Dysfunksjon av den prefrontale cortex i avhengighet: neuroimaging funn og kliniske implikasjoner (2011)

FULLSTUDIE

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrakt

Tapet av kontrollen over medikamentinntaket som oppstår i avhengighet, ble antatt opprinnelig å være et resultat av forstyrrelse av subkortikale belønningskretser. Imaging studier i vanedannende atferd har imidlertid identifisert et sentralt engasjement av den prefrontale cortex (PFC) både gjennom dens regulering av limbiske belønningsregioner og dens involvering i utøvende funksjon av høyere orden (for eksempel selvkontroll, salience attribusjon og bevissthet). Denne gjennomgangen fokuserer på funksjonelle nevroimaging studier utført i løpet av det siste tiåret som har utvidet vår forståelse av involvering av PFC i rusavhengighet. Forstyrrelse av PFC i avhengighet ligger ikke bare til grunn for tvangsmiddelbruk, men utgjør også den ufordelaktige atferden som er forbundet med avhengighet og erosjon av fri vilje.

INNLEDNING

Medikamentavhengighet omfatter en tilbakevendende syklus av rus, bingeing, abstinens og sug som resulterer i overdreven medisinbruk til tross for ugunstige konsekvenser (Fig. 1). Legemidler som blir misbrukt av mennesker øker dopamin i belønningskretsen, og det antas å ligge til grunn for de givende effektene deres. Derfor har de fleste kliniske studier med avhengighet fokusert på dopaminområdene i mellomhinnen (det ventrale tegmentale området og substantia nigra) og de basale ganglia-strukturene de projiserer til (ventral striatum, der nucleus accumbens er lokalisert, og ryggstriatum), som er kjent for å være involvert i belønning, kondisjonering og vanedannelse1, 2, 3. Imidlertid har prekliniske og kliniske studier nylig fått lys og begynt å tydeliggjøre rollen til den prefrontale cortex (PFC) i avhengighet4. En rekke prosesser tilskrives PFC som er grunnleggende for sunn nevropsykologisk funksjon - som inkluderer følelser, erkjennelse og atferd - og som hjelper til med å forklare hvorfor PFC-forstyrrelse i avhengighet kan påvirke et bredt spekter av atferd (tabell 1).

Prosess	Mulig forstyrrelse i avhengighet	Trolig PFC-region
Selvkontroll og atferdsovervåking: responshemming, atferdskoordinering, konflikt- og feilforutsigelse, deteksjon og løsning	Impulsivitet, kompulsivitet, risikotaking og nedsatt selvovervåking (vanlige, automatiske, stimulusdrevne og ufleksible atferdsmønstre)	DLPFC, dACC, IFG og vlPFC
Følelsesregulering: kognitiv og affektiv undertrykkelse av følelser	Forbedret stressreaktivitet og manglende evne til å undertrykke emosjonell intensitet (for eksempel angst og negativ påvirkning)	mOFC, vmPFC og subgenual ACC
Motivasjon: drivkraft, initiativ, utholdenhet og innsats mot å nå mål	Forbedret motivasjon for å skaffe medisiner, men redusert motivasjon for andre mål, og kompromittert målbevissthet og innsats	OFC, ACC, vmPFC og DLPFC
Bevissthet og avskjæring: å føle sin egen kroppslige og subjektive tilstand, innsikt	Redusert metthet, 'fornektelse' av sykdom eller behov for behandling, og ekstern orientert tenkning	rACC og dACC, mPFC, OFC og vlPFC
Oppmerksomhet og fleksibilitet: sett formasjon og vedlikehold versus sett-skift og oppgavebytte	Oppmerksomhetsskjevhet mot medikamentrelatert stimuli og vekk fra andre stimuli og forsterkere, og ufleksibilitet i mål for å skaffe stoffet	DLPFC, ACC, IFG og vlPFC
Arbeidsminne: korttidsminne som muliggjør konstruksjon av representasjoner og veiledning av handlingen	Dannelse av minne som er partisk mot medikamentrelatert stimuli og vekk fra alternativer	DLPFC
Læring og minne: stimulus – respons assosiativ læring, reverserende læring, utryddelse, belønningsdevaluering, latent hemming (undertrykkelse av informasjon) og langtidshukommelse	Medikamentkondisjonering og forstyrret evne til å oppdatere belønningsverdien til ikke-medikamentell forsterkere	DLPFC, OFC og ACC
Beslutningsprosesser: verdivurdering (kodende forsterkere) versus valg, forventet utfall, sannsynlighetsestimering, planlegging og måldannelse	Narkotikarelatert forventning, valg av umiddelbar belønning over forsinket tilfredsstillelse, diskontering av fremtidige konsekvenser og unøyaktige spådommer eller handlingsplanlegging	lOFC, mOFC, vmPFC og DLPFC
Salience attribution: affektiv verdivurdering, incitament salience og subjektiv nytteverdi (alternative utfall)	Legemidler og medikamentelle signaler har en sensibilisert verdi, ikke-medikamentell forsterkere blir devaluert og gradienter oppfattes ikke, og negativ forutsigelsesfeil (faktisk erfaring dårligere enn forventet)	mOFC og vmPFC
Orbitofrontal cortex (OFC) inkluderer Brodmann-området (BA) 10 – 14 og 47 (Ref. 216), og underordnede og subgenuelle regioner av fremre cingulatisk cortex (ACC) (BA 24, 25 og 32) i ventromedial prefrontal cortex (vmPFC)²¹⁷; ACC inkluderer rostral ACC (rACC) og rygg ACC (dACC) (henholdsvis BA 24 og 32), som er inkludert i medial PFC (mPFC). MPFC inkluderer også BA 6, 8, 9 og 10 (Ref. 218); dorsolateral PFC (DLPFC) inkluderer BA 6, 8, 9 og 46 (Ref. 219); og den underordnede frontale gyrusen (IFG) og ventrolateral PFC (vlPFC) omfatter underordnede deler av BA 8, 44 og 45 (Ref. 220). Disse forskjellige prosessene og regionene deltar i en annen grad i trang, rus, ovring og tilbaketrekning. lOFC, lateral OFC; mOFC, medial OFC; PFC, prefrontal cortex.

Figur 1 | Atferds manifestasjoner av iRISA syndrom av narkotikaavhengighet.

Denne figuren viser de viktigste kliniske symptomene på narkotikaavhengighet - rus, ovring, tilbaketrekning og sug - som atferdsmessige manifestasjoner av nedsatt responshemming og salience attribution (iRISA) syndrom. Selvadministrasjon av medikamenter kan føre til rus, avhengig av medisin, mengde og brukshastighet og individuelle variabler. Bingeing-episoder utvikler seg med noen medikamenter, for eksempel crack-kokain, og stoffbruk blir tvangsmessig - mye mer av stoffet blir konsumert og i lengre perioder enn beregnet - noe som indikerer redusert selvkontroll. Andre medikamenter (for eksempel nikotin og heroin) er assosiert med mer regimentert medikamentbruk. Etter seponering av overdreven eller gjentatt medisinbruk, utvikles abstinenssymptomer, inkludert manglende motivasjon, anhedoni, negativ følelse og økt stressreaktivitet. Overdreven sug eller medikament som ønsker, eller andre, mer automatiske prosesser som oppmerksomhetsskjevhet og betingede responser, kan da bane vei for ytterligere medisinbruk, selv når den avhengige forsøker å avstå (se tabell 1 for kliniske egenskaper for avhengighet i sammenheng av iRISA og rollen som PFC i avhengighet). Figur er modifisert, med tillatelse, fra Ref. 7 © (2002) American Psychiatric Association.

Tabell 1 | Prosesser tilknyttet den prefrontale cortex som blir forstyrret i avhengighet

På bakgrunn av avbildningsfunn og nye prekliniske studier5, 6, foreslo vi for 10 år siden at forstyrret funksjon av PFC fører til et syndrom av nedsatt responshemming og salience attribution (iRISA) i avhengighet (fig. 1) - et syndrom som er preget av å tilskrive overdreven salience til stoffet og medikamentrelaterte signaler, nedsatt følsomhet for ikke-medikamentelle forsterkere og nedsatt evne til å hemme maladaptive eller ufordelaktige oppførere7. Som et resultat av disse kjerneunderskuddene, blir legemiddelsøking og -taking et hovedmotivasjonsdrivkraft, som skjer på bekostning av andre aktiviteter8 og kulminerer med ekstrem oppførsel for å oppnå medisiner9.

Her gjennomgår vi bildebehandlingsstudier om PFCs rolle i avhengighet fra det siste tiåret, og integrerer dem i iRISA-modellen med sikte på å få en større forståelse av dysfunksjonen til PFC i avhengighet. Spesifikt er dette den første systematiske evalueringen av rollen til distinkte regioner i den funksjonelt heterogene PFC i de nevropsykologiske mekanismene som putativt ligger til grunn for den tilbakevendende syklus av avhengighet. Vi gjennomgår positron emission tomography (PET) og funksjonell MR (fMRI) studier med fokus på regioner i PFC som har vært involvert i avhengighet. Disse inkluderer orbitofrontal cortex (OFC), fremre cingulate cortex (ACC) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (se tabell 1 for Brodmann-områder; se tilleggsinformasjon S1 (tabell) for Brodmann-områder som ikke er diskutert i hovedteksten). Vi vurderer resultatene fra disse studiene (fig. 2) i sammenheng med rollen som PFC spiller i iRISA: først, i respons til direkte effekter av stoffet og medikamentrelaterte signaler; for det andre, i respons til ikke-medikamentell belønning, for eksempel penger; for det tredje, i utøvende funksjon av høyere orden, inkludert hemmende kontroll; og fjerde, i bevissthet om sykdommen. Vi presenterer en enkel modell som hjelper deg med å veilede hypotesene våre om rollen til de forskjellige PFC-underregionene i endofenotypen av medikamentavhengighet (fig. 3), som beskrevet mer detaljert nedenfor. For prekliniske studier av PFC i avhengighet eller dyptgående kontoer om den utøvende funksjonen til PFC, henviser vi leseren til andre anmeldelser10, 11.

