Målrette det glutamatergiske systemet for å behandle patologisk gambling: Nåværende bevis og fremtidsperspektiver (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publisert på nettet 2014 Jun 12. gjør jeg:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Gå til:

Abstrakt

Patologisk gambling eller gamblingforstyrrelse er definert av DSM-5 som en atferdsavhengighet. Til dags dato er patofysiologien ikke fullstendig forstått, og det finnes ingen FDA-godkjent behandling for gamblingforstyrrelser. Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i nervesystemet, og det har nylig vært involvert i patofysiologien av vanedannende atferd. I dette papiret gjennomgår vi dagens litteratur om en klasse av legemidler som fungerer som modulerende glutamatsystem i PG. Totalt 19-studier er inkludert, i henhold til inkluderings- og ekskluderingskriterier. Klinisk forsøks- og sakserier som bruker glutamatergiske stoffer (N-acetylcystein, memantin, amantadin, topiramat, acamprosat, baclofen, gabapentin, pregabalin og modafinil) vil bli presentert for å belyse effekten på gamblingadferd og relaterte kliniske dimensjoner (trang, tilbaketrekning , og kognitive symptomer) hos PG pasienter. Resultatene har blitt diskutert for å få mer innsikt i patofysiologien og behandlingen av PG. Til slutt synes manipulering av glutamatergisk nevrotransmission å være lovende for å utvikle forbedrede terapeutiske midler for behandling av gamblingforstyrrelser. Videre studier er påkrevet. Til slutt foreslår vi fremtidige retninger og utfordringer i dette forskningsområdet.

1. Bakgrunn

Patologisk gambling (PG) er preget av vedvarende og maladaptiv gamblingadferd, hvor enkeltpersoner engasjerer seg i hyppige og gjentatte episoder av gambling til tross for alvorlige negative konsekvenser [1]. Gambling lidelse påvirker 0.2-5.3% av voksne over hele verden; de ødeleggende konsekvensene av denne atferdsforstyrrelsen medfører ofte alvorlig skade på pasienters og deres familiers liv. Til dags dato finnes det ingen FDA-godkjent behandling for PG, til tross for nesten et tiår med intens forskning, og effektive behandlingsstrategier forblir svært utfordrende. Nylig har PG blitt inkludert i den diagnostiske kategorien stoffbruk og vanedannende lidelser i 5th-utgaven av Diagnostisk og Statistisk Håndbok for Mental Disorders (DSM-V).

Glutamat (Glu) er den viktigste excitatoriske nevrotransmitteren i nervesystemet. Det har nylig blitt foreslått at avhengighet kan ses som et resultat av en svekket evne til å hemme narkotikasøk som respons på miljømessige hendelser, på grunn av endringer i Glu homeostase, med kombinert aktivering av sensitiv dopamin (DA) og N-metyl-d- aspartat (NMDA) glutamatergiske reseptorer [2]. Blokkering av frigjøring av Glu har forhindret rusmiddelsøkende oppførsel hos dyr, så vel som pasienter med rusmiddelforstyrrelser [3, 4]. De kliniske og biologiske likhetene mellom PG og narkotikamisbruk [5] antyder at PG-pasienter kan ha fordel av medisiner som brukes til behandling av narkotikamisbruk, og at patofysiologiske modeller for narkotikamisbruk kan være relevante for PG også.

I dette papiret gjennomgår vi dagens litteratur om legemidler som modulerer glutamatergisk nevrotransmisjon i PG. Vi belyser nåværende hypoteser på neurobiologi av PG, med fokus på glutamatergisk nevrotransmission og dets interaksjoner med andre neurotransmittere. Kliniske forsøk og sakserier som bruker glutamatergic drugs vil bli presentert for å belyse effekten på gamblingadferd og de relaterte kliniske dimensjonene (craving, tilbaketrekning og kognitive symptomer) hos PG-pasienter. Resultatene vil bli diskutert for å få mer innsikt i patofysiologien og behandlingen av PG. Til slutt foreslår vi fremtidige retninger og utfordringer i dette forskningsområdet.

2. metoder

To anmeldere var separat involvert i denne anmeldelsen, etter samme bibliografiske søk og datautvinningsprotokoll. Bibliografisk søk ​​besto av en datastyrt screening av Medline, Scopus og Google Scholar-databasen i januar 2014. Kun engelskspråklige studier publisert de siste ti årene ble gjennomgått. Vi brukte følgende spørsmål: "gambl *" kombinert med "glutamat" og med en liste over glutamatergiske nevrotransmitterende midler, inkludert N-acetylcystein, memantin, amantadin, akamprosat, topiramat, lamotrigin, baclofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluzol, dizocilpin, LY354740, D-cykloserin, metadon og dextrometorfan. Søket ga utgangspunktet 99-resultater. Vi deretter håndsøkte relevante referanser av hver artikkel, inkludert tidligere studier på emnet.

Av 99 potensielle artikler ble 19 inkludert (Figur 1) i henhold til følgende kriterier: (a) Målproblemet er PG; (b) abstraktet er tilgjengelig (c) publikasjonen er et originalt papir, unntatt vurderinger; (d) studien er en neurobiologisk eller klinisk forskning på PG-emner.

Figur 1 

Bibliografisk prosess.

