. Robinson et al., 1982), viser mennesker med stoffavhengighet konsekvent redusert DA-frigivelse til en stimulerende utfordring (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), og bevis fra dyr antyder at dette kan gjenspeile underskudd i DA-funksjonen under opprinnelige stadier av abstinens etter binge mønstre av rusmisbruk (Mateo et al., 2005). I studier hvor stimuleringssensibilisering er demonstrert hos dyr, observeres forbedret DA-frigivelse vanligvis i limbisk striatum i stedet for dorsal (associativ, somatosensorisk) striatum (Vezina, 2004). Imidlertid er cue-indusert (dvs. betinget) narkotikasøkende hos dyr som gjentatte ganger utsatt for kokain, knyttet til forbedret DA-frigivelse i dorsalstriatumet, noe som antas å indikere en mer vanlig form for motivert atferd (Ito et al., 2002). Dermed kan den totale forhøyelsen i DA-frigjøring i dorsale regioner i PG-emner være relatert til vanærbasert (ufleksibel, rutinisert) belønningsøkning som involverer "en progresjon fra ventral til mer dorsale domener i striatumet" (Everitt og Robbins, 2005, s. 1481), mens den alvorlighetsavhengige DA-frigjøringen i limbisk striatum i disse individene kan korrespondere nærmere til stimuleringssensibilisering som typisk modellert hos dyr. PET-funnene kan ikke avsløre om DA-hyperreaktivitet var en eksisterende egenskap hos disse PG-pasientene, en konsekvens av gambling eksponering, eller et resultat av en annen prosess helt. For å løse dette spørsmålet, er det nødvendig å demonstrere induksjon av sensibilisering ved kronisk gambling eksponering i emner som er normale før eksponering. Dette reiser spørsmål om hvilke funksjoner gambling er mest sannsynlig å indusere sensibilisering.

Skinner bemerket at den variable forsterkningsplanen var grunnleggende for spillets lokke (eller i det minste dets utholdenhet) (Skinner, 1953). Betting behavior i et spilleautomat samsvarer godt med de grunnleggende prinsippene for instrumentell kondisjonering, som reflekteres av en prospektiv korrelasjon mellom pengepenger og innsatsstørrelsen på påfølgende spinn (Tremblay et al., 2011). Dermed synes variantforholdet operant å reagere å gi en eksternt gyldig modell for spilleautomat.

Nylig forskning med dyr gir sterk første støtte til en kausal effekt av gambling eksponering ved sensibilisering. Sangeren og kollegaene undersøkte effektene av 55 1-h daglige økter av fast (FR20) eller variabel (VR20) sakkarinforsterkning i et operantarmspresseparadigram på etterfølgende lokomotorisk respons på amfetamin med lav dose (0.5 mg / kg) hos friske hann ( Sprague Dawley) rotter (Singer et al., 2012). De hypoteser at hvis gambling fører til sensibilisering, bør rotter utsatt for variabel tidsplan, som etterligner gambling, vise større respons på amfetamin enn rotter utsatt for den faste tidsplanen. Som forutsatt, viste VR20-gruppen 50% større lokomotorisk respons på amfetamin enn FR20-gruppen. I motsetning til dette viste gruppene ekvivalent lokomotion etter en saltinjeksjon. Disse funnene bekrefter at kronisk eksponering for variabel forsterkning er tilstrekkelig til å indusere hyperreaktivitet til en DA-utfordring hos friske dyr som er randomisert til de respektive tidsplaner.

En rekke spørsmål stammer fra dette resultatet: For det første, i hvilken grad medvirker den oppfattede beredskapen eller mangelen mellom operantresponsen og dens utfall disse effektene? I læringsbetingelser involverer denne effekten en "respons-result expectancy", eller kan en lignende effekt bli sett i fravær av operant respons, dvs. "en forventning om stimulansutfall" i et Pavlovian-paradigme (jf. Bolles, 1972)? For det andre, påvirker graden av beredskap mellom antecedent hendelsen (respons eller stimulus) og dens utfall graden av sensibilisering?

Det andre spørsmålet gjelder usikkerhetsrollen i sensibilisering. For eksempel kan spill hvis utfall er virkelig tilfeldig - helt uforutsigbart - ha større potensial for å indusere sensibilisering enn spill hvor oddsen for å vinne er klart definert, men ikke tilfeldig, selv om den absolutte belønningsgraden er lav? Den nåværende forskningen omhandlet disse spørsmålene.

Den eksperimentelle utformingen ble informert av en seminal studie om belønning forventning og DA neuron respons i aper (Fiorillo et al., 2003). Dyrene i den studien mottok en juicebelønning (US) under 0, 25, 50, 75, eller 100% variable forholdsplaner. Planene ble utpekt av 1 av 4 forskjellige CS (ikoner). 0% -skjemaet ga belønning så ofte som 100% -planen, men utelatt CS. Brennhastighet av DA-neuroner i intervallet mellom CS-start og USA-leveranse eller utelatelse var nøkkelspesifisert mål. Studien fant at DA-responsen økte som en funksjon av usikkerheten om belønning. I henhold til 100% -planen fremkalte CS en liten aktivitet, i henhold til 25 og 75% -planene, fremkalte CS moderate og lignende aktivitetsnivåer, og under 50% -planen fremkalte CS maksimal aktivitet. I hvert tilfelle økte rensehastigheten i løpet av CS-US-intervallet, dvs. som forventet nærmet seg fruition.

Disse funnene indikerer at DA-aktivitet ikke bare varierer med om belønning er sikker (Fast Ratio) eller usikker (Variabel Ratio), men varierer også i invers proporsjon med mengden informasjon om belønning levert av CS. I 100% -betingelsen fremkaller CS forventningslønnen og forutsetter dessuten levering. I 25- og 75% -betingelsene fremkaller CS forventningsevnen og forutser belønningsleveransen tre av fire ganger. I 50% -tilstanden vekker CS forventningstidspunktet, men gir ingen informasjon om belønningstilbud utover sjansen alene. Basert på deres funn, Fiorillo et al. konkluderte: "Denne usikkerhetsinducerte økningen i dopamin kan bidra til de givende egenskapene til gambling" (s. 1901).

Effektene av 50% variabel belønning i en enkelt økt bør ikke endres i løpet av flere økter fordi sannsynligheten for belønning forblir helt uforutsigbar ved hver prøve. Således, når man vurderer forholdene som vil maksimere kronisk aktivering av DA-neuroner over gjentatte episoder med gambling, bør 50% -planen gi den mest varige så vel som den mest robuste effekten. Dette er bemerkelsesverdig gitt at den langsiktige belønningshastigheten (utbetaling> 0) observert over tusenvis av spinn på en kommersiell spilleautomat var 45.8% (Tremblay et al., 2011). Således ser 50% variable belønning ut til å reflektere utbetalingsplanen som administreres av de faktiske gambling-enhetene.

Denne studien brukte de samme betingelsesplanene som Fiorillo et al. i en kronisk eksponering, mellom-gruppers design med rotter. Dyr gjennomgikk ~ 3 uker med daglige kondisjonsøkter, hvor en CS (lys) ble parret med en USA (liten mengde sukrose). Etter treningsfasen hvilte dyrene før vurdering av sensibilisering indeksert av lokomotorisk respons på amfetamin. Basert på litteraturen ble det spådd at rotter eksponert for forskjellige belønningsplaner ikke ville være forskjellige i deres rusfrie bevegelsesmessige atferd, men ville utvise vesentlig forskjellige nivåer av bevegelse etter amfetamin, med 50% -gruppen som viste større lokomotorisk respons på stoffet i forhold til de andre gruppene i løpet av dosene, et mønster som kunne forventes hvis 50% dyrene tidligere hadde blitt eksponert for ytterligere doser av amfetamin selv (dvs. kryssensibilisering).

Eksperimenter 1

Materialer og metoder

Fag

Fire grupper (n = 8 / gruppe) av voksne (300-350 g) Sprague-Dawley-hanrotter (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) ble plassert individuelt i klare polykarbonatbokser (20 × 43 × 22 cm) under en omvendt 12: 12 lys-mørk syklus. De mottok ad libitum tilgang til mat og vann, og daglig behandling av en eksperiment for 2 uker før studien. Hver gruppe var betinget av en av fire variable belønningsprogrammer: 0, 25, 50, eller 100%. 75% gruppen ble utelatt i denne første studien, som Fiorillo et al. (2003) funnet tilsvarende post-CS DA utgivelse under 25 og 75% belønningsplaner, slik at begge forholdene førte til større DA-utgivelse enn 100% CS-US-betingelsen, men mindre enn 50% -betingelsen.

Apparat

Tilgang til sukrosepresentasjoner og til CS ble gitt individuelt i operante kondisjoneringsbokser (33 × 31 × 29 cm). Hver boks var utstyrt med et forsterkerblad, som ligger på fremre veggen. Et lys i toppen av bladet fungerte som CS. En motorisert, magnetventilert flytende dipper kan bli forhøyet til gulvet i magasinet. Hendelser i esken ble kontrollert av Med Associates utstyr og programvare, ved hjelp av et internt program skrevet i MED-PC. Lokomotorisk testing ble utført individuelt i plexiglasburar (27 × 48 × 20 cm). Hvert bur var utstyrt med et overvåkingssystem bestående av seks fotostråleceller for å oppdage horisontal bevegelse.

Prosedyre

Kurs. Studien ble gjennomført i samsvar med de etiske retningslinjene som ble fastsatt av Det kanadiske rådet for dyrepleie. Rotter var næringsmiddelbegrenset til 90% av kroppsvekten i løpet av studien og ble innkapslet individuelt. Hver rotte mottok 15 dager med sukrose belønningstrening (10% vannoppløsning ved 0.06 ml per belønning): 5 sammenhengende dager × 3 uker, med helger av. Dyr ble opprettholdt på standard chow før og etter treningsfasen; sukrose eksponering var begrenset til femten ~ 40-min treningsøkter. Hver daglig økt besto av 15-stimuluspresentasjoner (et lys; CS), hver avskilt av et inter-prøveintervall på 120 s. Lyset var plassert i magasinet øverste panel, og ble igjen på 25 s, med sukrose tilgjengelig under siste 5 s. I tilfelle av gruppe 0 ble sukrose dipper hevet hver 140 s (for 5 s), men stimuluslyset ble ikke opplyst. Dette tilsvarer intervallet mellom presentasjoner av dipper i gruppe 0 og de andre gruppene (120 + 25 s). Hver behandlingsøkt varte ~ 40 min. I gjennomsnitt mottok gruppe 25 sukrose en gang for hver fire CS-presentasjoner; gruppe 50 mottok sukrose en gang for hver to CS-presentasjoner, og gruppe 100 mottok sukrose etter hver CS-presentasjon.