Figur 2 | Nyere nevroimaging studier av PFC-aktivitet hos medikamentavhengige individer.

Områdene med aktivering (målt ved bruk av MR, positronemisjonstomografi (PET)) eller enkeltfotonemisjonsberegnet tomografi (SPECT)) (Tilleggsinformasjon S1 (tabell)) er plottet i stereotaksisk rom, vist gjengitt på rygg- og ventralflatene (øverst) del) og laterale og mediale overflater (henholdsvis midtre og nedre del) av den menneskelige hjerne. a | Aktivitetsendringer relatert til nevropsykologiske funksjoner i avhengighet. Prefrontal cortex (PFC) områder viser forskjeller i aktivitet mellom individer med avhengighet og sunne kontroller under oppgaver som involverer oppmerksomhet og arbeidsminne (vist i grønt), beslutningsprosesser (vist i lyseblått), hemmende kontroll (vist i gult), følelser og motivasjon (vist i rødt), og reaksjonsevne og medisineadministrasjon (vist i oransje). I tillegg korrelerer aktivitet i noen PFC-områder med oppgaveytelse eller medikamentbruk (vist i mørkeblått). b | Aktivitetsendringer relatert til kliniske funksjoner i avhengighet, inkludert rus og overstadig (vist i rødt; medisiner ble brukt innen 48 timer etter studien), trang (vist i rosa; medisiner ble brukt 1 – 2 uker før studien) og tilbaketrekning (vist i lilla; medisiner ble brukt mer enn 3 uker før studien). Områder som viste aktivering i studier der avhengighetsstadiet ikke var spesifisert eller ikke kunne bestemmes, er også indikert (vist i brunt). Dette er de samme studiene som avbildet i a. Studier ble bare inkludert hvis x, y og z koordinater ble gitt, og hvis disse koordinatene var innenfor PFC gråstoff; studier der x-, y- og z-koordinatene ikke kunne lokaliseres eller var feil merket, ble ikke inkludert. Alle x-, y- og z-koordinatene ble konvertert til Talairach-rom (ved bruk av GingerAle, en Java-applikasjon for plattform for Meta-analyse). Verktøykassen Multi-Level Kernel Density Analyse213, 214 ble brukt (se nettstedet til University of Colorado CANLab-programvaren; se også Tilleggsinformasjon S8 (figur)).

Figur 3 | En modell for PFC-involvering i iRISA i avhengighet.

En modell for hvordan interaksjoner mellom prefrontal cortex (PFC) subregioner kan regulere kognitive, emosjonelle og atferdsendringer i avhengighet. Modellen viser hvordan endringer i aktiviteten til PFC-underregioner hos avhengige individer forholder seg til kjernekliniske symptomer på avhengighet - rus og overstadig, og abstinens og sug - sammenlignet med PFC-aktivitet hos sunne, ikke-avhengige individer eller tilstander. Modellen fokuserer spesielt på hemmende kontroll og følelsesregulering. De blå ovalene representerer dorsale PFC-underregioner (inkludert den dorsolaterale PFC (DLPFC), den dorsale fremre cingulate cortex (dACC) og den underordnede frontale gyrusen, se tabell 1) som er involvert i høyere ordens kontroll ('kalde' prosesser). De røde ovalene representerer ventrale PFC-underregioner (den mediale orbitofrontal cortex (mOFC), den ventromediale PFC og rostroventral ACC) som er involvert i mer automatiske, følelsesrelaterte prosesser ('varme' prosesser). Medikamentrelaterte nevropsykologiske funksjoner (for eksempel insentiv salience, medikamentell lyst, oppmerksomhetsskjevhet og legemiddelsøking) som er regulert av disse underregionene er representert av mørkere nyanser og ikke-medikamentrelaterte funksjoner (for eksempel vedvarende innsats) er representert av lysere nyanser . a | I sunn tilstand dominerer ikke-medikamentrelaterte kognitive funksjoner, følelser og atferd (vist av de store lysfargede ovalene) og automatiske responser (følelser og handlingstendenser som kan føre til medisinering) av innspill fra rygg PFC ( vist med den tykke pilen). Hvis en person i sunn tilstand blir utsatt for narkotika, forhindres eller stoppes overdreven eller upassende oppførsel av rusmidler ('Stopp!'). b | Under trang og tilbaketrekning begynner narkotikarelaterte kognitive funksjoner, følelser og atferd å formørke ikke-narkotikarelaterte funksjoner, og skape en konflikt angående stoffmisbruk ('Stopp?'). Nedsatt oppmerksomhet og / eller verdi tilordnes ikke-medikamentrelaterte stimuli (vist ved mindre lysskygge ovaler), og denne reduksjonen er assosiert med redusert selvkontroll og med anhedoni, stressreaktivitet og angst. Det er også en økning (vist ved større mørkeskyggede ovaler) i medikamentet partisk erkjennelse og kø-indusert trang og medikamentell lyst. c | Under rus og bingeing undertrykkes ikke-medikamentrelaterte kognitive funksjoner av høyere orden (vist av den lille lyseblå ovale) av økt input (vist med den tykke pilen) fra regionene som regulerer medikamentrelaterte, 'varme' funksjoner (stor mørk rød oval). Det vil si at det er redusert innspill fra kognitive kontrollområder med høyere ordre (vist med den tynne stiplede pilen), og de 'varme' regionene kommer til å dominere kognitiv input av høyere orden. Dermed innsnevres oppmerksomheten for å fokusere på medikamentrelaterte signaler over alle andre forsterkere, impulsivitet øker og grunnleggende følelser - som frykt, sinne eller kjærlighet - slippes løs, avhengig av kontekst og individuelle predisposisjoner. Resultatet er at automatisk, stimulusdrevet oppførsel, som tvangsmessig narkotikaforbruk, aggresjon og promiskuitet, dominerer ('Go!'). Denne modellen tar ikke hensyn til utfordringen med å lokalisere PFC-funksjoner eller bevisene for at noen avhengige individer bruker narkotika til å «selvmedisinere» i et forsøk på å normalisere PFC-funksjoner (selv om del a kan representere en tilnærming av de normaliserte PFC-funksjonene hos disse individene).

Ved evaluering av denne gjennomgangen må leserne omfavne et utall resultater, noe som kan vise seg å være ganske forvirrende, da det ikke alltid blir gitt konkrete konklusjoner. Dette gjelder spesielt for lokaliseringen av funksjoner: er for eksempel dorsal ACC og DLPFC involvert i suksessresponsen eller i kontroll over suget, eller i begge deler? Å bestemme hvilken PFC-underregion som formidler hvilken funksjon som kan være veldig vanskelig, antagelig på grunn av den neuroanatomiske og kognitive fleksibiliteten til disse funksjonene - det vil si at deltakerne kan bruke flere strategier når de utfører nevropsykologiske oppgaver, og prefrontale systemer ser ut til å ha et større nivå av funksjonell fleksibilitet enn flere primære sensorimotorsystemer. Nok et tiår med forskning kan vise seg å være uvurderlig i vår forståelse av PFCs rolle i narkotikamisbruk. Integrering av resultater fra preklinisk lesjon og farmakologiske studier, med tanke på andre kortikale og subkortikale strukturer i avhengighet - PFC er tett sammenkoblet med andre hjerneregioner (se ramme 1 for en diskusjon av tidlige studier som undersøker disse nettverkene i sammenheng med avhengighet) - og bruker beregning modellering kan hjelpe videre med å tilskrive sannsynlige psykologiske funksjoner for å velge PFC-regioner og forbedre vår forståelse av deres involvering i narkotikamisbruk. Vår gjennomgang er et skritt i denne retningen.

Boks 1 | Avhengighetsrelaterte endringer i PFC-tilkobling og struktur

Den prefrontale cortex (PFC) er tett sammenkoblet med andre kortikale og subkortikale hjerneområder og nettverk, inkludert 'standardmodusnettverk' (DMN) og 'dorsal oppmerksomhetsnettverk', som er involvert i utøvende kontrollprosesser som oppmerksomhet og inhibering^43,^155,¹⁵⁶. Selv om spørsmålet om hvordan disse nettverkene - og andre sammenkoblede hjerneregioner - påvirker rusmiddelavhengighet bare nylig har blitt undersøkt, har hviletilstand funksjonelle tilkoblingsstudier allerede vist løfte om å avsløre mønstre som forutsier alvorlighetsgraden av sykdommen og behandlingsresultatene. For eksempel, i sigarettrøykere, er dorsal anterior cingulate cortex (dACC) –statal tilkobling omvendt korrelert med alvorlighetsgraden av nikotinavhengighet; ved å bruke en nikotinplaster forbedret koherensstyrken til flere ACC-tilkoblingsveier betydelig, inkludert dem til frontal midtlinjekonstruksjoner¹⁵⁷. I tillegg, hos avholdende røykere, ble forbedring av abstinenssymptomer etter nikotinerstatningsterapi assosiert med en økt invers korrelasjon mellom det utøvende kontrollnettverket og DMN, med endret funksjonell tilkobling i DMN, og med endret funksjonell tilkobling mellom det utøvende kontrollnettverket og regionene involvert i belønning¹⁵⁸. Nyere studier av nikotinavhengighet tilpasset en viktig multibilde-tilnærming der tilkobling blir utforsket med hensyn til gråstoffintegritet og signalreaktivitet.^159,¹⁶⁰.

