Risikoopptak og patologisk gamblingadferd i Huntingtons sykdom (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ og Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Nederland
• ²Institutt for organisk dyrfysiologi, fakultet for naturvitenskap, Radboud universitet Nijmegen, Nijmegen, Nederland

Huntington's sykdom (HD) er en genetisk, neurodegenerativ lidelse som spesielt påvirker striatalneuroner i den indirekte banen, noe som resulterer i en progressiv nedgang i muskelkoordinasjon og tap av emosjonell og kognitiv kontroll. Interessant nok innebærer predisponering for patologisk gambling og annen avhengighet forstyrrelser i de samme kortikostralatiske kretsene som påvirkes i HD, og ​​viser lignende disinhibisjonsrelaterte symptomer, inkludert endret følsomhet for straffer og belønninger, impulsivitet og manglende evne til å vurdere langsiktige fordeler over kortsiktige fordeler. Både HD-pasienter og patologiske spillere viser også lignende ytelsesunderskudd på risikable beslutningsoppgaver, som for eksempel Iowa Gambling Task (IGT). Disse likhetene tyder på at HD-pasienter er en sannsynlig risikogruppe for gamblingproblemer. Imidlertid er slike problemer bare observert tilfeldig hos HD-pasienter. I denne vurderingen tar vi sikte på å karakterisere risikoen for patologisk gambling i HD, samt de underliggende neurobiologiske mekanismene. Spesielt med den nåværende økningen av lett tilgjengelige internettgambling muligheter, er det viktig å forstå disse risikoene og gi passende pasientstøtte tilsvarende. Basert på nevropatologiske og atferdsmessige funn foreslår vi at HD-pasienter ikke har en økt tendens til å søke risiko og starte gambling, men at de har økt sjanse til å utvikle en avhengighet når de engasjerer seg i gamblingaktiviteter. Derfor bør dagens og fremtidige utviklinger av internettgamblingmuligheter og relatert avhengighet betraktes med forsiktighet, spesielt for sårbare grupper som HD-pasienter.

Introduksjon

Huntingtons sykdom (HD) er en genetisk neurodegenerativ lidelse, arvet på autosomal dominant måte. Sykdommen kjennetegnes av progressive motoriske, kognitive og atferdssymptomer, som vanligvis blir tydelige mellom 30 og 50 år, og fører til for tidlig død i 10-20 år etter sykdomsutbrudd. HD er forårsaket av en mutasjon i Huntingtin-genet (HTT), som fører til proteinaggregering, deregulering av flere cellulære prosesser og til slutt celledød. Neuronal degenerasjon oppstår først og fremst selektivt i striatumet (caudate-kjernen og putamen), der det påvirker kortikostrabatveier som tjener til å kontrollere motoriske og kognitive funksjoner (Reiner et al., 2011; Vonsattel et al., 2011). På motornivå er denne degenerative prosessen uttrykt som uorganiserte bevegelser (chorea), mens pasientene på kognitiv / atferdsnivå viser et "executive dysfunction syndrome", som blant annet omfatter impulsivitet, dårlig risikovurdering og manglende evne til å stoppe en dårlig kurs av handling (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Lignende atferds- og kognitive symptomer er sett i vanedannende oppførsel relatert til stoffer eller aktiviteter (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono et al., 2008). Det kan derfor forventes at HD-pasienter er i fare for å utvikle avhengighet. Beslutningsparamigrammer i laboratorieinnstillinger har faktisk foreslått underskudd i risikofylte beslutninger i avanserte HD-pasienter (f.eks. Stout et al., 2001), og patologisk gambling er tilfeldigvis observert i denne pasientgruppen (De Marchi et al., 1998). Imidlertid er disse funnene sjeldne, og overraskende få studier har direkte undersøkt symptomer og konsekvenser av for eksempel adferds disinhibition i HD.

I denne vurderingen vil vi hevde at HD-pasienter kan være en risikogruppe for å utvikle problematisk gambling. For det første er problematisk gambling kjennetegnet av fagmangelens manglende evne til å stoppe gambling til tross for økonomiske, personlige eller faglige problemer. Basert på nevrologiske forstyrrelser og atferds symptomer virker kapasiteten til å stoppe gamblingadferd redusert eller fraværende hos HD-pasienter. For det andre, på grunn av de mer liberale holdninger til gambling og økende muligheter for lovlig og ulovlig internettgambling (se f.eks. Griffiths, 2003), kan vi forvente at forekomsten av gamblingproblemer øker i de kommende årene. Økt tilgjengelighet kan spesielt utgjøre en risiko for sårbare grupper, som HD-pasienter, som ikke tidligere har vært utsatt for slike risikoer.

Generelt kan endrede forhold og behandlingsmetoder ha uventede og uønskede effekter på pasientens adferd, spesielt i komplekse nevrologiske sykdommer. Slike effekter blir lett savnet når atferdssymptomene ikke blir regelmessig revurdert. Dette kan best illustreres av tilfelle av Parkinsons sykdom, hvor introduksjonen av narkotikabehandling med dopaminagonister førte til impulskontrollforstyrrelser som tvangsspill, shopping, spising og hypersexualitet forårsaket av overstimulering av mesolimbisk dopaminerge system (Dodd et al., 2005; Witjas et al., 2012; Weintraub et al., 2013). Disse bivirkningene ble imidlertid ikke anerkjent før år etter introduksjonen av dopaminagonistterapier i kombinasjon med samfunnsmessige endringer relatert til (tilgjengeligheten av) shopping, matforbruk, seksualitet, internett og gambling. Dette eksemplet illustrerer at revurdering av risikofaktorer er viktig for å kunne gi effektiv behandling og veiledning til pasienter i møte med et skiftende miljø.

Her vil vi undersøke HD-sykdomsprofilen i forhold til avhengighet, spillproblemer og beslutningsunderskudd. I seksjonen HD: Neuropatologi, symptomer og progresjon, vil fremdriften av HD-symptomer bli diskutert i forhold til forstyrrelser i kortikostralatiske kretser som er involvert i opplæringen, følsomhet for straff og kognitiv / impulskontroll. I seksjonen Risikoopptak og patologisk gamblingadferd i HD, vil den neurobiologiske profilen til HD-pasienter bli diskutert i forbindelse med gambling og veletablerte risikotaking og beslutningstakingstester, for eksempel Iowa Gambling Task (IGT) og Cambridge Gambling Task (CGT). I seksjonen Diskusjon, vil vi diskutere hvordan en karakterisering av spillrisiko kan føre til anbefalinger for HD-pasienter og deres oppsynsmenn om hvordan man skal håndtere dette problemet, og hvilke situasjoner som unngås best. Vi tar også sikte på å identifisere ubesvarte spørsmål, som kan fungere som utgangspunkt for fremtidig forskning om forekomsten og risikoen for gamblingproblemer hos HD-pasienter.

