KOMMENTARER: Dette er en oversikt over frontal cortex's involvering i avhengighet. Denne delen av hjernen handler om utøvende kontroll, planlegging og oppnåelse av mål, sammen med impulskontroll.
FULLSTUDIE: Avhengighet: En sykdom av tvang og kjøring Innblanding av den orbitofrontale cortex
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 og Joanna S. Fowler2
+ Forfatterens tilknytning
1Medical og
2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 og
3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA
Abstrakt
Forståelse av endringene i hjernen som oppstår i overgangen fra normal til vanedannende atferd har store implikasjoner i folkehelsen. Her postulerer vi at mens belønningskretser (kjerne accumbens, amygdala), som har vært sentrale for teorier om narkotikamisbruk, kan være avgjørende for å starte selvbehandling av narkotika, inneholder avhengighetsstaten også forstyrrelser i kretser involvert i tvangsmessig atferd og med kjøring. Vi postulerer at intermittent dopaminerg aktivering av belønningskretser som er sekundær mot selvadministrasjon av stoffet, fører til dysfunksjon av orbitofrontal cortex via striato-thalamo-orbitofrontalkretsen. Dette støttes av bildebehandlingsstudier som viser at hos rusmiddelmisbrukere studerte under langvarig tilbaketrekning, er orbitofrontal cortex hypoaktiv i forhold til nivåene av dopamin D2-reseptorer i striatumet. I motsetning til at narkotikamisbrukere testes kort tid etter siste kokainbruk eller under medikamentfremkalt trang, er orbitofrontal cortex hypermetabolisk i forhold til intensiteten av trangen. Fordi den orbitofrontale cortex er involvert i kjøring og med tvangsmessig repeterende atferd, kan dens unormale aktivering i det avhengige emnet forklare hvorfor selvstendig administrasjon av kompulsive stoffer skjer selv med toleranse for de behagelige narkotiske effekter og i nærvær av bivirkninger. Denne modellen innebærer at fornøyelse i seg selv ikke er tilstrekkelig til å opprettholde kompulsiv legemiddeladministrasjon i det narkotikasubstituerte subjektet og at legemidler som kunne forstyrre aktiveringen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, kunne være gunstige i behandlingen av narkotikamisbruk.
Forskning på narkotikamisbruk har fokusert på mekanismen som ligger til grunn for forsterkende virkninger av misbruk. Denne undersøkelsen har ført til identifisering av nevronkretser og nevrotransmittere som er involvert i stoffforsterkning. Av spesiell relevans for stoffforsterkning er dopamin (DA) -systemet. Det har blitt postulert at evnen til narkotika av misbruk for å øke DA i limbiske hjerneområder (kjerne accumbens, amygdala) er avgjørende for deres forsterkende effekter (Koob and Bloom, 1988, Pontieri et al., 1996). Men DAs rolle i narkotikamisbruk er mye mindre klar. Også, mens de forsterkende effektene av narkotikamisbruk kan forklare den opprinnelige narkotikabehandling, er forsterkning i seg selv utilstrekkelig i å forklare det kompulsive legemiddelinntaket og tapet av kontroll i det avhengige emnet. Faktisk oppstår selvadministrasjon av narkotika selv når det er toleranse for de hyggelige svarene (Fischman et al., 1985) og noen ganger også i nærvær av bivirkninger (Koob and Bloom, 1988). Det har blitt postulert at narkotikamisbruk er et resultat av endringer i DA-systemet og i belønningskretsene som er involvert i narkotikaforsterkning, sekundært til kronisk legemiddeladministrasjon (Dackis og Gold, 1985, EppingJordan et al., 1998). Imidlertid er det også mulig at hjernekretser, bortsett fra de som regulerer de behagelige svarene mot misbruk, er involvert i narkotikamisbruk.
Ved å analysere hvilken krets (er) andre enn de som er involvert i belønningsprosesser, er involvert med avhengighet, er det viktig å innse at de viktigste symptomene på narkotikamisbruk hos mennesker er tvangsmessig inntak og den intense stasjonen for å ta stoffet på bekostning av andre atferd (American Psychiatric Association, 1994). Vi postulerer derfor at kretser som er involvert i kjøring og utholdende atferd, er involvert i rusmisbruk. Mer spesifikt postulerer vi at den intermitterende DA-stimuleringen som er sekundær til kronisk narkotikabruk, fører til forstyrrelse av den orbitofrontale cortexen via striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, som er en krets involvert i regulering av stasjonen (Stuss og Benson, 1986). Dysfunksjonen i denne kretsen resulterer i tvangsadferd i avhengige fag og overdreven motivasjon til å anskaffe og administrere stoffet uansett dets negative konsekvenser. Denne hypotesen bekreftes ved å vise studier som viser forstyrrelser av striatal-, talami- og orbitofrontale hjerneområder i rusmiddelmisbrukere (Volkow et al., 1996a). Denne vurderingen oppsummerer de studiene som konsentrerer seg hovedsakelig i den orbitofrontale cortexen og på studier av kokain og alkoholavhengighet. Denne anmeldelsen gir også en kort beskrivelse av anatomien, funksjonen og patologien til den orbitofrontale cortexen som er relevant for avhengighet, og foreslår en ny modell for narkotikamisbruk som påkaller både bevisst (trang, tap av kontroll, narkotikaproblemer) og ubevisste prosesser (betinget forventning, kompulsivitet, impulsivitet, obsessiveness) som skyldes dysfunksjon av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen.
Anatomi og funksjon av den Orbitofrontale Cortex Relevant til Addiction
Den orbitofrontale cortex er et område som er neuronatomicaly forbundet med hjernen områder som er kjent for å være involvert i forsterkende effekter av rusmidler. Nærmere bestemt, kjernen accumbens, som anses å være målet for forsterkende effekter av misbruk av stoffer (Koob og Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), prosjekter til orbitofrontale cortex via thalamus mediodorsale kjernen ( Ray og Price, 1993). I sin tur gir orbitofrontale cortex tette projeksjoner til nucleus accumbens (Haber et al., 1995). Den orbitofrontale cortex mottar også direkte fremskrivninger fra DA-celler i det ventrale tegmentale området (Oades og Halliday, 1987), som er DA-kjernen forbundet med stoffforsterkende effekter (Koob and Bloom, 1988). I tillegg mottar orbitofrontale cortex også direkte og indirekte (via thalamus) projeksjoner fra andre limbiske hjerneområder som er kjent for å være involvert med narkotikaforsterkning, som amygdala, cingulate gyrus og hippocampus (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Dette gjør orbitofrontal cortex ikke bare et direkte mål for effektene av misbruk, men også en region som kunne integrere informasjon fra ulike limbiske områder, og på grunn av sine gjensidige forbindelser, en region som i sin tur kunne også modulere responsen til disse limbiske hjernegrupper til legemiddeladministrasjon (Fig. 1).
