Neuroimage. 2012 Okt 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
kilde
Institutt for eksperimentell psykologi, University of Cambridge, Cambridge, Storbritannia. [e-postbeskyttet]
Abstrakt
Patologisk gambling (PG) er en atferdsavhengighet forbundet med forhøyet impulsivitet og mistenkt dopamin feilregulering. Redusert striatal dopamin D (2) / D (3) reseptor tilgjengeligheten har blitt rapportert i narkotikamisbruk, og kan utgjøre en premorbid sårbarhetsmarkør for vanedannende lidelser.
Målet med den foreliggende studien var å vurdere striatal dopamin D (2) / D (3) reseptor tilgjengelighet i PG, og dens tilknytning til egenskapsimpulsivitet. Hanner med PG (n = 9) og mannlige friske kontroller (n = 9) gjennomgikk [11C] -rakloprid positronemissionstomografi og fullførte impulsivitetsskalaen UPPS-P.
Det var ingen signifikant forskjell mellom grupper i striatal dopamin D (2) / D (3) reseptor tilgjengelighet, i motsetning til tidligere rapporter i narkotikamisbruk.
Imidlertid var stemningsrelatert impulsivitet ('Urgency') negativt korrelert med [11C] -racloprid-bindingspotensialer i PG-gruppen. Fraværet av en gruppeforskjell i striatal dopamin bindende innebærer en skille mellom atferdsavhengighet og narkotikamisbruk. Likevel indikerer våre data heterogenitet i dopamin reseptor tilgjengelighet i uorden gambling, slik at individer med høy humørrelatert impulsivitet kan vise forskjellig fordeler fra dopamin-baserte medisiner.
nøkkelord: Gambling, Impulsivity, Dopamine, Neuroimaging, Addiction, Striatum
Høydepunkter
► Vurdert 11C-racloprid-binding i patologisk gambling, en formodet atferdsavhengighet. ► Ingen gruppedifferanse i striatal dopaminbinding fra friske kontroller. ► Dopaminbinding negativt korrelert med humørrelatert impulsivitet ('Urgency').
Introduksjon
Patologisk gambling (PG) er en DSM-IV impulskontrollforstyrrelse med betydelig klinisk og etetiologisk overlapping med narkotikamisbruk, noe som medfører en re-konseptualisering av PG som en «adferdsavhengighet» (Bowden-Jones og Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Neurobiologiske modeller av narkotikamisbruk legger vekt på dysregulering av dopamin: mange stoffer av misbruk stimulerer dopamin nevrotransmisjon (Di Chiara og Imperato, 1988), og reduksjoner i dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet er blitt beskrevet hos pasienter avhengig av en rekke misbrukte stoffer (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Det er uklart om disse endringene gjenspeiler en konsekvens av langtidsbruk, eller et eksisterende sårbarhet mot avhengighet. I samsvar med en sårbarhetsmarkør er "narkotika-likt" forbundet med lav D2/D3 reseptor tilgjengelighet (Volkow et al., 1999), og en gnagerstamme som ble innavlet til å være adferdsimpulsiv, viste rask oppkjøp av kokain selvadministrasjon og redusert striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet før legemiddeleksponering (Dalley et al., 2007). Som en form for avhengighet med antagelig ubetydelig toksisitet, kan studier av PG muliggjøre videre undersøkelse av sårbarhetsmodeller hos mennesker, og hjelpe voldgiftsproblemer av årsak og konsekvens (Verdejo-Garcia et al., 2008). Faktisk finnes det en rekke indikasjoner på dopamin dysregulering i PG. Perifere dopaminmarkører i cerebrospinalvæske er dysregulert hos problemgamlere (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), som er fMRI-responser i dopaminrike kretser under ytelse på gamblingoppgaver (Chase and Clark, 2010; Reuter et al., 2005), selv om virkningsretningen er inkonsekvent. I tillegg virker dopaminagonistmedisiner mot Parkinsons sykdom i stand til å utløse forstyrret spill som en bivirkning (Voon et al., 2009).
Positron Emisjon Tomography (PET) avbildning med [11C] -rakloprid gir et middel til å kvantifisere striatal dopaminoverføring i den levende menneskelige hjerne. [11C] -rakloprid har nylig blitt brukt i fire PET-studier som skanner deltakere med uordnet gambling i dynamiske (dvs. oppgaverelaterte) design (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). To av disse studiene var på pasienter med Parkinsons sykdom (O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009), hvor det fortsatt er uklart hvordan omfanget av tilknyttede impulskontrollforstyrrelser er funksjonelt relatert til den primære nevropatologien til sykdommen (Voon et al., 2009). De to andre studiene, i primær PG, brukte begge komplekse beslutningstaking / gamblingoppgaver der grunnlinjen skan involvert en sensorimotorisk kontrolloppgave (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Bare en studie (Steeves et al., 2009) funnet bevis for redusert striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet i gruppen med uordnet gambling. Den foreliggende studien undersøkte baseline striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet i behandlingssøkende pasienter med en primær diagnose av PG, hvor vi hypoteser en reduksjon i D2/D3 reseptor tilgjengelighet basert på tidligere studier i narkotikamisbruk.
Vi søkte også å utforske striatal D2/D3 reseptor tilgjengelighet i forhold til egenskap impulsivitet. Forhøyet impulsivitet er pålidelig observert på tvers av både narkotikamisbruk og PG (Verdejo-Garcia et al., 2008), og er også sett for å prospektivt forutse utviklingen av stoffbruk og gamblingproblemer (Slutske et al., 2005). Vi brukte nylig UPPS-P impulsivitets skalaen (Cyders et al., 2007) for å vurdere delene av impulsivitetskonstruksjonen hos pasienter med PG som deltok i UK National Problem Gambling Clinic (Michalczuk et al., 2011). Signifikante forskjeller ble observert mellom PG-gruppen og sunne kontroller på flere av UPPS-P-underskriftene, inkludert Hasterhet - tendensen til å være impulsiv under negative eller positive humørtilstander ("utslett impulsivitet") og aspekter av "smal" impulsivitet (mangel på Planlegging og mangel på utholdenhet). Effektstørrelsene for hastighetsforskjellene var imidlertid markant høyere enn for smalimpulsivitetsfasetter, noe som konkluderte med at stemningsrelatert impulsivitet er spesielt relevant i sammenheng med uordnet gambling (Michalczuk et al., 2011). I lys av disse observasjonene fokuserte våre individuelle forskjeller analyser a priori på de to hastighetsabonnementene (negativ hastighet og positiv hastighet) som prediktorer.
