Dopaminmodulater Belønningsforventning under utførelse av en spilleautomatoppgave i rotter Bevis for en nesten savnet effekt. (2011)

MATERIALER OG METODER

Fag

Emner var 16 mannlige Long Evans-rotter (Charles River Laboratories, St Constant, NSW, Canada) som veide 250-275 g ved teststart. Emner var mat begrenset til 85% av deres fôringsvekt og opprettholdes på 14 g rottechow gitt daglig. Vann var tilgjengelig ad libitum. Alle dyrene ble parhus i et klimakontrollert kolonistom ved 21 ° C på en omvendt 12 h
lys mørk tidsplan (lyser av 0800). Adferdstesting og boliger
var i samsvar med det kanadiske rådet for dyrepleie og alt
eksperimentelle protokoller ble godkjent av UBC Animal Care Committee.

Behavioral Apparatus

Testing fant sted i åtte standard fem-hulls operant kamre, hver vedlagt
innenfor et ventilert lyddempende skap (Med Associates St Albans,
Vermont). Konfigurasjonen av kamrene var identisk med den
beskrevet tidligere (Se'ebs et al, 2009),
med tillegg av uttrekkbare løftere plassert på hver side av
matbrett. Chambers ble kontrollert av programvare skrevet i MED-PC av CAW
kjører på en IBM-kompatibel datamaskin.

Adferdstesting

Habituation og trening

Kort sagt ble fagene opprinnelig opptatt i testkamrene og
Lært å svare på hver av de uttrekkbare spakene for å tjene mat
belønning. Dyrene ble deretter trent på en rekke forenklede versjoner
av spilleautomatprogrammet som gradvis økte i kompleksitet. EN
Detaljert beskrivelse av hvert treningsstadium er gitt i tillegg
Informasjon.

Slotmaskinoppgave

En oppgaveskjema er gitt i Figur 1. De tre mellomhullene i femhullsarmen ble brukt i oppgaven
(hull 2-4). Roten startet hvert forsøk ved å trykke på rullespaken.
Denne spaken trakk seg tilbake og lyset i hullet 2 begynte å blinke på en
frekvens av 2 Hz (Figur 1a). En gang gjorde rotte en nosepoke-respons ved denne blenderåpningen, lyset
inne satt til på eller av (oppsummert fremover som '1' eller '0') for
resten av rettssaken. Avhengig av belysningsstatus for
lys, enten en 20 kHz ('on') eller 12 kHZ ('av') tone hørtes for 1 s, hvorpå lyset i hullet 3 begynte å blinke (Figur 1b). Igjen, en nosepoke-respons forårsaket at lyset ble satt på eller av og utløst presentasjonen av en 1 s 20/12 kHz tone, hvorpå lyset i hullet 4 begynte å blinke (Figur 1c).
Når rotte hadde reagert i hull 4 og lyset inne i satt til på eller
av, igjen ledsaget av den aktuelle tonen, både samlingen og rullen
stenger ble presentert (Figur 1d og e).

Rotten ble da pålagt å reagere på en eller annen spak, og det optimale
valg ble indikert av lysets lysstyrke i hull
2-4. På seierprøver ble alle tre lysene satt på (1,1,1), og a
svar på samlearmen leverte 10 sukkerpellets (Figur 1d). Hvis noen av lysene hadde satt til av (f.eks. Figur 1e), så fører et svar på samlearmen til en 10 s
time-out periode hvor belønning ikke kunne bli opptjent. Bruken av
tre aktive hull resulterte i åtte mulige prøvetyper (Figur 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), hvor forekomsten ble pseudo-tilfeldig fordelt jevnt
gjennom hele sesjonen på et variabelt forhold 8 tidsplan. Hvis rotten valgte
rullespaken på enhver prøveperiode, så var potensiell belønning eller time-out var
kansellert, og en ny prøve startet. Derfor, på seier, det optimale
Strategien var å svare på samlearmen for å skaffe planlagt
belønne, mens det på tapforsøk var den optimale strategien i stedet
svar på rullespaken og start en ny prøveversjon. Hvis rotten valgte å
samle, begge løftene trukket tilbake til slutten av belønning levering/pause
periode, hvorpå rullespaken ble presentert og rotte kunne
igangsætter neste forsøk. Oppgaven var helt selvfylt i det
dyr var ikke pålagt å gjøre noen av svarene i a
bestemt tidsvindu; Om nødvendig vil programmet fortsette å vente
for dyret å gjøre det neste gyldige svaret i sekvensen til
slutten av økten. Det eneste punktet som rotte kunne mislykkes i
fullfør en prøveperiode var derfor hvis økten ble avsluttet delvis.
Dyr mottok fem daglige test sesjoner per uke til
statistisk stabile mønstre for å svare hadde blitt etablert over
Fem økter (maksimum antall økter tatt for å nå kriterier,
inkludert alle treningsøkter: 49-54). Dyr ble ansett å ha
vellykket tilegnet seg oppgaven hvis de fullførte> 50 forsøk pr
økt og laget <50% samle svar på klare tap (0,0,0) forsøk.

Det nåværende paradigmet ligner på et tidligere forsøk på å modellere spilleautomat i rotter (Peters et al, 2010),
ved at dyrene måtte velge mellom en samlearm og
"spin" eller "roll" spak avhengig av et lyst mønster. Men i
rapporter av Peters et al (2010), måtte det forrige hullet bli opplyst for å få det etterfølgende
lys som skal slås på. Som et resultat kunne fagene løse
diskriminering ved å delta alene til det siste lyset som er opplyst i
sekvens. I den nåværende studien var dyrene også pålagt å
nosepoke i responshullene for å sikre at de var til stede, eller
minst vendt, stimulus lysene under forsøket.

Farmakologiske utfordringer

En gang var stabil baseline oppførsel etablert, ble responsen på følgende forbindelser bestemt: d-amfetamin (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), etikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), quinpirole (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) og SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). Legemidler ble administrert 10 min før testing i henhold til en serie av diagrambalansert, latin-kvadratisk design for doser AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Kardinal og Aitken, 2006). Hvert stoff/saltvann
testdag ble foretatt av en narkotikafri baseline dag og etterfulgt av en dag
på hvilke dyr ikke ble testet. Dyr ble testet medikamentfri for
minst 1-uke mellom hver serie injeksjoner for å tillate en stabil opplæringsbaseline å bli gjenopprettet.

Utryddelse og gjenopprettelse

Utryddelsen/reinstatement testen var av en lignende design som den som ble brukt i stoffet selvadministrasjon
eksperimenter. Målet med denne manipulasjonen var å observere om oppgaven
ytelsen vil slukke saktere hvis det er påkjenninger i nærkampen
var tilstede, i tråd med noen rapporter i den menneskelige litteraturen (Kassinove og Schare, 2001; Maclin et al, 2007).
Nær-forsøksforsøk ble definert som enhver prøvetype på hvilken to ut av
tre aktive hull ble opplyst (se resultatavsnitt for begrunnelse).
Etter fullføring av alle farmakologiske utfordringer, dyr
ble delt inn i to grupper matchet for både antall forsøk
fullført og mønsteret for samle responser observert over forskjellige
prøvetyper. Begge gruppene utførte deretter spilleautomat i
utryddelse, i løpet av hvilken en samle respons etter en seier prøve ikke lenger
resulterte i levering av belønning. For en gruppe rotter, nær-miss-forsøk
ble utelatt fra lek. Forekomsten av seier og klare tapforsøk var
holdt lik over begge grupper. Etter 10 utryddelse økter, alle rotter
ble gjenopprettet på standard spilleautomat for en ytterligere 10
økter i hvilke vinnereprøver ble igjen belønnet. Raskere
gjeninnføring kan være et tegn på økt engasjement i sporet
maskinoppgave. Nær-miss-forsøk var tilstede for begge grupper under
gjeninnføringen.

Narkotika

Alle legemiddeldoser ble beregnet som saltet og oppløst i 0.9% steril saltløsning. Alle legemidler ble tilberedt fersk daglig og administrert via intraperitoneal rute i et volum 1 mg/ml. Etiklopridhydroklorid, SCH 23390 hydroklorid og kinpirole
hydroklorid ble kjøpt fra Sigma-Aldrich (Oakville, Canada). SKF
81297 hydrobromid ble kjøpt fra Tocris Bioscience (Ellisville,
MO). D-amfetaminhemisulfat ble kjøpt under et fritak fra Health Canada fra Sigma-Aldrich UK (Dorset, England).