Figur 1.
Neuroanatomisk diagram av forbindelsene til den orbitofrontale cortex som er relevant for stoffforsterkning og avhengighet. VTA = ventral tegmental område, NA = nucleus accumbens, TH = thalamus, OFC = orbitofrontal cortex.
Blant de forskjellige funksjonene til den orbitofrontale cortexen, er dens rolle i belønningsrelatert atferd av mest relevans når man analyserer dens potensielle involvering i narkotikamisbruk. Til å begynne med induserer plassering av stimuleringselektroder i den orbitofrontale cortex i forsøksdyr lett selvstimulering (Phillips et al., 1979). Disse effektene ser ut til å være modulert av DA siden de er blokkert av administrering av DA-reseptorantagonister (Phillips et al., 1979). Det er også anerkjent at den orbitofrontale cortexen, i tillegg til å behandle informasjon om stimulerende givende egenskaper (Aou et al., 1983; Tremblay og Schulz, 1999), også er involvert i å modifisere et dyrs oppførsel når de forsterkende egenskapene til disse stimuli endres (Thorpe et al., 1983) og i læringsstimulus - forsterkningsassosiasjoner (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Selv om disse funksjonene har blitt karakterisert for fysiologiske forsterkere som mat (Aou et al., 1983), er det sannsynlig at de underlegger en lignende rolle for farmakologiske forsterkere.
I laboratoriedyr fører skader på den orbitale frontale cortex til nedsettelse av reversering av stimulusforsterkningsforeninger, og fører til utholdenhet og motstand mot utryddelse av belønningsrelatert atferd (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Dette minner om hva som skjer med rusmisbrukere som ofte hevder at når de begynner å ta stoffet, kan de ikke stoppe selv når stoffet ikke lenger er behagelig.
En annen funksjon av relevans for denne gjennomgangen er involvering av orbitofrontal cortex i motiverende tilstander (Tucker et al., 1995). Fordi det antas at striato-kortikale kretser er viktige ved inhibering av vanlige responser i sammenhenger der de ikke er tilstrekkelige (Marsden og Obeso, 1994), kan dysfunksjonen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, sekundær til kronisk narkotikabruk, delta i uhensiktsmessig intensiv motivasjon til å skaffe og selv administrere stoffet i avhengige fag.
Imidlertid har svært få dyreforsøk direkte undersøkt rollen til den orbitofrontale cortex i legemiddelforsterkning. Dette emnet er nærmere beskrevet andre steder (Porrino og Lyons, 2000). Her vil vi merke oss at disse studiene impliserer den orbitofrontale cortexen på de betingede responsene som misbruksmidler fremkaller. For eksempel viste rotter eksponert for et miljø der de tidligere hadde fått kokain aktivering av den orbitofrontale cortex, men ikke nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Rotter med lesjoner i orbital frontal cortex viser ikke kokainbetinget stedpreferanse (Isaac et al., 1989). På samme måte har lesjoner i thalamisk mediodorsal kjerne (inkludert den paraventrikulære kjernen) vist seg å forstyrre betinget forsterket atferd (Mc Alona et al., 1993; Young og Deutch, 1998) og dempe kokainens selvadministrasjon (Weissenborn et al., 1998 ). Dette er relevant fordi kondisjonerte responser indusert av misbruksmedisiner har blitt implisert i trangen som ble fremkalt hos mennesker ved eksponering for stimuli assosiert med legemiddeladministrasjonen (dvs. stress, penger, sprøyter, gate) (O'Brien et al., 1998). Denne suksessresponsen er i sin tur en av faktorene som bidrar til tilbakefall hos narkotikamisbrukere (McKay, 1999).
Vi ønsker også å merke seg at i DA-transportør-knockout-mus resulterer selvadministrasjon av kokain i aktivering av orbitofrontal cortex (Rocha et al., 1998). Dette sistnevnte funn er spesielt spennende ved at i disse dyrene ikke var selvforvaltningen av stoffet forbundet med aktivering av nucleus accumbens, som er anerkjent som målet for forsterkende virkninger av misbruk av rusmidler. Således antyder denne studien viktigheten av den orbitofrontale cortexen for å opprettholde narkotika selvadministrasjon under betingelser der nukleotilførselen ikke nødvendigvis er aktivert.
Selv om det ikke er narkotikarelaterte stimuli, har imagingstudier hos mennesker også bekreftet involvering av orbitofrontale cortex i forsterket atferd og i betingede responser. For eksempel har aktivering av orbitofrontal cortex hos mennesker blitt rapportert når ytelse i en kognitiv oppgave er forbundet med monetær belønning, men ikke når det ikke er (Thut et al., 1997), og også når man forventer en betinget stimulus (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontal Cortex Patologi i Menneskelige Emner
Hos mennesker har patologi i orbitofrontal cortex og striatum blitt rapportert hos pasienter med tvangslidelser (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), som deler med avhengighet den tvangsmessige kvaliteten på atferden. Videre, hos pasienter med Tourettes syndrom, ble besettelser, tvang og impulsivitet, som alle er atferd som er tilstede i rusavhengighet, funnet å være assosiert med økning i metabolsk aktivitet i den orbitofrontale cortex og striatum (Braun et al., 1995). Også en fersk saksrapport om en pasient med en vaskulær lesjon i den orbitofrontale cortex beskriver et syndrom av tvangsmessig ulovlig billåning som førte til hyppig fengsling, og som ble beskrevet av personen som induserer en behagelig lettelse (Cohen et al., 1999).
Av interesse for denne anmeldelsen er også rapporter som impliserer thalamus med tvangsmessig atferd. Det er bemerkelsesverdig at kliniske casestudier beskriver kompulsiv selvstimulering hos pasienter med stimulerende elektroder implantert i thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Den tvangsmessige selvstimuleringen i disse pasientene ble beskrevet som minner om kompulsiv medisinsk selvadministrasjon sett i avhengige fag.