Testing. To uker etter den siste sukrose tilgangen (eller "kondisjonering") økt ble den lokomotoriske responsen på d-amfetamin (AMPH, ip) vurdert. Rotter ble gitt tre 2-h økter for å habituate til lokomotoriske bokser, etterfulgt av seks AMPH test økter. AMPH test dager oppstod ved 1-wk intervaller. På testdager ble rotter gitt 30 min til habituate i bokser, så mottok en enkelt 0.5 mg / kg dose AMPH fulgt på separate ukentlige økter med fem doser 1.0 mg / kg (en dose per dag) på testdager 1 gjennom 5 . Post-AMPH-lokomotiv ble vurdert for 90 min på hver sesjon.

Dataanalytisk tilnærming

Statistiske analyser ble utført med SPSS (v. 16 og v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Umiddelbar atferdsrespons på CS ble vurdert i form av nesepoker i åpningen hvor sukrose ble dispensert. Det gjennomsnittlige antallet nesepokker i dette intervallet (5 s per prøve) ble deretter sammenlignet med gjennomsnittlig antall nesepokes for samme varighet (5 s) i gjennomsnitt over tiden da CS var fraværende. Gruppe × Session ANOVAer av nesepokes med CS tilstede og fraværende sporet oppkjøpet av diskriminerende respons på cue og uavhengige nesespissresponsene under de forskjellige tidsplanene i løpet av 15-sukrose-treningsøktene.

Effekter av behandling på lokomotoriske responser ble vurdert med gruppe × sesjon ANOVAer for den narkotikafrie pasientfasen (tre økter), pre-sensibilisering 0.5 mg / kg AMPH-utfordring (en økt) og i løpet av fem økter 1 mg / kg AMPH sensitiviseringsregime, da grupper forventes å variere som svar på gjentatte doser AMPH. Gruppe × Session ANOVAs vurderte også legemiddelfrie lokomotoriske responser i 30-min før injeksjonsfasen fra hver AMPH test økt. Planlagte sammenligninger vurderte forskjellen i gjennomsnittlig ytelse for gruppe 50 vs gruppe 0 (ingen forventet kontroll) og gruppe 100 (ingen usikkerhetskontroll) ved hjelp av t-testene (Howell, 1992), ved hjelp av MS feil og df feilvilkår for den aktuelle effekten (dvs. gruppe eller gruppe × økt samhandling) fra ANOVA (Winer, 1971). Polynomiske trendanalyser testet profilen av endringer i løpet av øktene.

For å avgjøre om tilnærmelsesresponser i nærvær og fravær av CS under 15-sukrose-treningsøktene bidro til variasjon i lokomotorisk respons på AMPH eller medierte gruppevariasjoner i AMPH-respons, ble oppfølgningsanalyser av kovarians (ANCOVAs) utført på AMPH lokomotoriske data, inkludert total nese pokes (sum for 15 økter) når CS var fraværende som covariate. En signifikant effekt av kovariatet ville indikere at medikamentfrie tilnærmingsresponsene modererte (påvirket styrken av) effektene av gruppe eller økt. En nedgang i betydningen av effektene av gruppe eller økt i nærvær av en signifikant kovariat ville indikere at tilnærmelsesresponser formidlet (utgjorde) virkningene av gruppe eller økt. En nedgang i betydningen av gruppe- eller økeseffekter i fravær av en signifikant kovariateffekt ville bare reflektere et tap av statistisk kraft på grunn av omfordeling av df fra feilperioden til kovariatet, og ville ikke ha betydning for tolkningen av effekter av gruppe eller økt.

Resultater

Nese pokes under sukrose conditioning sessjoner

CS tilstede. Figur Figure1A1A viser de gjennomsnittlige nesepokene for grupper 25, 50 og 100 mens CS var tilstede på 15-sukrose-kondisjonssessene (nesepoker ble ikke kodet for gruppe 0, som ikke mottok CS). En 3-gruppe × 15-sesjon ANOVA ga betydelige hovedeffekter av Group, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 og sesjon, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, sammen med en betydelig gruppe × øktinteraksjon, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Figur Figure1A1A indikerer at den viktigste effekten av sesjon reflekterte en økning i neseposer på tvers av øktene i alle tre gruppene, og den viktigste effekten av gruppen gjenspeiler generelt høyere samlede score i gruppe 100 vs gruppe 25 med mellompoeng i gruppe 50. En betydelig gruppe × sesjon interaksjon for den kubiske trenden, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, indikerte en rask stigning, dykking og utjevning i nesepoker over økter i gruppe 100, mot en lineær økning over økter i gruppe 50, og en lavere lineær økning i løpet av sesjonene i gruppe 25.

Figur 1 

Mean (SE) tilnærmingsresponser (nesepokes) på 15-sukrose-treningsøkter i grupper av Sprague Dawley-rotter (n = 8 / gruppe) utsatt for sukrose belønning (10% oppløsning) levert under 0, 25, 50 eller 100% variable tidsplaner. Den betingede stimulansen var et lys ...

CS fraværende. Figur Figure1B1B viser de gjennomsnittlige nesepokene for alle fire gruppene for en tilsvarende varighet (5 s × 15-forsøk) i gjennomsnitt over tiden da CS var fraværende. En 4-gruppe × 15-sesjon ANOVA ga betydelige hovedeffekter av Group, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 og sesjon F(14, 392) = 2.84, p <0.001, sammen med en betydelig gruppe × øktinteraksjon, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. En betydelig gruppe × øktinteraksjon for den kvadratiske trenden, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, sammen med ingen interaksjon for den kubiske trenden, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, reflekterte en "invertert-U" -profil av nesestikk over økter i gruppe 0, mot en generelt stabil profil over økter i de andre gruppene.

Habituation til lokomotoriske kamre

En 4-gruppe × 3-sesjon ANOVA ga en hovedvirkning av sesjonen, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, og ingen andre signifikante effekter, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Gjennomsnittlige (SE) strålebrudd per 2 timer i lokomotorboksene var 1681 (123) på økt 1, 1525 (140) på økt 2 og 1269 (96) på økt 3. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikante forskjeller mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 på den første eller siste tilvenningsøkten, t(84) <1.69, p > 0.05. I fravær av AMPH var gjentatt eksponering for testboksene assosiert med en konsekvent nedgang i spontan lokomotorisk aktivitet i de fire gruppene (dvs. økteffekt), og ingen differensialrespons som en funksjon av sukrose-treningsplan (ingen interaksjon) .

Test økter

Effekter av pre-sensitisering 0.5 mg / kg AMPH utfordring.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 4-gruppe enveis ANOVA av lokomotorisk respons i 30-min før injeksjonsfasen ga ingen signifikante effekter, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikant forskjell mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Derfor utgjorde ikke grunnforskjeller i bevegelse før injeksjon gruppeforskjeller i lokomotorisk respons på AMPH. Gjennomsnittlig (SE) strålebrudd for prøven var 559 (77).

Post-injeksjon lokomotion vs. endelig narkotikafri habituation økt. En 4-gruppe × 2-sesjon ANOVA sammenlignet gruppens lokomotoriske respons på den endelige tilvenningsøkten, og umiddelbart etter pre-sensibilisering 0.5 mg / kg AMPH-utfordring. Poeng for tilvenningsøkten (120 min) ble skalert for å tilsvare varigheten av AMPH-testøkten (90 min) (rå tilvenningspoeng × 90/120). Analysen ga en betydelig hovedeffekt av Session, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, og ingen andre signifikante effekter, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Sessionseffekten reflekterte en økning i gjennomsnittlig (SE) strålebrudd som respons på dosen, fra 952 (72) til 1859 (151). Planlagte sammenligninger fant ingen signifikante forskjeller mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 som respons på dosen, t(56) <1.72, p > 0.10. Rangeringsrekkefølgen for strålebruddscorene (M; SE) justert imidlertid med hypotesen: gruppe 50 (2205; 264)> gruppe 0 (2025; 203)> gruppe 100 (1909; 407)> gruppe 25 (1296; 299) .

Effekter av 1 mg / kg AMPH.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 4-gruppe × 5-sesjon ANOVA av lokomotorisk respons under 30-min før injeksjonsfasen på 1 mg / kg AMPH-test økter ga en hovedvirkning av Session, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikant forskjell mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 på den første eller siste testøkten, t(140) <0.84, p > 0.30. Derfor utgjorde grunnforskjeller i bevegelse ikke gruppeforskjeller i lokomotorisk respons på AMPH. Gjennomsnittlige (SE) strålebruddscorer for tilvenningsfasen før dose på øktene 1–5 var: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Post-injeksjon lokomotion. Figur Figure22 viser effektene av fem injeksjoner av 1 mg / kg AMPH (en per uke) på lokomotoriske aktivitetspoeng i de fire gruppene. En 4-gruppe × 5-sesjon ANOVA ga en hovedvirkning av sesjonen, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, en marginal hovedeffekt av gruppen, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, og ingen signifikant interaksjon, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

Figur 2 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i en elektronisk matrise per 90 min) til 1 mg / kg d-amfetamin (ip) på 5 ukentlige økter i grupper av Sprague Dawley-rottern = 8 / gruppe) som tidligere ble utsatt for 15 daglig kondisjonssessioner med sukrose ...

