Fronto-striatal dysregulering i narkotikamisbruk og patologisk gambling: Konsistente inkonsekvenser? (2013)

Gå til:

Abstrakt

1. Introduksjon

Nåværende konseptualiseringer av narkotikamisbruk er sterkt informert av det neurobiologiske grunnlaget for motivert atferd, med fokus på primært på appetitiv behandling. Flere psykologiske teorier har blitt fremført for å karakterisere endringene i appetitiv behandling som enten predisponerer den avhengige tilstanden, eller beskriver overgangen til narkotikamisbruk. For eksempel, belønning mangel hypotese (Blum et al., 2012; Comings og Blum, 2000) foreslår at en egenskapsrelatert ufølsomhet for naturlig forekommende forsterkning forutsett individet å ta medikament som et kompensasjonsmiddel. Incentive salience or allergi kontoer (Robinson og Berridge, 1993, 2008) foreslå at hjernesvaret mot misbruk av stoffer blir forsterket ved gjentatt bruk, slik at narkotikasøking kommer til å dominere målrettet atferd over sunn belønnet oppførsel. I løpet av det siste tiåret har funksjonelle MR (fMRI) studier av avhengige populasjoner blitt det sentrale middel for å arbitrere mellom disse kontoene, da hjernebelønningssystemer kan analyseres effektivt med en rekke populære aktiveringsprober, for eksempel Knutsons Monetary Incentive Delay Task (MIDT) ) (Knutson et al., 2001). På en måte demonstrerer disse forsøkene bemerkelsesverdig konsistens, ved at de pålidelig lokaliserer dysreguleringen i avhengighet av dopamininnerverte områder i striatum- og medialsektoren i den prefrontale cortexen (mPFC). Imidlertid retning av effekt er iøynefallende inkonsekvent, med flere eksperimenter av høy kvalitet som indikerer heller hypo-aktivitet eller hyper-aktivitet i samme belønningsregioner (Hommer et al., 2011). Det første målet med den nåværende artikkelen er å vurdere noen av designfunksjonene i disse forsøkene som kan bestemme den observerte effektretningen.

Det andre målet er å vurdere den bredere kategorien av vanedannende lidelser som vil bli anerkjent i DSM5, som spesielt er foreslått for å inkludere patologisk gambling (som omdøper 'Disordered Gambling') som prototypisk form for atferdsmessig avhengighet. De første neuroimagingstudiene av patologisk gambling ble publisert i midten av 2000s (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), og i løpet av det siste året har dette feltet utviklet seg med rapporteringen av de fire sterkeste fMRI-studiene til dags dato (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Som med studiene av narkotikamisbruk har disse papirene i patologisk gambling isolerte striatum- og mPFC-regioner som ligger i kjernen i dette forstyrrede nettverket, men igjen er effektretningen over de fire studiene inkonsekvent. Ved å vurdere disse funnene vil vi fremheve funksjonene til patologisk gambling som vi mener gjør det til en verdifull eksperimentell modell for avhengighetsfeltet, og den innflytelsen som kan bli gitt av denne sykdommen for å løse arten av dysreguleringen i armeringsbehandling i narkotikamisbruk .

2. Psykologiske teorier om narkotikamisbruk

Motivasjonskretser var opprinnelig innblandet i avhengighet ved å observere at narkotika av misbruk øker dopaminoverføringen innenfor disse kretsene (Klok, 2004). Hovedfokuset på disse teoriene har vært på den appetitive behandlingen som styrer atferdsmessig tilnærming, og den hemmefulle kontrollen av disse tilnærmingen atferdene (Bechara, 2005; Goldstein og Volkow, 2002; Jentsch og Taylor, 1999). Innenfor dette rammeboken kan avhengighet være relatert til enten en økning i tilnærmingens adferd til narkotikarelaterte stimuli eller en reduksjon i inhibitorisk kontroll. Mens moderne konseptualiseringer anerkjenner begge prosessene, varierer de alternative regnskapene i vekten de har råd til hver. I tillegg vektlegger regnskapene differensielt de sårbarhetsfaktorene som preger (disposisjon) disposisjon til avhengighet, eller overgangsprosessene fra tilfeldig forbruk til fullblåst avhengighet. Kritisk gjør teoriene beskrevet nedenfor forskjellige forutsetninger om hvorvidt avhengige individer vil vise økt, normalt eller redusert nevrale respons på enten avhengighetsrelaterte stimuli eller ikke-narkotikarelaterte appetitive signaler. Slike spådommer er svært mottagelige for testing med fMRI.

Lønnsforutsetningen for belønning forutser at følsomheten for avhengighet stammer fra et ufølsomt eller ineffektivt dopaminerge system (Comings og Blum, 2000). I denne tilstanden vil naturlige belønninger bare gi en dempet respons, slik at en givende stimulans ikke vil føre det dopaminerge systemet til den nødvendige terskelen for å utløse hjernens 'belønningskaskade' (Blum et al., 2012), og normale erfaringer ville ikke tilstrekkelig påvirke motivert atferd. Som et resultat ville individet søke sterkere erfaringer - inkludert men ikke begrenset til narkotikamisbruk - å drive dopaminfrigivelse og aktivere belønningskaskaden. Belønningsfaktorhypotesen stammer fra genetiske data som viser at en variant i dopamin D2-reseptorgenet (Taq1A DRD2) var mer utbredt hos pasienter med alkoholavhengighet (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) og var assosiert med en hypo-dopaminerge tilstand. Denne genotypen ble senere knyttet til andre vanedannende lidelser, inkludert patologisk gambling (Comings et al., 1996, 2001). Den kritiske hypo-dopaminerge tilstanden kan også forekomme via miljøveier som langvarig eksponering for stress (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). I mennesker har positronutslippstomografi (PET) studier vist at dopaminerg frigjøringen fremkalt av metylfenidat er lavere hos avhengige individer sammenlignet med kontroller (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Imidlertid, mens disse resultatene tyder på en hypo-dopaminerg stat i den avhengige hjernen, kan ikke kausalitet etableres. Den hypo-dopaminerge tilstanden kan utgjøre et pre-morbid sårbarhet, eller kunne være en konsekvens av kronisk narkotikabruk.