Metoder og materialer
Deltakere
Ni mannlige frivillige med PG (gjennomsnittsalder 35.3 år, sd 9.0, område 25–49) ble sammenlignet med ni mannlige friske kontroller (gjennomsnittsalder 37.2, sd 5.6, område 30-46). Et tiende PG-emne ble rekruttert, men ikke tilgjengelig for analyse på grunn av svikt i radiokjemi. Kontroll frivillige baseline skanninger ble identifisert fra to tidligere studier (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) ved hjelp av en normativ database med racloprid-skanninger holdt hos MRC Clinical Sciences Center, og var ikke forskjellig fra PG-gruppen i alderen (t16 = 0.53, p = .602). PG-deltakerne ble utdannet til i det minste videregående nivå med IQ-estimater i det sunne området (Wechsler voksenskala for intelligens: gjennomsnitt 116, sd 10.8; nasjonal voksenlesetest: gjennomsnitt 117, sd 5.7); tidligere arbeid indikerer ingen konsekvent sammenheng mellom intelligens og dopaminbindingsnivåer. Alle frivillige ga skriftlig informert samtykke til studien, som ble godkjent både av Hammersmith Research Ethics Committee og Administration of Radioactive Substances Advisory Committee, UK.
PG-deltakere ble rekruttert fra National Problem Gambling Clinic, NHS Foundation Trust i Central North West London. Seks frivillige ble avbildet kort før eller under en ti økt kurs av kognitiv atferdsterapi og tre nylig avsluttet behandlingen. Alle ni frivillige hadde en nylig historie med aktivt gambling. DSM-IV diagnose av PG ble bekreftet med Massachusetts Gambling Screen (MAGS; gjennomsnittlig 9.8, sd 2.2, rekkevidde 5-12) (Shaffer et al., 1994), administrert av en assisterende psykolog ved behandlingstiltaket. Diagnosen ble bekreftet med problemgambling alvorlighetsindeksen (Ferris og Wynne, 2001), en egenrapporteringsskala som også ble gitt i begynnelsen av behandlingen (gjennomsnitt 18.4, sd 5.7, område 8–24; en score på 8 eller høyere indikerer problemgambling). Forsinkelsen mellom den kliniske evalueringen og PET-skanningen var 2–8 måneder hos 8/9 deltakere, og 23 måneder i en PG som ble skannet etter behandling. Psykiatriske komorbiditeter ble vurdert i PG-deltakerne ved et semistrukturert intervju ved bruk av ICD-10, i forbindelse med den elektroniske versjonen av Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan et al., 1998). To frivillige hadde en tidligere historie med stor depressiv lidelse, og en frivillig oppfylte kriterier for nåværende og levetidssykdommer i stor depressiv lidelse. En frivillig oppfylte kriterier for tidligere alkoholavhengighet, og et sekund møtte kriterier for tidligere cannabisavhengighet. Fire frivillige var nåværende sigarettrøykere ved rekruttering til studien (Fagerstrom Nicotine Dependence Scale scorer fra 6 til 12). Utelukkelseskriterier for PG-gruppen var: Historie om nevrologisk sykdom, tidligere psykiatrisk opptak, nåværende farmakoterapi og betydelig fysisk sykdom. Som sådan var de oppdagede psykiatriske komorbiditeter ikke av tilstrekkelig alvorlighetsgrad for å kreve klinisk inngrep. Alle kontrolldeltakere hadde tidligere blitt vurdert av en psykiater for å utelukke nåværende eller tidligere signifikante psykiske problemer og substansavhengighet som definert av DSM-IV, alvorlig fysisk sykdom, tidligere nevrologiske lidelser eller tidligere bruk av psykotrope medisiner.
Gamblingaktiviteter ble vurdert i PG-deltakerne ved hjelp av elementer 1-3 på South Oaks Gambling Screen (Lesieur og Blume, 1987). Seks deltagere betraktet elektroniske spillmaskiner ("Fast Odds Betting Terminals") for å representere deres problematiske form for gambling; De resterende tre vurderte sportsbetting (på hester), internettpoker / blackjack og kasinospill (roulette) for å være mest problematiske. Ved vurdering av det største pengebeløpet på en enkelt dag, godkjente fem £ 1,000- £ 10,000-bin, og fire godkjente over £ 10,000. Ved spørsmål om gamblingrelaterte gjeld, nektet en gambler å gi gjeldsinformasjon, rapporterte en gambler ingen gjeld på grunn av bruk av personlige besparelser, og gjeldsgjeld i de resterende syv varierte fra £ 4000- £ 35,000 (gjennomsnittlig £ 15,714).
Deltakere fullførte UPPS-P Impulsive Behavior Scale (Cyders et al., 2007), et spørreskjema med 59 artikler med fem underskalaer som vurderer negativ haster (f.eks. "Noen ganger når jeg har det dårlig, kan jeg ikke stoppe det jeg gjør selv om det får meg til å føle meg verre"), Positiv haster ( f.eks. "Når jeg er veldig glad, føler jeg at jeg ikke kan hindre meg i å gå overbord"), (mangel på) Planlegging (f.eks. "Jeg bestemmer meg vanligvis gjennom nøye resonnement" - negativ belastning), (mangel på) utholdenhet (f.eks. "Jeg er ferdig med det jeg begynner" - negativ belastning) og Sensation Seeking (f.eks. "Jeg vil glede meg over følelsen av å gå på ski veldig fort ned en høy fjellskrent"). Vi klarte ikke å skaffe UPPS-P-data fra en av databasekontrollfrivillige.
