Dopamin, tid og impulsivitet hos mennesker (2010)

J Neurosci. 2010 juni 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Furu A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Forfatterinformasjon

Abstrakt

Disordered dopamin neurotransmission er involvert i å formidle impulsivitet på tvers av en rekke atferd og lidelser inkludert avhengighet, tvangsmessig spilling, oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse og dopamin dysreguleringssyndrom. Mens eksisterende teorier om dopaminfunksjon fremhever mekanismer basert på avvikende belønningslæring eller atferdshemning, gir de ikke tilstrekkelig redegjørelse for den patologiske overfølsomheten for tidsmessig forsinkelse som utgjør en avgjørende atferdsfenotype sett i disse lidelsene. Her gir vi bevis på at en rolle for dopamin i å kontrollere forholdet mellom tidspunktet for fremtidig belønning og deres subjektive verdi kan bygge bro på dette forklaringsgapet. Ved å bruke en intertemporal valgoppgave, demonstrerer vi at farmakologisk forbedring av dopaminaktivitet øker impulsiviteten ved å øke den reduserende påvirkningen av økende forsinkelse på belønningsverdien (tidsmessig diskontering) og den tilsvarende nevrale representasjonen i striatum. Dette fører til en tilstand av overdreven diskontering av midlertidig fjerne, relativt til tidligere belønninger. Dermed avslører funnene våre en ny mekanisme der dopamin påvirker menneskets beslutninger som kan forklare atferdsavvik forbundet med et hyperfunksjonerende dopaminsystem.

Introduksjon

Det karakteristiske tapet av selvkontroll og impulsivitet assosiert med avvikende dopaminfunksjon eksemplifiseres av forstyrrelser, avhengighet, oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og dopamin dysreguleringssyndrom (Winstanley et al., 2006; Dagher og Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). I sistnevnte gjør dopaminerstatningsterapi ved behandling av Parkinsons sykdom (PD) noen pasienter utsatt for tvangsatferd, noe som manifesterer seg som overflødig spill, shopping, spising og annen kortsiktig oppførsel. Den brede fenotypen av impulsivitet som kjennetegner disse atferdene, undergraver imidlertid et mangfold av forskjellige beslutningsprosesser som kan dissosieres nevrobiologisk og farmakologisk (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Disse inkluderer mangel på hemming av prepotente motoriske reaksjoner, overvekt av belønning i forhold til tap, manglende bremsing i møte med beslutningskonflikt og en tilbøyelighet til å velge mindre - før over større - senere belønninger.

I prinsippet kan noen av de nevnte underskuddene være relatert til dopaminerge effekter ved hjelp av dopamins etablerte rolle i belønningslæring (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher og Robbins, 2009). Imidlertid er temporær (eller valg) impulsivitet - preferansen for mindre - tidligere enn større – senere belønninger, på grunn av overdreven neddiskontering av fremtidige belønninger (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - er mye vanskeligere å redegjøre for når det gjelder læring, selv om det fortsatt er et viktig trekk ved formodet dopaminerg impulsivitet. Laboratorietester av intertemporal valg indikerer at rusavhengige og en undergruppe av ADHD-pasienter ser ut til å ha unormalt høye tidsmessige diskonteringsrater, og foretrekker sterkt mindre – raskere fordeler (Sagvolden og sersjant, 1998; Bickel og Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Dette stiller spørsmålet om dopamin har en spesifikk rolle i beregningen av hvordan den tidsmessige nærheten til en belønning forholder seg til dens subjektive verdi (dvs. rate av tidsmessig diskontering), uavhengig av dens etablerte bidrag til belønningslæring.

For å undersøke om dopamin modulerer tidsavhengig koding av verdi, administrerte vi dopaminforløperen l-dopa, dopaminantagonisten haloperidol og placebo til sunne frivillige som utførte en intertemporal valgoppgave. Oppgaven krevde at fagene skulle foreta reelle valg mellom forskjellige mengder penger, som ble tilbudt over varierende tidsperioder, hovedsakelig involverte valget mellom mindre - før og større - senere økonomiske belønninger. Slike valg er godt preget av modeller som inkluderer både diskonteringseffekter av tid og diskonteringseffekter av økende belønningsstørrelse (reduserende marginal nytte) (Pine et al., 2009). Følgelig bestemmes den nedsatte nytten eller den subjektive verdien av en forsinket belønning av produktet av rabattfaktoren (et tall mellom null og en) og nytten av belønningen. Hvis dopamin modulerer et individs valg i denne oppgaven, kan det gjenspeile en endring i enten diskonteringsrenten eller verktøyets konkavitet / konveksitet (se Materialer og metoder) - et skille som vi var i stand til å undersøke her både på atferdsmessig og nevrofysiologisk nivå funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). I tillegg vurderte vi om dopamin hadde noen innvirkning på hastigheten på bremsing forårsaket av beslutningskonflikt (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) for å skille global fra diskrete påvirkninger på impulsivitet.

Materialer og metoder

Vi brukte fMRI mens forsøkspersoner valgte mellom to serielt presenterte alternativer med ulik styrke (fra £ 1 til £ 150) og forsinkelse (fra 1 uke til 1 år) (Fig. 1). Hvert emne utførte oppgaven ved tre separate anledninger (relatert til de tre medisinske tilstandene). Disse valgene var ofte mindre - tidligere versus større - senere. Ett av fagens valg ble valgt tilfeldig på slutten av eksperimentet (i hver eksperimentøkt) og betalt for reell (dvs. på den angitte fremtidige datoen) ved bankoverføring. Vi brukte fagens valg for å vurdere omfanget av diskontering for både størrelse og tid. Vi vurderte en modell som kombinerte en nyttefunksjon (konvertering av størrelse til verktøy) med en standard hyperbolsk diskonteringsfunksjon. Enkelt sagt, funksjonen for det nedsatte verktøyet (subjektiv verdi) av en forsinket belønning (V) er lik D × U hvor D er en rabattfaktor mellom 0 og 1 og U er ikke diskontert verktøy. D er vanligvis en hyperbolisk funksjon av forsinkelsen til belønningen og inkluderer diskonteringsrenten parameter (K), som avgjør hvor raskt man devaluerer fremtidige belønninger. U er (typisk) en konkav funksjon av størrelsen på en belønning og avhenger av en individuell parameter (r) som bestemmer konkaviteten / konveksiteten til funksjonen, eller hastigheten for å redusere den marginale nytteverdien for gevinster og følgelig den øyeblikkelige verdien av den større i forhold til den mindre belønningen. Det bedre K or r, jo mer vil personen sannsynligvis velge det tidligere alternativet, og desto mer impulsivt er det individet (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). I samsvar med bruddsteori bestemmes valg av prinsippet om bruksmaksimering der alternativet med størst nedsatte verktøy blir valgt.