En kontrasterende modell, stimulerende salience, fokuserer også på dopaminerg signalering av tilnærming adferd (Robinson og Berridge, 1993, 2001, 2008), men det forutser at den avhengige hjernen eksisterer i en hyperdopaminerg stat. Eksogen stimulering av dopaminsystemet er kjent for å forårsake en økning i dopaminergaktivitet som er resistent mot vanning, i motsetning til responsen på naturlige fordeler (Di Chiara, 1999). Gjennom gjentatt administrasjon blir den dopaminerge responsen sensitiv (Robinson og Becker, 1986). I tillegg fører gjentatt parring av legemidlet (utløsende en stor dopaminergrespons) med tilhørende miljøstimuler (f.eks. Medikamenttilbehør) disse stimuliene til å skaffe seg økt salience og fange opp oppmerksomhet, utover naturlig belønnende stimuli (Robinson og Berridge, 1993). I motsetning til belønningssvikt hypotesen er det ikke krav om en pre-morbid abnormitet i behandlingen av naturlige belønninger, da avhengigheten utvikler seg som følge av eksogent drevet dopaminfrigivelse. Dyremodeller har gitt mye støtte til denne modellen (f.eks. Di Ciano, 2008; Harmer og Phillips, 1998; Taylor og Horger, 1999); for eksempel viste rotter som var pre-eksponert for kokain, lettet læring ved assosiasjon av en ny stimulans med en kondisjonert forsterker som tidligere var parret med kokain (Di Ciano, 2008). Imidlertid har direkte bevis hos mennesker vært mindre overbevisende. For eksempel viser PET-studier a reduksjon i striatal dopaminreseptorer hos avhengige individer (Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), som innebærer a hypo-følsomt dopamin-system. Robinson og Berridge (2008) postulere at sensitivitet kun kan uttrykkes i visse psykologiske sammenhenger, som miljøet med vanlig medikamentbehandling, snarere enn et nytt miljø som en hjernescanner, noe som gjør hypotesen vanskelig å teste med funksjonell neuroimaging.

Den tredje klassen av modellen legger vekt på en mangel i den ned-ned-hemmende kontrollen av narkotika, med et skifte i det underliggende nevroanatomiske fokuset fra striatum til PFCBechara, 2005). Egenforhøyelser i impulsivitet og deres nevropsykologiske motpart, dårlig hemmende kontroll, kan predisponere første medisineksperimentering samt overganger til misbruk og avhengighet (Verdejo-García et al., 2008). Tilsvarende har det vært antydet at ungdomsår kan utgjøre en kritisk modningstid, i løpet av hvilken tid øker nivået av egenskapsimpulsivitet en person sårbar for utviklingen av en avhengighet (Chambers et al., 2003). Impulsivitetshypotesen gir ingen spesiell vekt på narkotikarelatert forsterkning, og dermed vil lignende endringer forventes i avhengighet i behandlingen av naturlige fordeler. I tillegg kan impulsivitetshypotesen lett legge til rette for at avhengighet kan være forbundet med redusert følsomhet overfor ved å understreke topp-down-kontrollen av å reagere. aversive Konsekvenser, enten i stedet for eller i tillegg til noen endring i appetitiv behandling. MPFC har vist seg å være kritisk for å opprettholde vellykket inhibering i dyremodeller, da lesjoner i denne regionen resulterer i økt impulsivitet (Gill et al., 2010). Hos mennesker viste en strukturell MR-studie hos raske deltakere at mPFC-volumet i mennesket var korrelert med impulsivitetsmålinger (Cho et al., 2012). Den nedsatt responsresponsinhibering og salience-tilskrivning (I-RISA) modellen for avhengighet (Goldstein og Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) ble utviklet for å integrere den økte saligheten av narkotikarelaterte tegn som et resultat av gjentatt narkotikakonsentrasjon (i tråd med incentivsaliversitetsmodellen) og pre-morbide mangler i impulsivitet og ned-ned-kontroll som lar et individ utsatt for avhengighet .