Planlagte sammenligninger viste at gruppens 50-score var vesentlig forskjellig fra gruppe 0, t(14) = 2.19, p = 0.037 og gruppe 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [og varierte marginalt fra gruppe 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. I gruppe 50 overgikk således lokomotorisk respons på 1 mg / kg AMPH pålidelig overfor de andre tre gruppene over alle fem testsesjonene. Polynomisk trendanalyse oppdaget en signifikant kvadratisk trend på tvers av øktene, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, og ingen andre signifikante trender, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figur Figure22 viser at dette resultatet reflekterte et "invertert U" mønster på tvers av øktene.

Kontroll for variasjon i nesepoke som reagerer under sukroseopplæring

Oppfølgingen ANCOVA av lokomotoriske responser på 1 mg / kg AMPH, med nesepoker (CS tilstede) som kovariat, i de tre gruppene som mottok CS, ga en marginell hovedvirkning fra gruppen, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, og ingen signifikante kovariatrelaterte effekter, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Dermed forklarte cued-tilnærmingen som reagerte under trening ikke signifikant variasjon i lokomotorisk respons på 1 mg / kg AMPH i gruppe 25, 50 eller 100.

Oppfølgingen ANCOVA av lokomotoriske responser på 1 mg / kg AMPH, med nesepoker (CS fraværende) som en kovariat, ga en signifikant effekt av kovariatet, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, en betydelig hovedvirkning av gruppen, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, en marginal sesjon × Covariate interaksjon, p = 0.080, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Dermed forklarte ikke-cued (vilkårlig) tilnærming som reagerte under trening, signifikant variasjon i lokomotorisk respons på 1 mg / kg AMPH. Imidlertid var denne variasjonen ikke overlappende med grupperelatert avvik, fordi inkludering av kovariatet i analysen økte snarere enn reduserte betydningen av gruppeeffekten.

Diskusjon

Nesepotdataene mens CS var tilstede, viste at grupper oppnådde forbindelsen mellom CS og sukrose-levering som reflekteres av en økning i responsene i løpet av treningsøktene. Profilen for å svare på økter mens CS var tilstede, antydet at 100 og 50% CS-US-tidsplaner var like effektive når det gjaldt tilnærming, mens 25% -planen fremkalte en mer beskjeden økning i cue-indusert tilnærming. Neseposdata mens CS var fraværende antyder at grupper som mottok noen av de tre CS-sukroseopplæringsplanene (gruppe 25, 50, 100) raskt lærte å redusere deres nesepoker i fravær av CS, mens dyr i gruppe 0 , som ikke fikk noen CS, lærte bare å redusere deres tilnærming atferd i begrenset grad etter omfattende trening.

Behandlingsdataene viser at gruppene ikke var forskjellig før AMPH, og at gjentatt eksponering for testboksene var assosiert med redusert medikamentfri lokomotorisk respons. Derfor kan mellomgruppens forskjeller og økt respons over gjentatte doser av AMPH ikke tilskrives eksisterende forskjeller i lokomotorisk oppførsel.

Resultater av pre-sensibiliseringsutfordringen med 0.5 mg / kg AMPH bekreftet at stoffet økte lokomotorisk aktivitet i forhold til den endelige medisinfrie behandlingsdagen. I tråd med hypotesen, rangert gruppen 50 høyere enn gruppene 0 eller 100 (samt gruppe 25) i form av gjennomsnittlig respons på dosen, selv om de gjennomsnittlige forskjellene mellom gruppene ikke var signifikante.

For sensibiliseringsøktene viste de planlagte sammenligningene mellom gruppene at tidligere eksponering for 50% kondisjonert sukrose-belønning førte til en signifikant økning i lokomotorisk respons på en dose på 1.0 mg / kg amfetamin i forhold til de andre tre rutene. Denne effekten var tydelig fra den første dosen og endret seg ikke merkbart over gjentatte doser. Trendanalysen indikerte en bifasisk respons (for hele prøven) på gjentatte doser AMPH, økende opp til den tredje dosen og avtok deretter. Resultatene av oppfølgingen ANCOVA med nesestikker (CS fraværende) som kovariat bekreftet at forskjellene i de fire gruppers lokomotoriske respons på 1 mg / kg AMPH ikke ble formidlet av ubestemt tilnærming som reagerte under sukrose-treningsøktene.

Gruppeffekten under sensibiliseringsøktene stemmer overens med vår hypotese. Den bi-fasiske økt-effekten er ikke i samsvar med forventet fortsatt eskalering i lokomotoriske responser med gjentatte AMPH-doser. Dette kan være relatert til doseringsintervallet. For å løse dette problemet, bør en prosedyre (alternative daglige doser) vist å fremkalle konsekvent eskalering i lokomotorisk respons på 1.0 mg / kg doser av AMPH (dvs. atferdsfølsomhet) bli brukt. Virkningen av et sensitiserende regime for AMPH på påfølgende respons på en andre 0.5 mg / kg-utfordring vil ytterligere støtte generelliteten av denne effekten. Inkludering av en saltoppløsning før AMPH ville bestemme rollen som forventet eller injeksjonsrelatert (f.eks. Stress) på lokomotorisk respons på AMPH. Inkludering av en 75% -kondisjonert sukrosegruppe vil bidra til å avklare rollen som belønningsusikkerhet vs. belønningsfrekvens på responsmønsteret for grupper 50 og gruppe 25. I tillegg, for å tillate vurdering (av ANCOVA) av bidraget fra narkotikafrie cued-tilnærmingsresponser til lokomotion under AMPH (ved bruk av nesepokes med CS tilstede som kovariat) ble også nesepokes kodet for gruppe 0 under intervallet når CS var tilstede i de andre fire gruppene (dvs. slik at nesepoker fra alle fem gruppene - inkludert gruppe 0 som ikke mottok CS - kunne inkluderes i analysen av kovarians med CS tilstede som kovariat). Disse forbedringene ble innarbeidet i eksperiment 2.

Eksperimenter 2

Materialer og metoder

Metoden for eksperiment 2 var lik den for eksperimentet 1, men revidert for å bedre tilnærme et regime funnet for å påføre pålitelig AMPH-sensibilisering (Fletcher et al., 2005). Endringer var som følger: (a) 75% CS-sukrose gruppen (n = 8) ble inkludert; (b) Under sukroseopplæring mottok rotter (unntatt gruppe 0) 20 CS (lys) presentasjoner (i motsetning til 15 i eksperiment 1); (c) CS-presentasjoner ble hver separert med et gjennomsnittlig inter-prøveintervall på 90 s; rekkevidde: 30-180 s (vs. 120 s i eksperiment 1), som kompenserer økningen i treningsforsøk for å likestille varigheten av hver treningsøkt til eksperimentet 1; (d) varigheten av hver av de tre oppholdstillatelsene ble redusert fra 120 til 90 min for å korrespondere med varigheten av testmøtene; (e) En saltoppløsning (ip, 1 ml / kg) utfordring (90 min) ble tilsatt (etter-sukrose treningsdag 8) for å vurdere de lokomotoriske virkningene av injeksjon per se (for eksempel forventning, stress); (f) Sensibiliseringsøktene for 1 mg / kg ble holdt på alternative ukedager (etter trening dager 12-21) i stedet for hver uke som i eksperiment 1; (g) Sammen med pre-sensibiliseringen av 0.5 mg / kg AMPH-utfordringen (etter treningsdag 9) ble en andre post-sensitivitet 0.5 mg / kg AMPH-utfordring tilsatt (etter-sukrose-treningsdag 28) for å teste generaliteten av Sensibiliseringseffekt over doser; (h) nesepoker mens CS var tilstede ble kodet for alle grupper (inkludert gruppe 0); (i) nesepokes mens CS var fraværende, ble registrert spesifikt fra 5-intervallet umiddelbart før starten av CS for å indeksere for tidlig tilnærming.

Resultater

Nese pokes under sukrose conditioning sessjoner

En 5-gruppe × 15-sesjon × 2-fase (CS tilstede, CS-fraværende) ANOVA av nesepokes ga betydelige hovedeffekter av Group, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, sesjon F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 og fase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, samt en signifikant treveis interaksjon, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. paneler (A, B) av figur Figure33 plotte gruppenes gjennomsnittlige nesepoke-poeng for henholdsvis CS-tilstedeværende og CS-fraværende faser. Sammenligning av de to panelene avslører at hovedeffekten av fase reflekterte mer generelle nesestikkresponser når CS var tilstede vs fraværende. Derfor oppstod svar som var signifikant oftere enn for tidlige, usignerte svar. Hovedeffektene av gruppe og økt ble ikke lett tolket på grunn av interaksjonen med høyere orden. Dette sistnevnte resultatet reflekterte en konvergens av poeng for de fem gruppene på et relativt stabilt lavt nivå over øktene når CS var fraværende (figur (Figure3B), 3B), sammen med en divergens av score i høy (gruppe 75, gruppe 100), mellomliggende (gruppe 50) og lave (gruppe 0, gruppe 25) nivåer av nesepoke som reagerer over økter når CS var tilstede (figur (Figure3A) .3A). Av den laveste rekkefølgen polynomitrender (lineær, kvadratisk, kubisk) nærmet seg kun treveisinteraksjonen for den lineære trenden betydning, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, som gjenspeiler den generelle monotoniske økningen i nesepokene i løpet av øktene i gruppe 75 og relativt rask stabilisering ved høy, middels og lav responsnivå i de andre gruppene når CS var tilstede.

Figur 3 

Mean (SE) tilnærmingsresponser (nesepokes) på 15-sukrose-treningsøkter i grupper av Sprague Dawley-rotter (n = 8 / gruppe) eksponert for sukrose belønning (10% oppløsning) levert under 0, 25, 50, 75 eller 100% variable tidsplaner. Den betingede stimulansen var a ...

Habituation til lokomotoriske bokser

En 5-gruppe × 3-sesjon ANOVA av narkotikafrie lokomotoriske responser ga en signifikant hovedvirkning av Session, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Planlagte sammenligninger av gruppe 50 med gruppe 0 og med gruppe 100 på de første og siste tilvenningsøktene ga ingen signifikante effekter, t's <0.84, p > 0.40. Derfor var den gjennomsnittlige stofffrie lokomotoriske responsen i nøkkelgruppene ikke forskjellig før testing. Gjennomsnittlig (SE) antall strålebrudd per 90 min var 2162 (118) på økt 1, 1470 (116) på økt 2 og 1250 (98) på økt 3.