Bildeoppkjøp og behandling
Alle PET-skanninger ble anskaffet ved hjelp av en ECAT HR + 962-skanner (CTI / Seimens) med et aksialt synsfelt på 15.5 cm. [11C] -racloprid ble administrert som en intravenøs bolusinjeksjon for PG-frivillige, og for kontrollfrivillige som en innledende intravenøs bolus etterfulgt av konstant infusjon, med en infusjonslengde på 85 minutter i fire skanninger fra Egerton et al. studere (2010) og 100 min for fem skanninger fra Stokes et al. studere (2010). En 10 min overføring skanning ble utført før hver utslipp skanning for å måle og korrigere for vev demping. Dynamiske utslippsskanninger ble anskaffet i tredimensjonal modus ved hjelp av en standard anskaffelsesprotokoll (20 tidsrammer over 60 minutter for PG-deltakere, 28 tidsrammer over 85 minutter for Egerton et al. (2010) skanner og 38 rammer over 100 minutter for Stokes et al. (2010) skanninger). For PG-deltakerne innebar skanningen presentasjonen av nøytrale bilder, inkludert landskaper, husholdningsobjekter og tilfeldige mønstre, men uten motorbehov (deltakerne ble bare skannet en gang).
Alle dynamiske skanninger ble korrigert for hodet bevegelse ved hjelp av ramme for ramme (FBF) justering (Montgomery et al., 2006). Denne prosedyren ble brukt på alle rammer for å generere et FBF-korrigert dynamisk bilde, som deretter ble analysert ved hjelp av en automatisert region av interesse (ROI) -analyse, suppleret med en bekreftende voxelwise-analyse.
Avkastning analyse
Striatale og cerebellære ROI ble definert ved å bruke en atlas bestående av de tre funksjonelle delene av striatumet; limbisk, associativ og sensorimotorisk striatum, og cerebellum som referansegruppe. De striatala delene er anatomisk analoge med den ventrale striatumen (limbic striatum), pre-commissural dorsal putamen, pre-commissural dorsal caudate og post-commissural dorsal caudate (associative striatum) og post-commissural putamen (sensorimotorisk striatum) (Martinez et al., 2003). En [11C] -rakloprid-mal var romlig transformert til den individuelle PET-plassen til hvert FBF-korrigert tilleggsbilde (generert fra hvert FBF-korrigert dynamisk bilde ved hjelp av in-house-programvare skrevet i Matlab (versjon 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) i SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) og den resulterende deformasjonsmatrisen ble deretter påført på atlaset. Den deformerte striatalatlasen ble brukt til å prøve teller fra dynamiske [11C] -raklopridbilder for PG-skanningen, og fra en vektet steady state legge til bilde for kontrollsøk, ved hjelp av Analyze 8.0-programvare (www.analyzedirect.com). For PG-skanninger, [11C] -rakloprid BPND verdier, forholdet mellom spesifikt bundet radioligand og den for den ikke-forskyvbare ligand i cerebellar-referansevevvet (Innis et al., 2007), ble beregnet ved å bruke en forenklet referansevevnemodell med cerebellum som referansevev som benytter in-house-programvare skrevet i Matlab. For kontrollsøk, [11C] -rakloprid BPND verdiene ble beregnet som forholdet mellom striataltall og cerebellartall minus 1, over steady state tidsperioden. Tidsperioden for steady state for bolusinfusjonsskanningen ble definert som begynner 39 minutter etter injeksjonen og fortsetter til slutten av skanningen, basert på estimater for optimal timing for etablering av steady state (Watabe et al., 2000).
Voxelwise analyse
For PG-frivillige skanninger ble parametriske [11C] -racloprid-bilder generert fra individuelle dynamiske bilder ved hjelp av en forenklet referansevevsmodell med lillehjernen som referansevev ved bruk av egen programvare skrevet i Matlab. For kontroll av frivillige skanninger ble parametriske bilder generert fra individuelle vektede steady state-legg til bilder ved hjelp av bildealgebra innen SPM5 ved å dele teller for hver voxel med cerebellar-tellinger og trekke en. Alle parametriske bilder ble deretter normalisert til en [11C] -racloprid PET-mal ved å bruke deformasjonsmatrisen produsert av den romlige transformasjonen av individuelle add-bilder til malen. Normaliserte parametriske bilder ble deretter glattet i SPM5 ved hjelp av en 6 mm glattkjerne.
Statistisk analyse
Gruppeforskjeller i impulsivitet og regional BPND verdier ble vurdert ved hjelp av multivariate variansanalyser (MANOVA), implementert i SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Forholdet mellom Haster og BPND verdier ble vurdert ved hjelp av partielle korrelasjonskoeffisienter, og kontrollerte for alder gitt den sterke innflytelsen av alder på PET-målinger av D2/D3 reseptor tilgjengelighet, selv innen midten voksen alder (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011). En Bonferroni-korrigert statistisk terskel på p <.00625 ble implementert for korrelasjonsanalysene, justert for de fire striatale regionene (samlet, limbisk, assosiativ, sensorimotorisk) og to Urgency-skalaer. For voxelwise-analysen ble korrelasjoner mellom Urgency og [11C] -racloprid-binding undersøkt ved hjelp av en multippel regresjonsanalyse innen SPM5, begrenset til striatum, og inkluderte igjen frivillig alder som et kovariat. En korrigert klyngenivåterskel på p <0.05 med en klyngestørrelse større enn ti vokser ble brukt for statistisk signifikans.