Nettverksspesifikk funksjonell tilkoblingsstyrke reduseres også i andre avhengigheter. Hos kokainavhengige individer hadde den rostroventral ACC (en del av DMN) lavere forbindelse med mellomhinnen, der dopaminuroner er lokalisert¹⁶¹, og lignende resultater er rapportert i andre studier¹⁶². Reduksjoner i funksjonell tilkobling er også rapportert i heroinavhengighet¹⁶³, der tilkoblingen ble modulert av medikamentrelaterte signaler¹⁶⁴ og assosiert med lengre varighet av heroinbruk¹⁶⁵. Ytterligere studier er nødvendige for å avgjøre om hviletilstandsforbindelse forutsier ytelsesytelse, og hvordan misbruk av narkotika eller potensielle medisiner endrer disse tiltakene - for eksempel øker medikamentadministrasjon både hvile-hjerneforbindelse og aktivitetsinduserte aktiveringer eller kan en forhøyet hvile eller baseline tilstand være assosiert med reduserte aktivitetsinduserte aktiveringer? Disse spørsmålene er viktige fordi svarene hjelper til med å bestemme individuelt tilpassede kliniske endepunkter - for eksempel kan medisindosen bli avsmalnet basert på individets egen funksjonelle tilkoblingsfunksjon i hviletilstand.

Strukturelle avbildningsstudier har vist redusert PFC-gråstofftetthet eller tykkelse på tvers av avhengighetspopulasjoner (opptil 20% tap). For eksempel er gråstoff PFC-deklarasjoner, spesifikt i den dorsolaterale PFC (DLPFC), dokumentert hos individer som er avhengige av alkohol. Disse reduksjonene er assosiert med alkoholbruk med lengre levetid^166,¹⁶⁷ og verre utøvende funksjon¹⁶⁷, og vedvarer fra 6 – 9 måneder opp til 6 år eller mer avholdenhet^168,^169,¹⁷⁰. Til tross for noen motstridende resultater¹⁷¹, de fleste studier på personer som er avhengige av kokain^172,^173,¹⁷⁴, metamfetamin¹⁷⁵, heroin¹⁷⁶ (selv når du bruker metadonerstatningsterapi^177,¹⁷⁸) og nikotin^159,^160,^179,¹⁸⁰ rapporter lignende PFC-gråstoffreduksjoner - som er mest tydelig i DLPFC, ACC og orbitofrontal cortex (OFC) - som er assosiert med lengre varighet eller økt alvorlighetsgrad av medisinbruk. Vedvaren av disse strukturelle endringene utover slutten av medikamentbruk og til langvarig avholdenhet antyder en påvirkning av pre-sykelige eller stabile faktorer som kan disponere individer for medisinbruk og avhengighet under utvikling (Box 3). Likevel er slike strukturelle avvik ikke sett hos unge brukere av alkohol¹⁸¹ eller marihuana¹⁸², noe som antyder at disse PFC-dekrementene også kan være en doseavhengig konsekvens av medikamentbruk. Enten det disponerer for avhengighet eller er en konsekvens av avhengighet, er et slikt lavere PFC-gråstoffvolum, spesielt i medial OFC, assosiert med ufordelaktig beslutningstaking¹⁸³ som kan føre til katastrofale konsekvenser i livet til avhengige personer.

Direkte effekter av medikamenteksponering

Her gjennomgår vi studier som vurderte effekten av sentralstimulerende og ikke-sentralstimulerende medikamenter på PFC-aktivitet (Tilleggsinformasjon S2 (tabell)). Vår modell forutsier medikamentindusert forbedring av aktivitet i PFC-områder som er involvert i medikamentrelaterte prosesser - inkludert emosjonelle responser, automatisk atferd og høyere orden utøvende involvering (for eksempel medial OFC (mOFC) og ventromedial PFC i trang, OFC i medikamentforventning, ACC i oppmerksomhetsskjevhet og DLPFC i dannelse av medikamentrelaterte arbeidsminner). Den forutsier også medikamentindusert reduksjon i ikke-medikamentell relatert aktivitet i disse samme PFC-regionene, spesielt under trang og bingeing hos medikamentavhengige individer, diskutert nedenfor (fig. 3). I samsvar med den tidligere prediksjonen økte intravenøs kokainadministrasjon til individuelle avhengige kokainavhengige individer selvrapporteringer om høy og sug, og hovedsakelig økte fMRI-oksygennivåavhengige (BOLD) responser i forskjellige PFC-underregioner12, 13. Interessant nok ble aktivitet i venstre laterale OFC, frontopolar cortex og ACC modulert av medikamentforventning (det vil si at aktiviteten var større etter forventet kontra uventet intravenøs levering av kokain), mens subkortikale regioner hovedsakelig responderte på de farmakologiske effektene av kokain (det vil si, det var ingen modulasjon etter forventning); den spesifikke retningen for effekten varierte etter interesseområde (ROI) 13. I en 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) studie, økte administrasjonen av det sentralstimulerende medikamentet metylfenidat (MPH) til aktive kokainbrukere hele hjernens glukosemetabolisme14. Her viste venstre laterale OFC større metabolisme som respons på uventet enn forventet MPH; det motsatte mønsteret fra BOLD-effekten i den ovennevnte studien13 gjenspeiler muligens den forskjellige tidsmessige følsomheten til bildemodalitetene (se nedenfor).

Stimulerende medikamenter øker også PFC-aktivitet hos forsøksdyr. For eksempel økte regional cerebral blodstrøm (rCBF) i medikament naive rhesus-aper i DLPFC etter ikke-kontingent administrering og i ACC under en enkel fast-rate selvadministrering av kokain15, 16. En PET FDG-studie i samme dyremodell viste at selvadministrasjon av kokain økte metabolismen i OFC og ACC i større grad når tilgangen til kokain ble utvidet enn når tilgangen var begrenset17 (merk at utvidet tilgang, men ikke begrenset eller kort tilgang, er assosiert med overgang fra moderat til overdreven medikamentinntak, som forekommer i avhengighet18). Tilsvarende induserte intracerebroventrikulær administrering av kokain hos rotter en stor fMRI-respons i utvalgte hjerneområder, inkludert PFC19.

Sammenlagt er hovedeffekten av kokain (og andre sentralstimulerende stoffer som MPH) på PFC å øke PFC-aktiviteten, målt ved glukosemetabolisme, CBF eller FETT (selv om kokain reduserte PFC-cerebralt blodvolum i makak-aper20 ). Ettersom lengden på tilgangen til medikament- og medikamentforventning modulerer PFC-aktivitet, kan økning i aktivitet som oppstår under medisineadministrasjon være en indikasjon på nevroplastiske tilpasninger som følger med i overgangen fra første eller sporadisk bruk til regelmessig bruk, slik at medikamentrelatert nevropsykologisk prosesser, inkludert medikamentrelatert forventning (og andre betingede svar), undertrykke eller formørke ikke-medikamentrelaterte prosesser, for eksempel forventning om - eller motivasjonen til - å forfølge ikke-medikamentrelaterte mål (Fig. 3).

Hos sigarettrøykere ble rCBF redusert i venstre rygg ACC (dACC) og dette korrelerte med en nedgang i sug etter røyking av den første sigaretten på dagen21. Tilsvarende korrelasjoner ble rapportert mellom rCBF i OFC og sug etter akutte injeksjoner av heroin hos personer som er heroinavhengige22. Ulikheten mellom virkningene av kokain (og andre sentralstimulerende stoffer) og andre typer legemidler på PFC-aktivitet kan gjenspeile forskjeller i de direkte farmakologiske effektene av legemidlene på PFC og andre hjerneområder (cannabinoid, mu opioid og nikotin reseptorer, som er mål for henholdsvis marihuana, heroin og nikotin, har en distinkt regional hjernefordeling) eller på ikke-CNS-mål (kokain og metamfetamin har perifere sympatomimetiske effekter som er forskjellige fra perifere effekter av marihuana eller alkohol), eller det kan gjenspeile variabiliteten i metodologisk faktorer (for eksempel om studier analyserte absolutte eller relative (eller normaliserte) verdier) 23. Det kan også være relatert til medikamentinduserte suggeringseffekter: med medisiner som kokain øker trang hos avhengige individer 10 – 15 minutter etter røyking, mens studiene som er diskutert ovenfor rapporterte reduserte sug etter øyeblikket nikotin eller heroin. Sett i dette lyset, og i samsvar med vår modell, antyder de kollektive resultatene at når medisininntaket reduserer trang, er dette assosiert med reduksjoner i medikamentrelatert PFC-aktivitet, og omvendt. Samtidig med disse medikamentrelaterte reduksjonene, forventer vi at ikke-medikamentell relatert PFC-aktivitet øker, slik det faktisk er tilfelle (se nedenfor).