Dataanalyse

Følgende variabler ble analysert for hver prøvetype: prosentandelen
av forsøk på hvilke dyr presset samlearmen (arcsin
transformert), gjennomsnittlig latens for å svare på samlearmen, og
latensen til å reagere i hver blenderåpning når lyset var inne
blinke. Antall forsøk utført per økt ble også analysert.
Latensen til å velge rullespaken etter hvert forsøk ble ikke inkludert
i den formelle analysen da dette tiltaket ble skjev av de høyere
forekomst av feil samle svar, noe som resulterer i en 10 s
tidsstraff, på enkelte prøvetyper, og tidspunktet for å spise sukker
pellets på seiersprøver. Alle data ble utsatt for individer
gjentatt måling av variansanalyser (ANOVAs), utført ved hjelp av SPSS
programvare (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Under opplæringen ble samlehåndtaket og samling av ventetiden analysert på fem
økt (ukentlig) skuffer med økt (fem nivåer) og prøvetype (åtte
nivåer) som innenfagsfaktorer. En stabil basislinje ble definert som
mangel på signifikant effekt av økt eller prøve type × økt
interaksjon. For å bestemme virkningen av antall lys
opplyst, uavhengig av romlig posisjon, ble data samlet på tvers av
2-lysforsøk ((1,1,0), (1,0,1) og (0,1,1)) og en-lysforsøk
((1,0,0), (0,1,0) og (0,0,1)). ANOVA ble deretter utført med økt
og lysene opplyst (4 nivåer, 0-3) som faktorer innenfor fagene. De
latens til å svare på arrayet ble først underkastet ANOVA med
økt, prøvetype og hull (3 nivåer) som innenfagsfaktorer. I
For å avgjøre om svar på neste hull ble påvirket av
belysningen av det forrige hullet, gjennomsnittlig latens å svare på
midthullet hvis det første hullet hadde satt på eller av, ble beregnet,
uavhengig av prøve type. På samme måte er gjennomsnittlig ventetid å svare på
Det siste hullet hvis midthullet hadde satt på eller av, ble bestemt.
Disse dataene ble deretter utsatt for ANOVA med økt, hull (to nivåer:
midt og sist) og tidligere hulltilstand (to nivåer: på og av) som
innenfagsfaktorer. Prøve gjennomført per økt ble analysert av a
enkel ANOVA med økt som den eneste innenfagsfaktoren. De
respons på de forskjellige farmakologiske utfordringene ble analysert ved bruk av
lignende ANOVA-metoder, men øktfaktoren ble erstattet med en dose
faktor.

Data fra 10-utryddelses- og gjenopprettelsesøktene ble også analysert av ANOVA i 3-4-dagbokser, med
Tilsetning av gruppe (2 nivåer) som en mellomfaktor faktor. Som analyse
av alle andre variabler ble forvirret av at ikke alle rettssaker
typer var tilstede for begge grupper, den eneste variabelen som ble analysert fra
utryddelses økter var antall forsøk utført. I alle analyser,
Signifikansnivået ble satt til p<0.05. Hvis sannsynligheten for at en hendelse fant seg å være <0.1, ble observasjonen beskrevet som en trend.

RESULTATER

Baseline ytelse

Fire dyr ble ekskludert fra analysen på grunn av manglende evne til å møte
Følgende læringskriterier: Disse rotter utførte ikke minst 50
forsøk per økt, og gjorde heller ikke mindre enn 50% samle feil på klare tap (0,0,0) forsøk. Det endelige antallet rotter inkludert i studien var derfor 12.

Lever valg

På seierprøver, reagerte rotter på samlehendelen nesten 100% av tiden, og dermed sikre levering av den planlagte belønningen (Figur 2a og b).
I kontrast, hvis ingen av lysene setter på (et "klart" tap), rotter
viste en sterk preferanse for den nå fordelaktige rullespaken. Derimot,
Selv på slike tydelige tapforsøk, reagerte rotter fortsatt feilaktig på
samle spaken på omtrent 20% av forsøk. Preference for samlehendelen varierte vesentlig på tvers av de andre prøvetypene (Figur 2b, prøvetype: F_7, 77=56.75, p<0.01). Den klareste prediktoren for valgmønsteret som ble observert, var graden til
som forsøket lignet en seier, som illustrert av den sterke positive
korrelasjon observert mellom antall lys opplyst og
prosentandel av samleresponser (Figur 2a).

Dermed er tilstedeværelsen av formodede "seier" signaler om tapstester lineært
økte sannsynligheten for at rotten ville reagere som om prøven var a
vinn prøveversjon, og gjør et maladaptive samlerespons. På denne måten, slik
Feilaktige samleresponser kan gjenspeile en prosess som ligner på a
'nesten savner' effekt. Denne effekten er sterkest på 2-lysforsøk, i
som preferansen for samlearmen er betydelig høyere enn
sjanse, og også høyere enn det som observeres for 1-lys tap eller klare
tap (lys opplyst: F_3, 33=245.23, p<0.01; 2 vs 1-lys: F_1, 11=143.57, p<0.01; 2 vs 0 lys: F_1, 11=249.20, p<0.01), selv om det fortsatt er betydelig lavere enn det som ble observert under seiersforsøk (2 vs 3 lys: F_3, 33=128.92, p

Selv om det totale antall lys som er opplyst per prøve, er en bedre forutsetning for å samle hendelsesvalg enn belysning av noen lyser inn
Spesielt var det en tendens til å være noen variasjon mellom feilrenten på
1-lys (prøve type: F_2, 22=3.061, p=0.067) og 2-lys tap (prøve type: F_2, 22=3.717, p=0.041)
som muligens indikerer at de eksakte hulls romlige plassering
opplyst kan påvirke rottenes forspenning mot samleren eller rullen
spaken. Numerisk oppstod det høyeste antall feilaktige svar
da det siste lyset ble opplyst. Det er mulig at en oppmerksomhet
bias kan ha utviklet seg til denne blenderåpningen, potensielt på grunn av dens nærhet
nærhet i rom og tid til samlearmen. Men sammenligne
1-lys tap, belysning av det endelige lyset i serien førte til a
høyere feilrate enn belysning av midthullet ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026, p=0.047), men ikke det første hullet ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682,
NS). Tilsvarende, hvis det endelige hullet ikke ble opplyst i et 2-lys
tap, ble en lavere feilrate observert sammenlignet med et tap der
de første og siste hull ble satt til på ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643, p=0.018), men ikke hvis bare de to siste lysene ble opplyst ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970,
NS). På grunnlag av statistiske analyser ville det derfor
ser ut som et seiersignal midt i sekvensen er mindre kraftig
enn en på slutten eller begynnelsen, men belysning av noen bestemt
hull er ikke tilstrekkelig, i seg selv, for å bestemme spaken valg.
Enten å presentere signalene i en tilfeldig rekkefølge, snarere enn fra venstre til
rett, ville lindre disse effektene gjenstår å bli bestemt.

Response latenser

I motsetning til fordelingen av samlehåndtakrespons, latensen til
svare på samlehendelen varierte ikke avhengig av lyset
mønster (Tilleggstabell S1: prøvetype: F_7, 77=0.784,
NS). Latensen til å reagere i hvert etterfølgende hull ble redusert jevnt
fra første til siste hull over rettssaken, uansett
prøvetype (Tilleggstabell S2: hull: F_2, 22=17.773, p<0.01, prøvetype: F_7, 77=1.724,
NS). Fra et teoretisk perspektiv, hvis belysning av et lys i
sekvens ble tolket som et positivt forsterkningssignal, så dette
Utfallet bør lette påfølgende svar. Derfor kan man forvente
en reduksjon i latensen til å reagere i det etterfølgende hullet hvis
forrige hull hadde satt på. Omvendt, latensen til å svare på
neste hull bør øke hvis det forrige hullet hadde satt seg av. I rekkefølge
for å undersøke om dette var tilfellet, latensen til å svare på
Midthull ble analysert avhengig av om det første hullet hadde satt seg til
På eller av, uavhengig av prøvetype. Tilsvarende, latens til å svare
ved det siste hullet ble det analysert avhengig av tilstanden til midthullet.
Tidligere i trening var det en betydelig effekt av det forrige
hull tilstand på hastigheten av å svare, i at rotter tok lengre tid til
svar i det etterfølgende hullet hvis det forrige hullet hadde satt seg av
heller enn på (Figur 2c; Tidligere hulltilstand 1: F_1, 11=6.105, p=0.031; uke 2: F_1, 11=10.779, p=0.007).
Imidlertid, når et stabilt grunnlinjemønster ble valgt,
denne effekten var ikke lenger signifikant (uke 3: tidligere hulltilstand: F_1, 11=0.007, NS).