HD: Neuropatologi, symptomer og progresjon

Neurobiologiske sykdomsmekanismer

HD er forårsaket av en ustabil CAG (trinucleotid, cytosin-adenin-guanin) gjentagelse i den kodende regionen av HTT-genet, som fører til produksjon av mutant huntingtinprotein (Htt) med en utvidet polyglutamin (polyQ) strekk (MacDonald et al., 1993). Antallet av trinukleotidrepetisjoner er omvendt korrelert til alder av sykdomsutbrudd (Snell et al., 1993; Stine et al., 1993). Flertallet av HD-pasienter har 40-55-gjentakelser, noe som forårsaker typisk voksenstart, mens utvidelser av mer enn 70-gjentakelser fører til ungdomsstørrelser. Personer med færre enn 35 CAG gjentakelser i HTT genet vil ikke utvikle HD. Selv om de eksakte mekanismer for HD-patogenese forblir ukjente og ikke kan diskuteres her i detalj, involverer de dannelse av proteinaggregater ved polyQ utvidet Htt, så vel som samspillet mellom mutant Htt med mange proteiner som er involvert i energimetabolisme, protein og vesikkel transport og regulering av gentranskripsjon (Li og Li, 2004; Jones og Hughes, 2011). Den resulterende deregulering av disse cellulære prosessene fører til slutt til neuronal degenerasjon gjennom mekanismer som involverer excitotoxicitet og apoptose.

Neuronal degenerasjon er i utgangspunktet begrenset til den basale gangliaen, hvor de midtre spiny nevronene i striatumet (caudate nucleus og putamen) er spesielt berørt (Vonsattel og DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004). Den striatum mottar sin viktigste excitatory (glutamatergic) inngang fra kortikale områder, mens den mottar sin dopaminerg input fra substantia nigra. Den striatum har to hovedhemmende (GABA-ergic) utganger: en direkte og en indirekte bane (Figur 1A). Striatale nevroner av den direkte baneprosjektet til den interne globus pallidus (GPi), som igjen har hemmelige projeksjoner til thalamus. Thalamus gir opphav til den viktigste excitatoriske inngangen til cortex. Således inhiberer aktivering av den direkte striatale bane virkningen GPi-aktivitet, som i sin tur desinhiberer thalamokortisk aktivitet, og derved letter bevegelses- og kognitive funksjoner. Den indirekte striatalveien, derimot, prosjekter til den eksterne GP (GPe), som igjen sender hemmende projeksjoner til subthalamuskjernen (STN). STN sender eksploderende fremskrivninger til GPi. Følgelig desinfiserer aktivering av den indirekte striataleveien STN, slik at den kan aktivere GPi, som igjen hemmer thalamokortisk aktivitet, undertrykker bevegelse og kognitive funksjoner. Adaptiv oppførsel skyldes en (delikat) aktivitetsbalanse i den direkte og indirekte banen. Patologi i den indirekte banen er nøkkelen til HD og forstyrrer balansen i striatal kontroll, noe som resulterer i tap av hemmende kontroll over motorens funksjon og oppførsel (Figur 1B; Albin et al., 1989; Alexander og Crutcher, 1990).

 

Figur 1. (EN) Forenklet skjema for organisering av kortikobasale ganglia-nettverk (kortikale, striatal, pallidale og talamiske områder) som viser de direkte og indirekte veiene i normale hjerner. (B) Spesifikk degenerering av den indirekte bane (X) i HD fører til en reduksjon i inhibitorisk kontroll over kortikale funksjoner. GPe: ekstern globus pallidus; GPi: intern globus pallidus; STN: subthalamisk kjerne. Rød: hemmerende (GABA) veier, Blå: eksitatoriske (glutamat) veier.

Cortico-basale ganglia-kretser, som omfatter forbindelser mellom kortikale områder, striatalområder, pallidale områder og thalamiske områder, er organisert på en parallell måte underlagt ulike funksjoner i organisering av atferd. Så mange gode vurderinger finnes på anatomien og funksjonen av disse kretsene (f.eks. Alexander et al., 1986, 1990; Alexander og Crutcher, 1990; Yin og Knowlton, 2006; Verny et al., 2007; Yin et al., 2008; Haber og Knutson, 2010; Sesack and Grace, 2010), vi markerer bare noen få problemer her som bidrar til vår gjennomgang. For det første finnes det en dorsal til ventral topografisk organisasjon i både kortikale og striatala områder. Dorsale prefrontale områder er således forbundet med dorsale striatalare, mens de mer ventrale prefrontale områdene er forbundet med mer ventrale striatalområder (inkludert kjernen accumbens). For det andre kan i hovedsak tre funksjonelt forskjellige kretser beskrives. Sensorimotorisk krets omfatter sensorimotoriske striatum (putamen) og sensorimotoriske kortikaler assosiert med utførelse av motorisk oppførsel. Den assosiative / kognitive kontrollkretsen involverer dorsolateral prefrontal cortex, anterior cingulate cortex og associative striatum (caudate nucleus). Denne kretsen er spesielt relevant for executive-funksjonen, det vil si at den er involvert i kognitiv kontroll, planlegging og arbeidsminne. I tillegg er det involvert i å fremme langsiktig adaptiv atferd ved å styrke eller stoppe (straffe) instrumental atferd, dvs. sekvenser av atferdshandlinger, lært i samspill med miljøet (Kravitz et al., 2012; Paton og Louie, 2012). Den limbiske kretsen inkluderer orbitofrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex, amygdala og limbic striatum (nucleus accumbens). Denne kretsen er spesielt relevant for å evaluere stimulansverdi av stimuli, signalering av forventet belønning eller straff av en kommende stimulans, valg eller hendelse, emosjonell kontroll og adaptiv (emosjonell) læring (O'Doherty et al., 2001; Rushworth et al., 2007; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Patologi i HD observeres i både putamen og caudate-kjernen (Vonsattel og DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel et al., 2011; Hadzi et al., 2012). I tillegg følger i begge strukturer atrofi et karakteristisk mønster, som starter i de dorsale og kaudale områder og beveger seg mot ventrale og rostre regioner ettersom sykdommen utvikler seg (Vonsattel og DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008). Men tidlig atrofi har også blitt observert i nucleus accumbens og globus pallidus i enkelte studier (van den Bogaard et al., 2011; Sánchez-Castañeda et al., 2013). Selv om forstyrrelser i sensorimotoriske kretser (putamen) kan være relatert til motorsymtomene, kan forstyrrelser i den associative / kognitive kontrollkretsen (caudate-kjernen) være relatert til utøvende dysfunksjon og forårsake underskudd i f.eks. Arbeidsminne hos tidligere HD-pasienter (Lawrence et al., 1996; Bonelli og Cummings, 2007; Wolf et al., 2007). Forstyrrelser i limbisk krets, som på grunn av tidlig atrofi i kjernen, kan være relatert til apati og depresjon (Bonelli og Cummings, 2007; Unschuld et al., 2012). Progressiv atrofi i striatum kan føre til en etterfølgende dysfunksjon av cortico-striatal-kretser. For eksempel er ventral caudate-kjernen også en del av orbitofrontalkretsen, som påvirkes når sykdommen utvikler seg. Dysfunksjon av denne kretsen er relatert til adferds disinhibition (Bonelli og Cummings, 2007). Til slutt kan degenerasjon spredes til andre hjerneområder, inkludert andre deler av de basale ganglia (pallidale områder og thalamus), hippocampus, amygdala og kortikale områder ved sene stadier av sykdommen.

