Dopaminagonister redusere verdifølsomheten til den orbitofrontale cortexen: En utløser for patologisk gambling i Parkinsons sykdom? (2009)

Neuropsychopharmacology. Forfattermanuskript; tilgjengelig i PMC 2010 desember 1.

Publisert i siste redigert form som:

Neuropsychopharmacology. 2009 desember; 34 (13): 2758 – 2766.
Publisert online 2009 9. september. Doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 og Antonio P Strafella1,2,3, *

Forfatterinformasjon ► Informasjon om copyright og lisens ►

Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig gratis på Neuropsychopharmacology

Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.

Abstrakt

De neurobevegelsesmessige grunnlagene for patologisk pengespill er ikke godt forstått. Det kan oppnås innsikt ved å forstå farmakologiske effekter på belønningssystemet hos pasienter med Parkinsons sykdom (PD). Behandling med dopaminagonister (DA) er blitt assosiert med patologisk pengespill hos PD-pasienter. Hvordan DA er involvert i utviklingen av denne formen for avhengighet er imidlertid ukjent. Vi testet hypotesen om at tonisk stimulering av dopaminreseptorer spesifikt desensibiliserer det dopaminerge belønningssystemet ved å forhindre reduksjon i dopaminerg overføring som oppstår med negativ tilbakemelding. Ved bruk av funksjonell magnetisk resonansavbildning studerte vi PD-pasienter i tre økter med en sannsynlig belønningsoppgave i tilfeldig rekkefølge: off medisiner, etter levodopa (LD) -behandling, og etter en tilsvarende dose DA (pramipexol). For hver prøve ble verdien av forutsigelsesfeilberegningen beregnet ved bruk av utfall, innsats og sannsynlighet. Pramipexole endret spesifikt aktiviteten til orbitofrontal cortex (OFC) på to måter som begge var assosiert med økt risikotagelse i en out-of-magnet oppgave. Utviklingsinduserte aktiveringer var generelt høyere med pramipexol sammenlignet med LD eller av medisiner. I tillegg reduserte bare pramipexol kraftig prøve-for-prøve-korrelasjon med belønningspredikasjonsfeilverdier. Ytterligere analyse ga at dette hovedsakelig skyldtes nedsatt deaktivering i forsøk med negative feil i belønningsprediksjon. Vi foreslår at DA-er forhindrer pauser i overføring av dopamin og derved svekker den negative forsterkende effekten av å miste. Våre funn reiser spørsmålet om patologisk pengespill til dels kan stamme fra en nedsatt evne til OFC til å veilede atferd når de får negative konsekvenser.

nøkkelord: fMRI, impulskontrolllidelse, dopaminagonist, belønning, avhengighet, forsterkning

INNLEDNING

Gambling - et ufarlig tidsfordriv for folk flest - kan bli en vanedannende og skadelig oppførsel i patologisk pengespill (PG). I likhet med narkotikaavhengighet har PG trekk ved toleranse, tilbaketrekning eller opptatt (American Psychiatric Association, 1994) og omtales ofte som en 'atferdsavhengighet' (Potenza, 2008). Selv om PG, som ligner på narkotikaavhengighet, har blitt knyttet til endringer i det dopaminerge belønningssystemet, verdirepresentasjon og tilbakemeldingsbehandling (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), forblir de nevrobevegelsesmessige underliggende resultatene av PG dårlig forstått. På veikartet for å forstå PG kan en klarere forståelse av farmakologiske effekter på belønningssystemet hos pasienter med Parkinsons sykdom (PD) være et viktig landemerke. Tap av striatal dopaminerg overføring i PD er assosiert med under-gjennomsnittlig risikotagende atferd (Ragonese et al, 2003; Tomer og Aharon-Peretz, 2004). Imidlertid har initiering av dopaminerstatningsterapi blitt assosiert med utviklingen av PG (Seedat et al, 2000; Driver-Dunckley et al, 2003). Selv om det foreløpig ikke er tilstrekkelig langsgående data for å antyde en bestemt terapeutisk tilnærming (se for en gjennomgang Galpern og Stacy, 2007), nyere studier indikerer at risikoen for å utvikle PG økes spesifikt når de behandles med dopaminagonister (DA) sammenlignet med behandling uten DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoksalt nok er det ikke funnet en doseeffekt på tvers av pasientpopulasjoner, mens hos den enkelte pasient med PG kan en doseterskel være tydelig (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Selv om kausaliteten ennå ikke er bestemt, antar vi at for å utvikle PG, samhandler en generisk farmakologisk trigger med en egenegenskap hos den enkelte pasient. Denne studien fokuserer på en potensiell generisk farmakologisk trigger ved å studere DA-drevne avvik i belønningsprosessering hos PD-pasienter.