Forsøk utført

Gjennomsnittlig antall forsøk gjennomført per økt en gang en stabil oppførsel
baseline hadde blitt oppnådd var 71.0 ± 3.61 (SEM). I løpet av
eksperiment, dette tallet økte gradvis (tilleggstabell S3),
noe som kan være en indikasjon på en generell forbedring av oppgaveforpliktelsen med
gjentatt testing. Men den samlede fordeling av samle
svarene på tvers av prøve typen forblir konstant.

Effekt av amfetaminadministrasjon på oppgavens ytelse

Amfetamin økte selektivt antall innsamlede svar på tap
forsøk, men dette avhenger av antall lys som er satt på som angitt
ved en betydelig vekselvirkning mellom dose og antall lys
opplyst (Figur 3a; dose x lys opplyst - alle doser: F_9, 99=3.636, p=0.001).
Analyse av enkle effekter viste at amfetamin doseavhengig
økt samlerespons etter klare tap (dose: F_3, 33=4.923, p=0.006; saltvann vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709, p=0.01; saltvann vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014, p=0.023), og det var en trend for en økning i innsamlingsfeil på 1-lysforsøk (dose: F_3, 33=3.128, p=0.039; saltvann vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510, p=0.09).
Når det gjelder sistnevnte observasjon, kan amfetaminets evne til å øke
samle feil var bare statistisk signifikant når det siste lyset
ble opplyst (Figur 3b; dose × prøvetype: F_21, 231=2.521, p=0.022; dose (0,0,1): F_3, 33=3.234, p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

Amfetamin økte også selektivt latensen til å reagere på samlearmen
på de samme forsøkstyper som det er betydelig mer feilaktig samling
Det ble gjort feil (Tilleggstabell S1, dose × prøvetype alle doser: F_21, 231=2.010, p=0.007; saltvann vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529, p=0.021; saltvann vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720, p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892, p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764, p=0.02).
I motsetning til dette reduserte amfetamin generelt latensen til å reagere på
åpningene uavhengig av prøveperioden (tilleggs tabell S2,
dose: F_3, 33=12.649, p=0.0001; prøvetype: F_7, 77=1.652, NS; saltvann vs 0.6 mg/kg: dose: F_1, 11=7.977, p=0.017; saltvann vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820, p=0.017; saltvann vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888, p=0.004).
Videre pleide amfetamin å gjøre rotter raskere å reagere i a
hull hvis det forrige hullet hadde satt på på heller enn av, minner om
deres oppførsel under oppkjøp av oppdrag (Figur 3c; dose × tidligere hulltilstand: F_3, 33=2.710, p=0.096; tidligere hulltilstandsoppløsning: F_1, 11=0.625, NS; -1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052, p=0.022). Amfetamin endret ikke de totale prøvene som ble fullført per økt (Tilleggstabell S3; dose: F_3, 33=1.385,
NS). Amfetamin økte derfor hastigheten på å svare på
array, spesielt etter et positivt signal (opplyst lys), ennå
svekket bruken av lysmønsteret for å styre spakenes valg, slik at
samle responsene ble gjort til tross for minimal eller ingen indikatorer som belønner
var sannsynlig.

Effekt av D₂ Receptor Antagonist Etikloprid på oppgavens ytelse

Den høyeste dosen etikloprid reduserte gjennomsnittlig antall forsøk
fullført til mindre enn 20, derfor ble denne dosen ikke inkludert i
analyse. Alle data er gitt i tilleggsinformasjon
(Supplerende Figur S1, Tilleggs Tabeller S1-S3). Selv om begrepet
'D₂ reseptor "brukes her for klarhet, er det anerkjent at både etikloprid og quinpirole binder med mindre affinitet til andre D₂-like reseptorer (D₃ og D₄), og at noen av disse funnene kan tilskrives handlinger på D₂ reseptorfamilie i stedet for til D₂ reseptor spesifikt.

Etikloprid påvirket ikke andelen innsamlede responser uavhengig av
antall lys opplyst per prøveperiode (dose × lys opplyst: F_6, 66=1.489, NS) eller det eksakte lysmønsteret (dose × prøvetype: F_14, 154=1.182, NS). Den høyere dosen etikloprid hadde en tendens til å øke latensen til å reagere på samlearmen (dose: F_2, 22=3.306, p=0.056; saltvann vs 0.03 mg/kg: dose: F_1, 11=12.544, p=0.005). Begge dosene økte latensen til å reagere i gruppen (dose: F_2, 22=15.797, p<0.01; dose saltvann vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322, p=0.02; saltvann vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462, p<0.01) og reduserte antall studier fullført betydelig (dose: F_2, 22=31.790, p<0.01; saltvann vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196, p=0.007; saltvann vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949, p<0.01; forsøk fullført 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; -0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Dette mønsteret av data indikerer at D₂ reseptorantagonist redusert generelt motoraktivitet, i stedet for
spesielt påvirker eventuelle kognitive aspekter av oppgaven knyttet til
beslutningen om å svare på samlearmen.

Effekt av D₁ Receptor Antagonist SCH 23390 på oppgaveprestasjon

Alle data er gitt i Supplerende opplysninger (Supplerende Figur S2, Tilleggs Tabeller S1-S3).

SCH 23390 påvirket ikke preferansen for samlearmen uansett
antall lys opplyst (dose × lyser på: F_9, 99=0.569, NS) eller spesifikk prøvetype (dose × prøvetype: F_21, 231=0.764, NS). Selv om den høyeste dosen økte latensen til å reagere på samlearmen (dose: F_3, 33=5.968, p=0.002; saltvann vs 0.01 mg/kg dose: F_1, 11=10.496, p<0.01) og økte latenstiden til å svare på matrisen (dose: F_3, 33=4.603, p=0.008), ble antallet forsøk utført under denne dosen også redusert dramatisk (forsøk utført under 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dose: F_3, 33=40.66, p=0.0001; saltvann vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601, p=0.0001).
Følgelig ligner effekten av etikloprid, den høyeste dosen
moderat redusert motorutgang, men påvirket ikke noe kognitivt
aspekter av oppgaven.

Effekt av D₂ Agonist Quinpirole på oppgaveprestasjon

Den høyeste dosen quinpirole reduserte gjennomsnittlig antall forsøk som ble fullført til mindre enn 20, derfor ble denne dosen ikke inkludert i analysen.

Quinpirole økte signifikant andelen feilaktige samleresponser som ble gjort på både "nær-miss"
forsøk og tydelige tapstester (Figur 4a; dose × lys opplyst: F_6, 66=7.586, p=0.002; saltvann vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163, p=0.0001; saltvann vs 0.125 mg/kg: dose × lys opplyst F_3, 33=14.865, p=0.0001).
Bryte dataene ned av det nøyaktige mønsteret av lys, signifikant
Virkninger av stoffet ble observert på alle forsøkstyper bortsett fra seierprøver (Figur 4b; dose: F_2, 22=16.481, p=0.0001; dose × prøvetype: F_14, 154=4.746, p=0.0001; dose (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS alle andre prøvetyper F> 3.25, p
Sammenligning av de to dosene medikament syntes den høyere dosen å indusere a
større økning i samlefeil, spesielt på 0-lysforsøk
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: dose × prøvetype: F_7, 77=2.880, p=0.01).