Til sammen karakteriseres HD av en spesifikk degenerasjon av striatalneuroner som tilhører den indirekte vei. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, sprekker atrofi av striatumet langs en caudal-rostral og dorsal-ventral gradient som forårsaker en sekventiell forstyrrelse av kortikostrabatkretsene. Det resulterende tapet av inhibitorisk kontroll i disse kretsene er direkte relatert til utviklingen av motoriske, kognitive og atferdssymptomer i HD, som diskutert nedenfor.

Symptomer på HD

HD er preget av en rekke progressive motoriske, kognitive og atferdssymptomer. De første symptomene oppstår vanligvis i midaldrende, med en gjennomsnittlig begynnelsesalder på 40, selv om en liten andel av pasientene lider av ungdomsstart HD, som starter før 20s alder. Siden symptomene og utviklingen av ungdomsoppstart HD er noe forskjellig fra forstyrrelser hos voksne, vil vi fokusere på sistnevnte pasientgruppe i denne vurderingen. Et av de første symptomene som blir tydelige i HD er chorea (ufrivillig bevegelsesforstyrrelse), og en klinisk diagnose blir vanligvis gjort etter påfall av bevegelsesavvik (Shannon, 2011). Noen studier rapporterer imidlertid subtile kognitive og følelsesmessige endringer før starten av motoriske symptomer, og den eksakte rekkefølgen av forekomst og progresjon av HD-symptomer forblir gjenstand for debatt. Likevel er flere omfattende vurderinger av de kliniske manifestasjonene av HD tilgjengelig (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motor symptomer

Motorsymptomer begynner å bli tydelige i de tidlige stadiene av HD, og ​​er vanligvis de første symptomene som blir lagt merke til i laboratorieinnstillinger og av førstegrads slektninger til HD-pasienter (de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 1999, 2001). Motorforstyrrelser ser ut til å begynne som en dysfunksjon ved feil tilbakemeldingskontroll (Smith et al., 2000), i samsvar med rollen som cortico-striatal motor krets i sensorimotor læring og kontroll (Graybiel et al., 1994). De første tegnene på motorabnormaliteter er ofte subtile ufrivillige bevegelser (chorea) av f.eks. Ansiktsmuskler, fingre og tær ("rykk"), hyperrefleksi og overdrevne frivillige bevegelser (Young et al., 1986; Shannon, 2011), noe som fører til et generelt utseende av rastløshet og kløe hos tidlig HD-pasienter. Disse unormale bevegelsene er subtile og går ofte ubemerket til å begynne med, men forverres gradvis og spredes til alle andre muskler over tid. Andre tidlige motoriske symptomer inkluderer langsom eller forsinket saccadisk øyebevegelse (Peltsch et al., 2008) og dysartri (Ramig, 1986; Young et al., 1986). Dysartria, en motorisk taleforstyrrelse, fører til vanskeligheter med artikulasjon og slurring av ord, noe som gjør tale progressivt vanskeligere å forstå. Dysfagi (svelgingproblemer) observeres hos de fleste pasienter med en oppstart i midten av sykdomsstadiene, og blir gradvis forverret til pasientene ikke lenger kan spise uassistent og ofte krever et matningsrør i sen-scenen HDHeemskerk og Roos, 2011). Andre, ikke-choreiske motoriske symptomer som vanligvis blir tydelige ved midtstadie sykdom, inkluderer komplisert gangbesettelse, postural ustabilitet og dystoni (ufrivillige muskelkontraksjoner som forårsaker sakte repeterende bevegelser og unormale stillinger), som ofte ledsages av hyppige fallKoller og Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis et al., 1999; Grimbergen et al., 2008). Stivhet og bradykinesi (langsommelighet av bevegelse og reflekser) observeres noen ganger, men er for det meste begrenset til tilfeller av ungdomsstart HD (Bittenbender og Quadfasel, 1962; Hansotia et al., 1968). Disse motoriske symptomene er konsistente med dysfunksjon av sensorimotoriske (og associative / kognitive kontroll) cortico-striatal-kretser som ofte er påvirket av HD.

Behavioral og psykiatriske symptomer

Adferdsforstyrrelser i HD kan være komplekse og vanskelige å klassifisere, og deres forekomst og utgang er svært variabel mellom individer. Videre kan det noen ganger være vanskelig å skille adferdsforstyrrelser fra vanlig å takle en forstyrrende sykdom (Caine og Shoulson, 1983). Antall studier som har karakterisert atferdssymptomer i HD er begrenset, og som et resultat er det relativt liten innsikt i deres utbredelse i sykdommen (van duijn et al., xnumx). De vanligste og konsekvente rapporterte atferdsmessige og følelsesmessige symptomene i HD er irritabilitet, apati og depresjon, som forekommer med en forekomst på omtrent 50% (Caine og Shoulson, 1983; Folstein og Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van duijn et al., xnumx, 2014; Tabrizi et al., 2009). Både irritabilitet og apati observeres noen ganger hos pre-manifeste HD-pasienter (Tabrizi et al., 2009; van duijn et al., xnumx), og også depresjon har blitt rapportert tidlig i kliniske stadier (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007; Epping et al., 2013). Disse affektive symptomene er blant de første ikke-motoriske symptomene som blir lagt merke til av førstegrads slektninger (Kirkwood et al., 2001). Typiske apati-relaterte symptomer, som gradvis blir verre i løpet av sykdommen, inkluderer mangel på energi, motivasjon og initiativ, redusert utholdenhet og arbeidskvalitet, nedsatt dømmekraft, dårlig selvomsorg og følelsesmessig blunting (Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001). Depressive symptomer har vært relatert til økt aktivitet i ventromedial prefrontal cortex (Unschuld et al., 2012). Irritabilitet er forbundet med orbitofrontal krets dysfunksjon, noe som fører til redusert kontroll over emosjonelle responser i amygdala (Klöppel et al., 2010).