Ulikheter mellom resultatene i denne delen, og gjennom denne gjennomgangen, kan også tilskrives forskjeller mellom de forskjellige bildemodalitetene - et problem som bør gjenkjennes tidlig i denne gjennomgangen. For eksempel måler PET FDG glukosemetabolisk aktivitet i gjennomsnitt over 30 minutter, mens fMRI BOLD og PET CBF gjenspeiler raskere endringer i aktiveringsmønstre. Disse modalitetene er også forskjellige i grunnlinjetiltakene: Det er ikke mulig å etablere en absolutt grunnlinje med FETT fMRI, mens det er mulig med MR og arteriell spin-merking MR. En annen vanlig forskjell mellom studier er basistilstanden til et individ, for eksempel kan varigheten av avholdenhet påvirke tiltak for sug og abstinens.

Svar på medikamentrelaterte signaler

I kjernen av medikamentavhengighet er de betingede reaksjonene på stimuli assosiert med stoffet som utvikler seg hos vanlige brukere - for eksempel gjenstander som brukes til å administrere stoffene, personer som skaffer stoffet eller følelsesmessige tilstander som i fortiden enten ble lettet eller utløst ved bruk av stoffet - som da driver ønsket om medisinering og som er viktige bidragsytere til tilbakefall. Imaging-studier har evaluert disse betingede svarene ved å eksponere rusavhengige mennesker for medikamentrelaterte signaler, for eksempel ved å vise dem stoffrelaterte bilder. Her gjennomgikk vi først studier som sammenlignet PFC-responsen på eksponering av kø for rusavhengige individer og kontroller (Tilleggsinformasjon S3 (tabell)), og deretter diskuterer vi studier som undersøkte effekten av avholdenhet, forventning og kognitive intervensjoner på PFC-responsene på medikament -relaterte signaler (Tilleggsinformasjon S4 (tabell)). Vi spår at hos avhengige individer, PFC-svar på medikamentrelaterte signaler etterligner responsene på selve stoffet, på grunn av kondisjonering, og at intervensjon fører til en reduksjon av medikament-cue-betingede responser i PFC.

Effekt av køeksponering på PFC-aktivitet. Selv om det er noen unntak24, 25, 26, fMRI-studier rapporterer at sammenlignet med kontroller, viser narkotikaavhengige individer forbedrede BOLD-svar i PFC til medikamentrelaterte signaler i forhold til kontroll-signaler (Tilleggsinformasjon S3 (tabell)). Disse resultatene ble rapportert i venstre DLPFC, venstre medial frontal gyrus og høyre subcallosal gyrus (Brodmann-området 34) hos unge sigarettrøykere27, og i bilaterale DLPFC og ACC på kort sikt28 og langvarig29 avholdende alkoholikere. Tilsvarende økning ble rapportert i studier (inkludert PET FDG-studier) av kokainavhengige individer som så på kokainrelaterte videoer30 og av tunge røykere som så på sigarettrelaterte videoer under håndtering av en sigarett31. Ofte er det ingen forskjeller mellom avhengige og ikke-avhengige individer i valens- eller opphisselsesvurderinger, eller til og med i autonome reaksjoner (for eksempel hudledningsrespons) til det medikamentrelaterte signalet 29, noe som antyder at tiltak for nevroavbildning er mer følsomme når det gjelder å oppdage gruppe forskjeller i betingede svar på medikamentrelaterte signaler. Det var viktig at cue-induserte PFC-svar ble korrelert med craving31 og alvorlighetsgraden av legemiddelbruk27, og spådde både påfølgende ytelse på en grunnlagt emosjonsgjenkjenningsoppgave32 og medisinbruk 3 måneder senere29, noe som indikerer at disse tiltakene har klinisk relevans. Ettersom ingen PFC-aktivering ble fremkalt av medikamentrelaterte maskerte signaler33 (som aktiverte subkortikale regioner i stedet34), kan disse effektene bare induseres når medikamentrelaterte signaler bevisst oppfattes, men dette må studeres nærmere.

En interessant studieundersøkelse utforsker kø-relatert PFC-aktivering under akutt farmakologisk eksponering. Hos heroinavhengige menn som mottok heroininjeksjoner mens de ser på medikamentrelaterte videoer, korrelerte CBF i OFC med trangen til å bruke stoffet, og CBF i DLPFC (Brodmann-området 9) korrelerte med lykke22 (Tilleggsinformasjon S2 (tabell)). I denne sammenhengen er det interessant å merke seg at den blotte smaken av alkohol (kontra litchi juice) kan øke FETT PFC-aktivitet hos unge drikkere, og denne responsen korrelerer med alkoholbruk og craving35 og muligens er drevet av dopamin-neurotransmisjon i den subkortikale belønningskretsen36 . Derimot hos ikke-avhengige alkoholdrikkere eller sigarettrøykere ble kø-relatert OFC-aktivitet redusert ved henholdsvis alkohol eller nikotinadministrasjon, 37. Dette funnet resonerer med funnet at intravenøs MPH-administrasjon reduserte metabolismen i ventrale PFC-regioner38 (boks 2) hos ikke-avhengige personer. Fremtidige studier kan direkte sammenligne PFC-responser til medikamentrelaterte signaler hos ikke-avhengige og avhengige individer og derved utforske virkningen av rus på cue-relaterte PFC-svar. Modellering av overstadig i stoffmisbrukende forsøkspersoner ville være informativt for utformingen av intervensjoner for å redusere cue-indusert tvangsmessig atferd.

Boks 2 | Rollen til dopamin og andre nevrotransmittere

Dopamin D2-reseptorer, som er mest tett uttrykt i subkortikale regioner som mellomhjerne og rygg og ventral striatum, er også fordelt over den prefrontale cortex (PFC). En serie positronemisjonstomografi (PET) studier rapporterte lavere tilgjengelighet av striatal dopamin D2 reseptor hos individer som er avhengige av metamfetamin¹⁸⁴, kokain³⁸ eller alkohol¹⁸⁵, og hos personer med sykelig overvekt¹⁸⁶, og disse reduksjonene var assosiert med redusert metabolske aktivitet i baseline i orbitofrontal cortex (OFC) og fremre cingulate cortex (ACC). Dette antyder at tap av dopamin-signalering gjennom D2-reseptorer kan ligge til grunn for noen av underskuddene i prefrontal funksjon som sees i avhengighet - en idé som støttes av foreløpige data som viser at striatal dopamin D2 reseptor tilgjengelighet var korrelert med medial PFC-respons på penger i kokain -tilsatte individer¹⁸⁷. Nedsatt tilgjengelighet av striatal dopamin D2-reseptor ble også rapportert hos mannlige tunge røykere, både etter røyking som vanlig og etter 24 timer med avholdenhet; i sated tilstand var tilgjengeligheten av dopamin D2 reseptor i den bilaterale ACC negativt korrelert med ønsket om å røyke (positive korrelasjoner ble observert for striatum og OFC)¹⁸⁸. Bevis for dopaminutarming i den dorsolaterale PFC (DLPFC) ble også rapportert hos unge kroniske ketamin brukere, og nivået av uttømming ble korrelert med høyere ukentlig medisinbruk¹⁸⁹. Andre PET-studier rapporterte markert svekket striatal frigjøring av dopamin som respons på intravenøs administrering av et sentralstimulerende middel (for eksempel metylfenidat) hos kokainmisbrukere og alkoholikere, med en parallell nedgang i selvrapporterte opplevelser av å føle seg høye^38,¹⁸⁵.

I samsvar med data fra dyreforsøk, peker disse resultatene i avhengige individer på en avstumpet striatal dopaminerg funksjon - både ved baseline og som svar på en direkte utfordring - som er assosiert med økt sug og brukervennlighet. Et avstumpet striatal dopaminrespons er prediktivt for det faktiske valget for kokain fremfor penger hos abstinente kokainavhengige individer, noe som antyder at det kan disponere personer til tilbakefall¹⁹⁰. Resultatene antyder også at ved å regulere størrelsen på dopamin øker i striatum¹⁸⁵tar OFC en avgjørende rolle i moduleringen av verdien av forsterkere; forstyrrelse av denne forskriften kan ligge til grunn for den økte verdien som tilskrives en medikamentell belønning hos avhengige personer. I samsvar med dette antydningen økte metabolismen i medial OFC og ventral ACC hos kokainmisbrukere etter administrering av intravenøs stimulant, mens det ble redusert i kontroller; de regionale metabolske økningene hos misbrukerne var assosiert med medikamentisk sug³⁸.

Endogene opioider formidler også de givende svarene fra mange misbruksmedisiner, særlig heroin, alkohol og nikotin. Gjentatt medikamentbruk har vært assosiert med redusert frigjøring av endogene opioider, en effekt som kan bidra til abstinenssymptomer, inkludert dysfori. En studie som bruker [¹¹C] carfentanil viste at kokainmisbrukere hadde høyere PFC mu opiatreseptorbindingspotensial (indikerer lavere endogene opioidnivåer) enn sunne ikke-avhengige kontroller, og at dette vedvarte i den fremre frontale cortex og ACC gjennom 12 ukers avholdenhet¹⁹¹. Forhøyet mu opiatreseptorbinding i DLPFC og ACC før behandling var assosiert med større kokainbruk og kortere avholdenhet, og ble antydet å være en bedre prediktor for behandlingsresultatet enn medikament- og alkoholbruk¹⁹². Tilsvarende resultater ble rapportert hos avholdende alkoholiserte menn¹⁹³mens nivået av mu (eller kappa) opiatreseptorbinding reverseres av kronisk metadon hos heroinavhengige individer¹⁹⁴.