Test økter

Saline. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA sammenlignet lokomotorisk respons på den endelige habitueringsøkten og saltoppløsningsutfordringsøkten. ANOVA ga en hovedvirkning av sesjonen, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figur Figure44 plott gruppene betyr og viser at sesjonseffekten reflekterte en generell reduksjon i lokomotorisk respons fra den endelige medisinfrie habitueringsøkten til saltoppløsningen, som ikke varierte etter gruppe. Dermed fortsatte nedgangen i lokomotorisk respons sett over de tre habituations-sesjonene på den fjerde stofffrie eksponeringen til testboksene.

Figur 4 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i en elektronisk rekkefølge per 90 min) på den siste 3-medikamentfrie forsøkssesjon og på en etterfølgende økt etter saltinjeksjon (ip, 1 ml / kg) i grupper av Sprague Dawley rotter (n = 8 / gruppe) tidligere ...

Effekter av 0.5 mg / kg AMPH.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA av før-injeksjonsmoment (30-min) på pre- og post-sensibilisering 0.5 mg / kg AMPH testdager ga en signifikant hovedvirkning av sesjonen, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikante forskjeller mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 på den første økten, t(70) <1.00, p > 0.30. Imidlertid viste den andre (post-sensibilisering) sesjonen gruppe 50 (1203; 121) betydelig flere preinjeksjonsstrålebrudd (M; SE) enn gruppe 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, men skilte seg ikke fra gruppe 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Baselinjeforskjeller i bevegelse utgjorde derfor ikke gruppeforskjeller i bevegelsesrespons på den første 0.5 mg / kg dosen av AMPH, men kan ha bidratt til forskjeller mellom gruppe 50 og gruppe 100 i bevegelsesrespons til den andre dosen AMPH på 0.5 mg / kg . Gjennomsnittlige (SE) strålebrudd for preinjeksjonsfasen på den første og andre 0.5 mg / kg AMPH-testøkten var 757 (41) og 974 (59).

Post-injeksjon lokomotion. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA av lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg AMPH før og etter sensibiliserende 5-dosen ga en hovedvirkning av Session, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figur Figure55 viser gjennomsnittlig score for hver gruppe og økt.

Figur 5 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i et elektronisk utvalg per 90 min) til 0.5 mg / kg d-amfetamin på separate økter før og etter en sensibiliserende 5-sesjon av d-amfetamin (1.0 mg / kg; ip per økt) i grupper av Sprague ...

Figuren viser at sesjonseffekten innebar en betydelig økning i gjennomsnittlig (SE) strålebrudd per 90 min fra 0.5 mg / kg dose 1, 3674 (216) til 0.5 mg / kg dose 2, 6123 (275). Mangelen på interaksjon eller gruppevirkning antydet at sensitivitet til AMPH ikke varierte pålitelig over grupper. Til tross for mangelen på signifikante gruppelaterte effekter i ANOVA, viser inspeksjon av figuren at gruppe 50 viste størst respons på både første og andre 0.5 mg / kg doser. Planlagte sammenligninger av respons på den første dosen av 0.5 mg / kg viste ingen signifikant forskjell mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100, t's(35) <0.48, p > 0.50. Som svar på den andre (post-sensibilisering) dose på 0.5 mg / kg viste gruppe 50 imidlertid betydelig større bevegelse enn gruppe 0, t(35) = 2.00, p <0.05, samt gruppe 100, t(35) = 3.29, p < 0.01.

I lys av den betydelige gruppedifferansen i førinjeksjonslokasjon på den andre 0.5 mg / kg AMPH-sesjonen som er rapportert ovenfor, ble en oppfølging av 5-gruppe x XUMUM Session ANCOVA av lokomotorisk respons utført på 2 mg / kg AMPH, injeksjon lokomotion på den andre økten. Denne analysen ga en signifikant effekt av kovariatet, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, en hovedvirkning av sesjonen F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Det er viktigere at planlagte sammenligninger basert på MS-feil og df-feil fra ANCOVA bekreftet at gjennomsnittlig lokomotorisk respons på den andre 0.5 mg / kg dosen av AMPH forble signifikant større i gruppe 50 enn gruppe 100, t(34) = 3.09, p <0.01, og gruppe 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (ensidig) når variasjonen før injeksjon fra økt 2 ble kontrollert. Dermed viste gruppe 50 betydelig større post-sensibilisering lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg AMPH enn gruppe 100 eller gruppe 0, og disse gruppeforskjellene ble ikke mediert av bevegelse før injeksjon på testdager.

Effekter av 1.0 mg / kg AMPH.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 5-gruppe × 5-sesjon ANOVA av 30-min før injeksjonspoeng for 1 mg / kg AMPH sensibiliseringsøktene ga en hovedvirkning av Session, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikant forskjell i bevegelse før injeksjon mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 på den første økten, t(175) <1.66, p > 0.10. På den siste økten viste gruppe 50 (1167; 140) imidlertid betydelig flere strålebrudd (M; SE) enn gruppe 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, men skilte seg ikke fra gruppe 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Derfor bidro forskjeller i bevegelse før injeksjon til forskjeller mellom gruppene 50 og 100 i lokomotorisk respons på den endelige 1 mg / kg AMPH-dosen. Gjennomsnittlig (SE) total strålebrudd for prøven under preinjeksjonsfasen for økt 1 til 5 var: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Post-injeksjon lokomotion. En 5-gruppe × 5-sesjon ANOVA av svar på 1 mg / kg AMPH ga en signifikant hovedvirkning av sesjonen, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, en marginal gruppe × øktinteraksjon, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, og ingen hovedvirkning av gruppen, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Analyser av polynomtrender avslørte en betydelig lineær trend, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, og kubisk trend, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, over økt 1 til 5. Figur Figure66 viser de gjennomsnittlige lokomotoriske scoreene for hver gruppe og økt.

Figur 6 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i en elektronisk matrise per 90 min) til 1 mg / kg d-amfetamin (ip) på 5 ukentlige økter i grupper av Sprague Dawley-rottern = 8 / gruppe) som tidligere ble utsatt for 15 daglig kondisjonssessioner med sukrose ...

Figuren viser at sesjonseffekten gjenspeiler en signifikant økning i gjennomsnittlig (SE) strålebryter for hele prøven fra sesjon 1, 4624 (213) til sesjon 5, 5736 (272), som bekrefter forekomsten av sensibilisering til AMPH. Den kubiske trenden angav relative maksima på sesjoner 1, 3 og 5, med dips på sesjoner 2 og 4, spesielt for grupper 0 og 50. Figuren viser også at, til tross for mangelen på signifikant interaksjon, viste gruppen 25 gradvis større lokomotorisk respons i løpet av øktene, og var vesentlig forskjellig fra de andre gruppene i sesjonene 4 og 5 (9 og 22% større henholdsvis enn neste høyeste gruppe). Planlagte sammenligninger fant at gruppen 50 ikke var vesentlig forskjellig fra gruppene 0 eller 100, t(175) <0.89, p > 0.40 på den første eller siste 1 mg / kg AMPH-testøkten.

Kontroll for variasjon i nesepoke som reagerer under sukroseopplæring

To 5-grupper × 2-sesjon ANCOVAer av lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg AMPH før og etter sensibiliseringsregimet, inkludert totale nesepokker under sukroseopplæring med CS tilstede og med CS fraværende som separate kovariater, fant ingen signifikante effekter for enten kovariat, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Derfor formidlet ikke tilnærming til å svare under trening gruppeforskjeller som respons på 0.5 mg / kg AMPH.

To 5-grupper × 5-sesjon ANCOVAer av lokomotorisk respons på 1 mg / kg under sensibiliseringsøktene med totale nesepokes (CS tilstede, CS fraværende) som separate kovariater ga ingen signifikante effekter av kovariatet mens CS var tilstede, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, og en marginal hovedeffekt av kovariatet mens CS var fraværende, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Diskusjon

Resultatene av denne studien støttet ikke konsekvent hypotesen om at gruppe 50 ville demonstrere høyere lokomotorisk respons over økter sammenlignet med de andre gruppene. 1 mg / kg AMPH-data bekreftet fremkallingen av sensibilisering med den alternative doseringsregimet. Mønsteret på tvers av gruppene indikerte en trend for større sensitivitet i løpet av de siste sesjonene i gruppe 25, uten slikt bevis for gruppe 50. I motsetning til dette ga resultatene for 0.5 mg / kg dosen en tendens til økt sensitivitet i gruppe 50, samtidig som det ble bekreftet en betydelig samlet økning i lokomotorisk respons over grupper til den andre vs den første 0.5 mg / kg AMPH-dosen. Nullvirkningen av saltinjeksjon bekreftet at forventet eller injeksjonsrelatert stress ikke bidro til AMPH-effektene.

Nesepokdataene viste igjen en generell økning i tilnærmingen som reagerte i løpet av treningsøktene da CS var tilstede, uten tilsvarende økning når CS var fraværende. Derfor syntes dyrene å skaffe sammenhengen mellom CS og muligheten for sukrosebelønning. Gruppeforskjeller i frekvensen av nesepokes når CS var tilstede, stemte omtrent til frekvensen av belønningsleveransen i henhold til de respektive tidsplaner, hvor gruppene 75 og 100 viste de fleste nesepokene, gruppe 50 som viste mellomtall på nesepoker og grupper 0 og 25 viser de minste nesepokene. Disse resultatene antyder at CS kom til å kontrollere tilnærmingen som reagerer på en måte som er i samsvar med den generelle sannsynligheten for belønning. Selv om det er spekulativ, kan en mulig forklaring på de lavere nesepotene med CS som er tilstede i gruppe 50 i eksperiment 2 vs eksperiment 1, være forkortelsen av inter-prøveintervallet, da lengre intervaller mellom forsøkene (eksperiment 1) ser ut til å stimulere impulsiv tendenser og dette er forbundet med økt omsetning av DA i anterior cingulate, prelimbic og infralimbic cortices (Dalley et al., 2002). Derfor kan reduksjonen av 30% i inter-trial-intervallet i eksperiment 2 (og 3) ha endret kortikale DA-nivåer og fremmes mer selektivt (dvs. styrt av relativ frekvens av belønning) vs. impulsiv (ikke styrt av belønningsfrekvens) tilnærming svarer i gruppe 50 under treningsforsøk i eksperiment 2 sammenlignet med eksperiment 1.