I beregningsmodeller for belønningsbehandling representerer belønning-prediksjonsfeilen (RPE) forskjellen mellom forventede og faktisk oppnådde belønninger (Sutton og Barto, 1998). Dopaminfrigjøring av mesolimbiske nevroner gjenspeiler RPE-verdier bemerkelsesverdig godt. Positive feil i belønningsprediksjon (dvs. 'bedre enn forventet') formidles ved fasiske utbrudd av dopaminneuronfyring (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Motsatt fører negative feil i belønningsprediksjon (dvs. 'verre enn forventet') til fasiske pauser i dopamin-nevronskyting (Schultz, 2002; Bavarian et al, 2007). Som DA-er, i motsetning til levodopa (LD), tonisk stimulerer dopaminreseptorer, foreslår vi at DA-er kan forhindre pauser i overføring av dopamin og derved svekke den negative forsterkende effekten av å miste. Selv om denne neurobevegelseseffekten godt kan øke risikoen for å utvikle PG, mangler direkte bevis for dette forholdet.

Her studerte vi PD-pasienter uten dopaminerstatningsterapi (OFF), etter LD og etter DA-behandling mens de utførte et 'roulette' spill under funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). Ved å bruke lignende oppgaver har tidligere fMRI-studier vellykket modellert aktivitet i det dopaminerge belønningssystemet ved å bruke RPE-verdier som en regressor (Knutson et al, 2001; Yakubisk et al, 2006). Vi var interessert i (i) midlertidig aktivitetsendring etter tilbakemelding, og (ii) prøve-for-prøve-korrelasjon med RPE-verdier - som en indikator på lokal belønningsprosessering. Unngå forvirrende atferdseffekter under fMRI, vurderte vi risikotakende atferd offline.

På bakgrunn av hypotesen om at DAer forhindrer redusert dopaminerg overføring med negative RPE-verdier, spådde vi at i motsetning til OFF og LD, ville DAs relativt øke økt tilbakemelding-indusert aktivering og desensibilisere belønningssystemet mot RPE. Vi antydet videre at desensibilisering av belønning ville være assosiert med økt risikotakende atferd i den offline oppgaven.

MATERIALER OG METODER

Deltakere

Åtte mannlige høyrehendte pasienter (alder, gjennomsnitt ± SD: 56 ± 9 år) med tidlig stadium av PD (sykdomsvarighet, gjennomsnitt ± SD: 4 ± 3 år) ble registrert i studien. Deres anti-parkinsonmedisiner inkluderte en kombinasjon av LD (daglig dose, gjennomsnitt ± SD: 594 ± 290 mg) og pramipexol (daglig dose, gjennomsnitt ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Vi valgte pasienter uten historie med åpenbare nevropsykiatriske tilstander (inkludert depresjon, demens eller noen impulskontrolllidelse). Beck Depression Inventory II (gjennomsnitt ± SD: 7 ± 5), Montreal Kognitive Assessment (gjennomsnitt ± SD: 27 ± 2) og Barratt Impulsivity Scale-11 (gjennomsnitt ± SD: 71 ± 10) ble brukt til å vurdere skjult henholdsvis depresjon, kognitiv svikt og individuell impulsivitet. Alle fagene ga skriftlig informert samtykke til å delta. Studien ble godkjent av Research Ethics Committee for University Health Network, Toronto.

Pasientene ble studert i tre økter på forskjellige kvelder (1 – 3 ukers mellomrom). Dopaminerstatningsterapi ble holdt i minst 12 timer før hver økt. I motvekt, ble pasienter studert medikamenter (OFF), etter oral administrering av LD (100mg LD + 25mg benserazid), eller en tilsvarende dose DA (1mg pramipexol) (Figur 1a). Pasienter gjennomgikk en risikovillig oppgave 37 ± 7 min etter medisineadministrasjon, 21 ± 5 min senere, den motoriske delen av Unified PD Rating Scale ble vurdert av en nevrolog som spesialiserte seg i bevegelsesforstyrrelser og 13 ± 2 min senere, den sannsynlige økonomiske belønningen oppgaven ble utført under hendelsesrelatert fMRI.

Studere design. (a) Etter tilbaketrekning over natten av anti-parkinsonmedisinering ble pasienter med parkinsons sykdom (PD) studert i tilfeldig rekkefølge: off medisinering (OFF), etter levodopa (LD) behandling, og etter en tilsvarende dose pramipexol ...