Resultater
På UPPS-P impulsivitetsskalaen var det en generell hovedeffekt av gruppen (Wilks 'lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = .002) med PG-gruppen som scoret betydelig høyere enn sunne kontroller på Negative. Hastighet (F1,15 = 43.0, p <.001), Positiv haster (F1,15 = 17.4, p = .001), og (mangel på) Planlegging (F1,15 = 4.95, p = 042) underskalaer. I samsvar med vår ferske rapport i en utvidet gruppe PG rekruttert gjennom samme klinikk (Michalczuk et al., 2011), effektstørrelsene var størst på de to hastighetsabonnementene (se Tabell 1). Det var ingen signifikante forskjeller mellom grupper på (mangel på) utholdenhet (F1,15 = 0.59, p = .455) og Sensation Seeking (F1,15 = 0.76, p = .398).
Striatal dopamin D2 / 3 reseptorbindingspotensial og fasetter av impulsivitet i de patologiske spillere og sunne kontroller, med effektstørrelser rapportert som Cohens d.
Avkastning analyse
Det var ingen samlet gruppeforskjell i [11C] -rakloprid BPND verdier (Wilks 'lambda = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = .124), uten forskjell i det totale striatum (F1,16 = 0.22, p = .64) eller i noen av de tre striatale underavdelingene (limbisk F1,16 = 0.02, p = 0.879; assosiativ F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensorimotor F1,16 = 0.05, p = .819) (se Figur 1 og Tabell 1).
[11C] -raklopridbindingspotensialer (BPND) for den totale striatum-regionen av interesse (bilateral) og limbisk underavdeling, for individuelle tilfeller med patologisk gambling og sunne kontroller.
Innenfor PG-gruppen ble negative korrelasjoner (partialling for age) observert mellom negativ hastighet og [11C] -rakloprid BPND verdier i den totale striatumen (Figur 2A) og limbiske og assosiative underavdelinger av striatumet, som hver var signifikant ved Bonferroni-korrigert nivå (se Tabell 2). Positiv haster var signifikant negativt korrelert med BPND verdier i den totale striatumen (Figur 2B), og assosiativ underavdeling, ved den korrigerte terskelen. Negativ haster og positiv hastighet var seg moderat sammenhengende (57% delt varianse i PG, 81% delt varians i kontroller). Forholdet mellom Haster og BPND ble ikke åpenbart forklart tilstedeværelsen av fire røykere i PG-gruppen: røykere (kontra PG ikke-røykere) viste ubetydelige forskjeller i hastescore (Negative Urgency mean = 39.0 vs 38.4; Positive Urgency mean = 38.8 vs 37.0) og BPND verdier (limbisk striatum gjennomsnitt = 2.20 vs 2.24). Uten alder inkludert som en delvis variabel, BPND korrelasjoner forblev signifikante for negativ hastighet (samlet r9 = −.875, p = .002; limbisk r9 = −.846, p = .004; assosiativ r9 = −.868, p = .002) men korrelasjonene mot Positive Urgency oppnådde ikke betydning ved den korrigerte terskelen (total r9 = −.703, p = .035; assosiativ r9 = −.738, p = .023). Poeng på Problem Gambling Severity Index (PGSI) var omvendt korrelert med BPND verdier i det assosiative striatum (delvis rho = −.881, p = .004), men var ikke-signifikante uten alder inkludert som en delvis variabel (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI var sterkt korrelert med Positive Urgency (r9 = .916, p <.001) men ikke signifikant med Negative Urgency (r9 = .627, p = .071).
Korrelasjoner i patologiske spillere mellom [11C] -rakloprid BPND i total striatum og UPPS-P negativ hastighet (A) og positiv hastighet (B). C: Kvadratisk forhold mellom [11C] -rakloprid BPND i limbisk striatum og negativ haster i det samlede ...
Delvis korrelasjonskoeffisienter (kontrollerende for alder) i de patologiske spillerne mellom [11C] -rakloprid BPND i de striatale områdene av interesse og egenskap Hastighet (Negativ, Positiv). Verdiene i fet skrift var statistisk signifikante etter Bonferroni ...
BPND verdier ble ikke signifikant korrelert med hastetiltakene i kontrollgruppen (r = - 0.36 til 0.31, p> 0.42). Faktisk for forholdet mellom Negative Urgency og BPND i limbisk striatum, bekreftet en direkte test av forskjellen mellom korrelasjonskoeffisientene et sterkere forhold i PG-gruppen sammenlignet med kontrollene (Fishers r til z-transformasjon; z = 2.03, p = 043), selv om ekvivalente tester i det totale striatum for negativ haster (z = 1.48, p = .139) og positiv haster (z = 0.97, p = 332) var ikke signifikant. Gitt gruppeøkningen i stemningsrelatert impulsivitet i PG-gruppen, kjørte vi også en post-hoc-analyse for å teste for et kvadratisk forhold mellom Urgency og [11C] -racloprid BPND i den sammenslåtte prøven, i lys av en nylig rapport om et "invertert U" forhold mellom ventral striatal racloprid-binding og egenskaper Sensation Seeking hos friske frivillige (Gjedde et al., 2010). Ved å regresere [11C] -racloprid-bindingsverdier i det limbiske striatum (avhengig variabel) til Negative Urgency (prediktorvariabel) oppnådde ikke den generelle modellen betydning (F (2,14) = 3.65, p = 053), men det var en signifikant effekt av det kvadratiske begrepet (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (Figur 2C). Disse kvadratiske effektene ble ikke observert for positiv haster i det limbiske striatum (β = - 2.30, t = - 1.40, p = .183), eller i det totale striatum (Negativ hastighet: β = - 3.10, t = - 1.56, p = .141; Positiv haster: β = - 1.75, t = - 1.06, p = .306). Et direkte forsøk på å replikere den kvadratiske effekten for Sensation Seeking i det limbiske striatum var også ikke-signifikant (β = 1.35, t = 0.44, p = .664).