Tabell 1 viser relevante data fra artiklene som inngår i studien: bruk av stoff, dosering, studieutforming, utvalgsstørrelse og målrettet populasjon, metoder, kognitiv utfall og hovedfunn på gamblingutfall.

Tabell 1 

Kliniske forsøk og sakserier som bruker glutamatergiske legemidler til behandling av patologisk gambling.

3. Glutamatergisk overføring i vanedannende oppførsel: Relevans for patologisk gambling

Glu er den mest utbredte eksitatoriske nevrotransmitteren i CNS, og dens virkning reguleres av to typer reseptorer: ionotrope (iGlu) og metabotrope (mGlu) reseptorer. De ionotrope reseptorene er ionkanaler som ved Glu-binding øker tilstrømningen av natrium- og kaliumkatjoner som forårsaker depolarisering av membranen [19]. De er delt inn i tre undertyper: N-metyl-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoazol-propionsyre (AMPA) og kainat. De metabotrope reseptorene er G-proteinkoblede reseptorer og er delt inn i tre grupper (I, II og III) basert på homologien av sekvensene, mekanismen for signaltransduksjon og deres farmakologiske selektivitet [20]. De metabotrope reseptorene er hovedsakelig lokalisert i limbic og frontal områder, som er spesielt involvert i avhengighetsmekanismer. Spesielt synes reseptorer i gruppe I å ha en viktig rolle i reguleringen av forsterkende virkninger av legemidler, mens type II-reseptorer er involvert i synaptiske forandringer som oppstår som følge av langvarig eksponering for stoffet og tilbaketrekningssyndromer [21]. Etter misbruk av noe stoff forekommer økt glutamatergisk overføring i det limbiske systemet og den prefrontale cortex som synes å være ansvarlig, først og fremst en større utgivelse av DA, og også DA-avhengige effekter. Spesielt, mens fenomener som sensibilisering, trang, tilbakefall og forsterkning er knyttet til endringer i både dopaminerge og glutamatergiske systemer, er spesiell kontekst og betinget atferd relatert til stoffbruk hovedsakelig avhengig av glutamatergiske mekanismer [22]. Summen er det glutamatergiske dopaminergiske systemet (i kjernen accumbens) ansvarlig for utbruddet av "drug seeking", mens tilbakefall bare involverer det glutamatergiske systemet [23]. Reduksjon av ekstracellulær glutamatnivå i de limbiske områdene ser ut til å være nært knyttet til tilbaketrekningssyndromet fra psykostimulerende midler. metabotrope glutamatreseptoragonister synes å kunne redusere trang og forhindre tilbakefall via en kompensasjonsmekanisme. Også hindrer antagonister av metabotrope reseptorer atferdsmessige effekter av kokain, nikotin og alkohol, og NMDA-antagonister er potensielle kandidater for behandling av opiat-, alkohol- og beroligende uttakssyndromer [24].

PG har antatt å bli modulert hovedsakelig av hjerne DA og Glu, selv om funnene er kontrasterende. DA er involvert i givende, forsterkende og vanedannende oppførsel. I narkotikamisbruk støtter data eksistensen av en hypodopaminerg stat i både presynaptiske og postsynaptiske nivåer [25]. Mens DA-utgivelsen kan styrke læringen [26, 27], Kan Glu være involvert i langvarige nevroadaptasjoner i kortikostriatalkretsene som representerer det formodede nevrale substratet for varig sårbarhet for tilbakefall [2]. Glu er involvert i læring og minne og kan aktivere forskjellige typer Glu-reseptorer, inkludert NMDA-reseptorer uttrykt i hjernegrupper omfattende belønningskretser [2]. Nivåer av Glu innenfor kjernen accumbens mediere belønningsøkende oppførsel [2]. Patologiske spillere rapporterer euforiske følelser under gambling-episoder, som er sammenlignbare med "høy" i stoffbruk, noe som gjør dem mer utsatt for fortsatt gambling. I tillegg viste foreløpige rapporter en reduksjon av hedonisk kapasitet som respons på stimuli som vanligvis oppfattes som givende [28]. Ved fortsatt gambling styrkes salienttillskrivelsen til oppførselen og fremkaller kørereaktivitet som kan resultere i trangfenomener og potensielt ytterligere forbedring av DA-neurotransmisjon. Endelig kan fortsatt gambling og etterfølgende endret DA-neurotransmisjon føre til nevroadaptasjon i mesolimbisk-prefrontale glutamatergiske veier [29]. Kronisk legemiddelinntak er forbundet med nevroadaptasjon av glutamatergisk nevrotransmisjon i ventralstriatum og limbisk cortex [30]. I tillegg har cue eksponering vist seg å være avhengig av sterke fremskrivninger av glutamatergiske nevroner fra prefrontal cortex til nucleus accumbens [31]. Gjentatt adferd tett etterfulgt av belønninger øker ekstracellulære Glu nivåer [32]. I en studie ble cerebrospinalvæske (CSF) nivåer av glutaminsyre og asparaginsyre, som begge binder til NMDA-reseptorer, forhøyet blant PG-pasienter sammenlignet med kontrollpersoner [33]. Ubalansen i Glu homeostase gir endringer i nevroplastikk som svekker kommunikasjonen mellom prefrontal cortex og nucleus accumbens, og dermed favoriserer engasjement i belønningsøkende atferd, som PG [34].