Risikooppgave

Balloon Analogue Risk-Taking oppgaven er et teoretisk empirisk mål på individuell risikotaking atferd der deltakerne kan vinne eller tape penger (Hvit et al, 2008). Deltakerne pumper opp en ballong presentert på en skjerm ved å klikke på en datamus. For hver pumpe øker en teller på skjermen med 5 øre. Etter et uforutsigbart antall pumper kan ballongen eksplodere, og føre til tap av pengene som er samlet i disken. Deltakere som sendte ut flere pumper (gjennomsnittlig justerte pumper) ble ansett som mer tilbøyelige til å ta risiko (Lejuez et al, 2002). Vi testet for effekter av medisiner i en variansanalyse (ANOVA) ved bruk av STATISTICA for Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistisk belønningsoppgave

Denne datastyrte oppgaven ligner et roulette-spill (Figur 1b). Etter å ha løpt rundt omkretsen til et stasjonært roulettehjul, bremset en ball ned og stoppet i 1 av 16 fargede lommer (4 av hver: gul, rød, blå, grønn). Deltakeren måtte gjette fargen på lommen ballen ville stoppe i ved å velge ett av fire alternativer: I halvparten av forsøkene måtte han velge mellom fire enkeltvinnende farger (vinnersannsynlighet, 0.25); i den andre halvdelen måtte han velge mellom fire trillinger med vinnende farger (vinnersannsynlighet, 0.75). Andelen i en gitt rettssak var enten 1 eller 5 kanadiske dollar. Dataprogrammet produserte en pseudo-randomisert sekvens av disse prøvekategoriene (tre forskjellige forhåndsprogrammerte sekvenser ble brukt i en tilfeldig rekkefølge). Den eneste prøve-for-rettssak beslutningen til deltakeren var muligheten til å velge. Hvis ballen stoppet i en lomme malt i en av vinnerfargene, ble innsatsen vunnet. Ellers gikk den tapt. For å utelukke variabilitet på grunn av tilfeldigheter, ble også sekvensen for å vinne og tape forhåndsprogrammert og inkludert i manuset til den økten (programmet fikk ballen til å stoppe i en bestemt lomme). Den opprinnelige saldoen var $ 20. Den første rammen av en rettssak presenterte innsatsen (enten en $ 1-mynt eller en $ 5-regning) og alternativene for 2 s (Figur 1b, øverst). Avgjørelsen måtte tas i løpet av følgende 3 s (indikert med en nedtellingslinje). Hvis det ikke ble trykket på noen knapp i løpet av den tiden, valgte programmet tilfeldig ett alternativ. Programmet stoppet hvis det skjedde tre ganger på rad. Den andre rammen av en prøveversjon inneholdt roulettehjulet (Figur 1b, 2nd fra toppen). Mens ballen løp rundt (8 s), ble staven vist i midten av hjulet; det valgte alternativet og balansen ble vist under rattet, og 0.5 s etter at ballen stoppet, ble resultatet vist (3 s) i midten av hjulet (algebraisk tegn og mengde; grønt blekk for å vinne; rød blekk for å miste) og balansen endret seg tilsvarende (Figur 1b, 3rd fra toppen). Den endelige saldoen ble utbetalt kontant.

Pasientene spilte spillet (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) under fMRI som hadde på seg videospillebriller og indikerer avgjørelser ved å trykke på knappene på svarbokser plassert under hver hånd (bokser og vernebriller, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Med en forhåndsprogrammert sekvens av 280-forsøk, gikk $ -balansen aldri under 0, og den endelige saldoen var $ 8, $ 10 eller $ 12 (motvekt over økter). For å unngå tretthet, delte vi spillet i ni løp, hver varige 9 min. Alertness ble vurdert ved å registrere responstider og utelatelser av svar.

RPE-modell

I fMRI-studier av belønningsprosessering er RPE-verdier blitt brukt til å modellere fMRI-data (O'Doherty et al, 2003; Yakubisk et al, 2006), forutsatt et lineært forhold mellom RPE-verdier og lokalt blod – oksygennivåavhengig (FETT) signal i belønningsprosesseringsområder i hjernen. Ved å bruke en oppgave med faste, eksplisitte sannsynligheter og innsatser, kan vi uttrykke belønningsprediksjonsverdien som det aritmetiske produktet av innsatsen og sannsynligheten for å vinne. RPE-verdien representerer forskjellen mellom utfallsverdien og belønningsprediksjonsverdien (utfallsverdi − belønningspredikasjonsverdi = utfallsverdi — (innsats × sannsynlighet for å vinne)) (Figur 1c).

fMRI skanning og dataanalyser

Ved hjelp av en 3 T GE MRI-skanner ble ekoplanære T2 * -vektede bilder med FETT kontrast anskaffet hver 2.23 s på ni kjøringer med 245-volum. Synsfeltet var designet for å dekke frontal hjerne, striatum og mellomhinnen. Volumene inneholdt 30 skrå skiver (3 mm, ingen spalte), dimensjonerte voxeldimensjoner i planet var 2mm × 2 mm. Bilder ble behandlet og analysert ved å bruke SPM5 programvare (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). De to første skannene av hver kjøring ble kastet for å tillate stabilisering av stabilitet. De gjenværende bildene ble omgjort til det første bildet og normalisert romlig til en standardmal (MNI 305). De normaliserte bildene ble romlig glattet ut med en Gauss-kjerne av 8mm ved halv-maksimalt bredde for full reduksjon for å redusere forskjeller i anatomi mellom anordninger og muliggjøre anvendelse av den Gaussiske tilfeldige feltteori.