Andre, mindre vanlige psykiatriske symptomer og forstyrrelser i HD er angst, obsessiv-kompulsiv lidelse, mani, skizofreni-lignende psykotiske symptomer, som paranoia, hallusinasjoner og vrangforestillinger (Caine og Shoulson, 1983; Folstein og Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van duijn et al., xnumx). Disse symptomene forekommer vanligvis ikke før midt eller sent stadium av sykdommen, selv om de tilfeldigvis er rapportert å forekomme hos prekliniske HD-pasienter (Duff et al., 2007). Obsessiv-kompulsiv lidelse har vært assosiert med skade på den orbitofrontale cortex og anterior cingulate cortex, mens schizofreni, en lidelse som involverer mangler i organisering, planlegging og oppmerksomhet, er relatert til dorsolateral prefrontal cortex dysfunksjon (Tekin og Cummings, 2002).

Det er antydet at de fleste psykiatriske symptomer i HD faktisk er en del av et bredt, dårlig definert "frontal lobe syndrom" eller "executive dysfunction syndrome", som inkluderer symptomer som apati, irritabilitet, disinhibition, impulsivitet, obsessivitet og utholdenhet (Lyketsos et al., 2004; Rosenblatt, 2007), som alle vanligvis blir observert hos HD-pasienter (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Samlet tyder litteraturen på at utbrudd og progression av atferdssymptomer i HD er heterogen, med affektive forstyrrelser som forekommer oftest og med tidlig start, mens angst, obsessiv-kompulsiv lidelse og psykotiske symptomer er mindre vanlige og vanligvis forekommer senere i sykdommen . Disse psykiatriske symptomene er forbundet med dysfunksjon av limbisk og assosiativ / kognitiv kontroll cortico-striatal kretser som ofte er påvirket av HD.

Kognitive symptomer

Kognitiv nedgang er et annet viktig aspekt ved HD-patologi. Mange studier har fokusert spesielt på forekomsten av kognitive symptomer i prekliniske og tidlige kliniske stadier av HD, i håp om å oppdage tidlige kliniske biomarkører av sykdommen (gjennomgått i Papp et al., 2011; Dumas et al., 2013). Samlet sett tyder resultatene på at subtile kognitive endringer kan observeres opptil 5-10 år før starten av motoriske symptomer med tilstrekkelig følsomme metoder. En studie fant til og med at i prekliniske og tidlige kliniske stadier av HD, oppfyller 40% av pasientene allerede kriteriene for mild kognitiv funksjonsnedsettelse (en lidelse forbundet med begrenset minnetap, som ikke oppfyller kriteriene for diagnostisering av demens; Duff et al., 2010a). Ikke alle studier støtter disse funnene (Blackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995; de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 2001). Generelt er litteraturen enig i at informasjonsprosessering og psykomotorisk fart er spesielt berørt på dette tidlige stadium (Rothlind et al., 1993; Kirkwood et al., 1999; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008). Andre ofte observert tidlige kognitive funksjonsnedsettelser inkluderer problemer med oppmerksomhet, (arbeid) minne og visuospatial ytelse (Jason et al., 1988; Rothlind et al., 1993; Foroud et al., 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma et al., 1998; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi et al., 2009; Papp et al., 2011; Stout et al., 2011). Kognitiv ufleksibilitet er observert hos pasienter med tidlig sykdom (Jason et al., 1988), i hvilket stadium ekstradimensjonale skift er spesielt svekket, mens reversering er fortsatt intakt (Lawrence et al., 1996). Dermed er pasientene fortsatt i stand til å revurdere stimulusverdien og lære nye stimulus-belønningsforutsetninger innenfor samme dimensjon (f.eks. Form eller farge), men har problemer med å skifte oppmerksomhet til en annen dimensjon (f.eks. Fra farge til form) som kreves av Den nye oppgaven regjerer for å få belønning. I senere stadier av sykdommen forårsaker kognitiv ufleksibilitet og utholdenhet også nedsatt reversal læring hos HD-pasienter (Josiassen et al., 1983; Lange et al., 1995). Denne utviklingen av symptomer er konsistent med spesifikk dysfunksjon av den dorsolaterale prefrontale kretsen tidlig i sykdommen, siden ekstradimensjonal settforskyvning formidles av den dorsolaterale prefrontale cortex, mens reversering er formidlet av den orbitofrontale cortexen (Dias et al., 1996; McAlonan og Brown, 2003). Andre tidlige funksjonsnedsettelser inkluderer uorganisert oppførsel, nedsatt planlegging, dårlig vurdering og redusert atferds- og følelsesmessig kontroll (Watkins et al., 2000; Paradiso et al., 2008; Duff et al., 2010b). Disinhibition har blitt observert hos tidlig HD-pasienter, hvis ytelse er svekket på oppgaver som krever inhibering av pre-potente, men upassende svar (Holl et al., 2013). Endelig har flere studier funnet ut at prekliniske HD-pasienter er svekket i anerkjennelsen av negative følelser som sinne, avsky, frykt og tristhet. Følelsesmessig anerkjennelse avtar gradvis, og kan spre seg til problemer med nøytrale følelser i tidlige kliniske stadier av sykdommen (Johnson et al., 2007; Tabrizi et al., 2009; Labuschagne et al., 2013). Denne fenotypen er relatert til dysfunksjon av orbitofrontale cortex, som er involvert i behandling av emosjonell og belønningsinformasjon (Henley et al., 2008; Ille et al., 2011).

Studier med dyremodeller av HD viser lignende kognitive funksjonsnedsettelser hos de som observeres hos mennesker. Selv om ikke alle studier finner sterke kognitive underskudd (Fielding et al., 2012), funn i rotte- og musemodeller av HD inkluderer angst, økt responsivitet mot negative følelsesmessige stimuli og svekkelser i reversal læring og strategisk forskyvning (Faure et al., 2011; Abada et al., 2013). En studie fant bestemte tidlige underskudd i reversal læring før starten av motoriske symptomer i en rotte modell av HD (Fink et al., 2012). Interessant synes HD dyr å ha økt respons på negative følelsesmessige stimuli, mens menneskelige pasienter viser redusert anerkjennelse av negative følelser. For tiden er det uklart om dette gjenspeiler forskjeller i oppgaven administrert (gjenkjenne følelser versus atferdsresponser mot truende stimuli), artrelaterte forskjeller i utfallet av patologi eller en fundamental forskjell mellom rottemodellen og den menneskelige tilstanden. Generelt viser studier i både menneskelige pasienter og dyremodeller av HD at et bredt spekter av kognitive funksjoner allerede kan bli svekket i tidlig HD. Tidlige abnormiteter omfatter hovedsakelig underskudd i oppmerksomhet, minne, kognitiv fleksibilitet og emosjonell anerkjennelse. På dette tidlige stadium har pasientene ofte nedsatt bevissthet om sin egen (nedgang i) kognitive evner (Hoth et al., 2007). Over tid blir kognitive symptomer gradvis verre, noe som til slutt fører til alvorlig subkortisk demens i sent stadium av sykdommen. Selv om forekomsten av symptomer generelt er i overensstemmelse med suksessiv svekkelse av assosiativ / kognitiv kontroll og limbic cortico-striatal kretser, henholdsvis, kan spesifikke funksjoner som er relatert til limbisk kretsen også allerede påvirkes i tidlig stadium HD.