4. Glutamatergic Treatment Strategies i Patologisk Gambling

Manipulering av glutamatergisk nevrotransmisjon er en relativt ung, men lovende avenue for utvikling av forbedrede terapeutiske midler for behandling av narkotika- og adferdsavhengighet [10, 35]. Vesentlig bevismateriale har akkumulert som indikerer at ligander som virker på glutamatergisk overføring, også har potensial for behandling av narkotikamisbruk, samt ulike adferdsmessige avhengigheter som patologisk gambling. Voksende bevis tyder på at det glutamatergiske systemet er sentralt i nevrologi og behandling av humørsykdommer [36] og at det kunne representere et verdifullt mål i PG med komorbide forhold [37].

4.1. N-acetylcystein

N-acetylcystein (NAC), et cysteinprodrug og aminosyre, kan øke ekstracellulære nivåer av Glu-konsentrasjon i nucleus accumbens og har vist foreløpig effekt ved behandling av rusmisbruk [38, 39]. NAC kan stimulere hemmende metabotrope Glu-reseptorer, muligens forårsaker reduksjon i synaptisk frigjøring av glutamat. Studier i rottepopulasjoner viser at NAC er effektiv i å redusere belønningsøkende oppførsel [40] og foreløpige data i PG er oppmuntrende.

NAC ble funnet å være effektive for å redusere gamblinginnbrudd og oppførsel (lavere score på Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifisert for PG (PG-YBOCS)) i en liten klinisk prøve [14]. 24 PG-pasienter (12-kvinner) ble behandlet for 8-uker med NAC (gjennomsnittlig dose var 1476.9 ± 311.3 mg / dag). Respondenter ble randomisert i en 6-ukers dobbeltblind seponeringsforsøk (NAC vs placebo). En signifikant høyere prosentandel av pasienter behandlet med NAC oppfyller fortsatt responderkriterier ved slutten av studien (83.3% i NAC versus 28.6% i placebogruppen). I tillegg bekreftet en nylig RCT effekten av NAC-forsterkning av atferdsterapi ved behandling av PG [15]. Studien ble utført på 28 individer med cooccurring nikotinavhengighet og PG. De mottok atferdsterapi og ble randomisert til forsterkning med NAC (opptil 3,000 mg / dag) eller placebo i en dobbeltblind prøve. Under den endelige 3-månedens oppfølging var det en betydelig ekstra fordel for NAC versus placebo på gambling alvorlighetsmålinger (PG-YBOCS).

Flere saker forblir uløste. Den optimale dosen NAC for PG er fortsatt ukjent. Dosen som ble brukt i forsterknings-RCT var spesielt høyere enn den som ble brukt i den forrige studien. Ifølge prekliniske data hos rotter hemmer lavere konsentrasjoner av NAC Glu-overføring i kjernen accumbens kjerne mens høyere konsentrasjoner countermand denne effekten [41]. Gitt NAC glutamatergiske egenskaper og glutamats rolle i læring og hukommelse i vanedannende prosesser [42], har bruken blitt foreslått for pasienter som rapporterer trang til å gamble og for de som også gjennomgår en eksponeringsbasert psykososial intervensjon.

4.2. memantin

Memantine, en ikke-konkurransedyktig antagonist ved NMDA-reseptoren med nevrobeskyttende egenskaper, er godkjent for Alzheimers sykdom og blir i økende grad studert i en rekke psykiatriske lidelser [43]. I PG-pasienter reduserte memantin PG-YBOCS-score og tidsbesparende gambling, og forbedret også nevrokognitiv funksjon relatert til kognitiv fleksibilitet [11]. Tjuefem fag ble innmeldt i en 10-ukers åpen prøveperiode. Etter behandling med memantin (10-30 mg / dag), ble PG-YBOCS-score og timer brukt gambling betydelig redusert. I tillegg har fagpersoner gjennomgått kognitiv vurdering før og etter behandling ved hjelp av stoppsignaloppgaven og den intradimensjonale / ekstradimensjonale (IDED) settforskyvningsoppgaven for henholdsvis vurdering av impulsivitet og kognitiv fleksibilitet. Ved studiens sluttpunkt ble det funnet en signifikant forbedring i IDED-ytelse, sannsynligvis på grunn av memantinmodulering av glutamatergisk overføring i PFC [44]. Likevel er det fortsatt uklart hvorvidt memantin utøver sin innflytelse på gamblingadferd gjennom effekter på impulsivitet eller tvangstanker [45].

En klinisk casestudie rapporterer effekten av memantin ved behandling av en 23-årig pasient med obsessiv-kompulsiv lidelse, kroppsdysmorfisk lidelse og alvorlig PG [12]. En klinisk respons ble observert etter 8-ukers memantinbehandling, med mer kontroll over gambling og mindre forventet spenning og eksitasjon.

Memantine ser ut til å redusere Glu-spenningen og forbedre impulsiv beslutningsprosess. I tillegg viser det løfte i behandlingen av kognitive og kompulsive symptomer hos PG pasienter [11, 45].

4.3. amantadin

Amantadine, et antiglutamatergisk medikament med ytterligere virkninger på dopaminerg nevrotransmisjon, er evaluert ved behandling av PG og annen tvangsatferd hos personer med Parkinsons sykdom [9, 46]. Det er rapportert motstridende data om bruk av amantadin blant pasienter med Parkinsons sykdom [47]. Det ble funnet å være trygt og effektivt hos 17-pasienter med PG, redusere eller stoppe gambling-oppfordringer og atferd [9]. I en tverrsnittsstudie ble amantadin forbundet med PG og andre impulskontrollforstyrrelser [48].