Første nivåanalyser ble utført separat for hvert individ og hver medisineringstilstand basert på den generelle lineære modellen (Friston et al, 1995). Lokal relativ BOLD-signalendring ble modellert ved bruk av separate regressorer for utbruddet (samlet med en hemodynamisk responsfunksjon) for hver av de følgende hendelser: presentasjon av stav og alternativer; knappetrykk; start av ballen; utfall. Som en ekstra kolonne i designmatrisen ble gjennomsnittlige korrigerte RPE-verdier introdusert som en egen regressor for å forklare BOLD-signalendring under utfallet. Enkeltkontrastbilder (per emne, medisineringstilstand og økt) for de lineære kontrastene som reflekterer vanlig resultat induserte FETE endringer (en på hendelsesregressor) og korrelasjon av denne endringen med RPE-verdi (en på RPE-regressor) la inn separate gjentatte mål ANOVAs med faktorene 'subjekt' (8-nivåer) og 'medisiner' (3-nivåer; OFF, LD, DA) for å utføre en voxel-messig sammenligning av lokal BOLD-signalendring. Vi vurderte en statistisk terskel forp<0.05 (etter falsk oppdagelsesfrekvenskorreksjon) som signifikant (Genovese et al, 2002).

Videre undersøkte vi en potensiell atferdsrelevans av effektene sett i de ovennevnte analysene. Spesielt ønsket vi å se om de antatte DA-effektene korrelerer med økt risikotagende oppførsel utenom magnet i Balloons analoge risikotakingsoppgave. For dette formål introduserte vi en individuell poengsum i risikotagende oppgave utenom magnet (gjennomsnittlig justerte pumper) som et samvariasjon av aktivering i begge ANOVA-er (ett kovariat per analyse, interaksjon med faktor 'medisinering').

RESULTATER

Motoriske score og atferd

Som forventet forbedret motorscore for Unified PD Rating Scale både med LD (19.6 ± 7.9) og DA (21.5 ± 9.2) sammenlignet med OFF (27.5 ± 9.9) (parret) t-tester: DA vs. AV p<0.01; LD vs. AV p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medisinering påvirket ikke målinger av våkenhet i fMRI-oppgaven. Responstid (gjennomsnitt ± SD: AV 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) og svar utelatelser (gjennomsnitt ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) skilte seg ikke mellom forholdene (responstid: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; svar utelatelser: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medisinering påvirket heller ikke signifikant risikotagende poengsummer i Balloons analoge risikotagelsesoppgave F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; gjennomsnittlig justerte pumper ± SD: AV 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Feedback-indusert aktivering

Presentasjonen av resultatene per se lokket til endringer i BOLD signal i flere nettverk. Det ble observert økninger i et bilateralt visuo-motor nettverk (visuell cortex: x= −18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; lillehjernen: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; cingulate motorområde: topper: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventral premotorisk cortex: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Nedgang ble funnet i den fremre cingulate cortex ved slekten av corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) og den mediale prefrontale cortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Når man ser på effekten av medisiner, ble en signifikant effekt på tilbakemeldingsindusert BOLD-signalendring bare funnet i venstre laterale orbitofrontale cortex (OFC) (Tabell 1). T-tester viste at gjennomsnittlig FETT signal etter utfall var høyere i DA-tilstanden enn i LD eller OFF-tilstanden (Tabell 1). I kovariansanalysen styrket DA-tilstanden en positiv sammenheng mellom det gjennomsnittlige antall justerte pumper og vanlig resultatindusert BOLD-signalendring i venstre laterale OFC (Tabell 1).

Effekten av Pramipexole (DA) på aktivering med tilbakemelding

Belønningsbehandling

Sterk positiv korrelasjon med RPE-verdier fra forsøk-for-prøve ble funnet i områder av hovedmålområdene i det mesolimbiske dopaminerge systemet (Figur 2a og b; Tabell 2). I det ventrale striatum reduserte begge dopaminerge medisinene (LD / DA) like mye lokal belønningsbehandling sammenlignet med OFF (Figur 3a og b; Tabell 2). I OFC var det imidlertid bare DAs som reduserte lokal belønningsbehandling sterkt (Figur 3c og d; Tabell 2). Kovariansanalysen med frakoblede risikotagende score viste at DA-tilstanden styrket en negativ korrelasjon mellom gjennomsnittlig antall justerte pumper og lokal belønningsbehandling i venstre laterale OFC (signifikant)Tabell 2).