Voxelwise analyse
Vokselvis gruppesammenligning bekreftet ingen signifikante forskjeller i [11C] -racloprid-binding mellom PG og kontroller. Den voxelvise regresjonen mot negativ haster i PG-gruppen bekreftet et omvendt forhold til [11C] -racloprid-binding i bilaterale foci som strekker seg fra ventral putamen til hodet til caudate til høyre (toppkoordinater: x = 10, y = 17 , z = - 5, klyngestørrelse = 227, p <0.001 klynge korrigert) og venstre caudatlegeme (toppkoordinater: x = - 10, y = 13, z = 2, klyngestørrelse = 103, p = 0.001 klynge rettet opp). Regresjonen mot Positive Urgency ga bilaterale foci som strekker seg fra nucleus accumbens og ventral putamen gjennom til caudate kroppen til høyre (toppkoordinater: x = 21, y = 15, z = - 5, klyngestørrelse = 409, p <0.001 klynge korrigert) og venstre caudat og putamen (toppkoordinater: x = - 25, y = 13, z = - 2, klyngestørrelse = 297, p <0.001 klynge korrigert) (se Figur 3). For å vurdere spesifisiteten til disse korrelasjonene til humørrelatert impulsivitet, gikk vi også inn (mangel på) Planlegging som en prediktor for [11C] -raklopridbinding; ingen supra-terskelvoks ble detektert.
Resultater av voxelvis regresjon av [11C] -rakloprid BPND i de patologiske spillere, som viser negativ tilknytning til negativ haster (A) (y = +15, z = - 5) og positiv haster (B) (y = +15, ...
Diskusjon
Vi oppdaget ingen forskjeller i striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet mellom menn med PG som deltar i en spesialisert behandlingstjeneste og aldersbestemte mannlige sunne kontroller. I tillegg til å kvantifisere overordnet striatal D2/D3 reseptor tilgjengelighet, analyserte ROI-analysen også reseptortilgjengelighet i tre funksjonelle delinger av striatumet. Den limbiske underavdelingen omfatter kjernen accumbens, ventral putamen og ventral caudate, og er involvert omfattende i vanedannende lidelser inkludert uordnet gambling (Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). Vår observasjon av ingen forskjeller i baseline striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet mellom PG-deltakere og kontroller er i overensstemmelse med to nylig [11C] -raklopridstudier som vurderte endringen i binding da PG-personer utførte forskjellige beslutningstaking / gamblingoppgaver (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), og med en tredje PET-studie som sammenligner pasienter med Parkinsons sykdom med og uten impulskontrollforstyrrelser inkludert PG, under visning av belønningsrelaterte bilder (O'Sullivan et al., 2011). Vi kunne ikke underbygge reduksjonen i BPND verdier rapportert av Steeves et al (2009) i 7 tilfeller med Parkinsons sykdom, med dopamin-agonistindusert PG. Det skal bemerkes at deres baseline-skanninger involverte valg av motor (serievalg mellom fire kortdekk med meningsløs tilbakemelding), noe som kunne forvride estimater av tilgjengeligheten til baseline (Egerton et al., 2009).
Flere mulige konsekvenser kan trekkes fra våre funn i PG. For det første, reduksjonene i dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet som tidligere er beskrevet i stoffbrukere (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) kan utsettes av de nevroadaptive eller nevrotoksiske egenskapene til legemidlene selv, og ikke justeres med den premorbide sårbarheten til vanedannende lidelser. I overensstemmelse med denne kontoen, D2 reseptor tilgjengelighet var negativt korrelert med varigheten av stimulant misbruk i en primat eksperimentell modell (Nader et al., 2006). En alternativ tolkning er at reduksjoner i dopaminbinding kan utgjøre en risikofaktor for narkotikamisbruk som gjør det ikke generalisere til PG som adferdsmessig avhengighet. Redusert tilgjengelighet av dopaminreseptor ble tidligere rapportert i fedme (Wang et al., 2001), som en annen kandidat atferdsavhengighet. Selvfølgelig hindrer våre funn på ingen måte muligheten for endringer i andre neurotransmittersystemer i PG, slik som glutamat, GABA eller serotonin (Leeman og Potenza, 2012), eller endringer i andre aspekter ved overføring av dopamin som frigjøring (Linnet et al., 2011), gjenopptak (Cilia et al., 2010) eller metabolisme (Bergh et al., 1997). En annen innledning fra våre funn er at en hvilken som helst dopaminfrigivelse indusert av de kroniske planene for å vinne og miste erfarne av problemspillere (f.eks. Zald et al., 2004) kan ikke være tilstrekkelig til nedregulering av striatal D2/D3 reseptor tilgjengelighet.
Likevel, i gruppen av spillere, var [11C] -reklopridbindingen negativt korrelert med impulsivitet, en etablert risikofaktor for problemgambling (Slutske et al., 2005) og stoffbruksforstyrrelser (Ersche et al., 2010). Impulsivitetens fasett som vi identifiserer som prediktiv for striatal dopaminbinding var Hastighet (eller "utslett impulsivitet"), tendensen til å begå impulsive handlinger under intense humørsituasjoner. Case-kontroll sammenligninger på Urgency-faset ga sterkere effektstørrelser enn "smal" impulsivitet (dvs. mangel på planlegging, mangel på utholdenhet), som også ble sett i en større gruppe rekruttert fra samme kliniske innstilling (Michalczuk et al., 2011). Mangelen på planleggingsabonnement forutslo ikke striatal dopaminbinding i voxelwise analyse. Hastighetspoeng forutsier overganger til problemgambling, rusmisbruk og andre risikable atferd i høyskoleprøver (Cyders og Smith, 2008). Det er lite kjent om hjernesystemene som regulerer denne spesifikke impulsiviteten, selv om en nylig magnetisk resonansspektroskopi studie rapporterte uhellskorrelasjoner med GABA nivåer i dorsolateral prefrontal cortex (dorsolateral prefrontal cortexBoy et al., 2011), og gnagerdata viser regulering av striataldopaminnivåer ved kortikal GABA (Matsumoto et al., 2005). I PG-gruppen forutslo både negative og positive aspekter av hastighet striatal dopamin D2/D3 reseptor tilgjengelighet. Disse forholdene ble sett i den totale striataleavkastningen, samt de limbiske (Negative Urgency) og Associative (både Negative og Positive Urgency) striatalavdelingene, og ble bekreftet i voxelwise analyse. Negative og Positive Urgency-poeng var selvrelaterte, selv om det fortsatt er uklart om individuelle pasienter med PG er like utsatt for positive (f.eks eufori) og negative (f.eks. Kjedsomhet, depresjon) følelsesmessige utløsere (Blaszczynski og Nower, 2002; Stewart og Zack, 2008).