De tre gruppene av modeller gjør differensielle spådommer om nervebasis av avhengighet, og spesifikt om økninger eller reduksjoner i belønningsrelatert aktivitet i avhengige grupper i forhold til kontroller. Når det gjelder subkortisk dopaminerg aktivitet, foreslår belønningsmangelens hypotese a reduksjon i belønningsrelatert behandling, som vil påvirke narkotikarelatert og ikke-narkotikarelatert appetitiv behandling tilsvarende. Incitamentet salience og impulsivitetshypotesene forutsier at den subkortiske dopaminergresponsen mot narkotikarelaterte stimuli er økt; Disse to regnskapene varierer imidlertid i sine spådommer om responsen på ikke-narkotikarelaterte appetitive stimuli: incitamentsalience er effektivt agnostisk på slike stimuli, mens impulsivitetshypotesen forutser en generalisert overfølsomhet for det subkortiske belønningsnettverket. I tillegg inneholder impulsivitetshypotesen en viktig rolle for mPFC-funksjonen, som bør reduseres og assosieres med den manglende inhibitoriske kontrollen. Impulsivitetshypotesen passer også best til eventuelle endringer i nevrale responsen på aversive hendelser.

Mens flere av disse spådommene er intuitivt motsatte, må man huske på at avhengighet er en dynamisk lidelse med forskjellige temporale stadier. De forskjellige modellene kan fortrinnsvis forklare den sårbare tilstanden og disposisjonen til narkotikainitiering (belønningsbrist) eller overgangen til kompulsiv narkotikamisbruk. Når avhengigheten er opprettet, er det et ytterligere syklisk mønster, fra binge / beruselse til tilbaketrekking og negativ påvirkning, til bekymring og forventning (Koob og Le Moal, 1997). Disse stadiene vil trolig påvirke motivasjonssystemene forskjellig; mens den "høye" under forgiftning er preget av økt striatal dopamin-overføring (Volkow et al., 1996), og tilbaketrekning er assosiert med hypoaktivitet av de samme veiene (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Derfor kan klinisk heterogenitet og tidspunktet for testing i forhold til den siste narkotikabruk ha en uttalt effekt på belønningsrelaterte oppgaver. Noen nyere hybridmodeller har begynt å integrere konsepter på forskjellige stadier av avhengighet (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). Hypotesen for incitamentsløftet anerkjenner at disposisjonssviktene i ledelsesfunksjonen kan forklare hvorfor bare en delmengde av personer utsatt for vanedannende stoffer fortsetter å utvikle en avhengighet (Robinson og Berridge, 2008). To-faktor dopaminmodellen av Leyton (2007) foreslår at motivasjonskretser er hyperaktive som svar på avhengighetsrelaterte tegn, men at dette kan føre til en devaluering av ikke-narkotikarelaterte appetitive signaler over tid, slik at nevral behandling av naturlige belønninger kan være intakt i premorbid tilstand, men redusert i avhengige grupper.

3. Bruke fMRI til å undersøke det neurale grunnlaget for avhengighet

Det blodsyre-nivåavhengige (BOLD) -signalet målt under fMRI gir en indirekte markør for nevral aktivitet som skyldes endringer i cerebral blodstrøm, som igjen gjenspeiler de økte energibehovene som følger av nevronaktivitet. Gitt fokus på de psykologiske teoriene om avhengighet av dopamintransmisjon, er det viktig å erkjenne at fMRI-signalet er flere trinn fjernet fra de dopaminerge nevronene i belønningsnettet, slik at påvirkninger om endringer i dopaminerg aktivitet bør utføres med ekstrem forsiktighet.

Dopaminbanene stammer fra de dopaminerge midterkjernene, selv om disse kjernene er vanskelige å visualisere med fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), og de fleste studier fokuserer i stedet på regioner som mottar innganger fra dopaminerg midbrain: dorsal og ventral striatum og flere sektorer av prefrontal cortex. Disse områdene er større, mindre utsatt for fysiologisk støy, og BOLD-signalet antas å korrelere best med lokale feltpotensialer som reflekterer dendritiske innganger til regionen og aktiviteten til lokale interneuroner (Logothetis, 2003). Mens endringer i den funksjonelle aktiviteten til denne "belønningskretsen" er blitt tolket som en modulering av de underliggende dopaminerge innganger, mottar et område som striatum mange innganger og inneholder mange neuromodulatorer i tillegg til dopamin. Når man tolker fMRI-resultater i form av hypo- eller hyperaktivitet, må man også være klar over at fMRI ikke kan diskriminere mellom eksitatorisk og inhibitorisk nevralaktivitet, og dermed kan en region være "hyperaktiv" som et resultat av en netto økning i inhibitorisk aktivitet.

Heldigvis tolker vi ikke fMRI-resultatene i isolasjon. En seminal multimodal avbildningsstudie korrelerte PET-tiltak av dopaminfrigivelse til en belønnet oppgave mot hendelsesrelaterte fMRI-responser under belønningsforventning hos de samme deltakerne (Schott et al., 2008). Dopaminfrigivelse i ventralstriatum forutsier størrelsen på BOLD-signalendringer i både dopaminerge midbrain og ventralstriatum. Translasjonsdata fra eksperimentelle dyr bidrar også til å underbygge tolkningen av bildebehandlingsresultater; for eksempel ved å markere funksjonelle underavdelinger i striatum og PFC som ligger ved grensen for den romlige oppløsningen av fMRI. Dette arbeidet associerer dorsalstriatumet primært med oppkjøpet av respons-belønning foreninger (Balleine og O'Doherty, 2010; Se også O'Doherty et al., 2004) og vanedannelse (Haber og Knutson, 2010; Yin og Knowlton, 2006) mens ventrale striatum er implisert i belønningsrelatert forventning og prediksjon, og responskraft (Balleine og O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Lignende dissosiasjoner kan være tilstede i PFC, med den mediale orbitofrontale regionen og rostral-delen av det fremre cingulatet implisert i stimulusverdierpresentasjoner, kontrasterende med dorsale anterior-kingulære holdingsvirkningsverdier foreninger (Rushworth et al., 2011).