Imaging Studies in Substance Abusers
De fleste avbildningsstudiene involvert med avhengighet har brukt positronemissionstomografi (PET) sammen med 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glukose, en analog av glukose, for å måle regional glukosemetabolisme i hjernen. Fordi hjernens glukosemetabolismen tjener som en indikator på hjernefunksjonen, tillater denne strategien kartlegging av hjernegruppene som endres som en funksjon av legemiddeladministrasjon eller av legemiddeluttak og muliggjør identifisering av eventuelle korresponderer mellom endringer i regional hjernefunksjon og symptomer hos narkotikamisbrukere . Imidlertid er også forskjellige molekylære mål involvert i DA-neurotransmisjon og andre nevrotransmittere, som reseptorer, transportører og enzymer, blitt undersøkt. Den relativt lave strålingsdosen fra positronemitterne har muliggjort måling av mer enn ett molekylært mål i et gitt individ.
Imaging Studies i Cocaine Addiction
Aktivitet av den orbitofrontale cortex under avgiftning
Studier som vurderer endringer på forskjellige tidspunkter etter avgiftning, har blitt utført på kokainmisbrukere og alkoholholdige fag. I tilfelle av kokainmisbrukere har disse studiene vist at metabolisme i orbitofrontale cortex og striatum var signifikant høyere enn i kontroller (Volkow et al., 1) under tidlig tilbaketrekning (innen 1991 uke med siste kokainbruk). Metabolismen i den orbitofrontale cortex var signifikant korrelert med intensiteten i trangen; Jo høyere metabolisme, jo mer intens krever.
I motsetning til at kokainmisbrukere som studerte under langvarig uttak hadde signifikante reduksjoner i flere frontale områder, inkludert orbitofrontale cortex og anterior cingulate gyrus, sammenlignet med ikke-misbrukende kontroller (Volkow et al., 1992). Disse avtakene vedvarer selv når pasienter ble testet 3-4 måneder etter den første avgiftningsperioden.
Dopamin og aktiviteten til Orbitofrontisk Cortex
For å teste om forstyrrelsene i aktiviteten til den orbitofrontale cortex og anterior cingulate gyrus i de avgiftede kokainmisbrukere skyldtes endringer i DA hjernevirksomhet, undersøkte vi forholdet mellom endringer i DA D2-reseptorer og endringer i regional metabolisme. Sammenlignet med kontroller viste kokainmisbrukere (innen 1 måned for siste bruk av kokain) signifikant lavere DA D2-reseptornivåer i striatumet, og disse reduksjonene vedvarende 3-4 måneder etter avgiftning. Reduksjoner i striatal D2 reseptor nivåer var assosiert med redusert metabolisme i orbitofrontale cortex og i den fremre cingulære gyrus (Volkow et al., 1993a). Emner med de laveste nivåene av D2-reseptorer viste de laveste metabolske verdiene i disse hjernegruppene (Fig. 2).
Figur 2.
Forholdet mellom regional hjerneglukosemetabolisme i cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) og orbitofrontal cortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) og dopamin D2 reseptor tilgjengelighet (Ratio Index) i striatum i avgiftet kokainmisbrukere.
Forbindelsen av metabolisme i orbitofrontal cortex og cingulate gyrus med striatal DA D2-reseptorer ble tolket som en gjensidig indirekte regulering av DA av disse områdene via striato-thalamo-kortikale fremskrivninger (Nauta, 1979, Heimer et al., 1985; Haber, 1986) eller den kortikale reguleringen av striatal DA D2-reseptorer via kortikostrabatveier (Le Moal og Simon, 1991). Det tidligere tilfellet ville innebære en primær defekt i DA-baner, mens sistnevnte ville innebære en primær defekt i den orbitofrontale cortex og i cingulat-gyruset i kokainmisbrukere.
Fordi reduksjonene i metabolisme i orbitofrontale cortex og cingulate gyrus hos kokainmisbrukere var korrelert med D2-reseptornivåer, var det av interesse å vurdere om økende synaptisk DA-aktivitet kunne reversere disse metabolske forandringene. Til dette formål ble det utført en studie som evaluerte effektene av DA øker (oppnådd ved administrering av det psykostimulerende stoffet metylfenidat) på regional hjerne glukosemetabolisme i avgiftede kokainmisbrukere. Metylfenidat (MP) økte stoffskiftet i den fremre cingulære gyrus, høyre thalamus og cerebellum. I tillegg ble det i overgrep mot kokain i MP, som MP induserte betydelige krefter (men ikke hos dem som ikke gjorde det), MP økt metabolisme i høyre orbitofrontale cortex og høyre striatum (Fig. 3).
Figur 3.
Regionale hjernemetabolske bilder av en kokain-misbruker i hvem metylfenidat induserte intenst trang og en i hvem det ikke gjorde. Legg merke til aktiveringen av høyre orbitofrontale cortex (R OFC) og av høyre putamen (R PUT) i emnet som rapporterer sterkt ønske.
Økningen i metabolsk aktivitet i cingulær gyrus etter MP-administrasjon antyder at hypometabolismen hos kokainmisbrukere delvis reflekterer redusert DA-aktivering. I motsetning til dette økte MP bare stoffskiftet i orbitofrontale cortex hos de pasientene som det forbedret trang til. Dette vil tyde på at hypotetisk aktivitet av den orbitofrontale cortexen i de avgiftede kokainmisbrukere sannsynligvis vil medføre forstyrrelse av andre nevrotransmittere bortsett fra DA (dvs. glutamat, serotonin, GABA). Dette vil også antyde at mens DA-forbedring kan være nødvendig, er det ikke i seg selv nok til å aktivere den orbitofrontale cortex.
Siden den orbitofrontale cortex er involvert i oppfatningen av salience av forsterkende stimuli, kunne differensial aktivering av orbitofrontale cortex hos personer som rapporterte intenst trang kunne reflektere dets deltakelse som en funksjon av de oppfattede forsterkende effektene av MP. Men fordi orbitofrontal cortex-aktivering også har vært knyttet til forventning om et stimulus (Hugdahl et al., 1995), kan dets aktivering i emner som MP indusert trang kunne gjenspeile forventningen i disse fagene om å motta en annen dose MP. Videre kan aktiveringen av en krets som signalerer en forventet belønning bli bevisst oppfattet som begjær. At korrelasjonen med trang ble observert i striatum reflekterer trolig sine nevroanatomiske forbindelser med den orbitofrontale cortex via striato-thalamoorbitofrontalkretsen (Johnson et al., 1968).