Nedsatt PFC-bindingspotensial for en serotonintransportør radioligand er rapportert hos abstinente metamfetaminmisbrukere¹⁹⁵, unge rekreasjons-MDMA-brukere¹⁹⁶ og hos gjenfunnet alkoholikere¹⁹⁷. Nedsatt tilgjengelighet av serotonintransporter kan reflektere nevroadaptasjoner til økt synaptisk serotonin, men det kan også gjenspeile skade på serotonergiske nerveterminaler. Andre nevrotransmitter-systemer som regulerer PFC og er involvert i nevroadaptasjonene som oppstår med gjentatt medikamentbruk hos forsøksdyr inkluderer glutamatet¹⁹⁸ og cannabinoiden^199,²⁰⁰ systemer. Imidlertid er det foreløpig ingen publiserte studier med radiotracere for å avbilde disse systemene i menneskelig avhengighet.

Se Tilleggsinformasjon S7 (tabell) for en oversikt over studier som sammenligner nevrotransmitter-systemer mellom avhengige individer og sunne kontroller.

PFC-aktivering til relevante signaler er også rapportert i atferdsavhengighet. For eksempel viste unge menn som spilte internett-spill i over 30 timer i uken FETT aktiveringer i OFC, ACC, medial PFC og DLPFC når de så på bilder av spillet, og disse aktiveringene var korrelert med trangen til å spille 39. Tilsvarende, sammenlignet med kontrollpersoner, viste patologiske spillere som så på spillvideoer økt aktivering i høyre DLPFC og underordnet frontal gyrus40, og denne aktiviseringen var korrelert med trangen til å gamble41. Derimot viste en annen studie hos patologiske spillere reduserte venstre ventromediale PFC BOLD-svar på å vinne mot å tape i en gamblinglignende oppgave, og størrelsen på reduksjonen ble korrelert med alvorlighetsgraden av spilleavhengigheten, som vurdert med et spørreskjema for spill42. De motsatte retningene av aktivitetsendringene (hyperaktiveringer versus hypoaktiveringer sammenlignet med kontroller) kan være drevet av avkastningen (for eksempel blir ventromedial PFC-oppgave-relaterte deaktiveringer ofte sett og har blitt tilskrevet rollen som 'standard hjernenettverk43') , forskjeller i craving (craving ble rapportert i Ref 39, 40, 41 men ikke Ref. 42), oppgaveforskjeller eller metodiske faktorer, som er oppsummert på slutten av denne delen.

Forstyrrelser som er preget av nedsatt kontroll av matforbruk er også assosiert med unormal PFC-reaktivitet mot signaler. Dette er ikke uventet, gitt at disse forstyrrelsene og avhengigheten involverer lignende kompromisser i nevronale kretser44, inkludert redusert tilgjengelighet av striatal dopamin D2-reseptor45. For eksempel viste kvinner med anoreksi eller bulimi som passivt ser på bilder av matvarer (versus ikke-matrelaterte bilder), økte fMRI FETT-responser i venstre ventromedial PFC46. Sammenlignet med pasienter med bulimi, viste pasienter med anoreksi større rett OFC-aktivering som respons på matbilder, muligens impliserte denne regionen i altfor restriktiv selvkontroll; derimot ble venstre DLPFC-aktivitet til disse bildene redusert hos pasienter med bulimi sammenlignet med sunne kontroller, muligens impliserende denne regionen i tap av kontroll over matinntak46. I en annen studie viste unge kvinner med spiseforstyrrelser, men ikke kontrollpersoner, aktivering av venstre ventromedial PFC under valget av det mest negative ordet fra negative kroppsbilde-relaterte ordsett (sammenlignet med under valget av det mest nøytrale ordet fra nøytrale ordsett) 47. Slike forskjeller ble ikke observert for generelt negative ord, noe som indikerer at denne regionens aktivering ble drevet av ord som er sterkest relatert til den faktiske bekymringen til denne pasientgruppen. Sett sammen med resultatene i de patologiske gamblerne beskrevet ovenfor42, kan ventromediale PFC-responser spore den følelsesmessige relevansen av signaler med størst bekymring for pasientpopulasjonen det gjelder (det vil si å vinne eller unngå tap for personer med patologisk spill, kroppsbilde for personer med spiseforstyrrelser og narkotikarelaterte signaler for rusavhengige individer) og kunne tjene som et mål for å spore terapeutiske inngrep i avhengighet, som nylig ble foreslått48, 49.

Effekt av avholdenhet, forventning og kognitive intervensjoner. Her foreslår vi at kognitiv intervensjon og langvarig avholdenhet demper kusinduserte responser i PFC, og at medikamentrelatert forventning og kortvarig avholdenhet har motsatt effekt. Effekten av kortvarig avholdenhet på PFC-cue-relatert aktivitet har vært mest omfattende undersøkt i nikotinavhengighet (Tilleggsinformasjon S4 (tabell)). I en arteriell spin-merking MR-studie, økte 12-timers avholdenhet hos røykere trang, global CBF og regional CBF i OFC, og reduserte CBF i riktig PFC, med CBF-endringer i alle ROI-er som korrelerte med trang og abstinenssymptomer50. Slik forbedret signalreaktivitet ble også rapportert i lengre perioder med avholdenhet - opptil 8 dager i DLPFC, ACC og underlig frontal gyrus hos kvinnelige røykere51 - og også positivt korrelert med craving52. Noen studier rapporterer imidlertid ingen effekt av avholdenhet på cue-indusert PFC-aktivitet53. Dette kan muligens tilskrives andre faktorer som bidrar til betydelig variasjon i resultatene, for eksempel forventningen om å røyke ved slutten av studien54. Som omtalt ovenfor13, kan forventning alene etterligne virkningene av akutt medikamentinntak på PFC-aktivering hos avhengige personer. Studier der alle tre variablene - forventning til medikamentadministrasjon, eksponering for medikamentrelaterte signaler og avholdenhet - blir undersøkt for hovedeffekter og interaksjonseffekter på PFC-aktivitet vil være nyttige, spesielt hvis de involverer store prøver. Den tidsmessige dynamikken i PFC-reaktivitet gjenstår også å utforske i langsgående studier, og sporer det samme individet gjennom lengre avholdenhetsperioder.

En lovende linje med forskning utforsker atferdsmodulering av køreaktivitet. For eksempel ble en rolle for mOFC i undertrykkelsen av suggerasjon foreslått av funn fra en fersk PET-studie hos kokainbrukere. Trangen økte etter å ha sett en video av kokainrelaterte signaler, og sugenivået korrelerte med glukosemetabolismen i det mediale PFC55. Det var viktig at deltakerne ble instruert - før de så videoen - om å hemme suget, reduserte metabolismen i høyre mOFC, og dette ble assosiert med aktivering av den høyre, underordnede frontale gyrusen (Brodmann-området 44), som er en avgjørende region for hemmende kontroll. Hos behandlingssøkende sigarettrøykere var instruksjonen om å motstå trang mens du ser på røykerelaterte videoer assosiert med DLPFC og ACC-aktivering, selv om denne aktiveringen uventet korrelerte positivt med craving56. En fersk undersøkelse antyder at retningen for endringen i aktivitet og korrelasjon med trang kan moduleres av atferdsstrategien som brukes for å undertrykke trangen. I denne elegante studien ble sigarettrøykere instruert om å vurdere de umiddelbare versus langsiktige konsekvensene av å konsumere stimuli som er avbildet på bilder (sigarettrelaterte versus matrelaterte signaler) 57. Tatt i betraktning de langsiktige konsekvensene var assosiert med økt aktivitet i PFC-regioner assosiert med kognitiv kontroll (DLPFC og dårligere frontal gyrus) og med redusert aktivitet i PFC-regioner assosiert med trang (mOFC og ACC). I tillegg reduserte den selvrapporterte trangen når personer vurderte de langsiktige konsekvensene, og det var negativt korrelert med aktivitet i dACC og DLPFC. En formidlingsanalyse viste at assosiasjonen mellom økt aktivitet i DLPFC og reguleringsrelaterte reduksjoner i trang ikke lenger var signifikant etter å ha inkludert redusert aktivitet i ventral striatum i modellen. Ikke desto mindre er prekliniske studier som bruker ablasjon eller optogenetiske verktøy nødvendige for å bedre forstå interaksjonen mellom PFC og det ventrale striatum for å undertrykke trangsvar. Samlet gir resultater fra studier som bruker atferdsmessige tilnærminger for å undertrykke trang støtte til vår foreslåtte modell (fig. 3), som skiller mellom PFC-regioner som letter ikke-medikamentell relatert kognitiv innsats og hemmende kontroll (DLPFC, dACC og inferior frontal gyrus) og de som gjenspeiler medikamentell relatert emosjonell bekymring, sug og tvangsmessig atferd (mOFC og ventral ACC).