4. Neural behandling av belønning i narkotikamisbruk

Hommer et al. (2011) gi en autoritativ og innsiktsfull oversikt over neuroimaging data som bærer på belønning mangel og impulsivitet hypoteser, publisert frem til 2010. Deres konklusjon er at mens PET-bevis for redusert dopamin D2-tilgjengelighet og stumpet stimulant-indusert dopaminfrigivelse i narkotikamisbruk favoriserer sterkt belønningsbristhypotesen (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), inneholder flere fMRI-litteraturer av belønningsprosessering rapporter om økninger og reduksjoner i belønningsprosessering i substansforstyrrelser i omtrent like stor grad. Nylige papirer har fortsatt dette mønsteret av inkonsekvens. Felles for mange forskningsområder i fMRI, er en rekke forskjellige oppgaver som brukes til å undersøke nervebasis av avhengighet. Dette kan imidlertid ikke være den eneste forklaringen til de observerte forskjellene, da hypo-reaktivitet og hyperreaktivitet er observert på tilsynelatende lignende oppgaver. Tenk på to nyere studier med MIDT, en enkel og standardisert oppgave utviklet for å undersøke belønningsrelaterte prosesser i ventral striatum, med særlig fokus på belønningshensyn. En studie av ungdomsrøykere fant a lavere ventral striatal respons under belønning forventning, sammenlignet med ikke-røykere, og a negativ korrelasjon med røykfrekvens, i samsvar med belønningssviktshypotesen (Peters et al., 2011). Det ble ikke funnet noen gruppevariasjoner under resultatbehandling. Imidlertid, i den første studien for å bruke MIDT i kokainavhengighet, Jia et al. (2011) observerte forbedret bilateral ventral- og dorsal-striatal reaktivitet til både belønningsforventning og belønningsutfall, og denne hyperreaktiviteten spådde dårligere behandlingsresultater (selvrapportert abstinens, urintoksikologi) ved to måneders oppfølging. Selv på tvers av studier i narkotikabrukere med samme foretrukne stoff, ses effektretningen fullt ut omvendt over ulike studier; for eksempel i alkoholavhengighet (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) eller cannabisbrukere (Nestor et al., 2010; Van Hell et al., 2010) (se Hommer et al., 2011 for full beskrivelse av disse studiene).

Noen av inkonsekvensene i feltet skyldes sannsynligvis kliniske eller demografiske faktorer som fungerer som moderatorer, for eksempel forskjellene mellom legemiddelklasser (f.eks. Stimulanter mot opiater) (McNamara et al., 2010), kjønn (Potenza et al., 2012) eller behandlingssøkende status (Stippekohl et al., 2012). Inkluderingskriterier er åpenbart viktige; for eksempel målgruppen i Peters et al. (2011) studien var ungdommer som rapporterte å ha røykt minst en sigarett de siste 30 dagene, mens Jia et al. (2011) Inkludert kokainbrukere som søker behandling for avhengighet. Dermed må likhetene i oppgavedesign veies mot store forskjeller i stadium og alvorlighetsgrad av avhengighet. Selv i studier av brukere som foretrekker det samme stoffet, kan det være dramatiske forskjeller i inkluderingskriterier. For eksempel, i studier av alkoholavhengighet, Beck et al. (2009) og Wrase et al. (2007) utelukket deltakere med en historie om ulovlig narkotikabruk, mens Bjork et al. (2008) inkludert ulovlige narkotikabrukere. Lengden på avholdenhet er like variabel og kjent for å påvirke nevrale responser på narkotikarelaterte tegn (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Flere variabler i fMRI-oppgavedesign kan også påvirke effektretningen. På grunn av de tidsmessige egenskapene til BOLD-signalet, kan prøvestrukturen være av enda større betydning enn klinisk heterogenitet, og ble favorisert som en av hovedforklaringene for de inkonsekvente resultatene som ble vurdert av Hommer et al. (2011). Selv innenfor en tilsynelatende standardisert oppgave som MIDT, kan man bli overrasket over antall subtile varianter som eksisterer (se Figur 1). Noen rapporter maksimerer strøm i appetitiv kontrast ved bare å sammenligne belønnede signaler mot ikke-belønte tegn (Peters et al., 2011), mens andre inkluderer en tapstilstand (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Studier hos friske frivillige har tydeliggjort sensitiviteten til striatal responsen på disse kontekstuelle faktorene (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): For eksempel blir et null-gevinstresultat behandlet annerledes i oppgaver hvor tap kan opprettholdes. Valget av utgangspunktet vil være en avgjørende faktor for om gruppedifferanser reflekterer tilsynelatende økninger eller reduksjoner i aktiviteten. Når man ser på MIDT-litteraturen så langt diskutert, er baseline brukt ofte en nøytral kø eller utfall (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), men noen studier tar alternative grunnlinjer som inter-trial-intervallet (Nestor et al., 2010).

 

Figur 1

Strukturelle forskjeller mellom to typiske oppgaver som brukes til å undersøke appetitiv behandling i avhengighet. a) En gjetningsoppgave tilpasset fra Yacubian et al. (2006), og brukt av van Holst et al. (2012) i studien av patologiske spillere. På hvert forsøk, ...