Quinpirole økte også latensen til å svare på samlearmen, uansett
av prøvetype eller dose (Tilleggstabell S1; dose: F_2, 22=14.035, p=0.0001, dose × prøvetype: F_14, 154=0.475, NS; saltvann vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563, p=0.001; saltvann vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540, p=0.0001).
På samme måte økte begge dosene latensen til å reagere på matrisen
uavhengig av prøvetype (tilleggstabell S2; dose: F_2, 22=8.986, p=0.001; dose × prøvetype: F_14, 154=1.500, NS; saltvann vs 0.0375 mg/kg dose: F_1, 11=9.891, p=0.009; saltvann vs 0.125 mg/kg dose: F_1, 11=20.08, p=0.001) eller lysstyrken til det forrige hullet (Figur 4c; dose × tidligere hulltilstand: F_2, 22=0.291,
NS). Begge dosene quinpirole reduserte også antall forsøk
fullført i tilsvarende grad (Tilleggstabell S3; ferdigstillede forsøk
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; -0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dose: F_2, 22=44.726, p=0.0001; saltvann vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633, p=0.0001; saltvann vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513, p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268,
NS). Sammendrag, selv om quinpirole reduserte motorutgangen, begge
doser fører til en økning i feilaktige samleresponser på tapforsøk
som var spesielt uttalt på 1-lys og 2-lys tap.

Effekt av D₁ Receptor Agonist SKF 81297 på oppgaveprestasjon

Alle data er gitt i tilleggsinformasjon (tilleggsbilde
S3, tilleggstabeller S1-S3). SKF 81297 hadde svært lite effekt på
oppgave av oppgaven. Andelen innsamlede svar forblir
uendret (dose: F_3, 33=0.086, NS; dose × prøvetype: F_21, 231=1.185, NS; dose × lys opplyst: F_9, 99=1.516, NS), som det var latensen å trykke på samlearmen (dose: F_3, 33=0.742, NS; dose × prøvetype: F_21, 231=0.765, NS). Den høyeste dosen reduserte marginalt antall gjennomførte forsøk (dose F_3, 33=4.764, p=0.007, saltvann vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227, p=0.008) og økte latensen til å reagere på gruppen uavhengig av lysstyrken til noen av hullene (dose: F_3, 45=4.644, p=0.007; saltvann vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416, p=0.002; dose × tidligere hulltilstand: F_3, 33=2.047, NS).

Utryddelse og gjenopprettelse

Når samle responsene etter at seierprøver ikke ble belønnet lenger, alle rotter
viste en jevn nedgang i antall gjennomførte forsøk (Figur 5a; dag: F_9, 90=50.3, p<0.01). Tilstedeværelsen eller fraværet av 2-lys 'nesten-savn' -forsøk endret ikke hastigheten på utryddelse (dag × gruppe: F_9, 90=0.503, NS; gruppe: F_1, 10=0.365,
NS). Men da seierprøver var igjen gyldige indikatorer som
belønning var tilgjengelig, begynte antall utførte forsøk å øke
og dyr gjenopptatt i oppgaven. Selv om begge grupper av dyr var
utfører sammenlignbare antall forsøk etter 10 økter, den første
frekvensen av 'gjeninnsetting' av spilleautomat var raskere hos rotter
som ikke hadde opplevd nærkampforsøk under utryddelse (Figur 5a; dager 1-3: økt × gruppe: F_2, 20=4.310, p=0.028; dager 4-6: økt × gruppe: F_2, 20=4.677, p=0.022; dager 7-10 økt × gruppe: F_3, 30=1.323,
NS). Til tross for denne forskjellen i antall gjennomførte forsøk,
Andelen av samlehendesponser som er gjort på de ulike prøvetypene,
og latensen til å trykke på samlearmen, var ikke forskjellig mellom
grupper på et hvilket som helst tidspunkt under gjenopprettelse (dager 1-3, 4-6 og 7-10:
økt × gruppe, økt × gruppe × prøvetype, alle Fs <2.1, NS). Til og med
i de første 3-dagene med testing, distribusjonen av samleresponsene
på tvers av de ulike prøvetypene lignet sterkt det som ble sett før
utryddelse (Figur 5b).

Etter hvert som antall forsøk som ble gjennomført per økt økte, latensen til
svare på gruppen redusert, men dette ble observert i samme grad
i begge grupper (Tilleggstabell S2; dager 1-3: økt: F_2, 20=14.182, p=0.0001; økt × gruppe: F_2, 20=1.772,
NS; dager 4–6, 7–10: økt, økt × gruppe: alle Fs <2.3, NS).
Imidlertid dyr som ikke hadde vært utsatt for "nær-miss" forsøk under
utryddelse var mye mer følsom overfor belysningstilstanden til
forrige hull i løpet av disse tidlige reinstatement-sesjonene, ved at de
hadde en tendens til å reagere raskere hvis det forrige lyset hadde satt på på heller enn
av (Figur 5c dager 1-3: økt × tidligere hullstil × gruppe: F_2, 20=3.798, p=0.04; 'ikke nær savner' gruppesesjon × tidligere hullstilstand: F_2, 10=3.583, p=0.067; 'near-miss' gruppesession × tidligere hullstilstand: F_2, 10=0.234,
NS). Derfor, selv om tilstedeværelsen eller fraværet av nær-miss-forsøk gjorde
ikke overfladisk påvirke utryddelseshastigheten, dyr som ikke hadde det
erfarne nær-miss-forsøk under betingelser for ikke-belønning var raskere
å gjenoppta oppgaven.

DISKUSJON

Kognitive kontoer av gambling foreslår at opplevelsen av nesten vinnende kan opprettholde spilloppførsel og kan fremme PG hos sårbare personer (Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Her viser vi at rotter er i stand til å utføre en komplisert betinget diskriminering (CD) oppgave som er strukturelt analog med en enkel spilleautomat. Rottene lærte at belysning av alle tre lysene i arrayet signaliserte at belønning var tilgjengelig hvis det ble gjort svar på samlearmen, mens å gjøre dette svaret etter noe annet lysmønster ville føre til en 10 s time out. Dyr var vellykket i stand til å diskriminere om et svar på samlearmen var fordelaktig på de fleste forsøk. Imidlertid gjorde rotter konsekvent en høy grad av feilaktige innsamlingsresponser da to av de tre lysene ble opplyst, og disse var de eneste forsøkene som feilraten var konsekvent og markant høyere enn sjansen. En slik feilaktig reaksjon tyder på at 2-lysforsøk gir en nesten savnet effekt, ved at de tolkes som mer lik en seier enn et tap til tross for manglende forsterkning levert. Både amfetamin og D₂ reseptoragonist quinpirole økte samle feil på ikke-vinn-forsøk, noe som tyder på at økt DA-signalering kan øke forventningen om belønningsleveranse på tapforsøk.

I motsetning til vårt tidligere funn at etiskloprid forbedret ytelsen til en rotte gambling oppgave (rGT; Se'ebs et al, 2009), D₂ reseptorantagonist endret ikke oppførsel på spilleautomatens oppgave. Thans rudimentære sammenligning støtter forslaget om at farmasøytiske forbindelser ikke nødvendigvis vil ha lignende effekter på alle former for gamblingadferd (Grant og Kim, 2006). Det er imidlertid også viktig å merke seg at D₂ reseptorantagonisthaloperidol har forskjellige effekter på spilleautomater i sunne kontroller vs de med PG (Zack og Poulos, 2007; Tremblay et al, 2010), og det må tas forsiktighet ved ekstrapolering mellom dyremodeller og humane pasientpopulasjoner. I tillegg, selv om dette gnaverparadigmet deler noen viktige funksjoner med en enkel spilleautomat, er det noen åpenbare forskjeller som bør anerkjennes. Rattene kunne for eksempel ikke justere størrelsen på innsatsen, og heller ikke velge å risikere en større mengde for muligheten for større utbetaling, selv om slike uforutsetninger er en funksjon av noen kommersielle spilleautomater (Kassinove og Schare, 2001; Weatherly et al, 2004; Harrigan og Dixon, 2010).