Figur 2

Belønningsprosessering uten medisiner (AV). (a) Eksempel på forholdet mellom gjennomsnittlig BOLD respons under utfall og belønning prediksjonsfeil (RPE) verdier i det ventrale striatum hos et enkelt individ. (b) Gruppeanalyse: sterk positiv korrelasjon ...

Figur 3

Effekt av dopaminerg medisinering på belønningsbehandling. (a) Kontrastestimater og 90% konfidensintervall for regresjon med prøve-for-prøve belønning prediksjonsverdier (RPE) i det ventrale striatum (x= -9,y= 21, z= −6 mm). AV, uten dopaminerg ...

Effekt av dopaminerg medisinering på belønningsprosessering

Å ta begge OFC-funnene sammen - forsterket gjennomsnittlig respons etter tilbakemelding og avskaffet korrelasjon med RPE-verdier - man kan konkludere med at størrelsen på DA-relatert økning i OFC-aktivering var avhengig av RPE-verdien. I forsøk med negative RPE-verdier kan DAer ha økt OFC-aktivering i større grad enn i studier med positive RPE-verdier. For å bekrefte denne forestillingen, undersøkte vi videre gjennomsnittlige utfallsinduserte svar i forhold til RPE-verdier på en kategorisk måte. Ettersom koordinatene for den største forskjellen i begge sammenligningene ikke overlappte fullstendig (resultatindusert aktivering: z= −18; belønning behandling: z= −3), vi hentet ut middelverdier fra en 10mm sfære, sentrert i mellom de to maksimaene (x= -24, y= 42, z= −10). I forhold til OFF økte DA spesifikt orbitofrontal aktivering i studier med negative RPE-verdier (Figur 4).

Figur 4

Gjennomsnittlig BOLD-signalendring i venstre laterale orbitofrontale cortex (10mm sfære sentrert ved x= -24,y= 42, z= −10) i forhold til belønning av prediksjonsverdier uten medisiner (OFF) og etter pramipexole (DA). Relativt til OFF, DA spesifikt ...

DISKUSJON

Hovedfunnet i vår studie er at tonisk dopaminerg stimulering med DAs hos PD-pasienter spesifikt reduserte belønningsprosessering i den laterale OFC ved relativt økende aktivitet under negative feil i belønningsprediksjon. Så vidt vi vet representerer dette det første empiriske beviset på at DA kan redusere negativ forsterkning i tilbakemeldingsbasert læring ved å forhindre fasiske reduksjoner i synaptisk aktivitet som oppstår med negative feil i belønningsprediksjon. Dette funnet var medikamentspesifikt, siden det ikke ble observert etter LD-administrasjon - som i stedet antas å øke pulserende stimulering av dopaminerge reseptorer. Denne oppfatningen stemmer overens med en spesifikk økt risiko for å utvikle PG hos DA-behandlede PD-pasienter (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Vår observasjon er i tråd med gjeldende teoretiske modeller og empiriske data om dopaminavhengig forsterkningslæring (Frank et al, 2004, 2007; kjøler et al, 2006). Umedisinerte PD-pasienter viste nedsatt tilbakemeldingsbasert læring i forskjellige oppgaver (Frank et al, 2004; Shohamy et al, 2004; kjøler et al, 2006). Selv om noen funn indikerer at umedisinerte pasienter kan være spesielt svekket i å lære av positive tilbakemeldinger (Frank et al, 2004; kjøler et al, 2006), empirisk bevis for en skadelig effekt av dopaminerstatningsterapi i negativ feedback læring virker mer konsistent (kjøler et al, 2006; Frank et al, 2007). I følge beregningsmodellen foreslått av Frank og kolleger, utøver fasiske utbrudd av dopamin etter uventede belønninger en positiv forsterkende effekt ved å stimulere D1-reseptorer (Frank et al, 2004). Motsatt fører uventede straff eller tilbakeholdte belønninger til negativ forsterkning ved kortvarig reduksjon i D2-signalering. Vedvarende tonisk stimulering av dopaminreseptorer - som med DA-medisiner - kan derfor øke D1-medierte effekter (f.eks. Positiv forsterkning). På den annen side kan det forhindre pauser i D2-signalering og følgelig svekke negativ feedback-læring. Resultatene våre peker mot en større effekt av sistnevnte, noe som godt kan forklares med D2 / D3-selektiviteten til pramipexol (Seeman, 2007). Faktisk var resultatindusert aktivering i OFC høyere med DA, og den boostende effekten virket større for uventede tap enn for uventede gevinster, og reduserte dermed korrelasjonen med RPE-verdier. At paradigmet vårt er forskjellig fra det som ble brukt i studiene av Frank og kolleger, representerer imidlertid et viktig forbehold (Frank et al, 2004, 2007). En alternativ teoretisk betraktning er dessuten at tonisk stimulering av presynaptiske autoreseptorer kan redusere korrelasjonen med RPE-verdier ved å undertrykke avfyring av dopaminerge nevroner i mellomhinnen.