Mangelen på signifikante kovariatrelaterte effekter for nesepoker i den nåværende CS-tilstanden i ANCOVAs indikerer at tilnærming som reagerer under sukroseopplæring, ikke formidlede virkningen av de forskjellige CS-sukrose-skjemaer på responser på AMPH. Den marginalt signifikante effekten av kovariatet for CS-fraværende tilstanden i ANCOVA av lokomotoriske responser på 1 mg / kg AMPH antyder at tendensen mot for tidlig medikamentfri respons forklarte noe av variasjonen i lokomotoriske effekter av AMPH under sensibiliseringsøktene.

Sammen tyder bevisene på at effekten av kondisjoneringshistorien kan være mer merkbar med 0.5 AMPH enn med 1 mg / kg AMPH, og at en protokoll som genererer sensibilisering i fravær av annen manipulasjon, kan skjule eller gjøre overflødige effektene av en formodet Sensibiliseringsfremmende atferdsmanipulering (dvs. kronisk variabel belønning).

Bevegelsesfølsomhet for AMPH er en robust effekt i laboratoriet. Imidlertid utenfor laboratoriet, bare en minoritet av personer som gamler kronisk eskalerer til patologiske nivåer. Selv om risikoen for sensibilisering er relatert til risiko for avhengighet (eller rusmiddelsøk), spesielt for psykostimulerende midler (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), kan mange faktorer bortsett fra sensibiliseringsrisiko predisponere en til avhengighet (f.eks. Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Likevel kan trekkfaktorer som gir sårbarhet mot sensibilisering, samhandle med kondisjoneringshistorikk for å fremheve virkningen av uforutsigbar belønning (dvs. 50% CS-US-tidsplan) på DA-systemreaktivitet. For å undersøke denne muligheten brukte eksperiment 3 samme fremgangsmåte som eksperiment 2, men brukte Lewis-stammen i stedet for Sprague Dawley-stamme rotter.

Sprague Dawley rotter viser mellomliggende nivåer av DA transportører, med lavere nivåer enn Wistar stamme rotter (Zamudio et al., 2005), men høyere nivåer enn Wistar-Kyoto-rotter (en "depressiv" -lignende stamme) i nucleus accumbens, amygdala, ventral tegmental-området og substantia nigra (Jiao et al., 2003). Denne profilen kan bare gjøre Sprague Dawley-rotter moderat følsomme for miljømessige eller farmakologiske manipulasjoner av DA-funksjon. I motsetning til dette utviser Lewis-rotter lave nivåer av DA-transportører, så vel som D2- og D3 DA-reseptorer i nucleus accumbens og dorsalstriatum sammenlignet med andre stammer (f.eks. F344) (Flores et al., 1998). Disse morfologiske forskjellene kan bidra til Lewis-rotters differensielle respons på DA-manipulasjoner. Lewis-rotter utviser også en rekke aksentuerte responser på eksperimentelle medikamentmanipulasjoner sammenlignet med andre stammer (f.eks. F344). Viktigst, Lewis-rotter viser større sensibilisering for metamfetamin, karakterisert ved lav respons på initialdoser, men høyere respons på senere doser (Camp et al., 1994). Lewis-rotter viser også større lokomotorisk sensibilisering til en rekke doser kokain (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Basert på dette effektmønsteret antok vi at Lewis-rotter ville gjøre det mulig for oss å undersøke hvorvidt følsomhet for sensibilisering forsterker effektene av konditioneringsplanen ved påfølgende respons på AMPH.

Eksperimenter 3

Materialer og metoder

Metoden var den samme som i eksperiment 2, bortsett fra bruken av Lewis rotter (200-225 g ved ankomst, Charles River, Quebec, Canada).

Resultater

Nese pokes under sukrose conditioning sessjoner

En 5-gruppe × 15-sesjon × 2-fase (CS tilstede, CS-fraværende) ANOVA av nesepokes ga betydelige hovedeffekter av Group, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, sesjon, F(14, 476) = 3.42, p <0.001, og fase, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, samt en betydelig treveis interaksjon, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. paneler (A, B) av figur Figure77 plotte gruppenes gjennomsnittlige nesestikkpoeng for henholdsvis CS-tilstedeværende og CS-faser. Sammenligning av de to panelene avslører at hovedeffekten av fase reflekterte mer generelle nesestikkresponser når CS var tilstede vs fraværende. Derfor oppstod responsene signifikant oftere enn før modne svar. Hovedeffektene av gruppe og økt ble ikke lett tolket på grunn av høyere ordens interaksjon. Treveisinteraksjonen reflekterte en konvergens av poeng for de fem gruppene på et relativt stabilt lavt nivå på tvers av øktene når CS var fraværende [Panel (B)], sammen med en divergens av score når CS var tilstede i relativt diskrete profiler for hver gruppe som parallellte deres rangordre av belønningsfrekvens: fra høyeste (gruppe 100) til laveste (gruppe 25) [Panel (A)]. Bare den lineære trenden for samspillet var signifikant, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, som gjenspeiler den generelt konsekvente økningen i nesepoker over øktene i gruppe 100 når CS var tilstede i forhold til den relativt inkonsekvente profilen av økning i neseposer på tvers av øktene i de andre gruppene i denne fasen.

Figur 7 

Mean (SE) tilnærmingsresponser (nesepokes) på 15-sukrose-treningsøkter i grupper av Lewis-rotter (n = 8 / gruppe) eksponert for sukrose belønning (10% oppløsning) levert under 0, 25, 50, 75 eller 100% variable tidsplaner. Den betingede stimulansen var et lys (120 ...

Habituation til lokomotoriske bokser

En 5-gruppe × 3-sesjon ANOVA ga en hovedvirkning av sesjonen, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Et krumlinjært mønster av gjennomsnittlige (SE) lokomotoriske poeng dukket opp fra økt 1, 1076 (74), gjennom økt 2, 644 (48), til økt 3, 762 (59). Planlagte sammenligninger av gruppe 50 med gruppe 0 og med gruppe 100 på de første og siste tilvenningsøktene avslørte betydelig færre strålebrudd i gruppe 50 (M = 911; SE = 109) vs gruppe 0 (M = 1103; SE = 176) på habituationsøkt 1, t(105) = 2.02, p <0.05, men ingen forskjell mellom gruppe 50 og gruppe 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, på denne økten. Gruppe 50 skilte seg ikke signifikant fra hverken gruppe 0 eller gruppe 100 på den siste tilvenningsøkten, t(105) <0.93, p > 0.30. Derfor var ikke den medikamentfrie lokomotoriske responsen i nøkkelgruppene forskjellig konsekvent før testing.

Test økter

Saline. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA av lokomotoriske responser på den endelige opplevelsesøkten og saltprovssesjonen ga en signifikant hovedvirkning av Session, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figur Figure88 viser gruppens gjennomsnittlige score for de to øktene og indikerer at sesjonseffekten reflekterte en signifikant nedgang fra tilnærming til saltoppløsningstest. Dermed mottak av injeksjonen per se (for eksempel forventning, stress) forbedret ikke lokomotorisk respons.

Figur 8 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebrudd i en elektronisk matrise per 90 min) på den siste 3-medikamentfrie tilpasningsøktene og på en etterfølgende økt etter saltinjeksjon (ip, 1 ml / kg) i grupper av Lewis-rotter (n = 8 / gruppe) tidligere ...

Effekter av 0.5 mg / kg AMPH.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA av førinjeksjonskraften ga en signifikant hovedvirkning av sesjonen, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Planlagte sammenligninger fant ingen signifikant forskjell mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100 på hverken testøkten, t(70) <0.99, p > 0.30. Derfor utgjorde ikke forskjellene i bevegelse i bevegelse før injeksjon gruppeforskjeller i lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg AMPH. Gjennomsnittlig (SE) strålebrudd for preinjeksjonsfasen for første og andre (post-sensibilisering) 0.5 mg / kg økter var 325 (25) og 473 (36).

Post-injeksjon lokomotion. En 5-gruppe × 2-sesjon ANOVA av lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg doser levert før og etter kronisk 1 mg / kg AMPH ga en hovedvirkning av Session, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figur Figure99 plotter de gjennomsnittlige lokomotoriske scoreene for hver gruppe og økt, og viser at sesjonseffekten gjenspeiler en økt total respons på den andre 0.5 mg / kg dosen, i samsvar med sensibilisering. Figuren viser også at gruppene utførte seg veldig likt på sesjon 1, men den gruppen 50 viste mer lokomotorisk aktivitet enn de andre gruppene på sesjon 2. Planlagte sammenligninger som svar på den første dosen av 0.5 mg / kg viste ingen signifikante forskjeller mellom gruppe 50 og gruppe 0 eller gruppe 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Imidlertid viste gruppe 50 signifikant større lokomotorisk respons på den andre dosen på 0.5 mg / kg enn gruppe 0, t(35) = 4.32, p <0.001, eller gruppe 100, t(35) = 2.24, p < 0.05.

Figur 9 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i et elektronisk utvalg per 90 min) til 0.5 mg / kg d-amfetamin på separate økter før og etter en sensibiliserende 5-sesjon av d-amfetamin (1.0 mg / kg; ip per økt) i grupper av Lewis-rotter ...

Effekter av 1 mg / kg AMPH.