Figur 1 

Oppgaveutforming. Forsøkspersonene fikk et sett med 220 intertemporale binære valg, for det meste mellom mindre – før og større – senere fordeler, som varierte i mengder fra £ 1- £ 150 med tilhørende forsinkelser på 1 – 52 uker. Merk ...

Deltakere

Fjorten høyrehendte, sunne frivillige ble inkludert i eksperimentet (6 hanner; 8 kvinner; middelalder, 21; rekkevidde, 18 – 30). Forsøkspersonene ble revurdert for å ekskludere personer med tidligere historie om nevrologisk eller psykiatrisk sykdom. Alle fagene ga informert samtykke, og studien ble godkjent av University College London etiske komité. Ett fag droppet ut av studien etter den første økten og var ikke inkludert i resultatene. En annen fullførte ikke den endelige økten (placebo) i skanneren, men deres atferdsdata fra alle økter og avbildningsdata fra to økter ble inkludert i resultatene.

Prosedyre og oppgavebeskrivelse

Hvert emne ble testet ved tre separate anledninger. Ved ankomst ved hver anledning fikk forsøkspersonene et instruksjonsark for å lese hvor de forklarte hvordan stoffblindingen ville bli implementert. De fullførte deretter en visuell analog skala (Bond og Lader, 1974) som målte subjektive tilstander som våkenhet, og deretter fikk en konvolutt som inneholdt to piller som enten var 1.5 mg haloperidol eller placebo. Halvannen time etter å ha tatt det første settet med piller, fikk forsøkspersoner en annen konvolutt som inneholdt to piller som enten var Madopar (inneholdende 150 mg l-dopa) eller placebo. Placebo-tablettene (vitamin C eller multivitaminer) var ikke skille fra medisinene. I alt fikk hvert individ en dose Madopar på en økt, en dose haloperidol på en annen, og på en økt var begge settene med tabletter placebo. Rekkefølgen på hver medikamenttilstand i forhold til testøkten var motbalansert på tvers av forsøkspersoner og var ukjent for eksperimentøren for å oppnå en dobbeltblind design. Testingen startet 30 minutter etter inntak av det andre settet med tabletter. Tidspunktene var ment å oppnå en maksimal plasmakonsentrasjon av legemidlet omtrent halvveis gjennom testingen. Etter testing fullførte forsøkspersonene en annen (identisk) visuell analog skala. Ingen to testøkter skjedde i løpet av 1 uke etter hverandre.

Atferdsoppgaven var stort sett som beskrevet av Pine et al. (2009). Hver prøve besto av et valg mellom en mindre – tidligere belønning og en større – senere belønning. Valget ble presentert serielt, i tre trinn (Fig. 1). De to første trinnene besto av presentasjon av detaljene for hvert alternativ, dvs. størrelsen på belønningen i pund og forsinkelsen til mottakelsen i måneder og uker. Etter presentasjon av alternativene, ba et tredje skjermbilde motivet om å velge mellom alternativ 1 (alternativet presentert først) eller alternativ 2, ved hjelp av en knappeboks, ved å bruke høyre hånd. En forsinkelse på 3 fulgte hver av de tre fasene. Valget kunne bare tas i løpet av 3-ene etter presentasjonen av valgskjermbildet. Når et valg var gjort, ble det valgte alternativet markert med blått. Forutsatt at det var tilstrekkelig tid, kunne emnet ombestemme seg. Det oppsto en jitteret forsinkelse på 1 – 4 s etter valgfasen, etterfulgt av presentasjon av et fikseringskryss for 1s.

Eksperimentet besto av totalt 200 studier. Alternativ 1 var mindre belønning i 50% av forsøkene. I tillegg inkluderte vi ytterligere 20 “fangst” -forsøk, der ett av alternativene både var større i verdi og tilgjengelig tidligere enn det andre. Disse fangstforsøkene skjedde omtrent hvert tiende forsøk og gjorde det mulig for oss å finne ut hvor godt forsøkspersonene konsentrerte seg om oppgaven, under forutsetning av at normen var å foretrekke den større – tidligere belønningen i disse valgene. Hvert individ fikk samme utvalg av valg på hver testøkt (dvs. hver medikamenttilstand), med unntak av de to første forsøkspersonene som fikk et annet sett valg på sin første testøkt. Opsjonsverdiene ble opprettet ved bruk av tilfeldig genererte størrelser varierende fra £ 1 til £ 150 i enheter på £ 1 og forsinkelser fra 1 uke til 1 år i enheter på enkelt uker (men presentert som et antall måneder og uker), igjen med en tilfeldig fordeling. Denne tilfeldige karakteren av verdiene hjalp til med å ortogonalisere størrelsen og forsinkelsen. For å lage valg mellom fordeler med mindre – før og større – senere innførte vi begrensningen om at alternativet med større størrelsesorden skulle bli forsinket mer enn det mindre, og omvendt for fangstforsøkene. Fagene ble tildelt en av to valgmuligheter avhengig av svarene deres i praksisforsøk i deres første økt. Dette ble gjort for å matche de presenterte valgene til motivets impulsivitet.

Betalingen ble utført ved hjelp av et lotteri for å velge en prøve fra hver testøkt. For å pålegge økologisk gyldighet brukte vi et betalingssystem som sørget for at alle valgene ble gjort på en realistisk måte, med realistiske konsekvenser. Avgjørende for dette designet var det tilfeldige valget av et av valgene som ble gjort under eksperimentet, med reell betaling av alternativet som ble valgt for det valget. Dette ble oppnådd ved en bankoverføring som ble foretatt på det tidspunktet som var knyttet til, og bestående av beløpet for det valgte alternativet. Valg av betaling ble implementert ved hjelp av et manuelt lotteri etter fullført test. Lotteriet inneholdt 220 nummererte baller, som hver representerte en enkelt prøveversjon fra oppgaven. Ballen som ble valgt tilsvarte den belønnet prøve for den testøkten. Størrelsen og forsinkelsen på alternativet som emnet valgte i den valgte prøven ble bestemt og tildelt ved hjelp av en bankoverføring. Dermed ble betalingen hvert individ mottok bestemt av en kombinasjon av lotteriet og valgene de gjorde - en manipulasjon som sikret at forsøkspersoner behandlet alle valg som reelle. Betalingssystemet ble designet slik at hvert emne i gjennomsnitt ville motta £ 75 per økt. Ingen annen betaling ble tildelt for deltakelse i eksperimentet.

Før forsøkspersoner ble tatt inn i skanneren, fikk de vist lotterimaskinen og fikk en forklaring på hvordan bankoverføringen ville bli implementert, for å forsikre dem om at betalings- og utvelgelsessystemet var ekte. Etter en kort øvelse på seks forsøk ble de tatt med inn i skanneren der de utførte to økter med 110-forsøk hver, og varte i totalt ~ 50 min.