konklusjonen

Motor-, atferds- og kognitive symptomer i HD har blitt studert omfattende tidligere, og fortsetter å være et emne av interesse på grunn av det store utvalget og variabiliteten i forekomsten og utbruddet av disse symptomene på tvers av pasientene. Vanligvis er adferds- og kognitive symptomer relatert til tre frontale adferdskategorier: apati, utøvende dysfunksjon og disinhibition. Kombinasjonen av disse symptomene kalles noen ganger som "executive dysfunction syndrome". Alle disse symptomene er relatert til underskudd i cortico-striatal-kretsene som involverer orbitofrontal cortex, dorsolateral prefrontal cortex og anterior cingulate cortex. Som nevnt ovenfor har nevropatologiske studier observert en gradvis degenerasjon av striatum i en dorsal til ventral retning hos HD-pasienter. Selv om de adferds- og kognitive observasjonene delvis er enige med en progressiv svekkelse av kortikostrabatkretsene, synes symptomatiske funn å være mer diffus enn forventet basert på patologiske observasjoner. Utbrudd og progression av atferdsmessige og kognitive symptomer i HD er svært heterogene, noe som indikerer at skade på striatal regioner kan være mer variabel og utbredt i tidlige stadier av HD enn tidligere antatt. Denne visningen støttes av bevis fra flere strukturelle bildestudier (Thieben et al., 2002; Rosas et al., 2005; van den Bogaard et al., 2011).

Risikoopptak og patologisk gamblingadferd i HD

Patologisk gambling

Mens mange mennesker kan gamble rekreasjonsmessig, kan det bli et åpenbart problem for noen, da de utvikler patologiske former for denne oppførselen. Patologisk gambling er preget av en overdreven trang til å gamble til tross for klare negative økonomiske, personlige og faglige konsekvenser. Den har nylig blitt klassifisert som en avhengighet i DSM-V, da den ligner narkotikaforstyrrelser i både diagnostiske kriterier og nevropatologi (van Holst et al., 2010; Clark og Goudriaan, 2012). Patologisk gambling vil være den første og eneste "atferdsavhengigheten" anerkjent i kategorien "Avhengighet og relaterte lidelser ". Likevel bør det bemerkes at forskjeller eksisterer mellom avhengighet til psykoaktive stoffer og avhengighet til gambling. For det første tilfredsstiller trang til psykoaktive stoffer i å konsumere stoffet som effekten er kjent for, mens tilfredsstillelse av trangen til gambling kan ha et usikkert utfall som penger kan bli vunnet eller ikke, med mindre det er selve gamblingens handling, for eksempel som en spennende aktivitet. Slik kan patologisk gambling være mer heterogen i denne sammenheng med et mer usikkert utfall enn rusmisbruk. Det bør bemerkes at utfallet variabilitet, inkludert både gevinster og tap, kan være avgjørende for utviklingen av gamblingavhengighet, da det presenterer et variabelt intermittent forsterkningsmønster, som er den mest kraftfulle form for instrumentell / klassisk kondisjonering (Sharpe, 2002; Fiorillo et al., 2003). For det andre kan psykoaktive stoffer kraftigere endre aktivitet i hjernen og perifert nervesystem enn gambling, på grunn av deres direkte farmakologiske aktivitet hos flere nevrotransmittere systemer, og akselerere dermed vanedannende prosesser, noe som gjør stoffmisbruk en mer kraftfull form for avhengighet.

De underliggende nevrologiske mekanismer for gambling er komplekse og involverer mange forskjellige hjernegrupper og nevrotransmittersystemer (gjennomgått i Raylu og Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; Potenza, 2013). Predisponering til avhengighet har vært relatert til redusert nivå av dopamin D2-reseptorer i striatumet, som fungerer i en tilbakemeldingssløyfe for å hemme ytterligere dopaminfrigivelse. Den resulterende hyperaktiviteten til dopaminerge veier øker følsomheten for belønning, motivasjon og positiv forsterkning av vanedannende oppførsel (Volkow et al., 2002; Di Chiara og Bassareo, 2007). Spesifikke motivasjonsendringer som oppstår når patologisk gambling utvikler inkluderer økt motivasjon til å gamble (van Holst et al., 2012) og økt oppmerksomhet til gamblingrelaterte stimuli (Brevers et al., 2011a,b). I tillegg har patologiske spillere redusert kognitiv kontroll over atferd generelt, som eksemplifisert ved redusert ytelse på responsinhiberingsoppgaver, økt impulsivitet og en preferanse for umiddelbar over forsinket belønning i nevokognitive oppgaver (Goudriaan et al., 2004; Brevers et al., 2012a; van den Bos et al., 2013a).

Patologiske spillere utfører dårlig sammenligning med kontroller på formelle belønningsrelaterte risikofylte beslutningsoppgaver (f.eks. Cavedini et al., 2002; Brand et al., 2005; Brevers et al., 2012b; anmeldelse: Brevers et al., 2013). Denne dårlige ytelsen er uavhengig av om oppgavene inneholder eksplisitte og stabile regler for gevinster og tap, for eksempel Game of Dice TaskBrand et al., 2005) eller om emner må lære av trial-and-error hvilke valg som er fordelaktige i det lange løp, for eksempel IGT (Cavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; se avsnitt Risikobeslutning av HD-pasienter på laboratorieoppgaver for detaljer om denne oppgaven). Gambling alvorlighetsgrad var imidlertid ganske korrelert med ytelse på beslutningstaker hvor sannsynligheten for utfall er ukjent (IGT) enn med oppgaver med eksplisitte regler (Brevers et al., 2012b). Denne observasjonen er interessant med tanke på det faktum at i de andre fagene i andre halvdel av IGT når fagpersoner har lært oppgavetilfelle, er det knyttet til oppgaver med eksplisitte regler. Samlet foreslår disse dataene derfor at i patologiske spillbesparelser i beslutningsprosessen kan være resultatet av både redusert utøvende kontroll, som er relatert til mer eksplisitte regler og forstyrret belønningstraff (emosjonell) behandling, som er mer relatert til prøve-og- Feil å lære å vurdere langsiktig verdi av opsjoner (van den Bos et al., 2013a, 2014). I tillegg foreslår det at forstyrrelser i sistnevnte kan være en predisponerende faktor for eskalering av gamblingadferd.