I tillegg har en casestudie foreslått det mulige bruket ved behandling av PG pasienter [8]. En signifikant forbedring av gambling symptomer antyder at samtidig farmakologisk modulering av glutamatergiske og dopaminerge systemer kan redusere gambling i PG, muligens reversere nevroloplastisk-baserte patologiske endringer bestemt av vanedannende oppførsel [2].

4.4. topiramat

Topiramat er et glutamatergisk antagonist og pro-GABAergisk stoff som reduserer impulsiv atferd og kompulsivitet betydelig. Det har blitt testet og funnet å være effektivt mot placebo i lidelser der impulsivitet og trang representerer kjernefunksjoner, som alkoholavhengighet, kokainavhengighet, bulimia nervosa og binge eating disorder. I tillegg er det nylig blitt foreslått at topiramat også er en antagonist av AMPA-reseptorer, en Glu-reseptorsubtype som medierer tilbakefall-lignende atferd og er involvert i de nevroadaptive forandringene som også produseres av rusmiddelmisbruk [49].

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 14-uke, undersøkte topiramat i PG [17]. Selv om det ikke ble observert noen signifikante forskjeller mellom placebo-gruppen og den topiramatbehandlede gruppen i forhold til primære utfallsmål (endring i obsessions-undersøkelsen av PG-YBOCS), reduserte topiramat impulsivitet (spesielt motor og ikke-planerende impulsivitet), målt med Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Forfatterne antyder at topiramat kan være nyttig i PG-undergrupper preget av høye impulsivitetsnivåer. Dannon et al. [16] sammenlignet effektiviteten av topiramat versus fluvoxamin ved behandling av PG i en 12-uke, blind-rater-sammenligningstest. Selv om forfatterne konkluderer med at både topiramat- og fluvoxaminmonoterapier kan være effektive ved behandling av PG, økte forbedringen av PG-CGI for fluvoxamin ikke helt statistisk signifikans. Det ble også rapportert et mindre antall dropouts i topiramatgruppen.

I tillegg, hos en pasient med bipolar lidelse og komorbid PG, Nicolato et al. [18] rapporterte fullstendig remisjon av gambling-begjær og oppførsel etter at topiramat ble tilsatt til standard litiumbehandling.

4.5. Acamprosat

Acamprosat (kalsiumacetylhomotaurinat) er et taurinderivat og en ikke-spesifikk GABA-agonist som fremmer en balanse mellom excitatoriske og hemmerende nevrotransmittere (Glu og GABA). Det binder spesifikt til GABAB-reseptorer og ser ut til å blokkere Glu-reseptorer og hemme hyperaktiv glutamatergisk signalering [50]. Selv om det er akkumulert bevis som antyder at acamprosat interfererer med Glu-systemet ved å motvirke NMDA-reseptoraktivitet [51], er handlingsmekanismen fortsatt uklart. Nylige funn tyder på involvering av kalsium-medierte veier [52]. Disse inkonsekvensene er kanskje relatert til faktorer som hjernegruppe undersøkt, NMDA-reseptor-underenhetssammensetning, tilstand av nevronal excitasjon og tilstedeværelse av forskjellige endogene NMDA-reseptor-neuromodulatorer som polyaminer [50, 53]. Acamprosate er godkjent av FDA for alkoholavhengighet. Å gjenopprette ubalansen mellom eksitatoriske og hemmende nevrotransmisjoner forårsaket av kronisk alkohol eksponering [53], har det vist seg å øke den kontinuerlige alkoholavhengighetsraten og doble dagene med kumulativ avholdenhet fra alkohol [54].

Kontrasterende resultater har blitt rapportert ved bruk i PG-behandling [55]. I en 8-uke, åpen prøve etter en 2-ukers observasjon, forbedret acamprosat signifikant PG-YBOCS og Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS) score, både CGI skalaer og antall gambling episoder [6]. Tjuefem pasienter fikk medisinen (1,998 mg / dag). Den primære effektmåling var PG-YBOCS. Sekundære effektmålinger inkluderte G-SAS, CGI-forbedrings- og alvorlighetsskalaene, en pasient med selvstendig vurdering, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Sheehan Disability Scale (SDS) og tidslinjen følger tilbake (TLFB).

I motsetning til dette har en parallell studie ikke bekreftet sin effektivitet på gamblingadferd [7]. I denne åpne studien ble 8 patologiske spillere behandlet med acamprosat 999 mg / dag evaluert månedlig i 6 måneder for å vurdere tilbakefall. Ingen av pasientene oppnådde 6-måneders avholdenhet, definert som fravær av gamblingadferd i løpet av måneden før oppfølgingsbesøket. VAS-score ved baseline, etter 1-måned, og ved tilbakefall viste ingen statistisk signifikante forskjeller. Ingen validerte skalaer ble ansatt for å avgjøre effektiviteten av acamprosat på gamblingoppfordringer og trang.