Et mer subtile problem eksisterer i oppgaveoppgaven av oppgaven, for å avkoble ulike psykologiske faser i en prøveperiode. I en typisk appetitiv oppgave kan fire stadier oppstå (se Figur 1): presentasjonen av en motivasjonsanvisning som skaper en positiv, nøytral eller negativ forventning på rettssaken, deltakerens atferdsmessige respons på den signaturen, et forventningsstadium (enten en forsinkelse eller et mer interessant snurr på hjulet), og til slutt levering av utfallet. Uten tilstrekkelig tidsmessig skille mellom disse fasene ('jitter'), gruppeforskjeller som er oppdaget ved utfall kan faktisk drevet av abnormaliteter blødning over fra de tidligere faser, gitt den trege tidslinjen av BOLD-signalet. Dermed kan endringer i overveielse eller risikotaking i responsfasen, eller endringer i forutgående behandling, forstyrre utfallseffekter. Som kjent fra arbeid i eksperimentelle dyr, vil dopaminerg signalering sannsynligvis skifte i løpet av en appetitiv oppgave fra selve belønningen (dvs. utfallsfasen) til stimuli som forutsier disse belønningene (dvs. køen eller forventningsfasen). I de mange variantene som brukes i avhengighetsforskning, kan den totale oppgavevarigheten bli forkortet betydelig ved å fjerne disse jitterte intervaller og presentere minst noen av stadiene i rask rekkefølge (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Omvendt har andre eksperimenter spesifikt satt inn jitterte vinduer for å isolere, for eksempel, motorforberedende aktivitet (kjent for å rekruttere striatalregioner) fra belønningsforventning (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), eller belønne forventning fra belønning utfall. Likevel, selv om vi tar dette kritiske problemet i betraktning, kan vi fortsatt se variabilitet i gruppene i gruppene som foregår i forventningBeck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) eller på belønning utfall (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Et annet metodologisk punkt handler om selve belønningen. De fleste studier av belønningsprosessering i narkotikamisbruk har utnyttet monetær forsterkning (inkludert alle studier med MIDT). Mens årsakene til bruk av monetær forsterkning på tvers av eksperimentell psykologi er tydelig (f.eks. Klare motivasjonseffekter, og muligheten til å modellere gevinster og tap i samme domene), er penger en komplisert forsterker. For det første læres verdien, om enn tidlig i livet, slik at det ved voksen alder kan hjernen betrakte penger på nivå med primære belønninger. Dens subjektive verdi er forskjellig mellom enkeltpersoner som en funksjon av rikdom ("Bernoulli-effekten", se Tobler et al., 2007 for neural instantiation av dette fenomenet), og er avledet fra dets evne til å byttes ut for andre varer av verdi (dvs. det er fungible). Dette skaper et bestemt problem i studier av avhengighet, da penger som er oppnådd i en eksperimentell innstilling, kan deretter byttes etter misbruk, og plasserer den på et noe tvetydig nivå av insentivsalighet. Det er uklart om det bør betraktes som et avhengighetsrelatert spor eller en naturlig belønning.

Gitt disse vanskelighetene med bruk av monetær forsterkning i studier av narkotikamisbruk, er en nyttig utforming for å få innflytelse mellom de konkurrerende psykologiske hypotesene å benytte ikke-finansielle (og ikke-narkotikarelaterte) appetitive tegn som erotikk eller behagelig smak. Disse studiene har generert et mer ensartet mønster av hypo-reaktivitet i belønningsrelaterte regioner (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). For eksempel, ved å bruke erotiske bilder fra International Affective Picture Series i en relativt stor gruppe av kokain-avhengige emner, Asensio et al. (2010) fant et stort sett lignende nettverk rekruttert av appetitive signaler i de to gruppene, men redusert aktivering i dorsal og ventral striatum og dorsomedial PFC i kokaingruppen. Disse studiene støtter belønningsfeilhypotesen, men kan også bli innkvartert i varianter av incitamentsalience (f.eks. Leyton, 2007) som gjør at sensibiliseringen av narkotikarelaterte tegn kan føre til en demping i responsen på naturlige forsterkere.

5. Patologisk gambling

Siden det ble tatt med i DSM-III i 1980, har patologisk gambling blitt gruppert i impulskontrollforstyrrelsene, sammen med kleptomania, pyromania og trichotillomania. DSM5-forslaget om å klassifisere det i avhengighetskategorien (Holden, 2010; Petry, 2010) har blitt bedt om av flere forskningsmiljøer, inkludert empiriske bevis for et felles avhengighetsproblem (f.eks. Lind et al., 2012; Lobo og Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) og betydelige likheter i den nevrale underlaget avslørte primært av fMRI (Leeman og Potenza, 2012; Potenza, 2008). I tillegg til å være "flaggbærer" for atferds avhengighet, mener vi at patologisk gambling også gir en viktig modell for avhengighetsfeltet bredere, i minst to grunner. Den første årsaken handler om det uhåndterlige "kylling og egg" -problemet i avhengighetsforskning (se Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). Det kroniske forbruket av de fleste misbruksmedisiner er forbundet med brutto strukturelle forandringer i hjernen, slik at nevrale signaturer av premorbid sårbarhet ikke kan skilles fra endringer som har skjedd som følge av narkotikabruk. Slike åpen neurotoksisitet burde være fraværende i patologisk gambling, og to nylig brukte studier ved bruk av voxelbasert morfometri kunne ikke påvise betydelige endringer i grå eller hvite materievolumer hos patologiske spillere (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), i motsetning til de dramatiske og utbredt reduksjonene i gråstoff i en sammenpasset gruppe med alkoholavhengighet (Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a). En ytterligere komplikasjon som oppstår fra samme effekt er at gruppevise sammenligninger av funksjonell aktivitet mot sunne kontroller kan bli forvirret av strukturelle volumforskjeller, hvor slike virkninger er tilstede i narkotikamisbruk. Admittedly, i patologiske spillere, kan den vanlige syklusen med å vinne og miste trolig oppstå mer subtile neuro-adaptive endringer som kanskje ikke er lett å detektere med strukturelle bildebehandling protokoller. Likevel kan fenotypiske likheter mellom patologiske spillere og grupper med narkotikamisbruk, som på egenskapsimpulsivitet og nevropsykologiske sonder av risikabel beslutningsprosess, være mer tilpasset sårbarhetsmekanismer enn de nevrotoksiske følger av kronisk narkotikabruk.