Pre-injeksjon lokomotiv. En 5-gruppe × 5-sesjon ANOVA av 30-min før injeksjonspoeng for sensibiliseringsøktene ga en hovedvirkning av Session, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Planlagte sammenligninger fant at strålebrudd under preinjeksjonsfasen (M; SE) var signifikant lavere i gruppe 50 (395; 62) enn i gruppe 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, men ikke gruppe 0, t(175) <1.83, p > 0.10, på 1 mg / kg AMPH-økt 1. På den siste 1 mg / kg AMPH-sesjonen fant planlagte sammenligninger også at bevegelse før injeksjon i gruppe 50 (378; 60) var signifikant lavere enn i gruppe 100 (650; 75 ), t(175) = 6.17, p <0.001, men ikke i gruppe 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Ettersom retningen på disse gruppeforskjellene (kontrollgruppe = gruppe 50) var motsatt det antatte mønsteret, kan ikke gruppeforskjeller i bevegelse etter injeksjon som er i tråd med hypotesen, tilskrives grunnforskjeller før injeksjonen. Gjennomsnittlig (SE) total strålebrudd under preinjeksjonsfasen for økt 1 til 5 var: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Post-injeksjon lokomotion. En 5-gruppe × 5-sesjon ANOVA av svar på dosene 1 mg / kg ga en signifikant hovedvirkning av sesjonen, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, og ingen andre signifikante effekter, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Analyser av polynomtrender avslørte en betydelig lineær trend, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, og kubisk trend, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, sistnevnte resultat angir relative maksima på sesjoner 3 og 5. Figur Figure1010 plotter disse resultatene og viser at til tross for mangel på signifikant interaksjon i ANOVA, viste gruppe 50 vesentlig større lokomotiv enn de andre fire gruppene som svar på den endelige dosen 1 mg / kg. Følgelig viste planlagte sammenligninger signifikant større gjennomsnittlige score på sesjon 5 i gruppe 50 enn i alle andre grupper, t(35) > 3.68, p < 0.001.

Figur 10 

Gjennomsnittlig (SE) lokomotorisk respons (antall strålebryter i et elektronisk utvalg per 90 min) til 1 mg / kg d-amfetamin (ip) på 5 ukentlige økter i grupper av Lewis-rottern = 8 / gruppe) som tidligere ble utsatt for 15 daglig kondisjonssessing med sukrosebelønning ...

Kontroll for variasjon i nesepoke som reagerer under sukroseopplæring

To 5-grupper × 2-sesjon ANCOVAer av lokomotorisk respons på 0.5 mg / kg AMPH før og etter sensibiliseringsregimet, inkludert totale nesepokker under sukroseopplæring med CS tilstede og med CS fraværende som separate kovariater, fant ingen signifikante effekter for enten kovariat, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. To 5 gruppe × 5 økter med ANCOVA av lokomotorisk respons på 1 mg / kg AMPH under sensibiliseringsøktene med totalt nesestikk (CS tilstede, CS fraværende) som separate kovariater ga ingen signifikante effekter av kovariatet mens CS var til stede eller fraværende, F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Derfor tok ikke stofffrie tilnærmingsmåter svar på gruppeforskjeller i lokomotoriske responser på hver dose AMPH.

Diskusjon

Sensibilisering utviklet til effekten av gjentatt 1.0 mg / kg amfetamin. Tilvenningsdataene og saltoppløsningen bekrefter at denne effekten ikke var på grunn av eksisterende forskjeller, forventet eller stressrelatert respons på injeksjonen. ANCOVAs med nesestikk bekrefter at disse effektene ikke var på grunn av stofffri tilnærming. Nese-poke-dataene indikerte selv at gruppene fikk assosiasjonen mellom CS og utsiktene til sukrose-belønning. Gruppenes rangnivå av nesestikk som reagerte på slutten av treningen, samsvarte med den totale belønningsfrekvensen under de forskjellige tidsplanene fra høyeste (gruppe 100) til laveste (gruppe 0), slik den gjorde i eksperiment 2. Det relativt lavere samlede gjennomsnittet nese poke nivåer i dette eksperimentet sammenlignet med eksperiment 1 og 2 kan gjenspeile mer selektiv tilnærming som svarer på signaler for belønning hos Lewis rotter (Kosten et al., 2007).

Doseringsdataene for 0.5 mg / kg viste den første lokomotoriske responsen på AMPH i Lewis-rotter (Figur (Figure9) 9) ble noe undertrykt sammenlignet med Sprague Dawley-rotter (eksperiment 2; Figur Figure5), 5), men den økte konsentrasjonen som følge av den andre dosen i Lewis-rotter var betydelig (nesten dobbelt responsen på den første 0.5 mg / kg dosen) etter 5-økt AMPH-regimet. Mest sett viste gruppe 50 en større lokomotorisk respons enn alle grupper unntatt gruppe 25 til den andre (dvs. post-sensibiliserende) 0.5 mg / kg AMPH-dosen og en større lokomotorisk respons enn alle andre grupper, inkludert gruppe 25, til den endelige dosen 1 mg / kg AMPH (endelig sensitivitetssesjon) .

Sammendragsanalyse av gruppearrangeringer på tvers av eksperimenter

For å fastslå påliteligheten av gruppevariasjoner i sensibilisering, vurderte en ikke-parametrisk analyse uforutsigbarheten mellom gruppe og rang av gjennomsnittlig lokomotorisk respons på den andre (post-kroniske AMPH) 0.5 mg / kg dosen og den endelige 1.0 mg / kg dosen AMPH fra 3 eksperimenter. Analysen ga en signifikant effekt, [var phi] = 0.986, p = 0.025, som gjenspeiler det faktum at gruppen 50 først og fremst er rangert som en av sammenligningene. Overordnet rangering av gruppe 50 sammenlignet med alle andre grupper som svar på den andre (post-kroniske AMPH) 0.5 mg / kg dosen er vist i figur Figure55 (eksperiment 2) og figur Figure99 (eksperiment 3). Overordnet rangering av gruppe 50 i forhold til andre grupper som svar på den endelige dosen 1.0 mg / kg er avbildet i figur Figure22 (eksperiment 1) og figur Figure1010 (eksperiment 3). Det eneste unntaket til dette mønsteret var svaret på den endelige 1.0 mg / kg dosen i Sprague-Dawley-rotter i eksperiment 2.

Generell diskusjon

Den nåværende serien av eksperimenter testet hypotesen om at kronisk eksponering for en gamblinglignende tidsplan for belønning kan føle hjernens DA-veier mye som kronisk eksponering for misbruk av rusmidler. Bevis for en slik effekt vil tyde på at nevroloplastisk, av samme art antatt å bidra til narkotikamisbruk, kan induseres ved kronisk eksponering for uforutsigbare belønningsplaner. I tråd med litteraturen om narkotikamisbruk, lokomotorisk respons på 0.5 og 1.0 mg / kg doser av AMPH-indeksert DA-systemreaktivitet, med større lokomotiv som svar på senere doser, operasjonelt definert sensibilisering (jf. Robinson og Berridge, 1993; Pierce og Kalivas, 1997; Vanderschuren og Kalivas, 2000).

Samlet sett er resultatene i tråd med vår hypotese. Imidlertid indikerer de også betydelig variasjon i eksperimentelle effekter på grunn av prosessfaktorer. Effektene av konditioneringsplanen var beskjedne, men konsistente, med gruppe 50 demonstrerte større respons enn de andre fire gruppene i begge dosene etter de fem doseringsregimene. Selv om samlet F-verdier for gruppelaterte effekter i variansanalysene var ofte ikke signifikante, hovedgruppedifferanser ble bekreftet med parvis planlagte sammenligninger. I denne forbindelse bør det bemerkes at "Nåværende tenkning er imidlertid den generelle betydningen [for F i ANOVA] er ikke nødvendig. Først og fremst er hypotesene som testes av den overordnede testen og en multiple-sammenligningstest, ganske forskjellige, med ganske forskjellige nivåer av kraft. For eksempel, den generelle F faktisk fordeler forskjeller mellom grupper over antall grader av frihet for grupper. Dette medfører at det fortynnes samlet F i situasjonen hvor flere gruppemedlemmer er lik hverandre, men forskjellig fra noe annet "(Howell, 1992, s. 338). Dette er nettopp den situasjonen som ble anvendt i foreliggende eksperimenter, hvor gruppen 50 ble forventet å avvike fra gruppe 0 og gruppe 100 kontroller, men ingen forskjell mellom disse kontrollgruppene ble forutsatt for gruppe 25 eller gruppe 75.

Nesepotdataene bekreftet at dyrene i hvert forsøk kjøpte sammenhengen mellom CS og muligheten for sukrosebelønning. Korrespondansen mellom nesepokfrekvensen for de forskjellige gruppene og totalfrekvensen av belønning under deres respektive opplæringsplaner antyder at gjennomsnittsraten av sukrosebelønning styrt narkotikamessig tilnærming reagerer. Mangelen på formidlingseffekt av nesepoker på gruppelaterte lokomotoriske responser på AMPH i ANCOVAene indikerte imidlertid at separate prosesser ligger til grunn for de to atferdene.

I noen tilfeller var effekten av konditioneringsplanen tydelig som respons på den første AMPH-dosen; i andre tilfeller oppstod det bare etter gjentatte doser. Gruppeforskjeller i lokomotorisk respons på den første AMPH-dosen antyder at eksponering for gamblinglignende belønningsplaner er tilstrekkelig for seg selv til å indusere sensibilisering. Gruppeforskjeller i fremdrift etter flere AMPH-doser indikerer en mer subtil effekt som kan karakteriseres som "følsomhet", som bare manifesterer seg i kombinasjon med kontinuerlig eksponering for det primære sensibiliseringsmiddelet (dvs. amfetamin).

Forskjeller i responsresponset på tvers av eksperimenter antyder at et lengre intervall mellom trening og innledende AMPH-utfordring kan maksimere muligheten til å oppdage den iboende sensitiserende effekten av kondisjoneringsbehandlingen. Dette til sin side antyder at effekter av betinget belønning eksponering kan inkubere over tid, et fenomen også sett med stimulant sensibilisering (Grimm et al., 2006). Reaksjonsmønsteret for de to dosene amfetamin antyder at dosen 0.5 mg / kg kan være mer effektiv ved å avsløre effektene av kondisjoneringshistorie. Dette antyder igjen at konditioneringseffekter under dagens treningsprotokoll er noe subtile og kan bli kamuflert av takeffekter under doser av AMPH og forhold som genererer de novo sensibilisering.