Aktivering av orbitofrontal cortex av MP, et stoff farmakologisk likt kokain (Volkow et al., 1995), kan være en av mekanismene ved hvilke kokain fremkaller trang og den påfølgende kompulsive legemiddeladministrasjon i det avhengige individ.
Den Orbitofrontale Cortex og Cocaine Craving
Hyperaktivitet av den orbitofrontale cortex ser ut til å være forbundet med selvrapporter om kokainbehov. Dette ble bemerket, som beskrevet i de foregående avsnittene, i kokainmisbrukere testet kort tid etter siste bruk av kokain, og da MP-administrasjon resulterte i en økning i intensiteten av trangen.
Aktivering av orbitofrontale cortex har også blitt påvist i studier som ble utformet for å vurdere hjernegruppene som ble aktivert under eksponering for stimuli designet for å fremkalle kokainbehov. For en studie ble kokain-trang fremkalt av et kokain-temaintervju (forberedelse av kokain for selvadministrasjon). Regional glukosemetabolisme i hjernen under kokain-temaintervjuet ble sammenlignet med det under et nøytralt temaintervju (familiegenografi). Kokainemneintervjuet økte stoffskiftet signifikant i orbitofrontale cortex og venstre økulær cortex sammenlignet med det nøytrale temaintervjuet (Wang et al., 1999). Økt metabolisme av orbitofrontale cortex i tillegg til aktivering i amygdala, prefrontal cortex og cerebellum ble også rapportert i en studie som brukte et videobånd av kokainscener designet for å fremkalle trang (Grant et al., 1996).
En studie som målt endringer i cerebral blodstrøm (CBF) som svar på et videobånd av kokain rapporterte aktivering av cingulær gyrus og amygdala, men ikke av den orbitofrontale cortexen under trang (Childress et al., 1999). Årsaken til dette manglende oppdagelse av aktivering av den orbitofrontale cortex er uklart.
Dopaminstimulering, Thalamus og Kokainbegrepet
Endringer i DA konsentrasjon i den menneskelige hjerne kan testes med PET ved hjelp av [11C] raclopride, en ligand hvis binding til DA D2 reseptoren er følsom for konkurranse med endogen DA (Ross og Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Dette gjøres ved å måle endringer i bindingen av [11C] racloprid fremkalt av farmakologiske inngrep (dvs. MP, amfetamin, kokain). Fordi [11C] raclopridbinding er svært reproduserbar (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), reflekterer disse reduksjonene primært endringer i synaptisk DA som respons på medikamentet. Merk at i tilfelle av MP, som øker DA ved å blokkere DA-transportøren (Ferris et al., 1972), er endringene i DA en funksjon ikke bare av nivåene av transportblokkering, men også av mengden DA som frigjøres . Hvis lignende nivåer av DA-transportblokkering induseres over to grupper av fag, skyldes forskjeller i bindingen av [11C] racloprid hovedsakelig forskjeller i frigivelsen av DA. Ved å bruke denne strategien har det vist seg at med aldring er det en reduksjon i striatal DA-frigivelse hos friske mennesker (Volkow et al., 1994).
Sammenligning av svarene til MP mellom kokainmisbrukere og kontroller viste at MP-induserte reduksjoner i [11C] raclopridbinding i striatum i kokainmisbrukere var mindre enn halvparten av det som ble sett i kontrollene (Volkow et al., 1997a). I motsetning til dette, i kokainmisbrukere, men ikke i kontrollene, reduserte MP signifikant binding av [11C] racloprid i thalamus (Fig. 4a). MP-induserte reduksjoner i [11C] raklopridbinding i thalamus, men ikke i striatum, var assosiert med MP-induserte økninger i selvrapportering av trang (Fig. 4b). Dette var spennende siden DA innervering av thalamus er hovedsakelig begrenset til mediodorsal og paraventrikulære kjerner, som er relékjerner til henholdsvis orbitofrontale cortex og cingulate gyrus (Groenewegen, 1988), og siden det er betydelig binding av kokain og MP i thalamus (Wang et al., 1993; Madras og Kaufman, 1994). Det var også spennende at de normale kontrollene ikke viste et svar i thalamus, som om noe ville peke på en unormalt forbedret thalamins DA-vei i de avhengige fagene. Dermed kan man spekulere på at unormal aktivering av DA-thalamidbanen (antagelig mediodorsal kjernen) i den avhengige substansen kan være en av mekanismene som muliggjør aktivering av orbitofrontale cortex.
Figur 4.
(A) Effekter av metylfenidat (MP) på binding av [11C] racloprid i thalamus (Bmax / Kd) i kontroller og i kokainmisbrukere. (B) Forholdet mellom MP-induserte endringer i Bmax / Kd i thalamus og MP-induserte endringer i selvrapporter om trang hos kokainmisbrukere (r = 61, df, 19, P <0.005).
Sammendrag av Imaging Studies i Kokain Abusers
Imaging studier har vist tegn på abnormiteter i striatum-, thalamus- og orbitofrontale cortex hos kokainmisbrukere. I striatum viser kokainmisbrukere både en reduksjon i nivåene av DA D2-reseptorer, samt en sløv utgivelse av DA. I thalamus viser kokainmisbrukere en forbedret responsivitet til DA-thalamidbanen. I den orbitofrontale cortexen viser kokainmisbrukere hyperaktivitet kort tid etter den siste bruk av kokain og også under eksperimentelt indusert stoffbehov og hypoaktivitet under uttak, noe som er forbundet med reduksjoner i striatal DA D2-reseptorer. Vi spekulerer på at striatal reduksjon i DA-frigjøring og i DA D2-reseptorer resulterer i en redusert aktivering av belønningskretser som fører til hypoaktivitet av cingulær gyrus og kan bidra til det for orbitofrontale cortex.