4.6. baklofen

Baclofen (beta- (4-klorfenyl) -GABA) er en GABAB-reseptoragonist som har vist seg å undertrykke både oppkjøp av alkoholdrikkeoppførsel hos rotter og daglig alkoholinntak hos alkoholopplevede rotter. Ved å hemme multivesikulær frigjøring fra presynaptisk terminal, reduseres det synaptisk Glu-signalering [56] og hemmer Ca2 + permeabilitet av NMDA-reseptorer. Hos rotter undertrykker den også alkoholstimulert dopaminfrigivelse i skallet til kjernen accumbens [57].

I en åpen prøveperiode [7] Ble 9-pasienter som fikk baclofen evaluert månedlig for å vurdere tiltak av vedvarende forbedring (dvs. avholdenhet) og tilbakefall. Ingen av pasientene oppnådde 6 måneders avholdenhet, definert som fravær av gamblingadferd i løpet av måneden før oppfølgingsbesøket; bare en pasient som fikk baclofen oppnådde 4 måneders avholdenhet. VAS-score ved baseline, etter 1-måned, og ved tilbakefall viste ingen statistisk signifikante forskjeller.

4.7. Gabapentin og Pregabalin

Antikonvulsiver, som gabapentin og pregabalin, har flere virkningsmekanismer, inkludert inhibering av presynaptiske spenningsgatede Na + og Ca2 + -kanaler, og hemmer dermed tilbakefallet av nevrotransmittere, inkludert glutamat. Gabapentin modulerer både GABAergic og glutamatergic nevrotransmisjoner. Flere forfattere har undersøkt bruken av gabapentin i rusmiddelforstyrrelser. Gabapentin reverserer GABA-underskudd og Glu-overflødig tenkning som ligger til grunn for alkoholuttak og tidlig avholdenhet. Det reduserer alkoholkonsum og krever, og derved lindrer avholdenhet [58]. Pregabalin er en strukturell analog av GABA, som ligner på gabapentin. Det reduserer også frigjørende neurotransmitterfrigivelse og postsynaptisk spenning. FDA har godkjent pregabalin for delvis epilepsi, nevropatisk smerte og generaliserte angstlidelser. I tillegg har pregabalin blitt grundig studert i alkohol og benzodiazepinavhengighet [59]. En 6-måneders pilotforsøk undersøkte foreløpig potensiell nytte av deres bruk i PG-pasienter (6-pasienter fikk pregabalin, 4-pasienter fikk gabapentin), med en reduksjon av gambling-krav som målt ved G-SAS [10]. Også pregabalin har blitt brukt til å behandle et tilfelle av citalopram-assosiert gambling utbrudd [60]. Fremtidige studier bør undersøke bruken av gabapentin og pregabalin ved behandling av PG, gitt at dette legemidlet synes å spesifikt målrette de sentrale egenskapene ved impulsivitet, angst og trang.

4.8. modafinil

Modafinil er en atypisk stimulant, opprinnelig utviklet for å øke våkenhet og årvåkenhet i behandlingen av narkolepsi og noen ganger foreskrevet som en off-label behandling for oppmerksomhetsdefekt / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Selv om virkningsmekanismene ikke er fullstendig forstått, virker modafinil ikke som en monoamin releaser som det er tilfelle for amfetaminlignende stimulanter. Modafinil kan i stedet virke ved å stimulere αadrenoseptorer, undertrykkelse av GABA-frigjøring, svakt inhiberende dopamin-transportøren, eller stimulerende hypotalamiske oreksin-holdige nevroner [61, 62]. Mens de fleste studier tyder på et dopaminergisk grunnlag for dets stimulerende virkninger [63] har modafinil vist seg å heve ekstracellulære nivåer av glutamat i mange hjernegrupper, inkludert dorsalstriatum, hippocampus og diencephalon uten å påvirke glutamatsyntese [35, 64]. Tallrike kliniske rapporter har vist at modafinil demonstrerer potensiell effekt ved behandling av kokainavhengighet [62].

Zack og Poulos [13], i et placebokontrollert dobbeltblindforsøk, forsøkte å avgjøre om modafinil (gjennomsnittlig dose 200 mg / dag) reduserer forsterkende effekter av spilleautomatgambling i PG-emner, og hvis denne effekten er sterkere i høye versus lavimpulsivitetsfag (N = 20). Innsatsstørrelsen falt jevnt i både høy og lav impulsivitet deltakere som tok modafinil. I høy impulsivitetsdeltakere reduserte modafinil lyst til å gamble, salience av gambling ord, disinhibition og risikabel beslutningstaking. I lavimpulsivitetsdeltakere økte modafinil score på disse indeksene. Resultatene viste at modafinil hadde toveis effektene i de to gruppene. Den samme pasientprøven ble revurdert i en prospektiv studie med kliniske resultater som understreker at modafinil kan motvirke patologiske spillere fra å jage tap, men også oppfordre dem til å fortsette å satse, i stedet for å slutte mens de er i forkant [65]. Det har også blitt rapportert et tilfelle av klart tidsforhold mellom modafinilbehandling og patologisk gambling i en 39-årig pasient med en historie med narkolepsi og tilhørende katapleksi [66].

5. Diskusjon

Det er vesentlig bevis som tyder på at farmakologiske behandlinger rettet mot glutamatergisk overføring er potensielt nyttige ved behandlingen av narkotikamisbruk. Gitt at nevrobiologiske funn indikerer at PG og narkotikamisbruk deler vanlige etiopatologiske veier [5, 45], kan narkotika rettet mot glutamatergisk overføring være nyttig for behandling av adferdsavhengighet (dvs. PG) også.