Resultatene våre peker mot en relativ bevaring av belønningsprosessering hos umedisinerte PD-pasienter, mens LD og DA begge reduserte belønningsbehandlingen i det ventrale striatum og OFC. Dette bekrefter synspunktet om at med dopaminerstatningsterapi, kan restaurering av dopaminnivåer i den motoriske delen av striatum (dorsal putamen) også komme med skadelig overdosering av mer kognitive (dorso-mediale caudat) og limbiske (ventrale striatum, nucleus accumbens) deler (Swainson et al, 2000; kjøler et al, 2001; Kjøler, 2006).

Kan nevronaktivitet før utfallet ha påvirket nevronal prosessering av RPE-verdiene i forskjellige medisineringstilstander? Hos unge friske forsøkspersoner kan man faktisk forvente et forhold med ventral striatal aktivitet under forventning og belønne prediksjonsverdi. Det skal imidlertid bemerkes at denne effekten er mye mer subtil enn forholdet til RPE (Yakubisk et al, 2006). I en foreløpig analyse av dataene våre kunne vi ikke finne et slikt forhold under noen av de farmakologiske forholdene (OFF, LD, DA). Faktisk kan man ikke anta at dette forholdet opprettholdes i PD. En fersk neuroimaging-studie hos PD-pasienter etter tilbaketrekking av medisiner, viste eldre og unge sunne kontroller at selv om RPE-behandling virker relativt bevart, viser PD-pasienter og eldre kontroller et markert nedsatt belønning prediksjonssignal (Schottet al, 2007). Gitt den subtile naturen til dette forholdet hos unge deltakere, det relative tapet av dette forholdet hos eldre og PD-pasienter, og mangelen på et slikt forhold i studien vår, antar vi at en formodende påvirkning bare kan være av ubetydelig mengde.

Denne studien kan også ha viktige implikasjoner for patologiske spillere uten PD.Reuter et al (2005) fant at forskjellen i ventral striatal aktivering etter positiv vsnegativ økonomisk tilbakemelding ble redusert hos patologiske spillere i forhold til sunne kontroller. Som forfatterne påpekte, gjenstår å belyse, hvor mye dette funnet stammer fra avstumpet respons på gevinster, eller fra forsterkede svar på tap. Våre funn reiser spørsmålet om PG kan være assosiert med en nedsatt evne til OFC til å veilede atferd når de får negative konsekvenser.

Som beskrevet i innledningen er det to hovedgrunner til å sammenligne funnene våre med de som er narkotikaavhengige. For det første overlapper gjeldende diagnostiske kriterier for PG og medikamentavhengighet (American Psychiatric Association, 1994). For det andre har flere nylige funksjonsbilderundersøkelser om rusavhengighet understreket den kritiske rollen til mesolimbiske dopaminerge veier (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Hos den rusavhengige ser det ut til at verdien som tilskrives visse hendelser eller signaler endres (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson og Twining, 2002). Det er betydelige bevis på at OFC formidler subjektiv verdiskjennelse og er en integrert del i adaptiv beslutningstaking (Tremblay og Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). En nylig aktiveringsstudie hos kokainbrukere bekreftet faktisk involveringen av den laterale OFC i mangelfull tilskrivning av tilbakemeldingsverdier (Goldstein et al, 2007). Kontrollpersoner som ble verdsatt høy vinner mer enn lave gevinster, mens over halvparten av de kokainavhengige forsøkspersonene verdsatte alle seire like. Dette funnet var betydelig korrelert med høye, umodulerte aktiveringer til penger i den laterale OFC. Resultatene våre antyder at DAer hos PD-pasienter forskyver lateral OFC mot høye, umodulerte aktiveringer etter økonomisk tilbakemelding - et funn som påfallende ligner de som ble gjort i kokainavhengige.