Imaging Studies in Alkoholism
Aktivitet av den orbitofrontale cortex under avgiftning
Flere studier har blitt utført for å vurdere metabolske endringer hos alkoholholdige personer under avgiftning. De fleste studier har konsekvent vist en reduksjon i frontal metabolisme, inkludert den fremre cingulære gyrus og orbitofrontal cortex, hos alkoholholdige personer. Selv om studier har vist en signifikant gjenoppretting på grunnlinjemålingene av metabolisme med alkoholavgiftning, sammenlignet med kontroller, hadde alkoholikere fortsatt betydelig lavere metabolisme i orbitofrontal cortex og i fremre cingulate gyrus (Volkow et al., 1997b). Tilsvarende studier utført med enkeltfotonemisjonstomografi har vist signifikante reduksjoner i CBF i orbitofrontal cortex hos alkoholikere under avgiftning (Catafau et al., 1999). Det faktum at de orbitofrontale cortexendringene var tilstede 2-3 måneder etter avgiftning (Volkow et al., 1997b) indikerer at de ikke er en funksjon av tilbaketrekning fra alkohol, men representerer endringer som varer lenger. Dessuten gir det faktum at hos rotter gjentatt beruselse med alkohol fører til neuronal degenerasjon i orbital frontal cortex (Corso et al., 1998) muligheten for at den vedvarende hypometabolismen i den orbitofrontale cortexen hos alkoholikerne kan gjenspeile alkoholens nevrotoksiske effekter.
Dopamin og aktiviteten til den Orbitofrontale Cortex
Forstyrrelse av striato-thalamo-orbitofrontalen har også blitt foreslått for å delta i trang og tap av kontroll i alkoholisme (Modell et al., 1990). Mens PET-studier har dokumentert signifikante reduksjoner i DA D2-reseptorer hos alkoholikere sammenlignet med kontroller (Volkow et al., 1996b), er det ikke undersøkt om det er et forhold mellom reduksjonene i D2-reseptorer og endringene i metabolisk aktivitet i den orbitofrontale cortex i alkoholholdige fag.
Selv om DA har relevans i alkoholens forsterkende virkninger (El-Ghundi et al., 1998), har virkningen i andre nevrotransmittere (opiater, NMDA, serotonin, GABA) også vært involvert i dets forsterkende og vanedannende effekter (Lewis, 1996 ).
GABA og aktiviteten til den orbitofrontale cortexen
Effekten av alkohol på GABA nevrotransmisjon er av særlig interesse i at alkohol ved doser som misbrukes av mennesker, letter GABA-neurotransmisjon. Det er også blitt antatt at alkoholavhengighet er et resultat av redusert GABA hjernefunksjon (Coffman and Petty, 1985). Det er imidlertid uklart hvordan endringer i GABA hjernens funksjon kan bidra til vanedannende oppførsel i alkoholholdige fag. PET har blitt brukt til å studere hjernen GABA-systemet ved å måle regionale metabolske forandringer i hjernen forårsaket av en akutt utfordring med et benzodiazepin-legemiddel. Siden benzodiazepiner, som alkohol, også letter GABA-neurotransmisjon i hjernen (Hunt, 1983) - og ved direkte måling av konsentrasjon av benzodiazepinreceptorer i den menneskelige hjerne.
Den regionale hjernens metabolske respons på lorazepam hos nylig avgifte alkoholholdige individer er sammenlignet med det i sunne kontroller. Lorazepan reduserer glukosemetabolismen i hele hjernen i samme grad i normale og alkoholiske fag (Volkow et al., 1993c). Imidlertid viste alkoholiske pasienter signifikant mindre respons enn kontroller i talamus, striatum og orbitofrontal cortex. Disse funnene ble tolket som reflektert en redusert følsomhet for hemmende nevrotransmisjon i striato-thalamo-orbitofrontalkretsen hos alkoholikere under tidlig avgiftning (2-4 uker etter siste alkoholbruk). En etterfølgende studie vurderte i hvilken grad disse stumme responsene normaliserte med langvarig avgiftning. Denne studien viste at selv etter langvarig avgiftning (8-10 uker etter avgiftning) hadde alkoholikere et sløv respons i den orbitofrontale cortex sammenlignet med kontroller (Volkow et al., 1997b). Dette antyder at hyporesponsiviteten til den orbitofrontale cortex ikke bare er en funksjon av alkoholuttak, men kan gjenspeile en regionalt spesifikk reduksjon i følsomhet for hemmende nevrotransmisjon hos alkoholikere.
Ytterligere bevis for involvering av GABA i de langvarige funksjonelle endringene i den orbitofrontale cortexen hos alkoholikere er også gitt av en studie som målte nivåer av benzodiazepinreseptorer i hjernen til avgiftede alkoholmisbrukere (> 3 måneders avgiftning) ved bruk av [123I] Iomazenil. Denne studien viste at avgiftede alkoholikere hadde signifikante reduksjoner i nivåene av benzodiazepinreseptorer i den orbitofrontale cortex sammenlignet med kontroller (Lingford-Hughes et al., 1998). En reduksjon i nivåene av benzodiazepinreseptorer i den orbitofrontale cortexen kunne forklare de avstumpede regionale metabolske reaksjonene på hjernen på lorazepamadministrering i denne hjerneområdet hos alkoholholdige personer. Man kan postulere at en konsekvens av redusert følsomhet for GABA nevrotransmisjon kan være en mangel på evnen til hemmende signaler til å avslutte aktiveringen av den orbitofrontale cortex hos disse fagene.
Serotonin og aktiviteten til den orbitofrontale cortexen
Den orbitofrontale cortex får signifikant serotonerg innervering (Dringenberg og Vanderwolf, 1997), og serotoninabnormaliteter kan også bidra til den unormale funksjonen i denne hjernegionen. Bevis for at dette kan være tilfelle, ble gitt av en studie som målt endringer i regionalt hjernemetabolisme som svar på m-klorfenylpiperazin (mCPP), et blandet serotoninagonist / antagonistmedikament, hos alkoholikere og kontroller. Denne studien viste at mCPP-indusert aktivering i thalamus, orbitofrontal cortex, caudate og midterfront gyrus var signifikant stumpet hos alkoholikere sammenlignet med kontroller (Hommer et al., 1997). Dette ble tolket som reflekterende en hyporesponsiv striato-thalamo-orbitofrontalkrets hos alkoholikere. Den unormale responsen på mCPP antyder en involvering av serotoninsystemet i de abnormiteter som er sett i denne kretsen hos alkoholiske pasienter. Til støtte for dette er en undersøkelse som viser reduksjoner i serotonintransportører, som tjener som markører for serotoninterminaler, i mesencephalon av alkoholiske emner (Heinz et al., 1998). I dette henseende er det også interessant å merke seg at serotonin reuptake inhibitor drugs har vist seg å være effektive for å redusere alkoholinntaket hos alkoholiske personer (Balldin et al., 1994).