Videre var det nødvendig med rotter å stoppe hvert lys individuelt, i stedet for å vente på at alle tre lysene skulle settes etter en enkelt respons. Denne funksjonen kan ha forskjellig involvert mekanismene som ligger til grunn for instrumental læring på bekostning av (Pavlovian) tilnærming atferd som antas å ligge til grunn for spilleautomater (gambling)Reid, 1986; Griffiths, 1991). Når det er sagt, har noen moderne spilleautomater en rekke muligheter for mennesker til å gripe inn for å avslutte reel-spinnene direkte og påvirke tidspunktet for ellers tilfeldige hendelser (Harrigan, 2008). Ikke i motsetning til ovennevnte begrensninger, derfor oDine eksperimenter viser at tapstester som ligner gevinster, kan øke adferdsmessige uttrykk for belønningstiltak hos rotter på en måte som er beskrevet av kognitive teorier om gamblingadferd, og at denne effekten er utsatt for minst to manipulasjoner av dopaminaktivitet.

Det kan hevdes at den høyere andelen av innsamlingsresponsene som ble observert ved 2-lysforsøk, kunne ha oppstått rett og slett fordi dyr sliter med å diskriminere mellom disse og 3-lys-vinnprøver på et perceptalt nivå, snarere enn å reflektere forskjeller i den kognitive fortolkningen av prøveutfall. Selv om perceptual likhet må, de facto, bidrar til effektene som ses her, det er flere grunner til å anta at våre funn ikke er gjenstander av nedsatt diskriminering mellom lysmønstrene. For det første var det klart at dyrene var i stand til å diskriminere pålitelig mellom vinnende og nesten savnet utfall, slik det fremgår av det betydelig større antall innsamlede svar etter sistnevnte sammenlignet med det tidligere. For det andre ble ulike antall feilaktige samleresponser observert etter forskjellige utfall bestående av bare to lys satt til på (cf (1,1,0) vs (1,0,1)), som igjen indikerer at rotterne kunne diskriminere pålitelig mellom de forskjellige lysmønstre. For det tredje forringes dosene av quinpirole som produserte slike markerte økninger i feilratene ved nesten-forsøksforsøk ikke nøyaktigheten av måldeteksjonen på femvalgs serielle reaksjonstidsoppgave, et velvalidert mål for visuospatial oppmerksomhet (Winstanley et al, 2010). Slike data har en tendens til å utelukke muligheten for at vår demonstrasjon av nesten savnede effekter på belønning forventet hos rotter, kan tilskrives ganske enkelt vanskeligheter med visuell diskriminering.

Alternativt er det mulig at de feilaktige responsene på samlehåndtaket etter nesten savner bare gjenspeiler vestigial effekten av tidligere trening; ettersom kompleksiteten i oppgaven gradvis ble økt på tvers av forskjellige treningsfaser, var det tilfeller der belønning ble levert hvis bare ett eller to lys ble tent. Imidlertid argumenterer funnet at rotters samlerespons ikke var jevnt fordelt over 2-lysforsøk, mot denne muligheten: mønsteret
(1,0,1) var aldri forbundet med et givende utfall i trening, men likevel var det vanlig å samle responser på denne prøve typen. Videre opplevde dyr på grunn av gjentatt testing for farmakologiske utfordringer hundrevis av ikke-forsterkede 2-lys-tap i løpet av forsøket sammenlignet med det forholdsvis små antall
belønnet 2-lysforsøk opplevd i noen treningsøkter. Det er ikke uvanlig at dyr blir formet for å gi et svar under trening som de da kreves for å hemmere i en kognitiv oppgave (f.eks. Under strategilæring (Floresco et al, 2008)). Det er derfor lite sannsynlig at den begrensede armeringsperioden som ble mottatt under trening, kunne utgjøre den vedvarende preferansen for samlearmen på nærkampforsøk.

Dataene for respons latens indikerer også at rotterne begge var i stand til å detektere hullets belysningsstatus og var følsomme for konsekvensene, ved at når et bestemt hull hadde satt seg av, reagerte
i det etterfølgende hullet ble tregere. Denne effekten var imidlertid bare
observert tidligere i trening, før oppgaveprestasjonen stabiliserte seg. Av
denne metriske det ville derfor virke som om dyrene ble mindre
følsom for øyeblikk-til-øyeblikk tilbakemelding gitt under en prøveversjon som
trening fortsatte, selv om slik informasjon kunne avgjøre om
belønning var til slutt tilgjengelig. Det er fristende å bruke slike data til
hevder at oppførelsen av oppgaven ble mer "automatisk" eller tvangsmessig
over tid (Jentsch og Taylor, 1999; Robbins og Everitt, 1999).
Imidlertid ble rotter svært akutt for kansellering av
forventet belønning som fremgår av den kraftige nedgangen i utførte forsøk
under utryddelse. Disse dataene kan indikere at ytelsen fortsatt var
i stor grad målrettet heller enn vanlig, selv om dette gjenstår å være
bekreftet ved hjelp av en mer krevende test, for eksempel devaluering i stedet for
utelate forventet belønning (Balleine og Dickinson, 1998).
I motsetning til noen tidligere rapporter i mennesker, utryddelse av oppgaven
ytelsen var ikke langsommere i nærvær av nær-miss-forsøk.
Imidlertid forsvinner nesten ikke alltid utryddelse, og denne effekten
ser ut til å være kritisk avhengig av hyppigheten av nærliggende hendelser (Kassinove og Schare, 2001) og antall gambler foretatt (Maclin et al, 2007).
Utryddelsesparadigmet brukt her, mens det er typisk for design for en
dyre læring teori eksperiment, er heller ikke sammenlignbare med typen
utryddelse opplevd under noen gambling episoder som vinner
rett og slett ikke oppstår. Ytterligere arbeid er derfor nødvendig for å bestemme
hvorvidt nær-miss-forsøk påvirker utryddshastigheten hos rotter ved bruk av a
mer lignende sett med parametre til de som brukes i den aktuelle menneske
studier.

Selv om fraværet av nær-miss-forsøk gjorde
ikke påvirke tidsløpet for utryddelse, gjenopprettelse i oppgaven
ytelsen var raskere i denne gruppen, og disse rotene var mer
følsom for belysningsstatus for responshullene under
første par økter. Derfor, hvis nesten savner stimuli ikke hadde vært eksplisitt
parret med en devaluert vinnestimulus, beholdt de nesten savnede forsøkene deres
evne til å fremkalle en representasjon av et positivt utfall og styrke
oppførsel. Det vil derfor virke som at den stimulerende salience av a
nær-miss-stimulus oppdateres ikke automatisk når den hedoniske verdien
av en gevinst avtar. Tanken om at de hedonske og incentivverdisystemene
kan kobles fra er et sentralt utgangspunkt for insentiv-sensibiliseringen
hypotese av avhengighet, der miljøstimulerer forbundet med
stoffet kommer til å utøve betydelig innflytelse på atferd til tross for
svindlende glede forbundet med narkotikamisbruk (Robinson og Berridge, 1993; Wyvell og Berridge, 2000, 2001).
Det vil derfor være interessant å avgjøre om nesten-savner
stimuli har en lignende rolle i å legge til rette for gamblingadferd som
narkotikaparede tegn gjør med hensyn til rusmisbruk, fremmer tilbakefall
og trang selv etter perioder med avholdenhet (Dackis og O'Brien, 2001).
Vi kan utforske denne ideen eksplisitt i ytterligere eksperimenter, for eksempel
ved å observere om 2-light nær-miss-forsøk kan forbedre gjenopprettingen
selv om seiersprøver er fraværende. Funnene som presenteres her, foreslår også
som bryter sammenhengen mellom nesten savnede forsøk og givende
Resultatene kan begrense opprettholdelsen av gamblingadferd. I
nåværende eksperiment, dette ble gjort ved å sammenkoble nesten testene med jevne mellomrom
med ikke-forsterket vinnestimulerende event som kan være vanskelig å
overbevisende introdusere til menneskelige spillere. Men det siste arbeidet med å
bryte disse foreningene via CD-trening har gitt oppmuntrende
resultater (Zlomke og Dixon, 2006; Dixon et al, 2009), noe som tyder på dette kan være et viktig forhold til målet fra et terapeutisk perspektiv.