I eksperiment 3 er bifasisk mønster for respons på dosene 0.5 mg / kg og progressiv fremvekst av overlegenhet i gruppe 50 i samsvar med forventet profil for Lewis-rotter som respons på metamfetamin (Camp et al., 1994). Dette gir støtte til gyldigheten av de nåværende funnene og foreslår overlapping mellom faktorene som moderat sårbarhet for psykostimulerende sensibilisering og gamblinglignende belønninger av belønning.

I løpet av eksperimentene overskred den post-sensibiliserende lokomotoriske responsen til gruppe 50 generelt den for de andre gruppene under forskjellige doser av amfetamin og i forskjellige stammer av dyr. Den høye gruppevariabiliteten og beskjeden mellomgruppeffektstørrelser indikerer imidlertid en rolle for andre faktorer i DA-systemreaktiviteten til amfetamin etter eksponering for varierende tidsplaner for kondisjonert sukrosebelønning. Selv om responsene til DA neuroner til å belønne signaler kan gi en grov modell for gambling (Fiorillo et al., 2003), som alle modeller, er det tap av informasjon for parsimoniens skyld, dvs. å demonstrere en nøkkelprosess. Som et resultat, har mønsteret av effekter på tvers av CS-US-forholdene i den opprinnelige Fiorillo et al. Studien forstår ikke fullt ut til lokomotorisk respons på amfetamin. Ytterligere forbedringer av modellen kreves for å fullt ut fange aspektene av gambling som påvirker DA-systemfunksjonen.

Samlet sett gir resultatene av denne serien eksperimenter foreløpig støtte til hypotesen om at kronisk eksponering for gamblinglignende belønningsplaner øker reaktiviteten til hjernens DA-system til psykostimulerende utfordring. Som sådan utvider de funnene fra Singer et al. (2012) som viste at i forhold til en fast tidsplan, øker tidligere eksponering for en variabel forsterkningsplan i et operantparadigm etterfølgende lokomotorisk respons på amfetamin. Nærmere bestemt peker de nåværende funnene på usikkerhet om belønning som den kritiske faktor som ligger til grunn for effekten av variabel belønning. Størrelsen av virkninger i operantparadigmet var vesentlig større enn effektene funnet i foreliggende eksperimenter. Dette kan gjenspeile større kronisk eksponering for den gamblinglignende aktiviteten (55 vs 15 dager); Det kan gjenspeile effektene av å kreve operant respons for å fremkalle belønningen (dvs. en rolle for byrå) i stedet for passiv eksponering, som i den foreliggende studien. Å øke varigheten av trening i dagens paradigme, vil bidra til å løse disse spørsmålene.

Gyldigheten av variabel belønning og armeringsplaner som modeller for gambling kan ikke hentes fra disse forsøkene. Fremtidig forskning som undersøker virkningen av kondisjoneringshistorie på risikotakende atferd i gnagere gambling oppgaver kan løse dette problemet. På samme måte må korrespondansen mellom den adferdssensibilisering som er funnet her og den forhøyede striatal DA responsen på amfetamin som nylig er funnet hos patologiske spillere, avvente videre undersøkelse (Boileau et al., 2013). Mikro-dialyse kan adressere dette spørsmålet, og prediksjonen basert på menneskelige data ville være at større DA-utgivelse i gruppen 50 "gamblingfenotype" ville bli mest klart observert i dorsal (sensorimotorisk) striatum i stedet for ventral (limbic) striatum . Validering av 50% variabel CS + belønning eksponering i disse andre paradigmene vil støtte sin nytte som en bona fide eksperimentell modell av PG.

Mens noen former for pengespill tydeligvis innebærer en instrumentell respons (for eksempel spilleautomater), i andre former for pengespill (f.eks. Lotteri), er koblingen mellom handlingen (kjøp av billetten, dvs. å plassere et spill), signalene for belønning (dvs. , lotterinummer) og belønningen i seg selv (vinnertallet og pengegevinsten) er mye mer diffust. Likevel kan aktivering av DA i løpet av CS-US-intervallet godt forekomme. Dette kan forklare hvorfor når "vinnertallet" blir kunngjort, blir oppmerksomheten nittet når hver enkelt lotteriball faller etter hverandre for å komponere den spesifikke sekvensen av sifre i det vinnende nummeret. Selv om sannsynligheten for at et spesifikt siffer vil oppstå er matematisk definert, er utfallet for hver enkelt lotteriball binært — treff (samsvarer med spillerens nummer) eller savner (stemmer ikke overens med spillerens nummer) — og resultatet på en gitt prøve er ukjent. Et slikt scenario kan bedre karakterisere opplevelsen av gruppe 50 i de nåværende eksperimentene, hvor belønning ble gitt ikke-betinget, men også uforutsigbart, og CS bare indikerte potensialet for belønning uten å avsløre om det ville oppstå på en gitt prøve. Spilleautomater er sterkere knyttet til PG enn lotteri (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), som indikerer en viktig rolle for instrumentelle faktorer (og umiddelbarhet) i de givende aspektene av gambling for denne populasjonen (Loba et al., 2001). Likevel synes Pavlovian-prosessen som er modellert i dagens eksperimenter (CS + usikker belønning) å være et nødvendig, ikke tilstrekkelig element i gamblingopplevelsen.

Sammen med mangelen på et klart instrumentelt krav, kan en rekke andre designfunksjoner ha bidratt til det relativt beskjedne og variable mønsteret av eksperimentelle effekter. Gruppene varierte i total sukrose eksponering, samt uforutsetningen mellom CS og sukrose belønning. Selv om dette kan ha bidratt til inter-gruppe variabilitet, kan det ikke lett forklare hvorfor dyr med størst sukrose eksponering (gruppe 100) viste mindre sensibilisering enn gruppe 50. I tillegg fikk gruppe 0 ingen stimulus før sukrose eksponering ved hvert forsøk. Selv om dette utelukket en cue-indusert forventning om belønning, kontrollerte den ikke for tilstedeværelsen av en stimulus før belønning levering, som eksisterte i alle andre grupper. For å løse dette problemet bør fremtidig forskning inneholde en tilstand hvor dyr mottar belønning ved hvert forsøk etter tilfeldig eksponering for et nøytralt stimulus (dvs. hvis tilstedeværelse ikke signaliserer potensialet for belønning).

En annen designbegrensning er den potensielle fremveksten av tilleggsadferd som kan påvirke effekten av treningsplanen. I lys av usikkerhet kan dyr utvikle overtroiske atferd som er utformet for å forbedre oppfattet kontroll og redusere usikkerhetsfremkalt DA-aktivering (jf. Harris et al., 2013). Det er derfor mulig at ukontrollerte aspekter av den eksperimentelle utformingen gjorde det mulig for dyrene å kompensere effektene av kondisjoneringsplanen. En slik effekt kan bidra til den relativt beskjedne og variable responsen på amfetamin i gruppe 50 etter CS + sukroseopplæring. Fremtidig forskning bør registrere spontan oppførsel, bortsett fra nesepoker, under treningsøktene for å teste denne muligheten, og kontrollen for det statistisk bør det oppstå. Fordi slik adferd forventes å motvirke eller dempe effekten av skjemainducerert usikkerhet, bør lokomotorisk respons på amfetamin i gruppe 50 økes når den kontrolleres (prosessorisk eller statistisk). Derfor gir nåværende (ukontrollert) design en konservativ test av virkningene av 50% CS + belønning på amfetamin sensibilisering.

Når det gjelder ekstern validitet, begrenser bruken av hannrotter også generaliserbarheten av resultatene. Mangelen på en klar "straff" -betingelse adskiller seg også fra gambling, hvor store monetære tap er vanlige og utøver viktige motiveringseffekter (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh og Khan, 2012). Evnen til å akkumulere belønning er også fraværende fra dagens paradigme, og kumulative gevinster i et spilleautomat har vist seg å interagere med DA-manipulasjoner hos mennesker (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). På samme måte er muligheten for en jackpot en viktig forskjell mellom den nåværende modellen og det faktiske gambling.

Til tross for disse begrensningene, antyder de nåværende resultatene at 50% variabel CS + belønning kan engasjere DA-baner implisert i forsterkende effekter av gambling (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Kryssensibilisering av respons på AMPH etter denne gamblinglignende timeplanen er i tråd med en sentral rolle for DA i gambling og psykostimulerende narkotiske effekter (Zack og Poulos, 2009), og utvider tidligere studier om cross-priming av motivasjon til gamble av AMPH hos patologiske spillere (Zack og Poulos, 2004). De nåværende resultatene indikerer også indirekte at beskjedne doser av AMPH, som ikke forårsaker suprafisiologisk DA-utgivelse, kan bedre modell hjernens aktivitet som svar på intermitterende belønningssignaler (dvs. under gambling) enn eksponering for høy (dvs. binge-lignende) doser av stimulerende legemidler (jf. Vanderschuren og Pierce, 2010). Direkte støtte til denne korrespondansen kan utledes ved å vurdere DA-frigivelse som svar på XSUMX% -variabelen CS-US-skjema og forskjellige doser av AMPH ved hjelp av mikrodialyse.

Fra et eksperimentelt synspunkt synes den nåværende Pavlovian-modellen og den tidligere operantmodellen av variabel forsterkning å frembringe en fenotype som ligner den menneskelige patologiske gambler. Som sådan gir de et verdifullt komplement til gnagere gambling oppgaver som modell gambling oppførsel (som et avhengig mål), men har, til nå, bare ansatt friske dyr, tilsvarende menneskelige sosiale gamblere. Basert på litteraturen, kan dyrene kronisk utsatt for variabel belønning være forskjellig i disse oppgavene, spesielt som svar på DA-ergiske legemidler. Kombinere rotte gambling fenotype med gambling oppgaver kan tillate systematisk utvikling av medisiner for behandling av PG, som kanskje ikke fullt ut oppnås med friske dyr alene. Ytterligere forbedringer i eksperimentell design og trening, som beskrevet ovenfor, bør forbedre korrespondansen mellom dyr som er utdannet i dette paradigmet og faktiske patologiske spillere.