Sammendrag av bildestudier hos alkoholister
Imaging studier har vist tegn på abnormiteter i striatum, talamus og orbitofrontale cortex hos alkoholikere. I striatum har talamus- og orbitofrontale cortexalkoholere en sløv regional hjernemetabolsk respons på enten GABAerg eller serotonerg stimulering som tyder på hyporesponsivitet i denne kretsen. I tillegg viste detoksifiserte alkoholikere også nedgang i metabolisme, flyt og benzodiazepinreceptorer i den orbitofrontale cortexen. Disse unormalitetene vil derfor trolig reflektere delvis endringer i GABAergisk og serotonerg aktivitet.
Narkotikamisbruk som en sykdom av kjøring og kompulsiv oppførsel
Her postulerer vi at gjentatt eksponering for rusmiddelmisbruk forstyrrer funksjonen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen. Som en konsekvens av denne dysfunksjonen oppstår en betinget respons når det avhengige subjektet er utsatt for stoffet og / eller medikamentrelaterte stimuli som aktiverer denne kretsen, og resulterer i den intense stasjonen for å få stoffet (bevisst oppfattet som begjær) og tvangsmessig selv- administrasjon av stoffet (bevisst oppfattet som tap av kontroll). Denne modellen av avhengighet postulerer at stoffet-indusert oppfatning av glede er spesielt viktig for den første fasen av stoffet selvadministrasjon, men at med kronisk administrasjonsglede i seg selv ikke kan ta hensyn til det kompulsive legemiddelinntaket. Snarere, dysfunksjon av striatothalamo-orbitofrontalkretsen, som er kjent for å være involvert i utholdende oppførsel, utgjør det kompulsive inntaket. Vi postulerer at det behagelige svaret er nødvendig for å danne den betingede foreningen for stoffet for å fremkalle en aktivering av den orbitofrontale cortex ved påfølgende eksponering. Den orbitofrontale cortex, når den er aktivert, vil forårsake det som bevisst oppfattes som en intens trang eller å kjøre for å ta stoffet, selv når motivet kan ha motstridende kognitive signaler som forteller ham / henne ikke å gjøre det. Når han / hun tar stoffet, opprettholder DA-aktiveringen som oppstår under forgiftningen aktiveringen av striato-thalamo-orbitofrontalkretsen, som setter et aktiveringsmønster som resulterer i utholdenhet av oppførselen (legemiddeladministrasjon) og som bevisst oppfattes som tap av kontroll.
En analogi som kan være nyttig for å forklare dissociationen av glede fra narkotikainntaket i det avhengige subjektet, kan være det som skjer ved langvarig matmangel når et individ vil spise mat uansett smak, selv når det er avstøtende. Under disse forholdene er trang til å spise ikke drevet av gleden av maten, men av den intense kjøreturen fra sulten. Det ser derfor ut til at under avhengighet har den kroniske legemiddeladministrasjonen resultert i endringer i hjernen som oppfattes som en hastighetstilstand som ikke er forskjellig fra det som er observert på tilstander med alvorlig mat eller vannavrivelse. Imidlertid, forskjellig fra en tilstand av fysiologisk haster som utførelsen av oppførselen vil resultere i satiation og oppsigelse av oppførelsen, i tilfelle av det avhengige emnet, forstyrrelsen av den orbitofrontale cortex kombinert med økningen i DA fremkalt av administrasjonen av stoffet satte et mønster av tvangsmessig stoffinntak som ikke ble avsluttet av mykhet og / eller konkurrerende stimuli.
Under tilbaketrekking og uten medikamentstimulering blir striato-thalamo-orbitofrontalkretsen hypofunksjonell, noe som resulterer i en reduksjon av drivkraften for målmotivert oppførsel. Mønsteret av forstyrrelser i aktivitet i denne kretsen, hypoaktivt når det ikke er narkotika- og / eller narkotikarelaterte stimuli og hyperaktiv under rusning, ligner den forstyrrelse som er sett med epilepsi, som preges av en økning i aktiviteten til den unormale fokien under ictal perioden og redusert aktivitet i interictal tilstand (Saha et al., 1994). De langvarige abnormaliteter i den orbitofrontale cortexen kan føre til at man forutsier at reaktivering av kompulsiv legemiddelinntak kan oppstå selv etter langvarige perioder med rusmiddelavbrudd som følge av aktivering av belønningskretser (kjerne accumbens, amygdala) ved eksponering enten til stoffet eller til stoffkondisjonerte stimuli. Faktisk har studier i laboratoriedyr vist reinstatement av kompulsivt stoffinntak etter langvarig uttak av stoffet ved gjeneksponering av stoffet (Ahmed og Koob, 1998).
Et interessant spørsmål som kommer fra denne modellen er i hvilken grad abnormalitetene i den orbitofrontale cortex er spesifikke for forstyrrelser knyttet til legemiddelinntak eller om de resulterer i andre tvangsmessige oppføringer. Selv om det ikke er mye data om utbredelsen av andre tvangsmessige atferd i avhengige fag, er det noen bevis fra studier at stoffmisbrukere rapporterer å ha høyere poeng i Compulsive Personality Scales enn ikke-rusmiddelmisbrukere (Yeager et al., 1992). Videre har studier vist at i patologisk gambling, som er en annen lidelse av tvangsadferd, er det en tilknytning til høy alkohol og / eller narkotikamisbruk (Ramirez et al., 1983).
Denne avhengighetsmodellen har terapeutiske implikasjoner for at den vil innebære at medisiner som enten kan redusere terskelen for aktivering eller øke terskelen for hemming, kan være terapeutisk fordelaktig. I denne forbindelse er det interessant at det antikonvulsive medikamentet gamma vinyl GABA (GVG), som reduserer neuronal eksitabilitet ved å øke GABA-konsentrasjonen i hjernen, har vist seg å være effektiv i å blokkere legemiddeladministrering og foretrekker uavhengig av stoffet for misbrukstest. (Dewey et al., 1998, 1999). Selv om GVGs evne til å blokkere medikamentindusert økning i DA i nucleus accumbens har blitt antatt å være ansvarlig for dens effektivitet ved å hemme betinget stedpreferanse og selvadministrering, postulerer vi her at GVGs evne til å redusere neuronal eksitabilitet også kan være involvert via dens forstyrrelse med aktivering av striato-thalamo-orbitofrontal krets. Også fordi den striato-thalamo-orbitofrontale kretsen er regulert av flere nevrotransmittere (Modell et al., 1990), kan ikke-dopaminerge medikamenter som modulerer denne veien, også være gunstig for behandling av narkotikamisbruk. I denne forbindelse er det interessant å merke seg at medikamenter som øker serotoninkonsentrasjonen i hjernen reduserer kokainens egenadministrasjon (Glowa et al., 1997) mens prosedyrer som reduserer serotonin øker brytpunktene for kokainadministrasjon (Loh og Roberts, 1990), en funn som ble tolket som serotonin som interfererte med driften for selvadministrering av medikamenter.