Forholdet mellom hastighet og dopaminreseptor tilgjengelighet var ikke manifestert i den lille gruppen av sunne kontroller som ble testet her. Faktisk var koeffisienten for negativ haster i limbisk striatum betydelig sterkere i PG-gruppen enn kontrollene. Hos mennesker med metamfetaminavhengighet, striatal D2/D3 reseptor tilgjengelighet var også negativt korrelert med egenskapsimpulsivitet (Lee et al., 2009). I lys av en nylig rapport i friske deltakere som illustrert et kvadratisk forhold mellom ventral striatal [11C] -rakloprid binding og egenskap Sensation Seeking (Gjedde et al., 2010), utførte vi en post-hoc-analyse for å teste en lignende effekt for trekkhastighet i vår samlede prøve av PG og sunne kontroller. Vi replikerte "inverted U" (eller Yerkes-Dodson) effekten i limbisk striatum, som en funksjon av negativ haster. Dette indikerer at begge høye og lave nivåer av stemningsrelatert impulsivitet er assosiert med lav striatal racloprid binding, og at BPND er maksimal i midtre rekkevidde av fordelingen.
I prinsippet senket BPND kan gjenspeile reduksjoner i uttrykket av striatal D2/D3 dopaminreseptorer og / eller økning i synaptisk dopaminnivå. En studie med alfa-metylparatyrosin (AMPT) for å deplete dopamin hos kokainavhengige individer indikerte redusert reseptor tilgjengelighet sammen med redusert ekstracellulære dopaminnivåer under baselinebetingelser (Martinez et al., 2009). Imidlertid har foreløpig arbeid i PG indikert økt oppgaverelatert dopaminfrigivelse i en delgruppe av PG-deltakere som rapporterte oppgaverelatert spenning (Linnet et al., 2011). Det er tenkelig at lav BPND i lavimpulser kan drevet av redusert D2 / D3 reseptor tilgjengelighet, mens lav BPND i høyimpulser kan drevet av både redusert reseptor tilgjengelighet og forhøyet ekstracellulært dopamin (Gjedde et al., 2010). Økninger i dopaminfrigivelse kan også være forbundet med kompenserende nedregulering av (midbrain) autoreceptor tilgjengelighet, som oppdaget med [18F] -fallypride-liganden (Buckholtz et al., 2010). I de nåværende dataene er en viss forsiktighet berettiget av det faktum at den kvadratiske termen først og fremst ble drevet av PG-deltakerne som faller på høyre, nedadgående lem, kombinert med den utmerkede egenskapsforskjellen i den gruppen. For å klargjøre disse forholdene, er det behov for ytterligere studier ved bruk av flere markører for dopaminfunksjonen i hele impulsive trekk, men vi anbefaler at fremtidige studier vurderer både lineære og kvadratiske individuelle forskjeller gjennom dopaminbanen.
Som ytterligere begrensninger av denne studien, var gruppestørrelsene våre små, og studien var derfor ikke tilstrekkelig drevet for å oppdage små effektstørrelser. Basert på effektstørrelsen for det samlede striatum (Cohen's d = 0.22), ville det være behov for to grupper på minst 350 deltakere for å oppdage en statistisk signifikant forskjell. For det andre påførte bruken av sunne kontroller fra en normativ database noen mindre prosessuelle forskjeller mellom de to gruppene: PG-forsøkspersonene ble presentert med nøytrale bilder under skanningen (om enn uten svarskrav), og PG-forsøkspersonene fikk en bolusinjeksjon mens kontrollene fikk en bolus pluss infusjon. Tidligere arbeid indikerer at [11C] -raklopridbindingsverdier generert av bolus eneste tilnærming er nesten identiske med bindingsverdier generert av en bolusinfusjonsmetode hos de samme frivillige (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). I PG-deltakerne var det en grad av heterogenitet i skanningstiden i forhold til behandlingen (de fleste, men ikke alle ble skannet forbehandling), og psykiatriske komorbiditeter var tilstede i fire deltakere. Post-hoc-analyser indikerte at effektene våre i det minste ikke kunne tilskrives røykestatus (Busto et al., 2009; jf Fehr et al., 2008). Psykiatriske comorbiditeter er selvsagt svært utbredt i PG (Kessler et al., 2008) og inkludering av slike tilfeller øker generaliseringen av våre funn.
Med hensyn til klinisk bruk er det bemerkelsesverdig at mens dopaminagonisten pramipexol og partiell agonist aripiprazol har blitt involvert i initiering av uordnet gambling (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamin D2 reseptorantagonister som olanzapin har ennå ikke klart å demonstrere total effekt i PG-behandlingstester (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Innenfor grupper av friske deltakere påvirker dopaminergivirkningen i utgangspunktet virkningen av dopaminerge midler i samsvar med den inverterte U-modellen (Cools og D'Esposito, 2011), og dermed innebærer våre funn av heterogenitet i dopamindysregulering ved uordnet gambling at personer med høy stemningsrelatert impulsivitet kan vise differensielle fordeler med dopaminbaserte medisiner. For eksempel, hvis lav [11C] -racloprid-binding i høyimpulsive spillere kan tilskrives økt synaptisk dopamin (Gjedde et al., 2010), kan disse individene reagere fortrinnsvis på dopamin blokkad. De kvadratiske forholdene med individuelle forskjeller innebærer absolutt at flere dopaminerge mekanismer kan være på jobb i vanedannende lidelser (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).