Prosedyre for avbildning

Funksjonell avbildning ble utført ved å bruke en 3-tesla Siemens Allegra MR-skanner med bare hode for å skaffe gradientekko T2 * -vektede ekko-plane bilder (EPI) med blodoksygenivåavhengig (BOLD) kontrast. Vi brukte en sekvens designet for å optimalisere funksjonell følsomhet i orbitofrontal cortex (Deichmann et al., 2003). Dette besto av vippet anskaffelse i en skrå retning ved 30 ° til den fremre cingulat-bakre cingulat-AC-PC-linjen, samt påføring av en forberedelsespuls med en varighet på 1 ms og amplituden på −2 mT / m i skivevalget retning. Sekvensen gjorde det mulig å oppnå 36 aksiale skiver med 3 mm tykkelse og 3 mm planoppløsning med en repetisjonstid (TR) på 2.34 s. Motivene ble plassert i en lett hodestøtte i skanneren for å begrense hodebevegelsen under anskaffelse. Funksjonelle avbildningsdata ble anskaffet i to separate 610 volumøkter. Et T1-vektet strukturelt bilde og feltkart ble også anskaffet for hvert emne etter testøktene.

Behavioral analyse

For å oppnå et samlet mål for impulsivt valg, regnet vi antallet tidligere alternativer valgt ut av 220-forsøkene, under hver medikamenttilstand, for hvert individ. Forsøk der det ikke ble gitt noe svar, ble ekskludert fra denne summen under alle tre medikamentelle forhold. Hvis for eksempel en person ikke responderte i tide for forsøksnummer 35 i placebotilstanden, ble denne studien ekskludert fra tellingen i de to andre forholdene for det individet. Dette sikret at sammenligningene ble gjort på en prøve-for-prøve-basis (da det ble gitt samme utvalg av forsøk i hver testøkt), og noen virkning av medikament på dette tiltaket var ikke relatert til antall valg som ble gjort i hver tilstand. En gjentatt måling ANOVA ble brukt for å se etter eventuelle forskjeller i dette generelle tiltaket på tvers av medikamentelle forhold.

Parameterestimering

Vi implementerte softmax-beslutningsregelen for å tilordne en sannsynlighet (PO1 for alternativ 1) til hvert alternativ av valget gitt verdien av alternativet (VO1 for alternativ 1) hvorved

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi representerer verdien av en opsjon (dvs. en forsinket belønning) i henhold til en bestemt modell for opsjonsvurdering (se nedenfor). De β parameter representerer graden av stokastisitet for motivets oppførsel (dvs. følsomhet for verdien av hvert alternativ).

Vi brukte en rabattert verktøymodell for opsjonsvurdering, som vi tidligere rapporterte (Pine et al., 2009) som en nøyaktig tilpasning til fagets valg i denne oppgaven. Denne modellen sier at det nedsatte verktøyet (V) av en belønning av størrelsesorden (M) og med en forsinkelse (d) kan uttrykkes som følger:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

hvor

D=11+K⋅d

og

U=1-e(-r⋅M)r.

D kan tenkes å være diskonteringsfaktoren - den forsinkelsesavhengige faktoren (mellom 0 og 1) som verktøyet diskonteres på på en standard hyperbolsk måte (Mazur, 1987). Diskonteringsrenten parameter K kvantifiserer individets tendens til å diskontere fremtiden slik at en person med en høy K devaluerer raskt belønningene når de blir fjernere. U er ikke diskontert verktøy og styres av størrelsen på hvert alternativ og r, en gratis parameter som styrer forholdets krumning. Jo større verdi av r, jo mer konkave nyttefunksjonen, og hvor r er negativ, nyttefunksjonen er konveks. Det bedre r (over null), jo større er frekvensen for å redusere den marginale nytteverdien og desto mer impulsiv er det individet som er valgt. Vær oppmerksom på at i henhold til tradisjonelle modeller for intertemporalt valg av verdier, som ikke tar hensyn til diskontering av størrelsesorden (Mazur, 1987), impulsivitet, definert av tilbøyeligheten til å velge alternativet mindre – tidligere, er utelukkende en funksjon av K og derfor kan det forventes at de to korrelerer perfekt. Derfor K blir ofte betraktet som et mål på denne egenskapen. Imidlertid har det blitt vist at reduksjonen i størrelsesorden bestemmer valgutfallet hos dyr og mennesker (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), foretrekker vi å sidestille impulsivitet med valgatferd ettersom den tidsmessige diskonteringsraten ikke perfekt korrelerer med dette nøkkelmålet.

For å beregne maksimale sannsynlighetsparametere for hver modell så vel som et mål på passformen, ble maksimal sannsynlighetsestimering brukt. Hver av parametrene (inkludert β) fikk variere fritt. For hvert emne ble sannsynligheten beregnet for hvert av 220-alternativene valgt fra 220-valgene (inkludert fangstforsøk), ved bruk av softmax-formelen og implementert med optimaliseringsfunksjoner i Matlab (MathWorks). Log-sannsynligheten ble beregnet ved å bruke sannsynligheten for alternativet som ble valgt i forsøket t (PO(t)) fra Eq. 1 slik at

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

En gjentatt måling ANOVA ble brukt til å teste for eventuelle forskjeller i diskonteringsrenten (K) og verktøyets konkavitet (r) på tvers av medikamentelle forhold.

For formålene med analyser av avbildning og reaksjonstid ble det utført en ytterligere estimering der alle valgene fra hvert individ i hver tilstand ble gruppert sammen (som om de ble gjort av ett individ) og modellert som et kanonisk emne for å estimere kanoniske parameterverdier (ved bruk av monteringsprosedyren ovenfor, parameterestimering). Dette ble utført for å redusere støyen forbundet med tilpasningsprosedyren på enkeltemnivå. I tillegg ønsket vi ikke å bygge atferdsforskjeller i våre regresjonsmodeller når vi analyserte fMRI-dataene, da vi søkte uavhengige bevis for atferdsfunnene våre.

Bildeanalyse

Bildeanalyse ble utført ved bruk av SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). For hver økt ble de fem første bildene kastet for å ta hensyn til T1-likevektseffekter. De resterende bildene ble justert til det sjette bindet (for å korrigere for hodebevegelser), avviklet ved bruk av feltkart, romlig normalisert til Montreal Neurological Institute (MNI) standard hjernemal, og jevnet romlig med en tredimensjonal Gauss-kjerne av 8 mm full- bredde på halvmaksimum (FWHM) (og resampled, noe som resulterer i 3 × 3 × 3 mm voxels). Lavfrekvente artefakter ble fjernet ved bruk av et 1 / 128 Hz høypassfilter, og tidsmessig autokorrelasjon iboende for fMRI-tidsserien ble korrigert ved forhviting ved bruk av en AR (1) -prosess.