Fra disse studiene er det klart at nevrologisk predisposisjon for utvikling av patologisk gamblingadferd innebærer forstyrrelser i både den associative / kognitive kontrollkretsen og limbisk kretsen (van den Bos et al., 2013a). Som et resultat viser patologiske spillere redusert kognitiv kontroll, økt impulsivitet og økt følsomhet overfor belønning, som alle er aspekter ved atferdsdisinrasjon (Iacono et al., 2008). Sjansen for at en person utvikler en avhengighet i livet, avhenger imidlertid også av mange andre aspekter, som tidligere livsopplevelser og miljørisiko.

Patologisk gambling i HD: Epidemiologisk bevis

Med den økende mengden muligheter Internett tilbyr, har det også vært en økning i både lovlige og ulovlige online gambling muligheter de siste årene. Disse lett tilgjengelige og ofte ukontrollerte gamblingaktivitetene kan utgjøre en risiko for alle som har økt mottakelighet for gamblingavhengighet, men kan ellers ikke bli involvert i slike aktiviteter (Griffiths, 2003). HD-pasienter er en av de gruppene som internettgambling kan utgjøre en slik risiko for, fordi atferdsdisinhibering - en vanlig egenskap i sykdommen - er en viktig faktor i utviklingen av avhengighet (Iacono et al., 2008). Faktisk, som nevnt ovenfor, viser HD-pasienter flere tegn på disinhibition, slik som irritabilitet, nedsatt responsinhibering og redusert emosjonell anerkjennelse, i et tidlig stadium av sykdommen. Andre symptomer som har blitt observert i HD, og ​​kan påvirke pasientens evne til å ta rasjonelle beslutninger, er kognitiv ufleksibilitet, utholdenhet, dårlig dømmekraft og redusert selvbevissthet. Foruten disse symptomatiske likhetene mellom HD-pasienter og patologiske spillere, viser begge gruppene strukturelle og funksjonelle abnormiteter i lignende cortico-striatal-kretser.

I lys av disse likhetene mellom patologiske spillere og HD-pasienter, kan vi forvente at forekomsten av gamblingproblemer økes blant HD-pasienter sammenlignet med den normale befolkningen. Likevel har bare en studie hittil rapportert tilfeller av patologisk gambling i en italiensk familie med HD (De Marchi et al., 1998). I denne familien ble to personer diagnostisert med patologisk gambling rundt i alderen av 18, godt før starten av kliniske tegn på HD. Andre epidemiologiske studier har ikke rapportert om dette, selv om svekket beslutningstaking, risikotaking og dårlig vurdering har vist seg å utgjøre en risiko for HD-pasienter som håndterer viktige livsavgjørelser og økonomiske forhold (Klitzman et al., 2007; Shannon, 2011). På samme måte mangler rapporter om relaterte problemer som rusmisbruk og avhengighet til Internett-bruk i dagens litteratur om HD-patologi. For øyeblikket er det uklart om fraværet av rapporter om gamblingproblemer i HD-litteraturen skyldes mangel på oppmerksomhet for dette fenomenet, eller om det virkelig ikke er økt forekomst av patologisk gambling blant HD-pasienter. Flere årsaker kan forklare hvorfor slike problemer ikke har blitt rapportert oftere. For det første, selv om forekomsten av patologisk gambling øker i HD, vil dette trolig fortsatt bare påvirke en liten prosentandel av pasientene. I kombinasjon med det faktum at den HD-berørte befolkningen selv er begrenset i antall, kan dette føre til at spillproblemer blir ubemerket som et bestemt problem i denne pasientgruppen. For det andre kan mangelen på gamblingproblemer i HD være relatert til manglende evne eller uvilje hos pasienter til å forlate huset på grunn av motorforstyrrelser og ofte observert tegn på apati og depresjon. Før adventen av internettgambling, kan dette ha holdt HD-pasienter fra å besøke offentlige gamblingsteder som kasinoet. Endelig synes ungdom å være en følsom periode for å utvikle gamblingproblemer (van den Bos et al., 2013a), mens de fleste HD-pasienter ikke begynner å vise disinhibisjonsrelaterte symptomer til senere i livet. Men med oppveksten av internettrelaterte aktiviteter for ungdom, kan de oppnå former for rekreasjonsadferd som online gambling, som utvikler seg til et problem når HD-symptomer blir manifesterte senere i livet. Selv om miljøet der gambling-mottakelige HD-pasienter befinner seg, kanskje ikke har fremmet slik oppførsel tidligere, er det klart at økt tilgjengelighet og tilgjengeligheten av gambling muligheter fra hjemmet kan endre utbredelsen av relaterte problemer i HD-befolkningen .

Risikobeslutning av HD-pasienter på laboratorieoppgaver

Laboratorieoppgaver blir ofte brukt til å vurdere kognitive og adferdsmessige abnormiteter i nevrologiske lidelser. For å få innblikk i prosesser og nedskrivninger som er involvert i beslutningstaking og risikotakning, har flere oppgaver blitt utviklet, inkludert IGT (Bechara et al., 1994) og CGT (Rogers et al., 1999). På IGT presenteres deltakerne med fire kortstokker. De blir instruert til å velge kort fra disse dekkene, som de kan vinne eller miste penger på; Målet med oppgaven er å vinne så mye penger som mulig. Dekkene er forskjellige fra hverandre i frekvens og antall gevinster og tap. To av disse er "dårlige" dekk, noe som fører til et totalt tap i det lange løp, og to er "gode" dekk, noe som fører til en samlet gevinst. Deltakerne er imidlertid ikke gitt denne informasjonen, og må oppdage hvilke dekk som er mest fordelaktige under forsøkene. Normale, sunne, deltakere lykkes å lære oppgavens regler etter en viss prøveperiode, og til slutt begynner å foretrekke de to "gode" dekkene. Likevel er det betydelige individuelle forskjeller i ytelse selv blant raske deltakere, inkludert for eksempel klare kjønnsforskjeller (van den Bos et al., 2013b). På CGT presenteres deltakerne med en rekke 10-bokser med to forskjellige farger, og må lage en probabilistisk avgjørelse i hvilken fargeboks et token er skjult. De må da spille kredittpoeng på deres tillit til denne beslutningen. I denne oppgaven presenteres all relevant informasjon til deltaker under forsøket, og prøvene er uavhengige, og minimerer dermed arbeidsminnet og læringsbehov. Begge gamblingoppgaver er godt etablert, og IGT er akseptert som en gyldig simulering av virkelighets beslutningstaking (Buelow og Suhr, 2009), mens CGT er spesielt nyttig for å studere beslutningstaking utenfor en læringsramme.