Dataene ser ut til å bekrefte nytten av å målrette mot det glutamatergiske systemet for behandling av PG, spesielt ved å opptre på begjær og øke behandlingsretensjonen [10, 15]. Glutamatergic medisiner kan faktisk tilby noen fordeler i å hindre tilbakefall [4]. Det er nylig foreslått at avhengighet kan ses som et resultat av en svekket evne til å hemme legemiddelsøk som respons på miljømessige hendelser, på grunn av endringer i Glu homeostase, med kombinert aktivering av sensibiliserte DA- og NMDA-glutamatergiske reseptorer [2]. Glutamatergiske legemidler kan regulere de komplekse interaksjonene mellom glutamatergiske og dopaminerge systemer, som virker samtidig på begge systemer, på måter som må undersøkes bedre.

Studier som er diskutert, er ikke homogene med hensyn til kriteriene som brukes til å evaluere effektiviteten av farmakologiske behandlinger for PG. Faktisk vurderer enkelte studier at det ikke er gamblingadferd som det primære utfallet, mens man ser på viktige kliniske dimensjoner, inkludert krever og tilbaketrekkssymptomer. Interessant, forskning på glutamatergic medisiner understreker viktigheten av å peke klinisk oppmerksomhet på gjenkjenning og behandling av kognitive symptomer [29]. Patologiske spillere utviser et mønster av beslutningsprosesser som gjentatte ganger ignorerer langsiktige negative konsekvenser for å oppnå umiddelbar tilfredsstillelse eller lindring fra ubehagelige tilstander forbundet med deres avhengighet. En rekke kognitive og emosjonelle prosesser påvirker beslutningstaking [11]. Disse endringene (dvs. kognitiv ufleksibilitet) kan bidra til avvikende valg i PG-pasienter og til vedlikehold av lidelsen, som indirekte bekreftet av potensiell effekt av kognitiv terapi fokusert på å endre irrasjonell gamblingkognisjon [67]. Målrettet denne kliniske dimensjonen, gjennom hele farmakologisk modulering av glutamatergic systemet, kan være et nyttig behandlingsperspektiv og trenger videre studier.

Narkotika som forbedrer beslutningstaking og ledelsesevne er mindre kjent på grunn av kompleksiteten til disse funksjonene som består av forskjellige delprosesser (dvs. belønning, straffesensitivitet og impulsivitet). Det kan imidlertid hevdes at agenter som retter seg mot disse delprosessene, også kan forbedre beslutningsprosessen. I tillegg kan kognitive forsterkere, slik som modafinil, også ha gunstige effekter, særlig hos høyimpulsivitetsfag [13].

6. Fremtidige perspektiver

Dataene ser ut til å bekrefte nytten av å målrette mot det glutamatergiske systemet for behandling av PG, særlig ved å opptre på trang og kognitive domener (impulsivitet og kognitiv ufleksibilitet). Selv om empirisk validerte behandlinger for PG har varierende grad av støtte, er lite kjent om deres virkemekanismer eller hvordan bestemte terapier kan fungere bedre for bestemte individer. Flere studier har blitt utført for å teste effekten av opioidantagonister i behandlingen av sykdommen, og en genetisk predisponering eller en familiehistorie av alkoholisme har blitt hypotetisert for å regulere respons på opioidantagonister på tvers av diagnostiske grupper [68]. På samme måte bør fremtidige studier undersøke de biologiske og psykologiske egenskapene til PG-pasienter for hvem glutamatergisk behandling er hensiktsmessig. Basert på nåværende kunnskap foreslår vi kliniske domener og comorbiditetsproblemer som kan bidra til å veilede klinikerne ved valg av passende glutamatergiske behandlingsstrategier (Figur 2). Denne modellen kan gi grunnlag og begrunnelse for å styre utvelgelsen av farmakoterapier i enkelte grupper av PG-pasienter. Videre undersøkelser er absolutt nødvendig for å bekrefte behandlingsalgoritmen vi foreslår.

Figur 2 

Kliniske domener og komorbiditetsproblemer ved valg av glutamatergiske behandlingsstrategier for behandling av patologisk gambling.

Etter kokainadministrasjon, har forstyrret Glu homeostase av kjernen accumbens kjernen blitt observert. Et kjennemerke for forstyrret homeostase er en reduksjon i uttrykk og funksjon av den store Glu-transportøren, GLT-1 [69]. Fremtidige studier bør undersøke sin rolle i PG og det potensielle bruken av legemidler som virker for å modulere ekspresjonen av Glu-neurotransmittertransportører via genaktivering (dvs. ceftriaxon) [70].

Foruten Glu og DA kan andre faktorer, som hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), være involvert i virkningen av glutamatergiske midler i PG [71]. Neurotrofiske faktorer har vist seg å være modulert av miljøhendelser i ulike psykopatologiske forhold [72], og deres rolle er bekreftet i patofysiologien til PG [73]. Fremtidige studier skal bidra til å forstå den potensielle rollen som glutamatergisk modulering på nevrotrofinnivåer i PG-pasienter.