Kontrastkart med ett emne ble generert ved hjelp av parametrisk modulasjon i sammenheng med den generelle lineære modellen. Vi utførte en analyse og undersøkte variansen i regional BOLD-respons som kan tilskrives forskjellige regressorer av interesse: U, Dog V for alle alternativer over alle medikamentforhold. Dette tillot oss å identifisere regioner involvert i evaluering og integrering av forskjellige verdikomponenter (i placebotilstand) og å se etter eventuelle forskjeller i disse aktiveringene på tvers av medikamentelle forhold.

U, Dog V for hvert alternativ (to per prøve) ble beregnet ved å bruke de kanoniske parameterestimatene (K og r) i sammenheng med vår nedsatte bruksmodell og innviklet med den kanoniske hemodynamiske responsfunksjonen (HRF) ved begynnelsen av hvert alternativ. Alle utbruddene ble modellert som pinne-funksjoner, og alle regressorer i samme modell ble ortogonalisert (i ordrene angitt ovenfor) før analyse med SPM5. For å korrigere for bevegelsesgjenstander ble de seks justeringsparametrene modellert som regressorer uten interesse for hver analyse. I en tilleggsanalyse fjernet vi enhver potensiell forvirring relatert til ortogonalisering av regressorene i vår fMRI-analyse ved å implementere en annen regresjonsmodell, men nå fjerne ortogonaliseringstrinnet. Her fikk regressorer konkurrere om varians slik at i denne mer konservative modellen ble alle delte varianskomponenter fjernet, noe som bare avslørte unike komponenter av U, Dog V. Under denne modellen observerte vi igjen de samme forskjellene i D og V på tvers av medikamentelle forhold og ingen forskjell i U, selv om størrelsen på forskjellene ble redusert.

På det andre nivået (gruppeanalyse) ble regioner som viste signifikant modulasjon av hver av de regressorene som ble spesifisert på det første nivået identifisert gjennom random-effect-analyse av β bilder fra kontrastkartene med ett emne. Vi inkluderte endringen i impulsivitetstiltak (forskjell i antall tidligere valgte) som et samvariat når vi utførte kontrasten knyttet til forskjeller i l-dopa- og placebo-studier. Vi rapporterer resultater for regioner hvor toppnivået på voxel-nivået er t verdien tilsvarte p <0.005 (ukorrigert), med en minimal klyngestørrelse på fem. Koordinatene ble transformert fra MNI-arrayet til det stereotaxiske arrayet av Talairach og Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

De strukturelle T1-bildene ble katalogisert til de gjennomsnittlige funksjonelle EPI-bildene for hvert individ og normalisert ved bruk av parametrene avledet fra EPI-bildene. Anatomisk lokalisering ble utført ved å legge over t kart på et normalisert strukturbilde i gjennomsnitt på tvers av emner og med referanse til det anatomiske atlaset til Mai et al. (2003).

Data om beslutningsforsinkelse

For å undersøke effekten av beslutningskonflikt (valgvansker) på beslutningsforsinkelse, beregnet vi et vanskelighetsmål for hvert av 220-valgene ved å beregne forskjellen i diskontert verktøy (ΔV) av de to alternativene. Dette tiltaket ble beregnet ved å bruke den diskonterte verktøymodellen og de kanoniske parameterestimatene (av samme grunn som de ble brukt i fMRI-analysene). En lineær regresjon ble deretter utført for å modellere forholdet mellom beslutningsforsinkelsen for hvert valg og vanskelighetsmålet. Parameteren estimerer (βs) ble deretter brukt som en sammendragsstatistikk og en andre nivå analyse ble utført ved hjelp av en en-prøve t test sammenligne βs mot null. Dette ble utført separat for gruppen i hver medikamenttilstand. For å teste for eventuelle forskjeller i forholdet mellom konflikt og latenstid på tvers av medikamentforhold, brukte vi sammenkoblede prøver t tester.

Resultater

Vi analyserte først effekten av medikamentmanipuleringen på atferd ved å vurdere andelen mindre – før i forhold til større – senere alternativer valgt, av totalt 220 valg, gjort i hver tilstand. Disse dataene avdekket en markant økning i antall raskere alternativer valgt i l-dopa-tilstand i forhold til placebotilstanden (gjennomsnitt 136 vs 110, p = 0.013) (Tabell 1, Fig. 2). Påfallende ble dette mønsteret observert i alle fag der denne sammenligningen kunne gjøres. Det var ingen signifikant forskjell mellom haloperidol og placebo-forhold på denne disposisjonen. Merk at oppgaven besto av den samme valggruppen i hver tilstand.

Figur 2 

Atferds sammenligninger og parameterestimater i placebo- og l-dopa-tilstander. a, Forsøkspersoner utførte nøyaktig det samme settet med (220) valg under alle tre behandlingsbetingelsene, men valgte oftere de mindre - før enn større - senere ...
Tabell 1 

Sammendrag av atferdsfunn

Deretter brukte vi maksimal sannsynlighetsestimering for å finne de best passende parametrene (K og r) for den nedsatte bruksmodellen, for hvert individ i hver tilstand, for å bestemme om en spesifikk effekt på en av disse parametrene formidlet den observerte økningen i atferdsimpulsivitet. Ved å sammenligne de estimerte parametrene som kontrollerer diskonteringsrenten og nyttekonkaviteten på tvers av forhold, ble det funnet en spesifikk effekt av l-dopa på diskonteringsrenten uten påvirkning på nytte konkaviteten (Tabell 1, Fig. 2og tilleggstabell 1, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale). Under l-dopa ble det således observert en høyere diskonteringsrate i forhold til placebo (p = 0.01), noe som fører til en større devaluering av fremtidige belønninger. For å illustrere, ved å bruke et gruppekanonisk parameterestimat for å plotte en rabattfunksjon for hver medikamenttilstand, kan det sees at under placebo krevde det en forsinkelse på ~ 35 uker for en £ 150-belønning for å ha en nåværende (subjektiv) verdi av £ 100, men under l-dopa fant den samme devalueringen sted med en forsinkelse på bare 15 uker (Fig. 2). Kanoniske parameterestimater brukt til bildeanalyser var 0.0293 for K og 0.0019 for r (alle verdier av K rapporterte beregnes fra tidsenheter på uker).

I samsvar med Pine et al. (2009), var parameterestimater for hvert emne (på tvers av forhold) større enn null, og avslørte begge en betydelig effekt av tidsmessig diskontering (p <0.001) og ikke-linearitet (konkavitet) av øyeblikkelig nytte (p <0.05). Merk at i motsetning til tradisjonelle modeller av intertemporal valg (Mazur, 1987), der valgresultatet utelukkende er en funksjon av K, modellen som brukes her innebærer at antall valgte alternativer også avhenger av r parameter (se materialer og metoder) (Pine et al., 2009) og derfor K er ikke i seg selv et rent mål på valgimpulsivitet. Videre avhenger nøyaktigheten av estimerte parametere både stokastisitet og konsistens av fagens svar. For eksempel var de anslåtte parameterne i placebo-studien til forsøkspersonell 13 unormale i forhold til resten av dataene (tilleggstabell 1, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale), som indikerer at dette emnet kunne ha tatt inkonsekvente valg i denne økten. Når du sammenligner på tvers av fag, må du merke deg at antallet tidligere valg som er tatt, også avhenger av valget som emnet mottok (ett av to).