Den andre typen innsikt som kan gis fra forskning på patologisk gambling, handler om den typen forsterkning i neuroimagingstudier. Opplevelsen av økonomiske gevinster og instrumental oppførsel for å oppnå disse utfallene er de grunnleggende funksjonene til gambling og viktige kondisjoneringsfaser i utviklingen av patologisk gambling (Blaszczynski og Nower, 2002). Således, i forskning hos individer med patologisk gambling, er den misbrukte "råvaren" nå kongruent med den eksperimentelle trekkbarheten til monetær forsterkning i belønningsbaserte oppgaver. Dessverre har den voksende litteraturen som har brukt monetære oppgaver hos patologiske spillere, den samme heterogeniteten som vi har beskrevet ovenfor i narkotikamisbruk. En banebrytende tidlig studie fra Reuter et al. (2005) brukte en to-valg kort gjetning oppgave å sammenligne hjernen svaret mot seier mot tap i patologiske spillere. Signalendring i ventralstriatum og ventral medial PFC (vmPFC) ble redusert i de patologiske spillerne, og korrelert negativt med gambling alvorlighetsgrad. Denne studien benyttet imidlertid ikke en nøytral utfallstilstand, og bare modellert resultatrelatert aktivitet på hvert forsøk. Basislinjen som ble benyttet var tapresultat, derfor kunne eventuelle gruppedifferanser bli drevet av enten endringer i taps- eller gevinstrelatert behandling. Et lignende mønster ble rapportert i den ventrolaterale PFC for tilbakemelding på en reverseringsopplæringsoppgave hos patologiske spillere (de Ruiter et al., 2009).

I nyere studier som feire den tidsmessige dynamikken i en prøveperiode, oppstår et mer komplisert mønster. Van Holst et al. (2012b) brukte et probabilistisk valgspill som varierte både størrelsen og sannsynligheten for den potensielle belønningen på tvers av forsøk, og modellerte hjernesponser i forventningsfasen (se Figur 1). Patologiske spillere viste større respons på størrelseskontrasten (seier 5 euro versus vinn 1 euro) i dorsalstriatum sammenlignet med kontroller, og dorsalstriatumet og OFC spores også gevinstrelatert forventet verdi i større grad hos de patologiske spillerne. Imidlertid, i et samtidig papir, Balodis et al. (2012a) rapporterte en reduksjon i frontokstriatalkretsene ved bruk av MIDT i patologiske spillere. Deres oppgave muliggjøre temporær separasjon av forventning og utfall, og i etterkant viste spillerne redusert aktivitet i ventral striatum og vmPFC over alle forventede forhold (gevinster og tap). Ved mottak av økonomisk gevinst viste de patologiske spillerne også redusert vmPFC-aktivitet.

Ulikhetene mellom disse to resultatene er i utgangspunktet forbløffende, men det er noen viktige designforskjeller mellom forsøkene som kan gi ledetråder av bredere betydning for avhengighetsfeltet. For det første, mens oppgavene både gjaldt monetær forsterkning, var den presise form for presentasjon svært forskjellig (Leyton og Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) brukte realistiske spillekort og bilder av faktiske penger (se Figur 1), mens Balodis et al. (2012a) innebar ikke et realistisk gambling scenario, og oppgav beløpet som skal vunnes eller tapt i enkelt tekstformat. En patologisk gambler kan muligens oppleve den første oppgaven som stemningsfull for ekte lek, mens den andre oppgaven kanskje ikke er nært forbundet med vanedannende oppførsel til tross for tilgjengeligheten av monetær forsterkning. Leyton og Vezina (2012) antyder at prosessene med incitament salience kan være spesifikk for bare et smalt sett av stimuli som er nært knyttet til avhengigheten. Det er også ytterligere forskjeller mellom de to oppgavene, bortsett fra signalene, inkludert prøvetid og analyse. Van Holst et al. (2012b) brukt en kontrast av stor belønning forventning mot liten belønning forventning, mens Balodis et al. (2012a) brukte en kategorisk kontrast med en nøytral forventningsperiode som en baseline. Klart gruppefeilforskjeller i behandling av størrelsesendringer under forventning er forskjellig fra gruppevariasjoner i behandling av forventning om et givende vs. nøytralt utfall.