Gjentatt eksponering for vanedannende legemidler kan indusere en hyperdopaminerge tilstand, og denne avvigende DA-signaleringen antas å understreke den forbedrede følsomheten for konditionerte stimuli observert i narkotikaavhengige emner (Berridge og Robinson, 1998). På samme måte kan PG også innebære nedsatt belønningssignal via forstyrrelse av DA-veier (Reuter et al, 2005), og gjentatt administrering av DA-agonistbehandling kan indusere PG hos noen Parkinson-pasienter (Voon et al, 2009). Psykologiske regnskap antyder at strukturelle egenskaper til spilleautomater, inkludert nær-savner, lave kognitive krav og høye spillnivåer, kan fremme overdreven eller tvangsmessig gambling (Breen og Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). THans DA-system kan derfor ha en viktig rolle i formidling av engasjement med spilleautomater, og dataene som presenteres her gir litt støtte til denne hypotesen.

Administrasjonen av det psykostimulerende amfetaminet, som styrker DAs handlinger, gikk ned
latensen til å reagere på arrayet, spesielt etter presentasjon av et antatt gevinst signal (opplyst lys). Denne observasjonen passer med den kjente evne til akutt amfetamin for å øke responsen på betingede signaler (Robbins, 1978; Beninger et al, 1981; Robbins et al, 1983; Mazurski og Beninger, 1986). Faktisk kunne økningen i samleresponsene som ble gitt etter amfetaminadministrasjon ganske enkelt være et annet eksempel på dette legemidlets evne til å
øke prepotent svar på belønning, som eksemplifisert av økt
svarfrekvenser på differensial forsterkning av lavhastighetsplaner (Segal, 1962; Sanger, 1978) og forhøyet for tidlig å reagere på femvalgs serielle reaksjonstidsoppgave (Cole og Robbins, 1987; Harrison et al, 1997).
Selv om dette kan spille en rolle i de observerte effektene,
Amfetamin økte ikke preferanse for samlehendelen på hver
prøve type. Hvis effekten av amfetamin oppstår gjennom en økt
Kjør for å svare på belønningsparent spak, da bør dette være
observert uansett lysmønsteret. Faktisk, denne effekten bare
nådde betydning på visse 1-lys tap og klare tap forsøk, dvs.
på forsøk hvor de færrest positive betingede stimuliene (en stimulus
assosiert med belønning levering: CS+) var tilstede. Videre ble de feilaktige samlearmenes responsene indusert av amfetamin gjort langsommere, potensielt indikative for økt beslutningskonflikt, og igjen motvirke ethvert forslag om at dyrene ganske enkelt var utholdende ved valg av respons forbundet med belønning (Robbins, 1976). Derfor, selv om dyr virker hyperfølsomme for belysningsstatusen til de enkelte lysene, er amfetamins evne til å forbedre responderingen for belønning eller givende stimuli ikke tilstrekkelig til å forklare stoffets effekter på spakvalg.

Imidlertid har amfetamin blitt rapportert å indusere underskudd på en CD-oppgave, slik at
dyr kunne ikke bruke tegn for å bestemme hvilken handling som var hensiktsmessig (Dunn et al, 2005).
Likeledes lik responsresponsen vi observerte her,
affektiv informasjon kodet av tegnene som ble brukt på CDen var fortsatt
bearbeidet, som indikert ved intakt Pavlovian til instrumentoverføring (Dunn et al, 2005).
Amfetamins effekter på spilleautomatoppgaven kan derfor være
tilskrives svekket CD-ytelse. Men CD-verdiene
forårsaket av amfetamin reverseres ved samtidig administrering av en D₁, men ikke en D₂, motstander (Dunn og Killcross, 2006), noe som tyder på at nøyaktig CD-ytelse er påvirket av D₁-avhengig aktivitet. Funnet at D₁selektiv
forbindelser påvirket ikke preferanse for at samlehendelen kan indikere
det åpenbare vanskeligheten med å behandle betingede regler kan ikke helt
forklare amfetamins effekter. Videre var oppgavens ytelse ikke
globalt svekket: dyr var fortsatt 100% nøyaktig på seierprøver, og deres feilrate var uendret på
flertallet av forsøkstyper. Gitt at den største økningen i feil var
observert på tydelighetsforsøk som var minst, snarere enn de fleste, liknende
til en seier, virker det heller usannsynlig at amfetamin handlet ved å utvide seg
stimulus generalisering gradient, selv om dette stoffet har blitt funnet
å øke falsk positive feil på en visuell diskrimineringsoppgave (Hampson et al, 2010).

En forklaring på amfetamins effekter er at stimulansens evne til å potensere DA-signalisering modifiserte stimulus-utfallsrepresentasjoner, noe som fører til en skjevhet i å svare på stimuli som om de
ble parret med belønning. Til støtte for dette forslaget, D₂ reseptoragonist quinpirole hadde noe lignende effekt på amfetamin, doseavhengig økende antall samlefeil på tapforsøk, selv om denne effekten var mer uttalt på 1- og 2-lysforsøk i stedet for klare tap ved laveste dose. Om denne effekten kunne gjenspeile en økning i den pre-potente responsen for belønning, øker ikke de lavere dosene quinpirole som brukes her, differensial som reagerer på en CS+ (Beninger og Ranaldi, 1992), og redusere i stedet for å øke for tidlig å svare på 5CSRT (Winstanley et al, 2010). Presentasjon av en CS+ fører til en spike i DA-frigjøring, mens kansellering av en forventet belønning fører til en dråpe i dopaminerg aktivitet (Schultz et al, 1997; Gan et al, 2010). Gitt denne generelle premissen er det mulig at den jevne belysningen av et blinkende responshull vil gi en forbigående økning i DA, mens ingen endring eller kanskje en dip i DA ville oppstå hvis et hull settes til avstanden. Disse signalene kan danne grunnlag for en belønningsforutsigelsesfeil som ville foretrekke valg mot enten innsamlings- eller rullehåndtakene, som antydet av responsen av dopaminerge neuroner til komplekse belønnings-prediktive stimuli hos aper (Nomoto et al, 2010).

I nyere modeller har det blitt foreslått at overaktivering av D₂ reseptorer ville svekke diskriminering av fremtredende fra irrelevant informasjon ved å redusere signal-til-støyforholdet og forhindre riktig innstilling av phasic DA-responsen (Floresco et al, 2003; Seamans og Yang, 2004). Som sådan ville den dopaminerge responsen på et tapstimulus likne det som observeres etter en vinnestimulus, som forsprer dyr mot valg av samlearmen. I nyere neuroimaging-studier av spilleautomater, var aktivering av mid-dop-dopaminerge regionen som svar på en nær-savner positivt korrelert med nivået av gambling alvorlighet hos rekreasjonsspillere (Chase and Clark, 2010), og fordelingen av signaler var mest som vinnende resultater i patologiske spillere, men tapte resultater i sunne, ikke-patologiske kontroller (Habib og Dixon, 2010). Samlet sett tyder disse funnene på at aktiviteten innenfor DA-systemet bidrar betydelig til tilbøyelighet til å gamble maladaptivt. Når det gjelder Parkinsons sykdom, har det blitt antydet at kronisk overstimulering av D₂ reseptorer - hovedsakelig innenfor de indirekte veiene - forhindrer deteksjon av dips i dopaminaktivitet som følger dårlige beslutningsresultater, og fremmer derfor gamblingadferd hos sårbare individer (Frank et al, 2004; Frank og Claus, 2006). I lys av disse observasjonene er et fremtidig forskningsmål å
avgjøre om quinpiroles evne til å fremme innsamling av svar på tapsforsøk skyldes manglende evne til å oppdage en negativ prediksjonsfeil (ufølsomhet for straff) eller generering av en forventet belønningsforventning, eller begge deler.