Selv om avbildningsstudier synes å innebære striato-thalamoorbitofrontalkredsløpet i narkotikamisbruk, ser det også ut til at andre hjernegrupper, som den fremre cingulære gyrus, mediale temporale strukturer (amygdala og hippocampus) og økulære cortex, også er involvert. Selv om bildestudier har identifisert den orbitofrontale cortexen i avhengighet, er det nødvendig med mer forskning for å identifisere områdene innenfor den orbitofrontale cortex og thalamus som er involvert.
Merknader
Denne undersøkelsen ble støttet delvis av US Department of Energy (Kontoret for helse og miljøforskning) under kontrakt DE-ACO2-98CH10886, Institutt for narkotikamisbruk under Grant no. DA 06891 og Institutt for Alkoholmisbruk og Alkoholisme under Grant nr. AA 09481.
Adresse korrespondanse til Nora D. Volkow, MD, Medical Department, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. e-post: [e-postbeskyttet].
Referanser
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Overgang fra moderat til overdreven legemiddelinntak: endring i hedonisk settpunkt. Vitenskap 282: 298-300.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Diagnostisk og statistisk manual for psykiske lidelser. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Påvirkning av katekolaminer på belønningsrelatert nevronaktivitet i ape-orbitofrontal cortex. Brain Res 267: 165-170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Seks måneder åpen prøve med Zimelidine hos alkoholhengige pasienter: reduksjon i alkoholinntaket. Drug Alcohol Avhenger 35: 245-248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokale cerebrale glukosemetabolismer i obsessiv tvangssyndrom: en sammenligning med frekvensene i unipolar depresjon og normale kontroller. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Den funksjonelle neuroanatomi av Tourettes syndrom: en FDG – PET-studie. II: Forhold mellom regional cerebral metabolisme og tilhørende atferdsmessige og kognitive trekk ved sykdommen. Nevropsykofarmakologi 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brune EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Bevis for betinget neuronal aktivering etter eksponering for et kokainparametre: rollen av forebyggende limbiske strukturer. Neuroscience 12: 4112-4121.
Abstrakt
8. ↵
Smør CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Kondisjonering og utryddelse av en matbelønnet respons etter selektiv ablasjon av frontal cortex i rhesusapene. Exp Neurol 7: 65-67.
9. Carmichael ST, Pris JL (1995) Limbiske tilkoblinger av den orbitale og mediale prefrontale cortexen i macaque aper. Comp Neurol 363: 615-641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regionale cerebrale blodstrømningsendringer hos kroniske alkoholiske pasienter indusert av naltrexonutfordring under avgiftning . J Nucl Med 40: 19-24.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbisk aktivering under cue-indusert kokainbehov. Am J Psychiat 156: 11–18.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) plasma GABA nivåer i kroniske alkoholikere. Er J Psychiat 142: 1204-1205.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) En mann som lånte biler. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Korso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Hjerneuronal degenerasjon forårsaket av episodisk alkoholforgiftning hos rotter: effekter av nimodipin, 6,7-dinitro-kinoxalin-2,3-dion og MK-801. Alkohol Clin Exp Res 22: 217-224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Nye konsepter i kokainavhengighet: hypotese for dopaminutslettelse. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergisk inhibering av endogen dopaminfrigivelse målt in vivo med 11C- rakloprid og positron-utslippstomografi. J Neurosci 12: 3773-3780.
Abstrakt
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) En ny strategi for behandling av kokainavhengighet. Synapse 30: 119-129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) En farmakologisk strategi for behandling av nikotinavhengighet. Synapse 31: 76-86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortisk aktivering: Modulasjon ved flere veier som virker på sentrale kolinerge og serotonergiske systemer. Exp Brain Res 116: 160-174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Forstyrrelse av dopamin D1-reseptorgenuttrykk demper alkoholsøkende oppførsel. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatiske reduksjoner i hjernebelønning funksjon under nikotin tilbaketrekning. Natur 393: 76-79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) En sammenligning av egenskapene til isomerer av amfetamin, deoksyperadrol og metylfenidat for å hemme opptaket av katekolaminer i rotte cerebrale cortex skiver, synaptosomale preparater av rotte cerebral cortex, hypothalamus og striatum og inn i adrenerge nerver av kanin aorta. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akutt toleranseutvikling til kardinovaskulære og subjektive effekter av kokain. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Fentermin / fenfluramin reduserer kokain selvadministrasjon i rhesusaber. NeuroReport 8: 1347-51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivering av minnekretser under cue-fremkalt kokainbehov. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organisering av afferente forbindelser av mediodorsal-thalaminkjernen i rotte, relatert til mediodorsal-prefrontal topografi. Neuroscience 24: 379-431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Det anatomiske forholdet til prefrontal cortex med striatopallidalsystemet, thalamus og amygdala: bevis for en parallell organisasjon. Prog Brain Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmittere i de menneskelige og ikke-humane primater basale ganglia. Hum Neurobiol 5: 159-168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Den orbitale og mediale prefrontale kretsen gjennom primat basal ganglia. J Neurosci 15: 4851-4867.
Abstrakt
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) De basale ganglia. I: Rotte nervesystemet (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Reduserte sentrale serotonintransportører i alkoholisme. Er J Psychiat 155: 1544-1549.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Effekter av m-klorfenylpiperazin på regional hjernens glukoseutnyttelse: en positronutslipp tomografisk sammenligning av alkohol- og kontrollpersoner . J Neurosci 17: 2796-2806.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Hjernemekanismer i human klassisk konditionering: en PET-blodstrømstudie. NeuroReport 6: 1723-1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Effekten av etanol på GABAergic overføring. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Mot en neuroanatomi av obsessiv-kompulsiv lidelse. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontal cortex lesjoner forstyrrer differensielt kokainforsterket betinget stedpreferanse, men ikke betinget smakaversjon. Behav Neurosci 103: 345-355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projeksjoner fra atferdsdefinerte sektorer av prefrontal cortex til basal ganglia, septum og diencephalon av apen. J Exp Neurol 21: 20-34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topografiske fremskrivninger i globus pallidus og substantia nigra av selektivt anbragte lesjoner i forkroppslig kaususkjerne og putamen i apen. Exp Neurol 33: 584-596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Cellulære og molekylære mekanismer av narkotikaavhengighet. Vitenskap 242: 715-723.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbisk dopaminerge nettverk: funksjonelle og regulatoriske notater. Physiol Rev 71: 155-234.