I tillegg undersøkte vi om en avtakelse i beslutningsforsinkelser var tydelig etter hvert som valg ble stadig vanskeligere - som følge av økende nærhet i opsjonsverdiene - og om noen gruppeforskjeller var tydelige på dette tiltaket. Vi utførte en regresjon for å vurdere forholdet mellom beslutningsforsinkelse og vanskeligheten med hvert valg, målt ved forskjellen i nedsatt nytteverdi (ΔV) mellom de to valgalternativene, beregnet med estimerte parameterverdier. I placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) og haloperidol (p <0.001) forhold, økte forsøkspersons ventetid som ΔV ble mindre, det vil si at forskjellen i subjektiv verdi mellom alternativene ble mindre. Imidlertid ble ingen generell forskjell observert i dette tiltaket på tvers av medikamentelle forhold. Dette indikerer at dopaminmanipulering, i motsetning til valgutfallet, ikke hadde innflytelse på tiden det ble gitt for å veie en beslutning, eller evnen til å "holde hestene dine", og bekrefter antydningen om at impulsivitet ikke er en enhetlig konstruksjon (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Denne observasjonen samsvarer med et tidligere funn om at dopaminmedisineringsstatus i PD ikke var assosiert med endring i beslutningsforsinkelser i en annen valgoppgave (Frank et al., 2007).

Subjektive effekter ble analysert ved å sammenligne endringer i de tre faktorene identifisert av Bond and Lader (1974), våkenhet, tilfredshet og ro, relativt til endringen i score observert i placebotilstanden. Forskjeller ble funnet i haloperidol kontra placeboforhold, der forsøkspersonene var mindre våkne under haloperidol (p <0.05).

For å fastslå hvordan forbedret impulsivitet under l-dopa ble representert på nevralt nivå, brukte vi tre (ortogonaliserte) parametriske regressorer, U, Dog V, assosiert med presentasjonen av hvert alternativ, som diktert av vår modell, til hjernedataene. Regressorene ble opprettet for hvert fag, i hver tilstand, ved hjelp av kanoniske parameterverdier estimert fra alle fagens valg over alle økter, i en test av nullhypotesen om at hjerneaktivitet ikke er forskjellig mellom forholdene.

I en foreløpig analyse undersøkte vi korrelasjoner for disse tre regressorene i placebotilstand for å gjenskape tidligere funn (Pine et al., 2009). Våre resultater (tilleggsresultater, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale) var i samsvar med de som ble vist tidligere, i det D, Uog V alt uavhengig korrelert med aktivitet i caudatkjernen (blant andre regioner). Dette støtter et hierarkisk, integrert syn på opsjonens verdsettelse der underkomponenter av verdi er kodet og skilles sammen for å gi en samlet verdi som brukes til å lede valget.

De kritiske fMRI-analysene fokuserte på den viktigste adferdsforskjellen i opsjonsvurdering under l-dopa sammenlignet med placebo-forhold. Når man sammenligner nevral aktivitet for U, Dog V, ble det funnet signifikante forskjeller for begge D og V, et funn som samsvarer med atferdsresultatet. Spesielt observerte vi forbedret aktivitet i regioner knyttet til diskonteringsfaktoren D under l-dopa relativt til placeboforhold (Fig. 3a og tilleggsresultater, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale) og ingen effekt av haloperidol (det vil si regresjonskoeffisientene i placebo- og haloperidoltilstanden skilte seg ikke nevneverdig ut). Disse regionene inkluderte striatum, insula, subgenual cingulate og laterale orbitofrontale cortices. Disse resultatene viser at den karakteristiske nedgangen i aktivitet i disse regionene etter hvert som belønningen blir mer forsinket (eller øker når de blir midlertidig nærmere) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (se også tilleggsresultater for placebo, tilgjengelig kl www.jneurosci.org as tilleggsmateriale) er mer markert i l-dopa i forhold til placebo-forhold, på en måte som er parallell med atferdsfunnet, der l-dopa økte preferansen for raskere belønninger ved å øke diskonteringsrenten, og dermed gjøre raskere belønninger mer attraktive i forhold til senere belønninger. Videre, akkurat som det ikke var noen vesentlig forskjell i estimert r parameter over disse forsøkene, observerte vi ingen signifikant forskjell i U aktivitet mellom l-dopa og placebo-studier, noe som indikerer at l-dopa ikke påvirket kodingen av belønningsverktøyet.

Figur 3 

Forskjeller i nevral aktivitet mellom l-dopa og placebo forhold som respons på subjektiv verdi og diskonteringsfaktoren (statistiske parametriske kart og parameterestimater). a, Regioner som korrelerte med rabattfaktoren (D) (dvs. belønning nærhet) ...

Tidligere studier (Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), samt en analyse av placebogruppen alene, impliserer striatal regioner, blant annet i koding av nedsatte verktøy (V). Når man sammenligner regioner som korrelerer med V, ble redusert aktivitet observert i caudate, insula og laterale underordnede frontale regioner, i l-dopa sammenlignet med placebo-tilstander (Fig. 3b og tilleggsresultater, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale). Dette resultatet indikerer at for en belønning av en gitt størrelse og forsinkelse ble redusert aktivitet i regioner som koder for subjektiv verdi (nedsatt nytteverdi) frembrakt av l-dopa. Denne reduksjonen var assosiert med den forbedrede tidsmessige diskonteringen, og førte til en økning i utvalget av mindre – raskere (impulsive) alternativer i denne tilstanden i forhold til placebo.

Fordi fMRI-dataene brukte det samme settet med kanoniske parametere (på tvers av alle forhold, tester nullhypotesen om at de alle er de samme), samsvarer disse funnene med atferdsresultatene ved at økt diskonteringsrate under l-dopa fører til en reduksjon i D, noe som fører til en tilsvarende reduksjon i V og følgelig en økt relativ preferanse for raskere belønning. Merk at hvis dopamin kodet nedsatte verktøy alene, ville man forutsi det motsatte resultatet, med større aktivitet i l-dopa-tilstanden.