For å oppsummere, etterligner eksponering for medikamentrelaterte signaler effekten av direkte medikamentadministrasjon på PFC-aktivitet hos medikamentavhengige individer, selv om virkningen av varigheten av avholdenhet og forventning om medisinbruk (og relaterte prosesser som dannelse av medikamentrelaterte minner) , og deres unike bidrag til PFC-funksjon, gjenstår å vurdere i store utvalgsstørrelser. Ved å utvide studier av køreaktivitet til å omfatte ytterligere nevropsykologiske funksjoner, og ved å utforske retningen på korrelasjoner mellom PFC-aktivitet og spesifikke sluttpunkter (for eksempel trang), vil den funksjonelle betydningen av aktiveringer av spesifikke PFC-regioner i avhengighet bli tydeligere. En ytterligere anbefaling for fremtidige studier om køreaktivitet er å gjennomføre direkte sammenligninger mellom økter (for eksempel avholdenhet versus metthetsfølelse) og oppgaveforhold (for eksempel medikament kontra nøytrale signaler) og å utføre helhjernekorrelasjoner med de respektive atferdsendringene. Fremtidige studier kan også sammenligne varigheten og mønsteret av PFC-aktivering etter akutt medikamenteksponering og etter eksponering for betingede ledetråder i de samme forsøkspersonene. Studier av ikke-avhengige individer kan brukes til å vurdere virkningen av berøvelse (for eksempel mat) og presserende behov (for eksempel sult, seksuell lyst og motivasjon for prestasjoner) på PFC-reaktivitet. For eksempel, hos unge sunne kontroller, var craving etter innbilde matvarer - indusert av et monotont kosthold - assosiert med aktivering i flere limbiske og paralimbiske regioner, inkludert ACC (Brodmann-området 24) 58.

Det er viktig å merke seg at ettersom vi ikke har gjennomgått den ventrale striatal litteraturen - og derfor ikke kan foretas direkte sammenligninger mellom PFC og subkortikale svar på disse stimuli - kan vi ikke utlede, uansett hvor fristende dette kan være, at PFC-aktivitet i seg selv kan bidra til givende effekter av medisiner og medikamentelle signaler.

Svar til ikke-medikamentell belønning

Vi foreslår at hos individer med rusavhengighet er PFC-aktivitet som respons på ikke-medikamentrelaterte belønninger motsatt av PFC-aktivitetsendringer som kjennetegner medikamentrelatert prosessering (Fig. 3). Spesielt hos avhengige personer som er i en tilstand av sug, rus, abstinens eller tidlig avholdenhet, vil PFCs følsomhet for ikke-medikamentrelaterte belønninger bli betydelig dempet sammenlignet med hos friske ikke-avhengige personer. Nedsatt følsomhet for ikke-medikamentrelaterte belønninger er faktisk en utfordring i terapeutisk rehabilitering av pasienter med rusforstyrrelser. Derfor er det viktig å studere hvordan medikamentavhengige individer reagerer på ikke-medikamentrelaterte forsterkere.

En slik nedsatt følsomhet for ikke-medikamentrelatert belønning er blitt forklart som en allostatisk tilpasning59. I denne tolkningen fører hyppig og høy dose medikamentbruk til kompenserende hjerneendringer som begrenser appetittvekkende hedoniske og motivasjonsprosesser ('belønning'), i stedet for å styrke aversive (motstander eller '' anti-belønning '') systemer60. Denne prosessen ligner på toleranse der følsomhet for belønning reduseres. Den fanges også opp av motstander-prosesshypotesen som er fremlagt av Slomon og Corbit61, 62, som beskriver den tidsmessige dynamikken i motstridende emosjonelle responser; her har negativ forsterkning (for eksempel tilbaketrekning) forrang over positiv forsterkning (for eksempel stoffindusert høy) i overgangen fra sporadisk rusbruk til avhengighet. Denne prosessen er relevant for følelsesmessig reaktivitet og følelsesregulering, som, i den grad følelser blir definert som 'tilstander fremkalt av forsterkere'63, er det vanskelig å bli svekket i rusavhengighet, spesielt under narkotikabasert prosessering som trang og bingeing.

Anhedonia er et definerende kjennetegn på medikamentavhengighet64, og kriterier for alvorlig depressiv lidelse - som inkluderer anhedoni som et kjernesymptom - blir oppfylt av mange medikamentavhengige individer (for eksempel 50% av kokainavhengige individer65). Den sterke sammenhengen mellom humørsykdommer og rusforstyrrelsesforstyrrelser er ikke begrenset til depresjon66; for eksempel er emosjonell nød en risikofaktor for tilbakefall av medikamenter67. Imidlertid er forskning på hvordan endret emosjonsbehandling er implisert i rusforstyrrelsesforstyrrelser i begynnelsen 68, 69, som diskutert nedenfor (Tilleggsinformasjon S5 (tabell)).

Penger er en effektiv abstrakt, sekundær og generaliserbar forsterker som tilegner seg verdien ved sosial interaksjon, og de brukes i emosjonell læring i hverdagslig menneskelig opplevelse; kompromittert behandling av denne belønningen kan derfor peke på en sosialt ufordelaktig emosjonell læringsmekanisme i avhengighet. Desto mer tydelig gitt den sterke motivasjons- og opphissingsverdien som normalt er forbundet med denne belønningen, vil bekrefte ideen om at i avhengighet blir hjernebelønningskretser "kapret" av narkotika, selv om muligheten for et eksisterende underskudd i behandling av belønninger kan heller ikke utelukkes.

En fMRI-studie undersøkte hvordan kokainavhengige individer og kontroller reagerte på å motta monetær belønning for riktig ytelse på en vedvarende oppmerksomhet og tvangsvalg70. I kontroller var vedvarende monetær belønning (gevinst som ikke varierte innenfor oppgaveblokker og som var fullt forutsigbar) assosiert med en trend for venstre lateral OFC å svare på en gradert måte (aktivitet monotont økt med mengde: høy gevinst> lav gevinst> ingen gevinst), mens DLPFC og rostral ACC reagerte likt på ethvert pengebeløp (høy eller lav gevinst> ingen gevinst). Dette mønsteret samsvarer med OFCs rolle i behandlingen av relativ belønning, som dokumentert i ikke-menneskelige 71 og menneskelige fag72, 73, 74, 75, 76, og med DLPFCs rolle i oppmerksomhet77. Kokainavhengige forsøkspersoner viste reduserte fMRI-signaler i venstre OFC for høy gevinst sammenlignet med kontroller og var mindre følsomme for forskjeller mellom monetære belønninger i venstre OFC og i DLPFC. Bemerkelsesverdig at mer enn halvparten av de kokainavhengige forsøkspersonene vurderte verdien av alle pengebeløpene likt (det vil si US $ 10 = US $ 1000) 78. Åttifem prosent av variansen i disse rangeringene kan tilskrives de laterale OFC- og mediale frontale gyrusene (og amygdala) -responsene på pengebelønning hos de avhengige fagene. Selv om disse funnene må replikeres i større utvalgstørrelse og med mer følsomme oppgaver, antyder de likevel at noen kokainavhengige individer kan ha redusert følsomhet for relative forskjeller i verdien av belønningen. En slik 'flating' av den oppfattede forsterkningsgradienten kan ligge til grunn for oververdivurdering eller skjevhet mot umiddelbare belønninger (for eksempel et tilgjengelig medikament) 79 og diskontering av større, men forsinkede belønninger80, 81, og reduserer derfor vedvarende motivasjonsdrift. Disse resultatene kan være terapeutisk relevante ettersom monetær forsterkning i miljøer med godt tilsyn har vist seg å styrke legemiddelavhold 82, og kan også være relevant for å forutsi kliniske resultater. I tråd med denne ideen, i en lignende populasjonsgruppe, var graden av dACC hypoaktivering i en oppgave der riktig ytelse ble lønnet lønnet, korrelert med hyppigheten av kokainbruk, mens graden av rostroventral ACC (utvidet til mOFC) hypoaktivering korrelert med oppgave- indusert suget undertrykkelse 83. Det var en omvendt sammenheng mellom disse PFC-ROIene med køreaktivitet i mellomhjernen hos kokainavhengige forsøkspersoner, men ikke hos kontrollpersoner, noe som impliserer disse ACC-underavdelingene i reguleringen av automatiske medikamentresponser84.

Det skal bemerkes at i studiene beskrevet ovenfor ble ikke forsøkspersoner bedt om å velge mellom økonomiske belønninger. Vi spår at valg på lignende måte vil følge en lineær funksjon (valg av høyere over lavere belønning) i sunne kontroller mer enn hos avhengige individer, som vi forventer å vise mindre fleksibilitet i valg (valg av medikament fremfor andre forsterkere), spesielt under suget og overstadig . Studier som tillater forsøkspersoner å velge mellom forsterkere, har stort sett blitt utført på forsøksdyr. Disse studiene har vist at tidligere valgte medisineksponerte dyr, når de blir valgt, stoffet fremfor nyhet85, adekvat mors oppførsel86 og til og med mat87, 88, 89, noe som indikerer at eksponering av medikamenter kan redusere den opplevde verdien av naturlig belønning, også de som er nødvendig for å overleve. I en nylig human neuroimaging-studie der forsøkspersoner kunne vinne sigaretter eller penger, var røykere av og til mer motiverte for å skaffe penger enn sigaretter, mens avhengige røykere gjorde lignende anstrengelser for å vinne penger eller sigaretter90. En lignende gruppe ved belønningsinteraksjon ble observert i høyre OFC, bilaterale DLPFC og venstre ACC, slik at i noen tilfeller røykere disse regionene viste høyere aktivitet for stimuli som forutsi en økende monetær belønning enn til stimuli som forutsi en sigarettbelønning, mens de avhengige røykere viste ingen signifikante forskjeller i slik forventet hjerneaktivitet. Disse regionene viste også høyere aktivering av penger iblant enn hos avhengige røykere90.