Videre er gruppevariansene beskrevet av van Holst et al. (2012b) og Balodis et al. (2012a) studier refererer til forskjellige områder av striatum. Den forbedrede rygg striatal aktivitet i Van Holst studie (2012b) kan tolkes som bevis for at spillere er tilbøyelige til å danne action-resultatforeninger under gambling, mens hypo-responsen i ventral striatum i Balodis et al. (2012a) studie kan indikere ufleksibilitet for å oppdatere belønningsverdier (for diskusjon se Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Derfor kan rollen av separate striatalavdelinger være avgjørende for å tolke disse resultatene.

Andre neuroimaging-studier tyder på at gruppevariasjoner mellom patologiske spillere og kontroller kan avhenge av spesifikke arbeidsbetingelser. En fMRI-studie av blackjack indikerte forbedret inferior frontal gyrus og thalamus-aktivitet hos problemgamlere bare under høyrisikoforsøk; ingen gruppevariasjoner ble observert under lavrisikoforsøk (Miedl et al., 2010). Disse resultatene ble bekreftet med EEG, hvor problemspillere viste en positiv amplitude over frontal cortex på høyrisikobelønte forsøk, mens ingen gruppedifferanser ble sett på lavrisikoforsøk (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Disse resultatene er i tråd med forslaget fra Leyton og Vezina (2012), at prosessene med incitamentsalience i spillere kan bli svært spesifikke for et smalt sett med høyrisiko-muligheter.

Den spesifikke relevansen av monetær forsterkning til patologisk gambling tillater også en direkte sammenligning av "vanedannende" belønning mot naturlige belønninger, for eksempel mat eller seksuelle stimuli. Dette dannet begrunnelsen bak et tredje nylig eksperiment i patologisk gambling, sammenlignet med nevrale responsen på økonomiske fordeler og erotiske visuelle belønninger ved hjelp av en insentivforsinkelsesoppgave (Sescousse et al., 2010). Under forventning viste patologiske spillere en redusert Neural respons i ventral striatum for erotiske belønninger sammenlignet med kontroller, i samsvar med studien i kokainavhengighet beskrevet ovenfor (Asensio et al., 2010). Under forventning var det ingen forskjell i svaret på økonomiske fordeler. I løpet av utfallsfasen var imidlertid den neurale responsen på økonomiske resultater økt i de patologiske spillerne sammenlignet med kontroller i den orbitofrontale cortexen. Dette mønsteret av resultater er ikke godt innkvartert av noen av hypotesene for avhengighet som er skissert ovenfor, hvis de er tatt på egen hånd. I stedet støtter dataene en to prosessmodeller, enten hvor hyperreaktiviteten til vanedannende belønninger gir en demping av responsen på naturlige belønninger (Leyton, 2007) eller hvor initial belønning mangel er supplert med en incentive salience prosess til avhengighetsrelaterte tegn (Blum et al., 2012). Vær oppmerksom på at begge mekanismer antar en insentiv sensibiliseringsprosess drevet bare av oppførsel, uten eksogen dopamininngang. Et logisk neste skritt for å skille disse mulighetene ville være å identifisere en høyrisikogruppe for patologisk gambling, for eksempel førstegrads slektninger, for fullt ut å isolere sårbarhetsmarkørene.

Den siste nylige studien av patologiske spillere har vedtatt en beregningsmessig tilnærming til å vurdere belønningens neurale representasjoner som en funksjon av endringer i forsinkelsen til belønningen (tidsfordeling) og usikkerheten om belønning (sannsynligheten for diskontering) (Miedl et al., 2012). De underliggende atferdsfenomenene er veletablert: i problemgambling og narkotikamisbruk er det økt diskontering av forsinkede belønninger (dvs. en preferanse for umiddelbar belønning) og redusert diskontering av usikre belønninger (dvs. mindre risikoaversjon) (Madden et al., 2009). Den Miedl et al. (2012) eksperimentet titrert den subjektive verdien for både forsinkede og probabilistiske valg for hvert individ, og disse verdiene var så pålitelig korrelert med hjernens aktivitet i ventralstriatumet. De patologiske spillerne viste større verdier i ventral striatal i den midlertidige diskonteringsoppgaven, men reduserte verdier i løpet av sannsynlighetsdiskonteringsoppgaven, sammenlignet med kontroller. Disse resultatene innebærer en forvrengning av verdifunksjonsrelaterte belønninger til tid og usikkerhet hos problemspillere, og disse valgbaserte oppgaver samler seg på samme kjernepatofysiologi som avslørt av motiveringsoppgavene i arbeidet ovenfor.