Det har tidligere blitt rapportert at nær-miss-forsøk, selv om aversive, øker ønsket om å fortsette å spille på spilleautomater (Kassinove og Schare, 2001; cote et al, 2003; Maclin et al, 2007), og dette kan påvirke hastigheten med hvilke fag initierer neste gamble. Dessverre kunne latensen til å reagere på rullehåndtaket
ikke brukes til å vurdere motivasjonen til å starte neste forsøk, da dette tiltaket var påvirket av både tiden som ble tatt for å spise sukkerpellets etter en seier og 10 s time-out perioder forårsaket av feilaktig samle respons. Inkludert et inter-trialintervall, slik at en separat rullespakrespons ville være nødvendig for å starte det neste forsøket, kan forbedre gyldigheten av dette
måle og gjøre det mulig for oss å avgjøre om en bestemt prøvetype påvirket villigheten til å starte en ny prøveperiode. En nøyaktig innspilling av denne variabelen kan også avsløre om manipulasjoner som endret antall gjennomførte forsøk, og/eller påvirket valg av samlearmen, differensielt modulert dette aspektet av oppgaveforpliktelsen.

Modellering av gamblingprosesser hos dyr og mennesker, inkludert kognitive forstyrrelser som gir sårbarhet for patologiske sykdommer (Ladouceur et al, 1988; Toneatto et al, 1997), kunne gi nye muligheter til å bestemme nevrale krets- og nevrotransmittersystemer som formidler stasjonen til gamble (Campbell-Meiklejohn et al, 2011). Demonstrasjonen at rotter kan utføre en oppgave som ligner på en spilleautomat, og viser bevis på en nesten savnet effekt, kan tyde på at rotter er utsatt for noen av de kognitive feilene som antas å bidra til å opprettholde spilleoppførsel (Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). Dataene som er rapportert her, indikerer også at DA, via D₂ reseptorer, kan ha en betydelig rolle i å modulere forventning om belønning under spilleautomat. I forbindelse med kliniske undersøkelser kan denne tilnærmingen fundamentalt forbedre vår forståelse av rekreasjons- og problemgambling, og legge til rette for utvikling av nye behandlinger for PG.

Interessekonflikt

CAW har tidligere konsultert Theravance på en ikke-relatert sak. Nei
Forfattere har andre interessekonflikter eller økonomiske opplysninger å gjøre. 