Inspeksjon av atferdsresultatene (Tabell 1, Fig. 2) avslørte at en økning i impulsivitet etter l-dopa i større grad ble uttrykt i noen forsøkspersoner enn hos andre. På dette grunnlaget utførte vi en kovariatanalyse av de foregående kontrastene ved å beregne en forskjellscore for antallet tidligere alternativer valgt i placebo- og l-dopa-forsøkene. Jo større denne beregningen er, desto større er økningen i impulsivitet (diskonteringsrate) indusert av l-dopa. Ved å regressere denne mengden som et samvariat i kontrast sammenligning D i l-dopa minus placeboforhold (Fig. 3a), fant vi en betydelig sammenheng med aktivitet i amygdala (bilateralt) (Fig. 4). Fordi forskjellen i valgkarakter på tvers av fag kan ha blitt delvis påvirket av det faktum at forsøkspersonene ble tildelt et av to mulige valgsett, og for å øke kraften (å kunne inkludere flere fag), gjentok vi denne analysen, denne gangen ved å bruke forskjell i estimert K verdier fra placebo til l-dopa-studier. Resultatet av denne analysen (se tilleggsresultater, Tilgjengelig på www.jneurosci.org as tilleggsmateriale) igjen demonstrert en sterk positiv sammenheng mellom amygdala aktivitet og grad av økning i K fra placebo til l-dopa studier. Disse resultatene antyder at individets mottakelighet for impulsivitet under påvirkning av l-dopa moduleres av graden av amygdala-respons til tidsmessig belønning.

Figur 4 

Variasjon i mellomprosjektet i økning i impulsivitet etter l-dopa. a, Statistisk parametrisk kart som viser områder som uttrykker en generell følsomhet for rabattsfaktoren (i l-dopa minus placebo-forhold) og som samsvarer med graden som ...

Diskusjon

Eksisterende teorier om dopamin fokuserer på dens rolle i belønningslæring, der dopamin antas å formidle et prediksjonsfeilsignal som brukes til å oppdatere verdiene til tilstander og handlinger som tillater henholdsvis prediksjon og kontroll under beslutninger. Disse modellene er blitt brukt for å illustrere hvordan unormal dopaminbehandling kan føre til impulsiv og vanedannende atferd, på bakgrunn av erfaring (dvs. gjennom læring) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher og Robbins, 2009). Her ble et distinkt aspekt av impulsivitet eksplisitt undersøkt, basert på forholdet mellom tidspunktet for belønning og deres nytte, uavhengig av tilbakemelding og læring. Ved intertemporalt valg må beslutningstakere velge mellom fordeler med ulik størrelse og forsinkelse. Dette oppnås ved å neddiskontere verdien av fremtidige bruksmengder (i samsvar med forsinkelsen) for å sammenligne deres nåværende verdier. Innenfor disse rammene kan dopamin potensielt øke det impulsive valget på to forskjellige måter (Pine et al., 2009), som følger: som et resultat av en økt hastighet for å redusere den marginale nytteverdien for gevinster (som ville redusere den subjektive øyeblikkelige verdien av større størrelsesorden i forhold til belønninger med mindre størrelsesorden), eller gjennom forbedret tidsmessig diskontering av fremtidige belønninger. Resultatene våre antyder at dopamin selektivt påvirker diskonteringsrenten, uten noen vesentlig effekt på nyttefunksjonen. Videre ble disse atferdsresultatene uavhengig støttet av fMRI-dataene ved at nøkkelforskjellen som l-dopa ga, var en modulering av nevrale responser i regioner assosiert med neddiskontering av belønning og følgelig deres generelle subjektive verdi, uten effekter tydelige for den faktiske nytten av belønninger. Oppsummert gir denne studien bevis på at dopamin kontrollerer hvordan tidspunktet for en belønning blir integrert i konstruksjonen av dens endelige verdi. Dette antyder en ny mekanisme som dopamin styrer menneskets valg og tilsvarende trekk som impulsivitet.

Resultatene våre legger vekt på forslaget om at impulsivitet ikke er en enhetskonstruksjon, og at forskjellige subtyper av impulsivitet kan dissosieres farmakologisk og nevrobiologisk (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Effektene av dopamin var bare observerbare ved impulsivt valg, målt ved valg av utfall / preferanse, men påvirket ikke overveielsen - “å holde hestene dine” (Frank et al., 2007) —Det oppstår når opsjoner er verdsatt, noe som medfører avgjørelse-konflikt (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) også relatert til refleksjon eller forberedelse impulsivitet (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Ingen menneskelige studier har hittil vist dopamins tilbøyelighet til å forbedre tidsimpulsivitet. Tidligere dopaminmanipulasjoner hos gnagere har vist inkonsekvente effekter i intertemporal valg, med noen som viser at dopaminforbedring fører til en reduksjon i impulsivt valg eller at dopamindemping fører til en økning (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), mens andre viser det motsatte, en doseavhengig effekt eller ingen effekt (Logue et al., 1992; Charrier og Thiébot, 1996; Evenden og Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). En rekke faktorer kan bidra til disse avvikene, nemlig hvorvidt manipulasjonen skjer førelæring eller postlearning, om en signal er til stede under forsinkelsen, presynaptisk versus postsynaptisk medikamenteffekt, paradigmet som brukes, stoffet brukt / reseptor målrettet, involvering av serotonin , og spesielt medikamentdoseringen. Menneskelige studier av intertemporalt valg har observert en økning i selvkontroll (de Wit et al., 2002) eller ingen effekt (Acheson og de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) når du forbedrer dopaminfunksjonen. De fleste av disse studiene er kompliserte ved bruk av monoaminerge stimulanser som amfetamin eller metylfenidat, som ofte antas å redusere impulsivitet. Disse studiene kan bli forvirret av samtidig frigjøring av serotonin (Kuczenski og Segal, 1997), som også er implisert i moduleringen av intertemporalt valg. Spesielt er det vist at forbedring av serotoninfunksjon kan redusere impulsivitet ved intertemporalt valg eller omvendt (Wogar et al., 1993; Richards og Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) og at ødeleggelse av serotonergiske nevroner kan blokkere effekten av amfetamin (Winstanley et al., 2003). Videre antas det at på grunnlag av omfattende bevis reduserer moderate doser av amfetamin dopamin-neurotransmisjon via presynaptiske effekter, noe som kan forklare dens doseavhengige effekter i mange tidligere studier så vel som den terapeutiske effekten (i moderate doser) i en putativt hyperdopaminerge ADHD (Seeman og Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa har ikke tidligere blitt brukt til å påvirke impulsivt valg, og gir kanskje mer overbevisende og direkte bevis for dopamins rolle. Selv om l-dopa kan føre til økning i noradrenalin og dets nøyaktige virkemåte ikke er godt forstått, antas noradrenalin ikke å spille en viktig rolle i reguleringen av intertemporal valg (van Gaalen et al., 2006). I tillegg er det mulig at l-dopa kunne ha forårsaket subjektive effekter som ikke ble plukket opp av de subjektive skalaene som ble brukt her.