Selv om DA-medierte effekter på lateral OFC-funksjon var assosiert med relative endringer i risikotaking i den offline oppgaven, hadde administrering av pramipexol ingen målbar direkte effekt på atferd, noe som gjentok tidligere funn hos unge friske frivillige (Hamidovic et al, 2008). Med andre ord, neuronale effekter av DA er kanskje ikke sterke nok til å faktisk endre atferd hos alle individer. Men hva skjer hvis denne farmakologiske utløseren samhandler med en individuell sårbarhet? Nedsatt tilgjengelighet av striatal D2-reseptorer er en egenskap som har vært assosiert med medikamentavhengighet (Volkow et al, 1997). Interessant nok fant vi nylig at redusert tilgjengelighet av striatal D2-reseptorer også skiller PD-pasienter med PG fra PD-pasienter uten PG (Steeveset al, 2009). Man kan spekulere i at hos individer med redusert D2 reseptortetthet, kan interferensen til DAs med D2-mediert negativ tilbakemeldingslæring forsterkes. Man kan imidlertid ikke utelukke at den individuelle sårbarheten for å utvikle atferdsavhengighet også stammer fra nevrobevegelsesmekanismer som ikke er relatert til mesolimbisk dopamin. I mangel av en ekstern oppgave (dvs. fritt svingende hjerneaktivitet), viste PD-pasienter som hadde tunge PG-symptomer på studietidspunktet økt hjernens perfusjon i dopaminergiske mesolimbiske strukturer, men også i insulaen, hippocampus og amygdala (cilia et al, 2008). Det er behov for flere studier på dette området for å skille trekk som forutsier sårbarhet fra et unormalt neurobevegelsesmønster som kan utvikle seg når PG konsolideres som en oppførsel.

I sum gir vi noen bevis for at tonisk stimulering av frontale dopaminreseptorer kan svekke fysiologisk (spesifikt negativ) forsterkningsverdiattribusjon ved å forhindre reduksjon av kortikal synaptisk aktivitet som oppstår med negativ tilbakemelding. Våre funn reiser spørsmålet om PG delvis kan stamme fra en nedsatt evne til OFC til å veilede atferd når de får negative konsekvenser.

Imidlertid er det flere begrensninger i studien vår som kan utfordre vår konklusjon. For det første, gitt at funnene i vår studie representerer en generisk farmakologisk mekanisme, er det ikke sikkert det er den eneste utløseren for PG hos sårbare pasienter med PD. For det andre, med fMRI, målte vi endring i oksygenering i blodet. Selv om dette kan tjene som en indeks for synaptisk aktivitet, undersøker ikke denne studien frontale dopaminreseptorer direkte (f.eks. Ved bruk av radioligander rettet mot dopaminreseptorer), og derfor kan vi ikke trekke noen spesifikk konklusjon om de nevrotransmitterne som er involvert. For det tredje undersøkte vi resultatuavhengig feedbackbehandling. Selv om vi indirekte kunne koble funn med offline risiko-tar score, samlet vi ikke mer direkte bevis på atferdsmessige viktigheter av DA-indusert lateral OFC-dysfunksjon. Ytterligere begrensninger er den relativt lille utvalgsstørrelsen og risikoen for sirkulære forhold til potensielt ikke-avhengige tiltak (Kriegeskorte et al, 2009). Framtidige studier kan være i stand til direkte å belyse rollen som frontal dopaminerg overføring i negativ feedback-læring og å vurdere farmakologisk interferens med DA eller spesifikke mangler hos patologiske spillere.

Erkjennelsene

Vi takker de ansatte ved avdeling for medisinsk avbildning (spesielt Adrian Crawley) og sentrum for bevegelsesforstyrrelser (spesielt Rosalind Chuang, MD og Thomas Steeves, MD) ved Toronto Western Hospital for deres hjelp til å utføre studien. Dette arbeidet ble delvis støttet av et tilskudd fra Canadian Institutes of Health Research (MOP-64423 to APS) og Safra Foundation. APS støttes av Canadian Institutes of Health Research New Investigator Research Award.

Fotnoter

FORMIDLING:

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologisk bevis for hedonisk allostase assosiert med eskalerende kokainbruk. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
American Psychiatric Association. Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistikk over midtre hjerne dopamin neuron pigg trener i våken primat. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funksjonell avbildning av nevrale responser på forventet og erfaring med monetære gevinster og tap. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Funksjonelle abnormiteter som ligger til grunn for patologisk spill ved Parkinsons sykdom. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Kjøler R. Dopaminerg modulering av kognitive funksjonsimplikasjoner for L-DOPA-behandling ved Parkinsons sykdom. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Reversering læring i Parkinsons sykdom avhenger av medisinering status og utfall valens. Nevropsykologi.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Forbedret eller nedsatt kognitiv funksjon i Parkinsons sykdom som en funksjon av dopaminerg medisinering og oppgavekrav. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologisk gambling assosiert med dopaminagonistbehandling ved Parkinsons sykdom. Nevrologi. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differensielle responsmønstre i striatum og orbitofrontal cortex til økonomisk belønning hos mennesker: en parametrisk funksjonell magnetisk resonansstudie. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hold hestene dine: impulsivitet, dyp hjernestimulering og medisiner ved Parkinsonisme. Vitenskap. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Ved gulrot eller ved pinne: kognitiv forsterkningslæring i Parkinsonisme. Vitenskap. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Karakterisere fremkalt hemodynamikk med fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Behandling av impulskontrollforstyrrelser ved Parkinsons sykdom. Curr Treat Alternativer Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-indusert kokainbehov: nevroanatomisk spesifisitet for narkotikabrukere og narkotikastimuli. Am J Psychiatry. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Terskel for statistiske kart i funksjonell nevroavbildning ved bruk av falsk oppdagelsesrate. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Subjektiv følsomhet for monetære gradienter er assosiert med frontolimbisk aktivering for belønning hos kokainmisbrukere. Narkotikaalkohol er avhengig. 2007; 87: 233-240. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Kokainindusert undertrykkelse av sakkarininntak: en modell av medikamentindusert devaluering av naturlige belønninger. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter av lave til moderate akutte doser pramipexol på impulsivitet og kognisjon hos friske frivillige. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Innflytelse av belønningsforventning på atferdsrelatert nevronaktivitet i primat striatum. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissosiasjon av belønningsforventning og resultat med hendelsesrelatert fMRI. Nevroport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI visualisering av hjerneaktivitet under en økonomisk forsinkelsesoppgave. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Sirkulær analyse i nevrovitenskap i systemene: farene ved dobbeltdyping. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Lejuez CW, Les JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Evaluering av et atferdsmessig mål på risikotaking: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Temporal forskjell modeller og belønningsrelatert læring i den menneskelige hjerne. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Anmeldelse. Nevrobiologien til patologisk spill og rusavhengighet: en oversikt og nye funn. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Kliniske trekk forbundet med impulskontrollforstyrrelser ved Parkinsons sykdom. Nevrologi. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. En case-control studie på sigarett, alkohol og kaffe forbruk før Parkinsons sykdom. Nevroidemiologi. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologisk gambling er knyttet til redusert aktivering av det mesolimbiske belønningssystemet. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Aldring og tidlig stadium av Parkinsons sykdom påvirker skillbare nevrale mekanismer for mesolimbisk belønningsprosessering. Hjerne. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultz W. Å bli formell med dopamin og belønning. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologisk spilladferd: fremvekst sekundær til behandling av Parkinsons sykdom med dopaminerge midler. Depress angst. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Anti-Parkinson terapeutiske styrker korrelerer med deres tilhørighet ved dopamin D2 (høye) reseptorer. Synaps. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatal bidrag til tilbakemeldingsbasert læring: konvergerende data fra nevroavbildning og nevropsykologi. Hjerne. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Økt ventral striatal dopaminfrigjøring hos pasienter med Parkinsons sykdom med patologisk gambling: en [11C] racloprid PET-studie. Hjerne. 2009; 132: 1376–1385. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Forsterkningslæring: En introduksjon. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probabilistisk læring og reverseringsunderskudd hos pasienter med Parkinsons sykdom eller frontale eller temporale lobe lesjoner: mulige bivirkninger av dopaminerg medisinering. Nevropsykologi. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Nyhet som søker og unngår skade ved Parkinsons sykdom: effekter av asymmetrisk dopaminmangel. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75: 972–975. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Relativ belønningspreferanse i primat orbitofrontal cortex. Natur. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Bestemme de neurale substratene for målrettet læring i den menneskelige hjerne. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Den avhengige menneskelige hjernen sett i lys av bildestudier: hjernekretser og behandlingsstrategier. Nevrofarmakologi.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging dopamins rolle i narkotikamisbruk og avhengighet. Nevrofarmakologi. 2009; 56 (Suppl 1): 3–8. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Redusert striatal dopaminerg respons hos avgiftede kokainavhengige personer. Natur. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Potensiell prevalens av patologisk spill og medisinforening i Parkinsons sykdom. Nevrologi. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminsvar svarer til grunnleggende forutsetninger for formell læringsteori. Natur. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. for DOMINION Study Group. Domapinergisk terapi og impulskontrollsykdommer i Parkinsons Diesease: Topplinjeresultater fra en tverrsnittsstudie av over 3,000 pasienter. 12th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Testtestegenskaper for Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Dissosierbare systemer for gevinst- og tap-relaterte verdiforutsigelser og feil i prediksjon i den menneskelige hjerne. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]