HD-pasienter har blitt testet på både Iowa og Cambridge Gambling Task. I en studie med mellomstadie pasienter, Stout et al. (2001) fant at ytelsen på IGT ble redusert sammenlignet med normale fag. Forskjellen i ytelse ble tydelig i den andre delen av oppgaven; hvor emner vanligvis begynner å vise preferanse for de gode dekkene, fortsatte HD-pasienter å foreta hyppige valg fra de dårlige dekkene. Dette antyder at HD-pasienter heller ikke lærte hvilke dekk som var fordelaktige, eller fortsatte å velge kort fra de dårlige dekk til tross for denne kunnskapen. Forfatterne bemerket at flere HD-deltakere indikerte å vite at noen dekk var ulempefulle, men fortsatte å velge kort fra dekkene, noe som tyder på at HD-pasienter kan lære oppgavens regler, men ikke klarer å håndheve et fordelaktig utvalgsmønster og motstå svare på individuelle straffer og belønninger. Likevel ble redusert ytelse funnet å være forbundet med nedsatt hukommelse og konseptualisering, noe som førte til at forskerne spekulerte på at HD-pasienter kan ha problemer med å lære eller huske de langsiktige konsekvensene av å velge kort fra et bestemt dekk. HD-pasienter har også scoret høyere på disinhibition enn friske kontroller, men dette tiltaket var ikke korrelert med oppgavens ytelse. I en oppfølging av de samme dataene Stout og kolleger, sammenlignet tre kognitive beslutningsmodeller for å forklare resultatunderskuddet hos HD-pasienter, og fant at dette var best forklart av mangler i arbeidsminne og ved økning i hensynsløshet og impulsivitet (Busemeyer og Stout, 2002). Forringet ytelse av HD-pasienter på IGT kan også være relatert til redusert effekt av tap på disse pasientene, som ble funnet ved å måle hudledningsrespons i løpet av IGT (Campbell et al., 2004). Dette funnet er i samsvar med nedsatt anerkjennelse av negative følelser hos HD-pasienter (Johnson et al., 2007; Ille et al., 2011), og foreslår at de kan være mindre følsomme for store straffer, og derfor mindre sannsynlig å vende seg bort fra de dårlige kortdekkene. Særlig den andre delen av IGT krever evnen til å undertrykke ufordelaktige handlingslinjer som svar på straffer, samtidig som man styrker lønnsomme tiltak (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Et begrenset antall andre studier har testet risikobeslutende beslutninger i tidlig fase av HD, men fant ikke ytelsesproblemer hos disse pasientene på enten IGT eller CGT (Watkins et al., 2000; Holl et al., 2013). Det ser således ut til at nedsettelser i beslutningsprosesser og risiko for gamblingproblemer ikke utvikles til mellomliggende stadier av sykdommen. Imidlertid fant disse studiene nedgang i oppgaver som krevde planlegging og inhibering av pre-potente responser i tidlig HD-pasienter. Det ser således ut til at HD-pasienter først utvikler subtile problemer med inhibering, planlegging, emosjonell anerkjennelse og arbeidsminne. Hos noen pasienter kan dette allerede føre til problemer med dommen og beslutningsprosessen i de tidlige stadiene av sykdommen, men de fleste HD-pasienter har ikke problemer med risikable beslutningsoppgaver før de når en mellomstasjon av sykdommen.

Neurobiologiske mekanismer av beslutningsprosesser i HD

Neurobiologiske veier som ligger til grunn for normale beslutningsprosesser i IGT

De nevrologiske mekanismene som ligger bak beslutningsprosessene i IGT har blitt godt studert og beskrevet (se f.eks. Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014). Normal utførelse av denne oppgaven krever en interaksjon mellom limbisk og associativ / kognitiv kontroll-cortico-striatalkrets. Aktiviteten i den limbiske kretsen antas å være dominerende i første fase av IGT, der den er involvert i utforskende atferd, reagerer på belønninger og straffer, og lærer de affektive verdiene av kortsiktige og langsiktige utfall av beslutninger i oppgave (Manes et al., 2002; Clark og Manes, 2004; Fellows og Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2014). Den assosiative / kognitive kontrollkretsen er derimot viktigere i den andre delen av IGT når det er nødvendig å undertrykke impulsive responser til belønninger og straffer for langsiktig fordel, forsterke fordelaktige atferdsmønstre og undertrykke ufordelagtige mønstre (Manes et al., 2002; Clark og Manes, 2004; Fellows og Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2014).

Neurobiologiske abnormiteter i IGT beslutningsprosesser i HD

Siden beslutningsprosessene i IGT innebærer en interaksjon mellom limbisk og associativ / kognitiv kontroll cortico-striatal-kretser, er det ikke overraskende at HD-pasienter er svekket i utførelsen av denne oppgaven. En av observasjonene fra Stout og kolleger er at virkningen av tap på beslutningstaking er redusert hos HD-pasienter (Campbell et al., 2004). Dette er i samsvar med funn at disse pasientene er svekket i anerkjennelsen av negative følelser, og kan forklares av forstyrrelser i den orbitofrontale cortexen (Ille et al., 2011). Den orbitofrontale cortex er viktig for emosjonell behandling, og aktiveres i normale fag som svar på straff og belønninger i en beslutningstaking (O'Doherty et al., 2001). Et annet funn av Stout et al. (2001) er at utførelsen av HD-pasienter på IGT er korrelert med redusert konseptualisering og langtidsminnetiltak på Mattis Dementia Rating Scale. Manglende evne til å lære eller huske hvilke dekk som er fordelaktig på lang sikt, kan være forbundet med redusert aktivitet av den associative / kognitive kontrollkretsen, som kreves for langsiktig planlegging og impulskontroll (Manes et al., 2002; Clark og Manes, 2004; Fellows og Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010). Dette er også i samsvar med konkrete underskudd på den indirekte banen i HD, siden en nylig studie viser at den indirekte veien er viktig for følsomhet for straff i en armeringslæringsoppgave (Kravitz et al., 2012; Paton og Louie, 2012). Ufølsomhet for fremtidige konsekvenser av en beslutning kan også skyldes ventromedial prefrontal cortex dysfunksjon, siden lignende ufølsomhet observeres hos pasienter med skade på dette prefrontale området (Bechara et al., 1994). Dermed kan redusert ytelse av HD-pasienter på IGT skyldes en kombinasjon av dysfunksjoner i kortikostrabatkretser som involverer orbitofrontal cortex, ventromedial prefrontal cortex og dorsolateral prefrontal cortex. Dette fører til redusert respons til straffen i oppgavens første fase, og manglende evne til å lære hvilke dekk som er langsiktige fordelaktige, planlegge og undertrykke impulsive responser i andre fase av IGT.

Diskusjon

HD og patologisk gambling: Hva er risikoen?