Referanser

1. Balleine BW,
   Dickinson A (1998). Målrettet instrumental handling: uforutsette og
   incentiv læring og deres kortikale substrater. neuropharmacology 37: 407–419. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. Beninger RJ, Hanson DR, Phillips AG (1981). Oppkjøpet av å svare med betinget forsterkning: effekter av kokain, (+) -amfetamin og pipradrol. Br J Pharmacol 74: 149–154. | PubMed | ISI |
3. Beninger
   RJ, Ranaldi R (1992). Effektene av amfetamin, apomorfin, SKF
   38393, quinpirole og bromocriptin på å svare på betinget belønning
   hos rotter. Behav Pharmacol 3: 155–163. | Artikkel | PubMed | ISI |
4. Berridge
   KC, Robinson TE (1998). Hva er dopaminens rolle i belønning: hedonisk
   innvirkning, belønning læring eller incitament salience? Brain Res Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
5. Breen RB, Zimmerman M (2002). Raskt igangsetting av patologisk gambling i maskinspillere. J Gambl Stud 18: 31–43. | Artikkel | PubMed |
6. Campbell-Meiklejohn DK, Wakeley J, Herbert V, Cook J, Scollo P, Kar Ray M et al (2011). Serotonin og dopamin spiller komplementære roller i gambling for å gjenopprette tap. Neuropsychopharmacology 36: 402–410. | Artikkel | PubMed | ISI |
7. Kardinal RN, Aitken M (2006). ANOVA for atferdsvitenskapelig forsker. Lawrence Erlbaum Associates: London.
8. Chase HW, Clark L (2010). Gambling alvorlighetsgrad spår midbrain respons til nesten savner utfall. J Neurosci 30: 6180–6187. | Artikkel | PubMed | ISI |
9. Choliz
   M (2010). Eksperimentell analyse av spillet i patologiske spillere:
   effekt av umiddelbarhet av belønningen i spilleautomater. J Gambl Stud 26: 249–256. | Artikkel | PubMed | ISI |
10. Clark L (2010). Beslutningsprosesser under gambling: En integrering av kognitive og psykobiologiske tilnærminger. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319–330. | Artikkel | PubMed |
11. Clark
    L, Lawrence AJ, Astley-Jones F, Grey N (2009). Gambling nær-savner
    øke motivasjonen til å gamble og rekruttere vindrelaterte hjernekretser. Neuron 61: 481–490. | Artikkel | PubMed | ISI |
12. Cole
    BJ, Robbins TW (1987). Amfetamin forringer diskriminerende
    utførelse av rotter med dorsale noradrenerge bunnlessioner på a
    5-valg serie reaksjonstid oppgave: nytt bevis for sentral
    dopaminerg-noradrenerge interaksjoner. Psykofarmakologi 91: 458–466. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Cote D, Caron A, Aubert J, Desrochers V, Ladouceur R (2003). I nærheten vinner forlenges gambling på en video lotterieterminal. J Gambl Stud 19: 433–438. | Artikkel | PubMed |
14. Dackis CA, O'Brien CP (2001). Kokainavhengighet: en sykdom i hjernens belønningssentre. J Subst Abuse Treat 21: 111–117. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Dixon MR, Nastally BL, Jackson JE, Habib R (2009). Endrer nesten savner effekten i spilleautomater. J Appl Behav Anal 42: 913–918. | Artikkel | PubMed | ISI |
16. Dunn
    MJ, Futter D, Bonardi C, Killcross S (2005). Demping av
    D-amfetamin-indusert forstyrrelse av betinget diskriminering
    ytelse av alpha-flupenthixol. Psykofarmakologi (Berl) 177: 296–306. | Artikkel | PubMed |
17. Dunn
    MJ, Killcross S (2006). Differensial demping av
    D-amfetamin-indusert forstyrrelse av betinget diskriminering
    ytelse av dopamin og serotoninantagonister. Psykofarmakologi (Berl) 188: 183–192. | Artikkel | PubMed |
18. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W (2003). Diskret koding av belønningssannsynlighet og usikkerhet ved dopaminneuroner. Vitenskap 299: 1898–1902. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
19. Floresco
    SB, Block AE, Tse MT (2008). Inaktivering av det mediale prefrontale
    cortex of rotten svekker strategiforskyvningen, men ikke reversering
    læring, ved hjelp av en ny, automatisert prosedyre. Behav Brain Res 190: 85–96. | Artikkel | PubMed | ISI |
20. Floresco
    SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA (2003). Afferent modulering av
    dopamin-nevronfyring regulerer differensialt tonic og fasisk
    dopaminoverføring. Nat Neurosci 6: 968–973. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Frank
    MJ, Claus ED (2006). En avgjørelsens anatomi: striato-orbitofrontal
    interaksjoner i forsterkende læring, beslutningstaking og reversering. Psykol Rev 113: 300–326. | Artikkel | PubMed | ISI |
22. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC (2004). Ved gulrot eller ved pinne: kognitiv forsterkningslæring i parkinsonisme. Vitenskap 306: 1940–1943. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Gan JO, Walton ME, Phillips PE (2010). Utskillelige kostnader og fordeler koding av fremtidige belønninger av mesolimbisk dopamin. Nat Neurosci 13: 25–27. | Artikkel | PubMed | ISI |
24. Grant JE, Kim SW (2006). Medisinsk styring av patologisk pengespill. Minnesota medisin 89: 44–48. | PubMed |
25. Griffiths M (1991). Psykobiologi av nestenulykken i fruktmaskinspill. J Psychol 125: 347–357. | PubMed | ISI |
26. Habib R, Dixon MR (2010). Nevrovelferdsbevis for "nesten glipp" -effekten hos patologiske spillere. J Exp Anal Behav 93: 313–328. | Artikkel | PubMed | ISI |
27. Hampson CL, Body S, den Boon FS, Cheung TH, Bezzina G, Langley RW et al (2010). Sammenligning av virkningene av 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine
    og D-amfetamin på rotteres evne til å diskriminere varighetene
    og intensiteter av lysstimuli. Behav Pharmacol 21: 11–20. | Artikkel | PubMed | ISI |
28. Harrigan KA (2008). Spilleautomatens strukturelle egenskaper: skape nestenulykker ved bruk av høye symbolverdier. Int J Mental Health Addict 6: 353–368. | Artikkel |
29. Harrigan
    KA, Dixon M (2010). Regjeringen sanksjonerte "stramme" og "løse" spor
    maskiner: hvordan det kan ha flere versjoner av det samme spilleautomaten
    innvirkningsproblematikk. J Gambl Stud 26: 159–174. | Artikkel | PubMed | ISI |
30. Harrison
    AA, Everitt BJ, Robbins TW (1997). Sentral 5-HT-uttømming forbedres
    impulsiv reaksjon uten å påvirke nøyaktigheten av oppmerksomhet
    ytelse: interaksjoner med dopaminerge mekanismer. Psykofarmakologi 133: 329–342. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
31. Jentsch
    JD, Taylor JR (1999). Impulsivitet som følge av frontostriatal
    dysfunksjon ved stoffmisbruk: implikasjoner for kontroll av atferd av
    belønningsrelaterte stimuli. Psykofarmakologi 146: 373–390. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
32. Kassinove JI, Schare ML (2001). Effekter av "nesten glipp" og "stor gevinst" på utholdenhet ved spilleautomater. Psychol Addict Behav 15: 155–158. | Artikkel | PubMed | ISI |
33. Ladouceur
    R, Gaboury A, Dumont M, Rochette P (1988). Gambling: Forhold
    mellom hyppigheten av seire og irrasjonell tenking. J Psychol: tverrfaglig anvendt 122: 409–414. | Artikkel |
34. Maclin
    OH, Dixon MR, Daugherty D, Small SL (2007). Ved hjelp av en datasimulering
    av tre spilleautomater for å undersøke en gamblers preferanse blant
    varierende tetthet av nesten glipp av alternativer. Oppfør res metoder 39: 237–241. | Artikkel | PubMed | ISI |
35. Mazurski EJ, Beninger RJ (1986). Effektene av (+) -amfetamin og apomorfin når de reagerer for en betinget forsterkning. Psykofarmakologi (Berl) 90: 239–243. | Artikkel | PubMed |
36. Nomoto
    K, Schultz W, Watanabe T, Sakagami M (2010). Midlertidig utvidet
    dopaminresponser til perseptuelt krevende belønningsprediktive stimuli. J Neurosci 30: 10692–10702. | Artikkel | PubMed | ISI |
37. Peters
    H, Hunt M, Harper D (2010). En dyremodell for spilleautomatspilling:
    Effekten av strukturelle kjennetegn på respons latens og
    Standhaftighet. J Gambl Stud 26: 521–531. | Artikkel | PubMed | ISI |
38. Petry
    NM, Stinson FS, Grant BF (2005). Komorbiditet av DSM-IV patologisk
    pengespill og andre psykiatriske lidelser: resultater fra National
    Epidemiologisk undersøkelse av alkohol og beslektede forhold. J Clin Psychiatry 66: 564–574. | Artikkel | PubMed | ISI |
39. Potenza MN (2008). Anmeldelse. Nevrobiologien til patologisk pengespill og rusavhengighet: oversikt og nye funn. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3181–3189. | Artikkel | PubMed |
40. Potenza
    MN (2009). Betydningen av dyremodeller for beslutningstaking,
    pengespill og relatert atferd: implikasjoner for translasjonsforskning
    i avhengighet. Neuropsychopharmacology 34: 2623–2624. | Artikkel | PubMed | ISI |
41. Reid RL (1986). Den nærmeste missens psykologi. J Gambl Behav 2: 32–39. | Artikkel |
42. Reuter
    J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). patologisk
    pengespill er knyttet til redusert aktivering av mesolimbisk belønning
    system. Nat Neurosci 8: 147–148. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Robbins TW (1976). Forholdet mellom belønningsfremmende og stereotype effekter av psykomotoriske stimulerende medikamenter. Natur 264: 57–59. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Robbins
    TW (1978). Anskaffelsen av å svare med betingede betingelser
    forsterkning: effekter av pipradrol, metylfenidat, d-amfetamin og
    nomifensin. Psykofarmakologi (Berl) 58: 79–87. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
45. Robbins TW, Everitt BJ (1999). Narkotikaavhengighet: dårlige vaner legger opp. Natur 398: 567–570. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Robbins TW, Watson BA, Gaskin M, Ennis C (1983). Kontrasterende interaksjoner med pipradol, d-amfetamin, kokain, kokainanaloger, apomorfin og andre medikamenter med betinget forsterkning. Psykofarmakologi 80: 113–119. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
47. Robinson TE, Berridge KC (1993). Det nevrale grunnlaget for medikamentettrang: en insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res Brain Res Rev 18: 247–291. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
48. Sanger DJ (1978). Effekter av d-amfetamin på tidsmessig og romlig diskriminering hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 58: 185–188. | Artikkel | PubMed |
49. Schultz W (1998). Forutsigbart belønningssignal for dopaminuroner. J Neurofysiol 80: 1–27. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997). Et nevralt underlag av prediksjon og belønning. Vitenskap 275: 1593–1599. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Seamans JK, Yang CR (2004). De viktigste funksjonene og mekanismene for dopaminmodulasjon i den prefrontale cortex. Prog Neurobiol 74: 1–58. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
52. Segal EF (1962). Effekter av dl-amfetamin under samtidig VI DRL-forsterkning. J Exp Anal Behav 5: 105–112. | Artikkel | PubMed | ISI |
53. Shaffer
    HJ, Hall MN, Vander Bilt J (1999). Estimering av utbredelsen av
    uordnet spilleatferd i USA og Canada: en undersøkelse
    syntese. Am J Public Health 89: 1369–1376. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Shaffer HJ, Korn DA (2002). Gambling og relaterte psykiske lidelser: en folkehelseanalyse. Annu Rev Folkehelse 23: 171–212. | Artikkel | PubMed | ISI |
55. Toneatto T, Blitz-Miller T, Calderwood K, Dragonetti R, Tsanos A (1997). Kognitive forvrengninger ved tung pengespill. J Gambl Stud 13: 253–266. | Artikkel | PubMed |
56. Tremblay
    AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M (2010). Haloperidol modifiserer
    instrumentelle aspekter ved spilleautomatgambling hos patologiske spillere
    og sunne kontroller. Avhengighetsbiologi (10 mars e-pubahead på trykk).
57. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, Pavon N et al (2009). Kronisk dopaminerg stimulering ved Parkinsons sykdom: fra dyskinesier til impulskontrollforstyrrelser. Lancet nevrologi 8: 1140–1149. | Artikkel | PubMed | ISI |
58. Weatherly JN, Sauter JM, King BM (2004). Den store gevinsten og motstanden mot utryddelse når du spiller. J Psychol 138: 495–504. | Artikkel | PubMed | ISI |
59. Winstanley CA, Zeeb FD, Bedard A, Fu K, Lai B, Steele C et al (2010). Dopaminerg modulasjon av orbitofrontal cortex påvirker
    oppmerksomhet, motivasjon og impulsiv respons hos rotter som utfører
    fem-valg seriell reaksjonstid oppgave. Behav Brain Res 210: 263–272. | Artikkel | PubMed | ISI |
60. Wyvell
    CL, Berridge KC (2000). Amfetamin innen akkumulator øker
    betinget insentiv salience av sukrose belønning: forbedring av belønning
    'ønsker' uten forbedret 'smak' eller responsforsterkning. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Wyvell
    CL, Berridge KC (2001). Insentivsensibilisering av tidligere amfetamin
    eksponering: økt cue-utløst 'ønsker' for sukrose belønning. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin gir motivasjon til å gamble og spillrelaterte semantiske nettverk hos spillemaskiner. Neuropsychopharmacology 29: 195–207. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
63. Zack
    M, Poulos CX (2007). En D2-antagonist forbedrer givende og grunning
    effekter av en spilleepisode hos patologiske spillere. Neuropsychopharmacology 32: 1678–1686. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Se'ebs
    FD, Robbins TW, Winstanley CA (2009). Serotonerg og dopaminerg
    modulering av spilleatferd som vurdert ved bruk av et nytt rottspill
    oppgave. Neuropsychopharmacology 34: 2329–2343. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Zlomke KR, Dixon MR (2006). Endring av preferanser for spilleautomater gjennom bruk av et betinget diskrimineringsparadigme. J Appl Beh Anal 39: 351–361. | Artikkel | ISI |