Fra det klinisk-sosiologiske synspunktet er det funnet at eksponering for 50% variabel CS + belønning, som tett matcher belønningsplanen på en kommersiell spilleautomat (Tremblay et al., 2011), endrer hjernen DA-systemet på pålitelige og varige måter tyder på at i noen tilfeller kan gamblingaktivitet, som misbruk, være et "patogen" som kan forårsake avhengighet. Imidlertid antyder den beskjedne effektstørrelsen og høy variabilitet som svar på 50% CS + -belønning at, som misbrukmisbruk, vil tendensen til gamblinglignende belønningsplaner for å fremme avhengighet, i stor grad være avhengig av gamblerens eksisterende risikoprofil. Likevel, for å spare høyrisikopersoner som er utsatt for potensielle negative gamblingrelaterte effekter, virker det rimelig at politikk som brukes for å avskrekke bruk og minimere skade fra rusmidler, kan utvides til gambling også.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Denne undersøkelsen ble finansiert av stipend fra Canadas naturvitenskapelige og tekniske forskningsråd til Paul J. Fletcher. Vi takker med vennlig hilsen Djurdja Djordjevic for å forberede tallene.

Referanser

  1. Anselme P. (2013). Dopamin, motivasjon, og den evolusjonerende betydningen av gamblinglignende oppførsel. Behav. Brain Res. 256, 1-4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Kors Ref]
  2. APA (2013). Diagnostisk og Statistisk Manual of Mental Disorders, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
  3. Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Gamblingadferd og spillproblemer i Norge 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333-339 10.1111 / J.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Kors Ref]
  4. Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo bevis for større amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i patologisk gambling: en positron-utslippstomografistudie med [C] - (+) - PHNO. Mol. Psykiatri [Epub foran utskrift]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Kors Ref]
  5. Bolles RC (1972). Forsterkning, forventning og læring. Psychol. Rev. 79, 394-409 10.1037 / h0033120 [Kors Ref]
  6. Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). Effektene av metamfetamin og kokain på motorisk adferd og ekstracellulær dopamin i ventral striatum av Lewis versus Fischer 344 rotter. Brain Res. 668, 180-193 10.1016 / 0006-8993 (94) 90523-1 [PubMed] [Kors Ref]
  7. Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Patologisk spill: en systematisk gjennomgang av biokjemiske, nevroavbildning og nevropsykologiske funn. Harv. Pastor psykiatri 20, 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Kors Ref]
  8. Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Problem og sannsynlig patologisk gambling: hensyn fra en samfunnsundersøkelse. Kan. J. Psykiatri 45, 548-553 [PubMed]
  9. Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Defekter i impulskontroll assosiert med tonisk forhøyet serotonerg funksjon i rotte prefrontal cortex. Neuropsykofarmakologi 26, 716-728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Kors Ref]
  10. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Nevrale systemer for forsterkning av narkotikamisbruk: fra handlinger til vaner til tvang. Nat. Neurosci. 8, 1481-1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Kors Ref]
  11. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Diskret koding av belønningssannsynlighet og usikkerhet ved dopaminneuroner. Vitenskap 299, 1898-1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Kors Ref]
  12. Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Individuelle forskjeller i tilskrivning av insentivsalg til en belønningsrelatert kø: innflytelse på kokain sensibilisering. Behav. Brain Res. 186, 48-56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  13. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Sensibilisering til amfetamin, men ikke PCP, nedsetter forsiktighetssettendring: reversering av en D1 reseptoragonist injisert i medial prefrontal cortex. Psykofarmakologi (Berl.) 183, 190-200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Kors Ref]
  14. Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis og Fischer rotter: en sammenligning av dopamin transporter og reseptor nivåer. Brain Res. 814, 34-40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [PubMed] [Kors Ref]
  15. Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Delt hjernesårbarheter åpner veien for nonsubstanceavhengighet: carvingavhengighet ved en ny felles? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294-315 10.1111 / J.1749-6632.2009.05420.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  16. Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Tidsavhengig dissosiasjon av kokaindose-responseffekter på sukrosebehov og lokomotiv. Behav. Pharmacol. 17, 143-149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  17. Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). Differensielle adferdsresponser mot kokain er forbundet med dynamikk av mesolimbiske dopaminproteiner i Lewis og Fischer 344 rotter. Synapse 41, 179-190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Kors Ref]
  18. Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Magazine tilnærming under et signal for mat avhenger av Pavlovian, ikke instrumental, condition. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Prosess. 39, 107-116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Kors Ref]
  19. Howell DC (1992). Statistiske metoder for psykologi. Boston, MA: Duxbury
  20. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopaminfrigivelse i dorsalstriatum under kokain-søkende oppførsel under kontroll av en narkotikarelatert cue. J. Neurosci. 22, 6247-6253 [PubMed]
  21. Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Stamforskjeller i fordelingen av dopamintransportører i rottehjerne. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psykiatri 27, 913-919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Kors Ref]
  22. Koob GF, Le Moal M. (2008). Anmeldelse. Neurobiologiske mekanismer for motstanderens motiverende prosesser i avhengighet. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113-3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  23. Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Fischer og Lewis rotstammer viser forskjellig kokainvirkninger i betinget stedpreferanse og atferdsfølsomhet, men ikke i lokomotorisk aktivitet eller betinget smakaversjon. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137-144 [PubMed]
  24. Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Stamforskjeller i vedlikehold av kokain selvadministrasjon og deres forhold til nyhetsaktivitetsresponser. Behav. Neurosci. 121, 380-388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Kors Ref]
  25. Leeman RF, Potenza MN (2012). Likheter og forskjeller mellom patologisk gambling og rusmiddelforstyrrelser: fokus på impulsivitet og kompulsivitet. Psykofarmakologi (Berl.) 219, 469-490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  26. Leshner AI (1997). Avhengighet er en hjernesykdom, og det betyr noe. Vitenskap 278, 45-47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Kors Ref]
  27. Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Manipulasjoner av funksjonene til standardvideoterminaler (VLT) -spill: effekter i patologiske og ikke-patologiske spillere. J. Gambl. Stud. 17, 297-320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Kors Ref]
  28. Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse: markert stampet i kokainavhengighet og forutsigbar valget om å administrere kokain. Er. J. Psykiatri 164, 622-629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Kors Ref]
  29. Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Redusert dopaminterminalfunksjon og ufølsomhet mot kokain etter kokain binge selvadministrasjon og deprivasjon. Neuropsykofarmakologi 30, 1455-1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Kors Ref]
  30. Nestler EJ (2001). Molekylær basis av langsiktig plastisitet underliggende avhengighet. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Kors Ref]
  31. Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Aktivitet i menneskelige belønningsfølsomme hjerneområder er sterkt kontekstavhengig. Neuroimage 25, 1302-1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Kors Ref]
  32. Pierce RC, Kalivas PW (1997). En kretsmodell av uttrykk for atferdsfølsomhet til amfetaminlignende psykostimulerende midler. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Kors Ref]
  33. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Narkotikamisbruk: dårlige vaner legger til. Natur 398, 567-570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Kors Ref]
  34. Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Langsiktig tilrettelegging av amfetamin-indusert rotasjonsadferd og striatal dopaminfrigivelse produsert ved en enkelt eksponering for amfetamin: kjønnsforskjeller. Brain Res. 253, 231-241 10.1016 / 0006-8993 (82) 90690-4 [PubMed] [Kors Ref]
  35. Robinson TE, Berridge KC (1993). Det neurale grunnlaget for narkotikabasert trening: En insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Kors Ref]
  36. Robinson TE, Berridge KC (2001). Insentiv-sensibilisering og avhengighet. Addiction 96, 103-114 10.1046 / J.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Kors Ref]
  37. Sanger BF, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). Uforutsigbar sakkarinforsterkning forbedrer lokomotorisk respons på amfetamin. Behav. Brain Res. 226, 340-344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  38. Singh V., Khan A. (2012). Beslutningsprosesser i belønnings- og straffevarianter av iowa-gamblingoppgaven: Bevis for «fremsyn» eller «innramming»? Front. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  39. Skinner BF (1953). Vitenskap og menneskelig adferd. New York, NY: Free Press
  40. Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). Modafinil øker belønningslønnen i et spilleautomat i lav og høy impulsivitetspatologiske spillere. Neurofarmakologi 73, 66-74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Kors Ref]
  41. Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Haloperidol endrer instrumentelle aspekter ved spilleautomat gambling i patologiske spillere og sunne kontroller. Stoffmisbruker. Biol. 16, 467-484 10.1111 / J.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Kors Ref]
  42. Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring ved induksjon og uttrykk for atferdssensibilisering: En kritisk gjennomgang av prekliniske studier. Psykofarmakologi (Berl.) 151, 99-120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Kors Ref]
  43. Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprosesser i narkotikamisbruk. Curr. Topp. Behav. Neurosci. 3, 179-195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Kors Ref]
  44. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dopaminerge mekanismer som medierer det langsiktige uttrykket av lokomotorisk sensibilisering etter pre-eksponering for morfin eller amfetamin. Psykofarmakologi (Berl.) 143, 244-253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Kors Ref]
  45. Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulsivitet som en sårbarhetsmarkør for stoffbruksforstyrrelser: gjennomgang av funn fra høyrisikoforskning, problemgassere og genetisk tilknytningsstudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 777-810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Kors Ref]
  46. Vezina P. (2004). Sensibilisering av dopamin-neuronreaktivitet i midterhjernen og selvadministrasjon av psykomotoriske stimulerende stoffer. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 827-839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Kors Ref]
  47. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokain-avhengige personer. Natur 386, 830-833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Kors Ref]
  48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Avhengighetskretser i den menneskelige hjerne. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 52, 321-336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
  49. Viner B., redaktør. (Red.). (1971). Statistiske prinsipper i eksperimentell design. New York, NY: McGraw-Hill
  50. Zack M., Poulos CX (2004). Amfetamin primere motivasjon til gamble og gambling-relaterte semantiske nettverk i problem spillere. Neuropsykofarmakologi 29, 195-207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Kors Ref]
  51. Zack M., Poulos CX (2009). Parallelle roller for dopamin i patologisk gambling og psykostimulerende avhengighet. Curr. Narkotikamisbruk Rev. 2, 11-25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Kors Ref]
  52. Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Stamforskjeller av dopaminreseptornivåer og dopaminrelatert atferd hos rotter. Brain Res. Okse. 65, 339-347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Kors Ref]