GRATIS fulltekst
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkoholforsterkning og nevro-farmakologiske terapeutiske midler. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17-25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Reduserte nivåer av GABAbenzodiazepinreseptor i alkohol avhengighet i fravær av gråstoffatrofi. Br J Psychiat 173: 116-122.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Breakpoints på en progressiv forholdsplan som forsterkes av intravenøs kokainøkning etter uttømming av forebyggende serotonin. Psykofarmakologi (Berlin) 101: 262-266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain samler seg i dopaminrike områder av primathjernen etter iv-administrasjon: sammenligning med mazindolfordeling. Synapse 18: 261-275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Funksjonene til basalganglier og paradokset for stereotaksisk kirurgi ved Parkinsons sykdom. Hjerne 117: 877–897.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Effekter av medial dorsal-thalamid og ventral pallidale lesjoner ved oppkjøpet av et betinget stedpreferanse: Videre bevis for involvering av det ventrale striatopallidale systemet i belønningsrelaterte prosesser. Neuroscience 52: 605-620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Studier av faktorer i tilbakefall til bruk av alkohol, narkotika og nikotin: en kritisk gjennomgang av metoder og funn. J Stud Alkohol 60: 566-576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurofysiologisk dysfunksjon i basal ganglia / limbic striatal og thalamocortical kretser som en patogenetisk mekanisme av obsessiv tvangssykdom. J Neuropsychiat 1: 27-36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basalganglia / limbisk striatal og thalamocortical involvering i trang og tap av kontroll i alkoholisme. J Neuropsychiat 2: 123-144.
50. Nauta WJH (1971) Problemet med frontal lobe: en nyfortolkning. J Psychiat Res 8: 167-189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET analyse av sentral [11C] racloprid binding hos friske unge voksne og schizofrene pasienter, pålitelighet og alder. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) system: neurobiologi. 1. Anatomi og tilkobling. Brain Res 434: 117-65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Tilstandsfaktorer i narkotikamisbruk: kan de forklare tvang? Psykofarmakologi 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Effekter av nikotin på kjernen accumbens og likhet med vanedannende stoffer. Natur 382: 255-257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital og medial prefrontal cortex og psykostimulant misbruk: studier i dyremodeller. Cereb Cortex 10: 326-333.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsiv thalamins selvstimulering: et tilfelle med metabolske, elektrofysiologiske og atferdsrelaterte korrelater. Smerte 27: 277-290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Mønster av rusmiddelmisbruk hos patologiske spillere som gjennomgår behandling. Addict Behav 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Organiseringen av projeksjoner fra medalorale kjerne i thalamus til orbital og medial prefrontal cortex i makaque aper. Comp Neurol 337: 1-31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokain selvadministrasjon i dopaminetransporter knockout-mus. Nature Neurosci 1: 132-137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) Den orbitofrontale cortex. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetiske egenskaper ved akkumulering av 3H racloprid i musen in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaceuticals for hjernedimensjonering. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Avhengighetsliknende oppførsel med kontinuerlig selvstimulering av det mediothalamiske systemet. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontal cortex og basolateral amygdala koder for forventede resultater under læring. Nature Neurosci 1: 155-159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogen dopamin senker dopamin D2 reseptor tetthet som målt ved 3H raclopride: implikasjoner for positron utslipp tomografi av den menneskelige hjerne. Synapse 3: 96-97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) De frontale lobes. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Den orbitofrontale cortexen: Nevronaktivitet i den oppførende apen. Exp Brain Res 49: 93-115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivering av den menneskelige hjerne ved monetær belønning. NeuroReport 8: 1225-1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relativ belønning preferanse i primate orbitofrontale cortex. Natur 398: 704-708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sosial og emosjonell selvregulering. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Endringer i glukosemetabolisme i kokainavhengighet og tilbaketrekning. Er J Psychiat 148: 621-626.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Langvarig frontal hjernens metabolske endringer i kokainmisbrukere. Synapse 11: 184-190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Redusert tilgjengelighet av dopamin D2 reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse 14: 169-177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproducerbarhet av gjentatte tiltak av 11C raclopridbinding i den menneskelige hjerne . J Nucl Med 34: 609-613.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Redusert cerebral respons på hemmende nevrotransmisjon hos alkoholikere. Er J Psychiat 150: 417-422.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogen dopamin konkurranse med [11C] racloprid i den menneskelige hjerne. Synapse 16: 255-262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Er metylfenidat som kokain? Studier av farmakokinetikk og distribusjon i menneskers hjerne. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.
Abstrakt / GRATIS Fulltekst
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokainavhengighet: hypotese avledet av bildebehandling med PET. J Addict Dis 15: 55-71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) reduserer dopaminreseptorer, men ikke i dopamintransportører hos alkoholikere. Alkohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokainavhengige personer. Natur 386: 830-833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Total JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionalt hjernens metabolske respons på lorazepam hos alkoholikere under tidlig og sen alkoholavgiftning. Alkohol Clin Exp Res 21: 1278-1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Sammenligning av to PET radioligands for avbildning av ekstrastriatal dopaminreseptorer i menneskehjernen. Synapse 15: 246-249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionalt hjernens metabolske aktivering under trang fremkalt av tilbakekalling av tidligere legemiddelopplevelser. Life Sci 64: 775-784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Excitotoksiske lesjoner av mediodorsal thalaminkjernen demper intravenøs kokain selvadministrasjon. Psykofarmakologi (Berlin) 140: 225-232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Sammenligning av millioner personlighetsprofiler av kroniske stoffmisbrukere og en generell ambulant befolkning. Psychol Rep 71: 71-79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) Effektene av thalaminsparaventrikulære kjernelessioner på kokaininducert lokomotorisk aktivitet og sensibilisering. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.
CrossRefMedlineWeb of Science