Fremtidige undersøkelser vil ha nytte av placebokontrollerte kliniske studier for å skissere de sanne fordelene med glutamatergiske legemidler til behandling av PG. I tillegg kan fremtidig forskning utnytte farmakologiske utfordringer i kombinasjon med neuroimaging teknikker for å kaste lys over Glu rolle i patofysiologien til PG. Ny nevrologisk PG-undersøkelse bør omfatte samsvarende kontroller, ta hensyn til problemer med komorbiditet og skille mellom gamblingpreferanser. Undersøkelser i spesifikke undergrupper forventes derfor å gi mer innsikt i patofysiologien av lidelsen i disse gruppene og kan føre til mer skreddersydde og effektive behandlinger. Fremtidige studier bør også fokusere på de funksjonelle forbindelsene mellom dopaminerge og glutamatergiske systemer, for å kaste lys over de komplekse neurobiologiske mekanismene som ligger bak utviklingen av maladaptiv gamblingadferd.

Forkortelser

PG:Patologisk gambling
Glu:glutamat
DA:dopamin
NMDA:N-metyl-D-aspartat
AMPA:α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoazol-propionsyre
GABA:Gamma-aminosmørsyre
CSF:Cerebrospinal væske
NAC:N-acetylcystein
RCT:Tilfeldig kontrollert test
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modifisert for PG
G-SAS:Gambling Severity Assessment Scale.
 

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående offentliggjøring av dette papiret.