Det typiske utvalg av motoriske, emosjonelle og kognitive symptomer på HD er forårsaket av progressiv striatalatrofi som påvirker de forskjellige cortico-striatalkretsene. Selv om utbrudd og progresjon av atferds- og kognitive symptomer ser ut til å være svært heterogene, påvirkes motoriske og kognitive kretser ofte tidlig i sykdommen, mens limbisk krets påvirkes på et senere tidspunkt. Interessant nok innebærer nevrologisk predisponering for patologisk gambling og annen avhengighet forstyrrelser i de samme kortikostralatiske kretsene som påvirkes av HD. Til tross for disse slående likhetene har imidlertid HD i medisinsk litteratur ikke vært forbundet med patologisk gambling eller annen vanedannende oppførsel. Bare en studie hittil har beskrevet en familie der spillproblemer oppstod i flere HD-berørte familiemedlemmer (De Marchi et al., 1998). Vi spekulerer på at pasients motoriske symptomer, så vel som deres alder og sosiale miljø, har hittil forhindret dem i å utvikle patologisk gambling, til tross for økt følsomhet overfor slike problemer. På den annen side kan den ofte diagnostiserte depresjonen forventes å øke impulsiviteten og risikoen for gamblingproblemer, basert på korrelasjonsstudier (Clarke, 2006). En annen forklaring på mangel på observasjoner av gamblingproblemer i HD kan være relatert til forskjeller i underliggende nevropatologi. Mens kognitive forstyrrelser ser ut til å være svært lik mellom patologiske spillere og HD-pasienter, er de følelsesmessige forandringene av en annen art. Patologiske spillere viser hovedsakelig økt følsomhet overfor belønninger, og oppfordrer dem til å starte og fortsette å spille. HD, derimot, har vært assosiert med redusert følsomhet for straffer og negative følelser. Denne forskjellen kan være en viktig grunn til at HD-pasienter ikke ser ut til å ha en økende tendens til å starte gambling eller engasjere seg i andre givende, vanedannende oppførsel.

Likevel kan forstyrrelser i den limbiske cortico-striatalkretsen av HD-pasienter fremdeles fremme risikobeslutning i situasjoner med usikkert utfall, slik det fremgår av IGT (Doya, 2008). Videre gjør kombinasjonen av redusert følsomhet overfor straff, manglende inhibering av impulsive responser til umiddelbare belønninger og manglende evne til å vurdere langsiktige forsinkede belønninger og håndheve fordelaktige atferdsmønstre tilsvarende, det gjør det sannsynlig for HD-pasienter å utvikle gamblingproblemer når de møter en situasjon som fremmer slik oppførsel. Karakteristiske problemer med HD-pasienter med strategisk forskyvning og symptomer på kognitiv ufleksibilitet og utholdenhet kan bidra til utviklingen av patologisk oppførsel i disse situasjonene. Derfor foreslår vi at HD-pasienter ikke har en økt tendens til å starte gambling eller annen vanedannende atferd iboende til nevropatologi, men at de har økt risiko for å utvikle en avhengighet når de engasjerer seg i gambling. I samsvar med denne ideen har det blitt observert at pasienter med frontal lesjon blir impulsive og ofte fattige beslutninger, men at de ikke utviser økt risikotakende atferd (Miller, 1992; Bechara et al., 2000). Dette antyder at nedsatt beslutningstaking og risikotaking eller -søkende atferd ikke nødvendigvis forekommer sammen, og at forskjellige kombinasjoner av limbisk og associativ / kognitiv kontrollkretsforstyrrelser kan ha forskjellig effekt på risikofylt beslutningstaking og gamblingadferd. Vår hypotese vil også forklare hvorfor HD-pasienter ikke har blitt observert å utføre verre på CGT. Siden all informasjon om sjanser og verdier av seier og tap er tilgjengelig foran i denne oppgaven, kan HD-pasienter ikke utvikle ufordelagtige strategier, fordi de ikke aktivt søker etter risiko. Imidlertid vil dette bli testet hos mer avanserte sykdomspasienter.

Hvis HD-pasienter faktisk har økt risiko for å utvikle patologisk gamblingadferd når de presenteres med den aktuelle situasjonen, kan økningen av lett tilgjengelige internettgambling muligheter gi en bestemt risiko for denne pasientgruppen. Selv om de ikke aktivt oppdager disse situasjonene, er HD-pasienter nå mye mer sannsynlig å komme over gambling muligheter enn de var tidligere. Dette gjelder spesielt for pasienter som tilbringer mesteparten av tiden hjemme på grunn av deres symptomer, hvor Internett kan være et viktig middel til å okkupere dem. En høyere sannsynlighet for å engasjere seg i gamblingadferd kan derfor føre til en uforholdsmessig økning i relaterte problemer i HD-befolkningen. Vi foreslår at vaktmestere bør være oppmerksomme på disse mulige risikoene, og helst prøve å forhindre at HD-pasienter engasjerer seg i (online) gamblingaktiviteter. Videre hevder vi at klinikere regelmessig skal vurdere risikoen og utbredelsen av gamblingrelaterte problemer i HD-befolkningen, for å kunne gi riktig behandling og veiledning til pasienter og oppsynsmenn.

Fremtidige retninger

Foruten epidemiologiske studier for å vurdere utbredelsen av patologisk gambling og annen avhengighet i HD, kan flere linjer med forskning foreslås for å øke forståelsen av problemene som diskuteres i dette papiret. Først og fremst vil det være interessant å knytte ytelsesunderskudd på IGT direkte til forstyrrelser i cortico-striatal aktivitet hos HD-pasienter. For dette formål kan HD-pasientens hjernevirkningsmønstre studeres med funksjonell magnetisk resonansavbildning mens du utfører IGT, og sammenlignet med aktivitet hos normale fag. Aktivitet i striatum, dorsolateral prefrontal cortex og orbitofrontal cortex forventes å bli redusert hos HD-pasienter under beslutningstaking på IGT.

For å studere adferds- og neurobiologiske aspekter av gamblingadferd i HD mer detaljert, kan nå tilgjengelige gnagere sykdomsmodeller benyttes. På et adferdsnivå kan disse dyrene forventes å vise redusert ytelse på IGT, som ligner på mennesker. Gnagereversjoner av IGT er tilgjengelige (anmeldelse: de Visser et al., 2011) og involvering av forskjellige nevronstrukturer i disse modellene er godt karakterisert (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013a, 2014). Derfor er slike eksperimenter mulige, og kan kombineres med grundig analyse av underliggende nevronforandringer i gnagermodeller av HD ved hjelp av en rekke teknikker. Videre med risikoen for å utvikle patologisk gambling ved bruk av mer økologiske, gyldige forskningsmetoder og verktøy for å vurdere utviklingen av patologisk oppførsel, kan det studeres under (semi) naturlige forhold hos både mennesker og dyr (van den Bos et al., 2013a). Sammen vil disse studiene av gamblingrelaterte symptomer og underliggende nevropatologi hos både menneskelige pasienter og dyremodeller av HD gi oss en bedre forståelse av risikoen knyttet til gambling - og muligens andre vanedannende atferd - i HD, og ​​forbedre vår evne til å gi passende behandling og veiledning.

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kunne tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Referanser

Redigert av:

Patrick Anselme, Universitetet i Liège, Belgia

Anmeldt av:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgia
Bryan F. Singer, University of Michigan, USA