Børsmeldinger
L Clark erklærer konsulentvirksomhet for Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes har mottatt honoraria fra Janssen-Cilag, Pfizer, Servier, og fra British Association for Psychopharmacology. Hun har gitt rådgivning til NET Device Corp, mottatt forskningsmidler fra Archimedes, Lundbeck, Pfizer og Schering, og har forskerstipend med GlaxoSmithKline. DJ Nutt har sittet i rådgivende styrer for Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma, og har også mottatt honoraria fra Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline og Schering-Plough. Han har mottatt forskningsmidler fra P1vital, har aksjeopsjoner med P1vital, og mottar redaksjonell honoraria fra Sage. AR Lingford-Hughes og DJ Nutt er begge medlemmer av Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr Stokes, Dr Wu, Michalczuk, Benecke, Dr Egerton, Dr Watson, Dr Piccini og Dr Bowden-Jones har ingen økonomiske interesser å erklære.
Erkjennelsene
Dette arbeidet ble støttet av Medical Research Council gir G0802725 til LC og HBJ, og G0400575 til DJN og ALH. Den nasjonale problemgamblingklinikken støttes av Responsible Gambling Fund. Prosjektet ble gjennomført innen Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, støttet av en konsortiepris fra MRC og Wellcome Trust (regissør: TW Robbins). Dataene ble presentert ved British Association for Psychopharmacology sommermøte, Harrogate, Storbritannia (juli 2011).
Referanser
Backman L., Ginovart N., Dixon RA, Wahlin TB, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Aldersrelaterte kognitive underskudd mediert av endringer i striataldopamin-systemet. Er. J. Psykiatri. 2000, 157: 635-637. [PubMed]
Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Endret dopaminfunksjon i patologisk gambling. Psychol. Med. 1997, 27: 473-475. [PubMed]
Blaszczynski A., Nower L. En vei modell av problem og patologisk gambling. Avhengighet. 2002, 97: 487-499. [PubMed]
Bowden-Jones H., Clark L. Patologisk Gambling: en neurobiologisk og klinisk oppdatering. Br. J. Psykiatri. 2011, 199: 87-89. [PubMed]
Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolateral prefrontal gamma-aminosmørsyre hos menn forutsier individuelle forskjeller i utslett impulsivitet. Biol. Psychiatry. 2011, 70: 866-872. [PubMed]
Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Dopaminergiske nettverksforskjeller i menneskelig impulsivitet. Vitenskap. 2010, 329: 532. [PubMed]
Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Dopaminerg aktivitet hos deprimerte røykere: en positronemissionstomografistudie. Synapse. 2009, 63: 681-689. [PubMed]
Carson RE, Breier A., de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kvantifisering av amfetamininducerte forandringer i [11C] racloprid binding med kontinuerlig infusjon. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17: 437-447. [PubMed]
Chase HW, Clark L. Gambling alvorlighetsgrad spår midbrain respons til nesten savner utfall. J. Neurosci. 2010, 30: 6180-6187. [PubMed]
Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Redusert tetthet av dopamintransportør i ventralt striatum hos pasienter med Parkinsons sykdom og patologisk spill. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]
Cools R., D'Esposito M. Invertert U-formet dopamin handlinger på menneskelig arbeidsminne og kognitiv kontroll. Biol. Psykiatri. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT Følelsesbaserte disposisjoner til utslettshandlinger: positiv og negativ haster. Psychol. Okse. 2008, 134: 807-828. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integrasjon av impulsivitet og positivt humør for å forutsi risikofylt atferd: utvikling og validering av et mål av positiv haster. Psychol. Vurdere. 2007, 19: 107-118. [PubMed]
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens D2 / 3-reseptorer forutsier trangimpulsivitet og kokainforsterkning. Vitenskap. 2007, 315: 1267-1270. [PubMed]
Di Chiara G., Imperato A. Narkotika som misbrukes av mennesker, øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i mesolimbic-systemet med fritt bevegelige rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [PubMed]
Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM. Det dopaminergiske grunnlaget for menneskelig atferd: en gjennomgang av molekylære bildestudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 2009; 33: 1109-1132. [PubMed]
Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM. Akutt effekt av anti-avhengighetsmedisin bupropion på ekstracellulære dopaminkonsentrasjoner i den humane striatum: en [11C] racloprid PET-studie. Neuroimage. 2010, 50: 260-266. [PubMed]
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Narkotikamisbruk endophenotyper: impulsive versus sensasjonssøkende personlighetstrekk. Biol. Psychiatry. 2010, 68: 770-773. [PubMed]
Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt, LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Forening av lav striatal dopamin d2 reseptor tilgjengelighet med nikotinavhengighet ligner det som er sett med andre rusmidler. Er. J. Psykiatri. 2008, 165: 507-514. [PubMed]
Ferris J., Wynne H. Canadian Center for Substance Abuse; Ottawa, Ontario: 2001. Kanadisk Problem Gambling Index.
Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. En dobbeltblind, placebokontrollert studie av olanzapin til behandling av videospillerpatologiske spillere. Pharmacol. Biochem. Behav. 2008, 89: 298-303. [PubMed]
Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Delt hjernesårbarheter åpner veien for nonsubstanceavhengighet: carvingavhengighet ved en ny felles? Ann. NY Acad. Sci. 2010, 1187: 294-315. [PubMed]
Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Invertert U-formet korrelasjon mellom dopaminreseptor tilgjengelighet i striatum og sensasjonssøk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010; 107: 3870-3875. [PubMed]
Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K ., Bartenstein P. Korrelasjon mellom dopamin D (2) reseptorer i ventral striatum og sentral behandling av alkoholinntrykk og trang. Er. J. Psykiatri. 2004, 161: 1783-1789. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Pris JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, Carson RE Consensus nomenklatur for in vivo avbildning av reversibelt bindende radioligander. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007, 27: 1533-1539. [PubMed]
Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Sammenligning av forbigående likevekt og kontinuerlig infusjonsmetode for kvantitativ PET analyse av [11C] racloprid binding. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18: 941-950. [PubMed]
Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V. Mesolimbic dopaminfrigivelse er knyttet til symptom alvorlighetsgrad i patologisk gambling. Neuroimage. 2012, 60: 1992-1999. [PubMed]
Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV patologisk gambling i National Comorbidity Survey Replication. Psychol. Med. 2008, 38: 1351-1360. [PubMed]
Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Effekter av alder på dopamin D (2) reseptor tilgjengelighet i striatal underdelinger: En høyoppløselig positronemissionstomografistudie. Eur. Neuropsychopharmacol. 2011, 21: 885-891. [PubMed]
Lee B., London ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA Striatal dopamin d2 / d3 reseptor tilgjengelighet er redusert i metamfetaminavhengighet og er knyttet til impulsivitet. J. Neurosci. 2009, 29: 14734-14740. [PubMed]
Leeman RF, Potenza MN Likheter og forskjeller mellom patologisk gambling og rusmiddelforstyrrelser: fokus på impulsivitet og kompulsivitet. Psykofarmakologi (Berl) 2012; 219: 469-490. [PubMed]
Lesieur HR, Blume SB South Oaks Gambling Screen (SOGS): et nytt instrument for identifisering av patologiske spillere. Er. J. Psykiatri. 1987, 144: 1184-1188. [PubMed]
Linnet J., Moller A., Peterson E., Gjedde A., Doudet D. Dopaminfrigivelse i ventral striatum under Iowa Gambling Oppgaveprestasjon er forbundet med økt spenningsnivå i patologisk gambling. Avhengighet. 2011, 106: 383-390. [PubMed]
Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic dopamin overføring med positron utslipp tomografi. Del II: Amfetamin-indusert dopaminfrigivelse i de funksjonelle delene av striatumet. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003, 23: 285-300. [PubMed]
Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Kokainavhengighet og d2-reseptor tilgjengelighet i funksjonelle underavdelinger av striatum: forhold til kokain-søkende oppførsel. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD Lavere nivå av endogent dopamin hos pasienter med kokainavhengighet: funn fra PET-avbildning av D (2) / D (3) reseptorer etter akutt dopaminutarmning. Er. J. Psykiatri. 2009, 166: 1170-1177. [PubMed]
Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Cortical GABAergic regulation of dopaminerg respons to psychological stress in the rat dorsolateral striatum. Synapse. 2005, 56: 117-121. [PubMed]
McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapin i behandlingen av patologisk gambling: en negativ, randomisert, placebokontrollert studie. J. Clin. Psychiatry. 2008, 69: 433-440. [PubMed]
Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., Kruger TH Neuroendokrine respons på kasinospill i problemgamlere. Psychoneuroendocrinology. 2004, 29: 1272-1280. [PubMed]
Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulsivitet og kognitive forvrengninger hos patologiske spillere som deltar i UK National Problem Gambling Clinic: en foreløpig rapport. Psychol. Med. 2011, 41: 2625-2635. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Korrigering av hodebevegelse på PET-studier: sammenligning av metoder. J. Nucl. Med. 2006, 47: 1936-1944. [PubMed]
Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH PET-bildebehandling av dopamin D2-reseptorer under kronisk kokain selvadministrasjon hos aper. Nat. Neurosci. 2006, 9: 1050-1056. [PubMed]
O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, Piccini P. Cue-indusert striatal dopaminfrigjøring i Parkinsons sykdomsassosierte impulsiv-kompulsiv atferd. Hjerne. 2011; 134: 969–978. [PubMed]
Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. Patologisk gambling er knyttet til redusert aktivering av mesolimbic belønningssystemet. Nat. Neurosci. 2005, 8: 147-148. [PubMed]
Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Patologisk gambling blant ungdommer: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Stud. 1994, 10: 339-362.
Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC. Det mini-internasjonale neuropsykiatriske intervjuet (MINI): utvikling og validering av en strukturert diagnostisk psykiatrisk intervju for DSM-IV og ICD-10. J. Clin. Psychiatry. 1998; 59 (Suppl. 20): 22-33. [PubMed]
Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Personlighet og problemgambling: En prospektiv studie av en fødselsgruppering av unge voksne. Arch. Gener. Psykiatri. 2005, 62: 769-775. [PubMed]
Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Patologisk gambling og behandling av psykose med aripiprazol: saksrapporter. Br. J. Psykiatri. 2011, 199: 158-159. [PubMed]
Steeves TD, Miyasaki J., Zurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Økt striatal dopaminfrigivelse hos Parkinsons pasienter med patologisk gambling: en [11C] racloprid PET studere. Hjerne. 2009, 132: 1376-1385. [PubMed]
Stewart SH, Zack M. Utvikling og psykometrisk evaluering av et tredimensjonalt Gambling Motives Spørgeskema. Avhengighet. 2008, 103: 1110-1117. [PubMed]
Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Signifikante reduksjoner i frontal og temporal [11C] -raklopridbinding etter THC-utfordring. Neuroimage. 2010, 52: 1521-1527. [PubMed]
Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulsivitet som en sårbarhetsmarkør for stoffbruksforstyrrelser: gjennomgang av funn fra høyrisikoforskning, problemgjennere og genetisk tilknytningsstudier. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokain-avhengige individer. Natur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Forutsigelse av forsterkende respons på psykostimulerende midler hos mennesker ved hjernedopin D2 reseptor nivåer. Er. J. Psykiatri. 1999, 156: 1440-1443. [PubMed]
Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. hjernedopamin D2-reseptorer i metamfetaminmisbrukere: assosiert med metabolisme i orbitofrontale cortex. Er. J. Psykiatri. 2001, 158: 2015-2021. [PubMed]
Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E. Kronisk dopaminerg stimulering ved Parkinsons sykdom: fra dyskinesier til impulskontrollforstyrrelser. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamin og fedme. Lancet. 2001, 357: 354-357. [PubMed]
Watabe H., Endres CJ, Breier A., Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Måling av dopaminfrigivelse med kontinuerlig infusjon av [11C] racloprid: optimalisering og signal-til-støy overveielser. J. Nucl. Med. 2000, 41: 522-530. [PubMed]
Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Dopamintransmisjon i den menneskelige striatum under monetære belønningsoppgaver. J. Neurosci. 2004, 24: 4105-4112. [PubMed]
;