Referanser

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Gamblingforstyrrelser. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Den glutamate homeostase hypotese av avhengighet. Naturomtaler Neurovitenskap. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergiske strategier for avgiftning av etanol: sammenligning med placebo og diazepam. Alkoholisme: klinisk og eksperimentell forskning. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate støtter avholdenhet, naltrexon forhindrer overdreven drikking: bevis fra en meta-analyse med urapporterte resultater. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Nevrologi av patologisk gambling og narkotikamisbruk: en oversikt og nye funn. Filosofiske transaksjoner av Royal Society B: Biological Sciences. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. En åpen prøve med acamprosat i behandlingen av patologisk gambling. Annaler av klinisk psykiatri. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosat og baclofen var ikke effektive i behandlingen av patologisk gambling: foreløpig blindrater-sammenligningsstudie. Grenser i psykiatrien. 2011; 2, artikkel 33 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadin i behandlingen av patologisk gambling: en saksrapport. Grenser i psykiatrien. 2012; 3, artikkel 102 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofr M. M. Patologisk gambling i parkinson sykdom reduseres av amantadin. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamatergic strategier i behandlingen av patologisk gambling: en pilotstudie. Europeisk psykiatri. 2013; 28 (tillegg 1): 1 sider.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine viser løfte om å redusere gambling alvorlighetsgrad og kognitiv ufleksibilitet i patologisk gambling: en pilotstudie. Psykofarmakologi. 2010;212(4):603–612. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psykofarmakologisk behandling av obsessiv-kompulsiv lidelse som er kombinert med kroppsdysmorfisk lidelse og patologisk gamblingforstyrrelse. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Effekter av atypisk stimulerende modafinil på en kort gambling-episode hos patologiske spillere med høy vs. lavimpulsivitet. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, et glutamatmodulerende middel, i behandlingen av patologisk gambling: en pilotstudie. Biologisk psykiatri. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. En randomisert, placebokontrollert studie av N-acetylcystein plus imaginal desensibilisering for nikotinavhengige patologiske spillere. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramat versus fluvoxamin i behandlingen av patologisk gambling: En randomisert, blind-rater-sammenligningsundersøkelse. Klinisk neurofarmakologi. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. En dobbeltblind, placebokontrollert studie av topiramat for patologisk gambling. Verdens Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Litium- og topiramatforening i behandling av comorbid patologisk gambling og bipolar lidelse. Den australske og New Zealand Journal of Psychiatry. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Glutamatreseptoren ionkanaler. Farmakologiske vurderinger. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologi og funksjoner av metabotrope glutamatreseptorer. Årlig gjennomgang av farmakologi og toksikologi. 1997, 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Oppsving og nedturer av avhengighet: rolle av metabotrope glutamatreseptorer. Trender i farmakologiske vitenskap. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergiske mekanismer i avhengighet. Molecular Psychiatry. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Kokain sensibilisering og trang: forskjellige roller for dopamin og glutamat i kjernen accumbens. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Novel farmakoterapeutiske mål for behandling av narkotikamisbruk. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminhypotesen av narkotikamisbruk: hypodopaminerge tilstand. Internasjonal gjennomgang av neurobiologi. 2005, 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Hva er rollen som dopamin i belønning: hedonisk påvirkning, belønning læring eller incitament salience? Brain Research Anmeldelser. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Hvor sentral er dopamin til patologisk gambling eller gamblingforstyrrelse? Grenser i Behavioral Neuroscience. 2013; 7, artikkel 206 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonia hos pasienter med Parkinsons sykdom med og uten patologisk pengespill: en case-control studie. Psykiatriforskning. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. Van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Hvorfor spillere ikke klarer å vinne: en gjennomgang av kognitive og neuroimaging funn i patologisk gambling. Neurovidenskap og Biobehavioral Anmeldelser. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontal glutamat frigjøring i kjernen av nucleus accumbens medierer kokain-indusert gjeninnføring av narkotikasøkende oppførsel. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Glutamatfrigivelse i kjernen accumbens kjerne er nødvendig for heroin søker. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Kredsløpet medierer kokain-indusert gjenopprettelse av narkotikasøkende oppførsel. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Cerebrospinalvæske aminosyrer i patologiske spillere og sunne kontroller. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nye medisiner for narkotikamisbruk gjemmer seg i glutamatergisk neuroplasticitet. Molecular Psychiatry. 2011;16(10):974–986. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergiske medisiner for behandling av narkotika og atferdsmessig avhengighet. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 2012;100(4):801–810. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Novel glutamatergiske midler for stor depressiv lidelse og bipolar lidelse. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 2012;100(4):678–687. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Bipolar lidelse og gambling uorden comorbiditet: nåværende bevis og implikasjoner for farmakologisk behandling. Journal of Affective Disorders. I trykk.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptasjoner i cystin-glutamatutveksling ligger under kokain-tilbakefall. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cystin / glutamatutveksling regulerer metabotrop glutamatreseptor presynaptisk inhibering av eksitatorisk overføring og sårbarhet for kokainsøk. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetylcysteininducert blokkering av kokain-indusert gjeninnføring. Annaler fra New York Academy of Sciences. 2003, 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Effekten av N-acetylcystein i kjernen accumbens på nevrotransmisjon og tilbakefall til kokain. Biologisk psykiatri. 2012;71(11):978–986. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Narkotikamisbruk som en patologi av iscenesatt neuroplasticitet. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Memantins rolle i behandlingen av psykiatriske lidelser annet enn demensene: en gjennomgang av nåværende prekliniske og kliniske bevis. CNS-legemidler. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. En 1H-MR spektroskopi studie av endringer i glutamat og glutamin (Glx) konsentrasjoner i frontspektrene etter administrering av memantin. Cerebral cortex. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Likheter og forskjeller mellom patologisk gambling og rusmiddelforstyrrelser: fokus på impulsivitet og kompulsivitet. Psykofarmakologi. 2012;219(2):469–490. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Behandling av punding i Parkinsons sykdom: en åpen prospektiv studie. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Bevegelsesforstyrrelsen samfunnet bevisbasert medisin gjennomgang oppdatering: behandlinger for ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sykdom. Bevegelsesforstyrrelser. 2011;26(3):S42–S80. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadinbruk assosiert med impulskontrollforstyrrelser i Parkinsons sykdom i tverrsnittsstudie. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamatergiske substrater av narkotikamisbruk og alkoholisme. Biokjemisk farmakologi. 2008;75(1):218–265. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Nevrobeskyttende og abstinensfremmende effekter av akamprosat: belyser virkemekanismen. CNS-legemidler. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J et al. Anti-craving-sammensatt acamprosat virker som en svak NMDA-reseptorantagonist, men modulerer NMDA-reseptor-underenhetsuttrykk som ligner på memantin og MK-801. neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosat produserer sine anti-tilbakefallseffekter via kalsium. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: hvordan, hvor og for hvem virker det? Virkningsmekanisme, behandlingsmål og individualisert terapi. Nåværende Farmasøytisk Design. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosat for behandling av alkoholavhengighet. Klinisk terapeutikk. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Gambling på acamprosate: en saksrapport. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-reseptormodulasjon av synaptisk funksjon. Nåværende mening i neurobiologi. 2011;21(2):339–344. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. GABAB-reseptorsystemets rolle i alkoholisme og stress: fokus på kliniske studier og behandlingsperspektiver. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin reduserer alkoholkonsum og krever: En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin i klinisk psykiatri og avhengighet: fordeler og ulemper. Ekspertuttalelse om undersøkelsesdroger. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram-tilknyttet gambling: en saksrapport. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. En systematisk gjennomgang av modafinil: potensielle kliniske anvendelser og virkningsmekanismer. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: En nyttig medisinering for kokainavhengighet? Gjennomgang av bevisene fra nevrofarmakologiske, eksperimentelle og kliniske studier. Nåværende stoffmisbruk vurderinger. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J et al. Effekter av modafinil på dopamin- og dopamintransportører i kliniske implikasjoner av mannlige hjerner. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarcoleptisk medikamentmodafinil øker glutamatfrigivelsen i thalamiske områder og hippocampus. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil øker belønningslønnen i et spilleautomat i lav og høy impulsivitetspatologiske spillere. neuropharmacology. 2013, 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologisk gambling assosiert med modafinil. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Gruppe terapi for patologiske spillere: en kognitiv tilnærming. Behavior Research and Therapy. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Forutsi respons på opiatantagonister og placebo i behandlingen av patologisk gambling. Psykofarmakologi. 2008;200(4):521–527. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsi og forverring av hjerneskade hos mus som mangler glutamatbeholder GLT-1. Vitenskap. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxon, et beta-laktam antibiotikum, reduserer etanolforbruket i alkohol-foretrukne rotter. Alkohol og alkoholisme. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Brainavledet nevrotrofisk faktor medierer undertrykkelsen av alkohol selvadministrasjon av memantin. Avhengighetsbiologi. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. BDNF-serumnivåer hos pasienter som utvikler eller ikke er posttraumatisk stressproblemer etter traumeeksponering. Hjerte og kognisjon. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Forbedret BDNF serumnivå hos pasienter med alvorlig patologisk gambling. Avhengighetsbiologi. 2013;18(4):749–751. [PubMed]