6. Konklusjon

Fra det komplekse bildet som er beskrevet ovenfor, er det viktig å gjenkjenne den robuste lokaliseringen av gruppevariansene i avhengighet til den belønningsrelaterte kretsen som hovedsakelig omfatter ventralstriatum og medial PFC. Det er den inkonsekvente effektretningen i denne kretsen som danner temaet for diskusjon, som representerer som det gjør et stort hinder i bruken av fMRI-data for å dømme mellom de psykologiske teoriene om avhengighet. En visning kan være at de tilgjengelige dataene tydelig markerer en svekkelse i dette systemet, og at den nøyaktige retningen kan være relativt ubetydelig. Men vår oppfatning fra å kartlegge dette korpuset av forskning er at relativt subtile metodologiske beslutninger på nivået av oppgavedesign, rettsstruktur og analyse kan ha en kritisk innvirkning på gruppens forskjeller observert. Selv om disse prinsippene er godt anerkjent i bildehåndbøker, vil vi oppfordre forskerne til å være oppmerksom på ideen om at slike beslutninger kan føre til gruppedifferanser i helt motsatte retninger, og å vurdere disse metodiske påvirkninger før de støtter støtte til en underliggende teori. Flere faktorer vil sannsynligvis være viktige i denne forbindelse: 1) inkludering av positive, negative og nøytrale utfall i samme oppgave, eller sammenligning av bare positive og nøytrale forhold. Neutrale indikasjoner eller utfall (som utgjør den mest standardbaserte tilstanden) er kjent for å behandles annerledes i disse to sammenhenger (f.eks. Nieuwenhuis et al., 2005); 2) prøveperioden med hensyn til temporal segregering av valg / respons, forventning og resultatrelatert behandling. Selv om det er fristende å prioritere kortere arbeidslengder, og tidlig arbeid i dette området ofte kollapser over noen faser, vil dette sannsynligvis til slutt hindre konsistens; og 3) arten av appetitive signaler; og selv innenfor oppgaver som bruker samme tilsynelatende cue-type (f.eks. monetære resultater), kan det være en meningsfylt innflytelse av den grafiske representasjonen, for eksempel myntbilder i motsetning til tilbakemelding av penger fra monetære resultater (se Figur 1), som kan være tilstrekkelig til å drive avhengighetsrelatert behandling.

Gitt disse designproblemene, vil pågående funksjonell neuroimaging forskning på narkotikamisbruk dra nytte av et bredere spekter av studieutformninger. For best å skille mellom de dominerende psykologiske modellene, er tre typer design spesielt kraftige. Det er høyst sannsynlig at narkotikarelaterte signaler behandles annerledes enn andre ikke-avhengighetsrelaterte appetitive signaler i avhengige individer, selv om svært få studier har direkte sammenlignet disse klassene av cue i samme design (se Sescousse et al., 2010 for et unntak). Gitt kompleksiteten med bruk av penger som en fungible forsterker i narkotikamisbruk, er en fruktbar tilnærming å måle nevrale responsene til primære belønninger som erotikk eller behagelig smak (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). For det andre er det vanskelig å fjerne de dominerende psykologiske teoriene i studier i narkotikaavhengige grupper, hvor premorbide sårbarhetsfaktorer (for eksempel belønning hyposensitivitet) allerede har blitt endret av overgangsprosessene til avhengighet, inkludert de nevrotoksiske og neuroadaptive forandringene forårsaket av kronisk narkotika bruk. Forskning i høyrisikogrupper i kraft av familiehistorie, genotype eller personlighets disposisjoner som egenskapsimpulsivitet, er nødvendig for å isolere markører av sårbarhet i seg selv, og forskning på patologisk gambling kan også være nyttig i denne forbindelse. For det tredje, med den historiske vekten på dopamin som fokuserer på det appetitive systemet, har langt mindre neuroimaging arbeid forsøkt å kvantifisere aversiv behandling i avhengighet. Ikke desto mindre har en rekke psykofysiologiske studier beskrevet en svekket respons på aversive signaler i avhengighet, inkludert underskudd i Pavlovian fryktkondisjonering (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002), og den feilrelaterte negativiteten (Franken et al., 2007). Mens foreløpig fMRI-arbeid har bekreftet en blunting av taprelatert aktivitet i striatum, anterior cingulate og insula i narkotikaavhengighet (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), er disse studiene ennå ikke å vurdere saker som forsterkertype og behandlingsstadie (for eksempel forventning versus utfall) som er hevet i de langt flere tallrike studiene av appetitiv behandling.

Til slutt vil vi legge vekt på innsiktene som tilbys ved forskning på personer med patologisk gambling i avhengighetsrammen. Studier av patologiske spillere kan avsløre nevrale underbygginger av avhengighet i en sykdom som ikke er forvirret av de utprøvde nevrotoksiske effektene som skyldes rusmisbruk; Nylige VBM-eksperimenter i patologiske spillere har ikke oppdaget noen signifikante strukturelle forskjeller (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). I tillegg har vi fremhevet noen av kompleksiteten ved å bruke penger som forsterker i studier av narkotikamisbruk; nemlig at det er en komplisert lærerforsterker som utveksles (i det minste i prinsippet) for misbruket. Gitt det praktiske verktøyet for å bruke monetær forsterkning i neuroimaging-oppgaver, representerer patologisk gambling en tilstand der det er direkte konvergens mellom oppgaveforsterkeren og vanedannende kø: for patologiske spillere is en avhengighetsrelatert cue. FMRI-litteraturen om patologisk gambling har modnet de siste to årene, og mens fremtidig arbeid sannsynligvis vil utdype seg om viktige kliniske prediktorer som lengden av avholdenhet og behandlingssøkende status, som har fått liten vurdering hittil, er det gjort betydelige fremskritt allerede . Det er viktig at abstinens ikke kreves for utredning av patologisk gambling på grunn av mangel på rusmidler. Derfor kan dette ha råd til etterforskere muligheten til å undersøke alle stadier av avhengighets syklusen. Siden patologisk gambling er omklassifisert med stoffavhengighetene i den kommende DSM5, forventer vi ytterligere konvergenslinjer fra patologisk gambling til narkotikamisbruk og omvendt.

Fotnoter

Referanser