Disse resultatene, sammen med atferdsresultater på nevropsykologiske tester hos kokainavhengige individer91, 92 (se også boks 2), bidrar til vår forståelse av hvordan relative belønningspreferanser kan endre seg i avhengighet slik at preferansen for stoffet konkurrerer med (og noen ganger overstiger) preferanse for andre forsterkere, med en samtidig reduksjon i evnen til å tildele relative verdier til ikke-medikamentrelaterte belønninger.

Følelsesmessig reaktivitet.

Flere studier som er gjennomgått ovenfor sammenlignet PFC-responser på ikke-bekymringsspesifikke, men følelsesmessig vekkende stimuli med svar på bekymringsrelaterte (for eksempel narkotikarelaterte) signaler25, 26, 28, 46, 47 (Tilleggsinformasjon S3 (tabell)) . PFC var hyperaktiv som respons på bilder fra alle emosjonelle kategorier i alkoholavhengige forsøkspersoner28, den fremre PFC var hypoaktiv som respons på hyggelige bilder hos heroinavhengige individer26, og hos pasienter med spiseforstyrrelser var PFC-respons på aversive bilder normale46, 47. Således, i motsetning til modellens spådommer (fig. 3), var det ingen forskjeller i PFC-responsen mellom medikamentrelaterte og affektive, men ikke-medikamentrelaterte signaler i noen av disse studiene. Dette resultatet, og variabiliteten i resultatmønsteret, kan tilskrives - blant andre faktorer - det lille antallet studier, forskjeller mellom studier (som prøvestørrelser, det primære stoffet for misbruk og varighet av avholdenhet) og følsomheten til tiltak brukt. Fremtidige studier vil ha nytte av å bruke hendelsesrelaterte potensielle opptak eller elektroencefalografi, som har mye høyere tidsoppløsning enn fMRI eller PET.

Et tydeligere bilde kommer frem når studier inkorporerer emosjonell prosessering i kognitive-atferdsoppgaver (Tilleggsinformasjon S5 (tabell)). Når det for eksempel ble pålagt å være empatisk med en hovedperson i en serie tegneserier, som hver skildrer en novelle, ga metamfetaminavhengige personer færre riktige svar enn kontroller på spørsmålet “hva vil få hovedpersonen til å føle seg bedre?” 93. Sammenlignet med kontrollpersoner, viste de avhengige individene også hypoaktivering i OFC (og hyperaktivering i DLPFC) når de svarte på dette spørsmålet. Med unntak av en studie hos abstinente heroinavhengige individer94, rapporterte andre lignende studier også forskjeller mellom avhengige og kontrollgrupper i PFC-svar på oppgaver som krever behandling av emosjonelle stimuli som ansikter, ord eller komplekse scener. For eksempel, når menn med alkoholavhengighet bedømte intensiteten til fem ansiktsuttrykk, var negative uttrykk assosiert med lavere aktiveringer i venstre ACC, men høyere aktiveringer i venstre DLPFC og høyre dACC sammenlignet med kontroller95. I tillegg, sammenlignet med sunne kontroller, viste kokainbrukere ACC og dorsomedial PFC-hypoaktiveringer mens de utførte en bokstavdiskrimineringsoppgave under presentasjonen av et sett med hyggelige (kontra nøytrale) bilder og hyperaktiveringer i den bilaterale DLPFC under presentasjonen av ubehagelige (kontra behagelige) pictures96. Tilsvarende, sammenlignet med sunne kontroller, viste marihuana-røykere venstre ACC-hypoaktivering, og høyre DLPFC og dårligere frontal gyrus-hyperaktiveringer som svar på presentasjon av maskerte sinte ansikter (kontra nøytrale ansikter); høyre ACC-svar positivt korrelert med frekvensen av medikamentbruk og bilaterale ACC-responser korrelert med cannabinoidnivå i urin og alkoholbruk97. Derimot var venstre dACC hyperaktiv hos metamfetaminavhengige forsøkspersoner sammenlignet med kontroller når man bedømte emosjonelt uttrykk på ansikter i en affektmatchende oppgave (mot å dømme formen til abstrakte figurer), og dette var forbundet med mer selvrapportert fiendtlighet og mellommenneskelig følsomhet i de avhengige forsøkspersonene98.

Til sammen indikerer disse studiene at DLPFC for det meste er hyperaktiv under følelsesbehandling hos avhengige individer sammenlignet med kontrollpersoner, spesielt for negative følelser. ACC viser blandede resultater, men med flere studier som viser hypoaktivitet enn hyperaktivitet. Det er mulig at DLPFC hyperaktivitet kan kompensere for ACC hypoaktivitet, noe som ville forklare mangelen på forskjell i oppgaveytelse mellom rusmisbrukere og sunne kontroller i de fleste av disse studiene. Ulemper og / eller impulsiv atferd kan observeres under større emosjonelle opphissingsutfordringer som stress, trang eller vanskeligere oppgaver. Det er klart at rollene til disse regionene i forhold til den foreslåtte modellen (figur 3) må forstås bedre. Det er mulig at negativ følelsesmessig opphisselse øker risikoen for narkotikabruk hos avhengige individer, spesielt i situasjoner som legger ytterligere belastning på de begrensede kognitive kontrollressursene, ved å rekruttere høyere ordens PFC-lederfunksjon (formidlet av DLPFC). Denne tolkningen stemmer overens med konkurransen mellom medikamentelle og ikke-medikamentrelaterte prosesser og mellom 'kalde' og 'varme' prosesser i modellen (fig. 3c).

Selv om flere av de ovennevnte studiene brukte negativt stimulert stimuli, er et langvarig spørsmål om endret følsomhet for ikke-medikamentforsterkere hos avhengige individer også gjelder for negative forsterkere som tap av penger. Dyrestudier viser at 'avhengige' forsøkspersoner manifesterer vedvarende narkotikasøk, selv om stoffet er forbundet med å motta elektrisk støt99. Hos mennesker er det rapportert om hypoaktivering i riktig ventrolateral PFC hos røykere under pengetap, og hos spillere under monetær gevinst100 (Supplerende informasjon S5 (tabell)). Selv om det er helt klart behov for flere studier, har implikasjonen av redusert følsomhet for negative forsterkere i avhengighet praktiske implikasjoner, i tillegg til positive forsterkere (som bilag og privilegier), blir negative forsterkere (som fengsel) i økende grad brukt i ledelsen av narkotikamisbrukere. Intervensjoner kan optimaliseres ved å velge den mest effektive typen og dosen av forsterkeren. Fremtidige studier kan også bidra til å finne ut om avhengige personer kan ty til å ta narkotika fordi de lett kjeder seg, frustrerte, sinte eller redde, kanskje som et resultat av endret PFC-funksjon. Lav terskel for å oppleve noen av disse følelsene, eller manglende evne til å opprettholde målrettet oppførsel (for eksempel å fullføre en kjedelig oppgave) når du opplever disse følelsene, kan være assosiert med nedsatt hemmende kontroll (det vil si forbedret impulsivitet) som omtalt nedenfor. Hos kokainavhengige individer tilvenner PFC-aktivitet for tidlig til gjentatt presentasjon av et insentiv vedvarende oppmerksomhetsoppgave101, som kan være et mål på kompromittert innsatsens bærekraft og resultere i utilstrekkelig engasjement i behandlingsaktiviteter.

Hemmende kontroll i avhengighet

Narkotikamisbruk er preget av milde, men allikevel gjennomgripende, kognitive forstyrrelser102 som kan akselerere forløpet, true vedvarende avholdenhet 103 eller øke slitasje fra behandling104, 105. PFC er viktig for mange av disse kognitive prosessene, inkludert oppmerksomhet, arbeidsminne, beslutningstaking og forsinkelse diskontering (tabell 1), som alle er kompromittert hos avhengige individer, som omtalt andre steder106. En annen viktig kognitiv funksjon av PFC er selvkontroll, og her fokuserer vi på PFCs rolle i denne prosessen i avhengighet (Supplerende informasjon S6 (tabell)). Selvkontroll refererer blant annet til en persons evne til å veilede eller stoppe en atferd, spesielt når atferden kanskje ikke er optimal eller fordelaktig, eller blir oppfattet som feil ting å gjøre. Dette er avhengig av avhengighet, til tross for en viss bevissthet om de ødeleggende konsekvensene av narkotika (se også avsnittet nedenfor om sykdomsbevissthet i avhengighet), viser personer som er avhengige av narkotika en nedsatt evne til å hemme overdreven narkotikamisbruk. Nedsatt hemmende kontroll, som er en nøkkeloperasjon i selvkontroll, vil sannsynligvis også bidra til engasjement i kriminelle aktiviteter for å skaffe stoffet, og til å ligge til grunn for svekket regulering av negative følelser, som foreslått ovenfor. Disse svekkelsene kan også disponere enkeltpersoner for avhengighet. I samsvar med tidligere rapporter107, forutsier barnas selvkontroll i løpet av deres første tiår av livet stoffavhengighet i deres tredje tiår av livet108.