Vår manglende evne til å finne en tilsvarende reduksjon i impulsivitet i forhold til placebo med administrering av den antatte dopaminerge antagonisten haloperidol, vil sannsynligvis gjenspeile en rekke faktorer. Disse inkluderer haloperidols ikke-spesifikke og utbredte farmakologiske effekter eller dosering - noen studier indikerer at haloperidol paradoksalt nok kan øke dopamin i små doser på grunn av presynaptiske effekter på D2 autoreseptor (Frank og O'Reilly, 2006). I tillegg kan de subjektive virkningene forårsaket av stoffet, inkludert reduksjon i årvåkenhet, ha gjort dataene støyere. Ytterligere studier bør bruke mer spesifikke dopaminantagonister for å vurdere om en reduksjon i dopaminfunksjon kan redusere impulsivitet hos mennesker.

Dopamin er kjent for å ha en dominerende effekt på primitiv belønningsatferd som tilnærming og fullføring (Parkinson et al., 2002). Slike effekter stemmer overens med en bred rolle i konstruksjonen av insentiv salience (Berridge, 2007; Robinson og Berridge, 2008) og er vanskeligere å redegjøre for når det gjelder læring. Meklingen av ukondisjonerte og kondisjonerte responser av dopamin relaterer seg til begrepet pavlovsk impulsivitet, der responser knyttet til primære, medfødte verdier danner et enkelt, evolusjonært spesifisert handlingssett som fungerer sammen med og noen ganger i konkurranse med andre kontrollmekanismer, som vane- basert og målrettet handling (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Viktigere er at disse “pavlovske verdiene og handlingene” er karakteristisk avhengige av romlig og tidsmessig nærhet til belønning, og som sådan gir de en mulig mekanisme som dopamin kan kontrollere den tilsynelatende frekvensen av tidsmessig diskontering. Hvis en slik prosess underbygger dopaminindusert impulsivitet i denne oppgaven, vil det antyde at dette medfødte (pavlovske) responssystemet fungerer i en mye bredere sammenheng enn det nå er verdsatt, siden belønningen i denne oppgaven er sekundære belønninger som oppstår på minimum 1 uke. Denne forklaringen står i kontrast til ideen om en selektiv dopaminerg forbedring av et system (basert på limbiske områder) som bare verdsetter kortsiktig belønning (McClure et al., 2004). En slik konto i duell-systemet ville være vanskelig å forene med tidligere studier (Kable og Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), som antyder at limbiske områder verdsetter belønning ved alle forsinkelser.

En slik redegjørelse reiser viktige spørsmål om den amygdalaavhengige mottakeligheten for dopaminindusert impulsivitet som vi observerte i våre data. Her amygdala aktivitet som svar på D i samsvar med i hvilken grad atferd ble mer impulsiv etter l-dopa. I Pavlovian – instrumental transfer (PIT) er et fenomen avhengig av tilkobling mellom amygdala og striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour og Dolan, 2008), og hvis uttrykk kjent er modulert av dopamin (Dickinson et al., 2000; Lex og Hauber, 2008), appetittvekkende pavlovske verdier øker å svare for belønning. Spesielt korrelerer individuell mottakelighet for denne påvirkningen med amygdala-aktivitet (Talmi et al., 2008), noe som antyder at amygdalaen kan modulere i hvilken grad primære betingede og ukondisjonerte belønningsverdier påvirker instrumentalt (vanebasert og målrettet) valg. Hvis dette virkelig er tilfelle, forutsier det at samtidig og uavhengig presentasjon av belønningskoder under intertemporalt valg kan fremkalle økt tidsmessig impulsivitet via en amygdala-avhengig mekanisme. Vi gjør oppmerksom på at basolaterale amygdala-lesjoner øker valgimpulsiviteten hos gnagere (Winstanley et al., 2004b), en observasjon motsatt av hva vi kan forvente basert på dagens data. I motsetning til dette er tidligere rapportert at amygdala-aktivitet korrelerer med størrelsen på tidsmessig diskontering i en fMRI-studie (Hoffman et al., 2008). Disse spørsmålene gir grunnlag for fremtidig forskning som systematisk kan teste disse forskjellige spådommene hos mennesker.

Til slutt taler disse resultatene til en bredere klinisk kontekst og gir en forklaring på hvorfor en økning i impulsiv og risikofylt atferd observeres ved dopamindysreguleringssyndrom, avhengighet og ADHD, som alle er assosiert med hyperdopaminerge tilstander forårsaket av striatal dopaminflom eller sensibilisering (Solanto, 1998, 2002; Seeman og Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson og Berridge, 2008; Dagher og Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Til støtte for denne oppgaven, Voon et al. (2009) fant at dopaminmedisineringsstatus hos PD-pasienter med impulskontrollforstyrrelser var assosiert med økte frekvenser av tidsdiskontering. Avslutningsvis viser resultatene som er presentert her dopamins evne til å forbedre impulsivitet hos mennesker og tilby et nytt innblikk i dets rolle i å modulere impulsivt valg i sammenheng med tidsdiskontering. Disse funnene antyder at mennesker kan være utsatt for midlertidige perioder med økt impulsivitet når faktorer som øker dopaminaktivitet, som belønningens sensoriske kvaliteter, er til stede under beslutningstaking.

Tilleggsmateriale

suppl info

Erkjennelsene

Dette arbeidet ble finansiert av en Wellcome Trust Program Grant til RJD, og ​​AP ble støttet av et medisinsk forskningsråds studentskip. Vi takker K. Friston, J. Roiser og V. Curran for hjelp med planlegging og analyser og for innsiktsfulle diskusjoner.

Referanser

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion forbedrer oppmerksomheten, men påvirker ikke impulsiv atferd hos friske unge voksne. Exp Clin Psychopharmacol. 2008, 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Spesiell belønning: en atferdsteori om impulsivitet og impulskontroll. Psychol Bull. 1975, 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Debatten om dopamins rolle i belønning: saken for insentiv oppmerksomhet. Psykofarmakologi. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Mot en atferdsøkonomisk forståelse av medikamentavhengighet: forsinkelsesdiskonteringsprosesser. Avhengighet. 2001, 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Atferds- og nevroøkonomi av medikamentavhengighet: konkurrerende nevrale systemer og tidsmessige diskonteringsprosesser. Narkotika-alkoholavhengighet. 2007; 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate reduserer impulsiv atferd hos unge Wistar-rotter, men ikke hos voksne Wistar-, SHR- og WKY-rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Bruken av analoge skalaer for å vurdere subjektive følelser. Br J Med. Psychol. 1974, 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Konfliktovervåking og beslutningstaking: forene to perspektiver på anterior cingulate-funksjon. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007, 7: 356-366. [PubMed]
  9. Cardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Effektene av d-amfetamin, klordiazepoksid, alfa-flupenthixol og atferdsmanipulasjoner på valg av signalisert og usignalert forsinket forsterkning hos rotter. Psykofarmakologi. 2000, 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Følelse og motivasjon: Rolle av amygdala, ventral striatum og prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbiske kortikostriatale systemer og forsinket forsterkning. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Effekter av psykotrope medikamenter på rotte som reagerer i et operant paradigme som involverer valg mellom forsinkede forsterkere. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Refleksimpulsivitet hos nåværende og tidligere stoffbrukere. Biol Psykiatri. 2006, 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Personlighet, avhengighet, dopamin: innsikt fra Parkinsons sykdom. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Nevrotobevegelsesmekanismer for impulsivitet: fronto-striatal systemer og funksjonell nevrokjemi. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Mishandlingen av verdi og viljenes disiplin. Neural Netw. 2006, 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimalisert EPI for fMRI-studier av orbitofrontal cortex. Neuroimage. 2003, 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akutt administrering av d-amfetamin reduserer impulsiviteten hos friske frivillige. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian and instrumental learning under dopamine agonists. Oppfør Neurosci. 2000, 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Variasjoner av impulsivitet. Psykofarmakologi. 1999, 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologien til impulsiv atferd hos rotter: medikamenters virkning på responsvalg med varierende forsinkelser av forsterkning. Psykofarmakologi. 1996, 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergic og glutamatergic regulering av innsats- og forsinkelsesbaserte beslutninger. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. En mekanistisk redegjørelse for striatal dopaminfunksjon i menneskelig kognisjon: psykofarmakologiske studier med kabergolin og haloperidol. Oppfør Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hold hestene dine: impulsivitet, dyp hjernestimulering og medisiner i parkinsonisme. Vitenskap. 2007, 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekt av lave til moderate akutte doser pramipexol på impulsivitet og kognisjon hos friske frivillige. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Effekt av stamme og D-amfetamin på impulsivitet (forsinkelsesrabatt) hos innavlede mus. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teori og metode i den kvantitative analysen av “impulsivt valg” atferd: implikasjoner for psykofarmakologi. Psykofarmakologi. 1999, 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikal aktivering under forsinkelsesdiskontering hos avhengige metamfetaminavhengige individer. Psykofarmakologi. 2008, 201: 183-193. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Måling av impulsivitet hos mus ved bruk av en ny operant forsinket forsterkningsoppgave: effekter av atferdsmanipulasjoner og d-amfetamin. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Nevrale korrelasjoner av subjektiv verdi under intertemporalt valg. Nat Neurosci. 2007, 10: 1625-1633. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Effekter av metylfenidat på ekstracellulært dopamin, serotonin og noradrenalin: Sammenligning med amfetamin. J Neurochem. 1997, 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 og D2 reseptorer i nucleus accumbens kjerne og skjell formidler pavlovsk-instrumentell overføring. Lær Mem. 2008, 15: 483-491. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain reduserer selvkontrollen hos rotter: en foreløpig rapport. Psykofarmakologi. 1992, 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas of the human brain. Ed 2 Akademisk; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. En justeringsprosedyre for å studere forsinket forsterkning. I: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktører. Kvantitative analyser av atferd. V. Effekten av forsinkelse og mellomliggende hendelser på forsterkningsverdien. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. s. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Separate nevrale systemer verdsetter umiddelbare og forsinkede økonomiske belønninger. Vitenskap. 2004, 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Effekt av sentral 5-hydroksytryptamin-uttømming på inter-temporalt valg: en kvantitativ analyse. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamin dysreguleringssyndrom: en oversikt over dets epidemiologi, mekanismer og ledelse. CNS-legemidler. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nukleotilførselen dopaminutarmning hemmer både oppkjøp og ytelse av appetitiv Pavlovian tilnærming adferd: implikasjoner for mesoaccumbens dopamin funksjon. Behav Brain Res. 2002, 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Koding av marginal nytteverdi over tid i den menneskelige hjerne. J Neurosci. 2009, 29: 9575-9581. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funksjonell avbildning av beslutningskonflikt. J Neurosci. 2008, 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine og 8-OHDPAT modulerer impulsivitet i et forsinkelses-belønningsparadigme: implikasjoner for en samsvar med alkoholforbruk. Behav Pharmacol. 1996, 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Avhengighet som en beregningsprosess gikk galt. Vitenskap. 2004, 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonin-uttømming øker impulsiv atferd hos rotter. Soc Neurosci Abstr. 1995, 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Effekter av metamfetamin på prosedyren for justeringsmengde, en modell for impulsiv atferd hos rotter. Psykofarmakologi. 1999, 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Den insentiv sensibiliseringsteori av avhengighet: noen aktuelle problemer. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3137-3146. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, sersjant JA. Oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse - fra hjernedysfunksjoner til atferd. Behav Brain Res. 1998, 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hyperaktivitetsmedisin: metylfenidato og amfetamin. Mol Psykiatri. 1998, 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate forhøyer hvilende dopamin som senker den impulsutløste frigjøringen av dopamin: en hypotese. Behav Brain Res. 2002, 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, beslutningstaking og amygdalaen. Neuron. 2008, 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistisk læring. Front Behav Neurosci. 2009, 3: 23. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Nevropsykofarmakologiske mekanismer for stimulerende medikamentell handling ved oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse: en gjennomgang og integrering. Behav Brain Res. 1998, 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamin dysfunksjon i AD / HD: integrering av klinisk og grunnleggende nevrovitenskapelig forskning. Behav Brain Res. 2002, 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Den økologiske gyldigheten til forsinkelsesaversjon og responshemming som mål på impulsivitet i AD / HD: et supplement til NIMH multimodal behandlingsstudie av AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001, 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-plan stereotaksisk atlas av den menneskelige hjerne. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Menneskelig pavlovsk-instrumentell overføring. J Neurosci. 2008, 28: 360-368. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Prediksjon av umiddelbare og fremtidige belønninger rekrutterer differensielt cortico-basal ganglia-løkker. Nat Neurosci. 2004, 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritisk involvering av dopaminerge nevrotransmisjon i impulsiv beslutningstaking. Biol Psykiatri. 2006, 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsivt valg og respons i dopaminagonistrelatert impulskontrollatferd. Psykofarmakologi (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Effekter av dopaminerge medikamenter på forsinket belønning som et mål på impulsiv atferd hos rotter. Psykofarmakologi. 2000, 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Global 5-HT-uttømming demper muligheten til at amfetamin reduserer impulsivt valg på en forsinkelsesdemping oppgave hos rotter. Psykofarmakologi. 2003, 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraksjonerende impulsivitet: kontrasterende effekter av sentral 5-HT-uttømming på forskjellige mål for impulsiv atferd. Neuropsychopharmacology. 2004a, 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrasterende roller som basolateral amygdala og orbitofrontal cortex i impulsivt valg. J Neurosci. 2004b, 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Atferdsmodeller av impulsivitet i forhold til ADHD: oversettelse mellom kliniske og prekliniske studier. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Effekter av lesjoner av stigende 5-hydroxytryptaminergiske veier på valg mellom forsinkede forsterkere. Psykofarmakologi. 1993, 113: 239-243. [PubMed]