Gå / no-go og stopp signalreaksjonstidsoppgaver.

Oppgaver som ofte brukes til å måle hemmende kontroll er go / no-go oppgaven og stoppsignal reaksjonstid oppgaven (SSRT). I go / no-go-oppgaven viste kokainavhengige individer flere feil i utelatelse og kommisjon enn kontroller, og dette har blitt tilskrevet hypoaktivering i dACC under stoppforsøk109. I en annen studie ble dette hemmende atferdsunderskuddet hos kokainbrukere forverret av en høyere belastning på arbeidsminnet; igjen ble dACC-hypoaktivering assosiert med mangelfull oppgaveutførelse110. Tilsvarende viste heroinavhengige menn saktere reaksjonstider i go / no-go oppgaven, sammen med hypoaktivering i ACC og medial PFC111. Resultater fra SSRT er vanskeligere å tolke. For eksempel var ACC hypoaktiv under vellykkede responsinhibisjoner sammenlignet med mislykkede responsinhibisjoner hos kokainavhengige menn, og deres atferdsytelse var lik den for kontroller112. ACC var også hypoaktivt under både nøye atferdsjustering og risiko for å ta på seg denne oppgaven hos avholdende alkoholikere, spesielt hos personer med høyere alkoholtrang på tidspunktet for fMRI-skanningen113. Derimot var ACC hyperaktiv under inhiberingsfeil113, muligens fordi de avholdende alkoholikerne utøvde en større oppmerksomhet når det gjaldt overvåkning for stoppsignalet enn kontroller - en funksjon som er assosiert med ACC. Økt aktivitet i andre regioner av PFC ble også rapportert hos sigarettrøykere etter en 24-timers avholdenhet, men (i motsetning til forventning om økt regional aktivering) ble nøyaktigheten redusert114 (Tilleggsinformasjon S4 (tabell)).

Den store variasjonen i resultatene fra disse studiene er muligens forårsaket av forskjeller i analysene, typen sammenligning og av resultatforskjeller mellom gruppene, i tillegg til andre variabler. Likevel dukker det opp et mønster der dACC er hypoaktiv under disse hemmende kontrolloppgavene, og denne hypoaktiviteten er hovedsakelig assosiert med nedsatt ytelse, spesielt med kortere avholdenhetstid. Målrettede kognitive atferdsinngrep kan lindre denne dysfunksjonen. For eksempel forbedret informativ cueing (som å gi en advarsel om en forestående no-go-prøve) hemmende kontroll i en go / no-go-oppgave, og dette ble korrelert med forbedret ACC-aktivering i metamfetaminavhengige individer115. Slike kognitive atferdsinngrep kan brukes som nevrale rehabiliteringsøvelser og kombinert med samtidig administrering av medisiner, som diskutert nedenfor.

Stroopoppgaver.

Inhiberende kontroll kan også vurderes ved bruk av farge-ordet Stroop oppgave116. Tregere ytelse og flere feil under inkongruente forsøk med denne oppgaven er et kjennetegn på PFC-dysfunksjon. Neuroimaging-forskning har vist at dACC og DLPFC er involvert i denne oppgaven117, 118, 119, med distinkte roller for disse regionene innen konfliktdeteksjon (dACC) og oppløsning (DLPFC) 120.

Studier som bruker fargeoppgaven Stroop-oppgave hos avhengige individer rapporterer resultater som for det meste gjenspeiler de som er rapportert ovenfor. For eksempel hadde kokainmisbrukere lavere CBF i venstre dACC og høyre DLPFC under inkongruente studier sammenlignet med kongruente studier, mens høyre ACC viste motsatt mønster; dessuten ble riktig ACC-aktivering negativt korrelert med kokainbruk121 (Tilleggsinformasjon S6 (tabell)). Hos menn som bruker marihuana ble lavere CBF under denne oppgaven rapportert i flere PFC-regioner, inkludert perigenual ACC, ventromedial PFC og DLPFC122. Metamfetaminavhengige forsøkspersoner viste også hypoaktiveringer i det hemmende kontrollnettet, inkludert dACC og DLPFC, mens de utførte denne oppgaven123. I samsvar med virkningen av avholdenhet på go / no-go-oppgaven rapportert over114, sigarettrøykere som ble testet etter en 12-timers avholdenhet, hadde redusert reaksjonstider, og forbedret dACC og redusert høyre DLPFC-svar på de inkongruente forsøkene på fargeordet Stroop oppgave124 (Tilleggsinformasjon S4 (tabell)). Det er viktig at en fMRI-studie viste at aktivering av ventromedial PFC (Brodmann-områdene 10 og 32) under en farge-Stroop-oppgave utført 8 uker før behandlingsstart forutslo behandlingsresultat hos kokainavhengige individer125.

I den følelsesmessige varianten av denne oppgaven erstattes fargeord med emosjonelle ord eller bilder som er relatert til et bestemt individs bekymringsområde, for eksempel alkoholrelaterte ord for alkoholavhengige individer. Selv om både de klassiske og de emosjonelle Stroop-testene innebærer behovet for å undertrykke svar på distraherende stimulusinformasjon mens selektivt opprettholdes oppmerksomheten på stimulusegenskapen som er nødvendig for å fullføre oppgaven, bruker bare den emosjonelle Stroop-oppgaven følelsesmessig relevans som en distraktør. Slike følelsesmessige Stroop-design kan potensielt avgrense den endrede PFC-aktiviteten i avhengighet: er den generaliserbar til noen form for konflikt, eller forekommer den spesifikt under konflikter i en rusrelatert sammenheng?

En fMRI-studie hos sentralstimulerende brukere viste oppmerksomhetsskjevhet til medikamentrelaterte ord: avhengige individer, men ikke kontroller, viste mer oppmerksomhetsskjevhet til medikamentrelaterte ord (målt som median respons latenstid for korrekt identifiserte farger på medikamentrelaterte ord minus median respons latens for riktig identifiserte farger på matchede nøytrale ord), som ble korrelert med forbedrede venstre ventrale PFC-svar. Slike svar ble ikke observert for fargeord Stroop oppgaven126. På samme måte forsterket medikamentrelaterte bilder dACC-responser til oppgaverelevant informasjon hos sigarettrøykere127. Disse funnene tyder på at det i rusavhengighet er behov for flere ressurser fra toppen og ned for å fokusere på kognitive oppgaver når medikamentrelaterte signaler er til stede som distraherende (og dermed forspenner oppmerksomheten) under oppgaven. Konflikt med disse og andre resultater128 er studier på nåværende kokainbrukere, der medikamentrelaterte ord ikke ble assosiert med tregere ytelse eller flere feil83, 129. Denne forskjellen kan være relatert til oppgaveutforming eller behandlingssøkende status for deltakerne i studien; vi spår at forbedret konflikt mellom stoffrelaterte ord og nøytrale ord kjennetegner de individer som prøver å avstå fra narkotika. Bevis for en slik effekt hos sigarettrøykere ble nylig publisert130.

Effekter av medisineadministrasjon under hemmende kontrolloppgaver.

Underskudd i følelsesregulering og hemmende kontroll hos avhengige individer og forbedring av PFC-aktivitet ved direkte legemiddeladministrasjon (se ovenfor og tilleggsinformasjon S2 (tabell)) sammen kunne støtte selvmedisineringshypotesen131, 132. I følge denne hypotesen kan legemiddeladministrasjon - og de tilhørende økningene i PFC-aktivitet - forbedrer de emosjonelle og kognitive underskuddene som er tilstede hos rusavhengige individer. En slik selvmedisinerende effekt har tidligere blitt anerkjent av behandlingssamfunnet, noe som fremgår av bruk av metadon (et syntetisk opioid) som en standard agonistsubstitusjonsterapi for heroinavhengighet. I en fMRI-studie var det å se på heroinrelaterte signaler assosiert med mindre trang under en postdose enn under en pre-dose metadon-økt hos heroinavhengige individer, med samtidig reduksjon i signalerelaterte svar i den bilaterale OFC133 (Supplerende informasjon S4 (bord)). Empirisk støtte begynner å akkumuleres for en lignende effekt hos kokainavhengige individer. For eksempel forbedret intravenøs kokain (som øker ekstracellulære dopaminnivåer) hos kokainbrukere hemmende kontroll i en go / no-go-oppgave, og dette var assosiert med normalisering av ACC-aktivitet og forbedret riktig DLPFC-aktivering under oppgaven134. Intravenøs MPH (som også øker ekstracellulært dopaminnivå) forbedret på samme måte ytelsen på SSRT hos kokainmisbrukere, og dette ble positivt korrelert med inhiberingsrelatert aktivering av venstre midtre frontale cortex og negativt korrelert med aktivitet i ventromedial PFC; etter MPH viste aktivitet i begge regioner en trend for normalisering135. En PET-studie viste at oral MPH dempet redusert metabolisme i limbiske hjerneområder - inkludert lateral OFC og DLPFC - som fulgte eksponering for kokainrelaterte signaler hos kokainavhengige individer136. Det reduserte også feil i kommisjonen, et vanlig mål på impulsivitet, under en stoffrelevant følelsesmessig Stroop-oppgave, både hos kokainavhengige individer og kontroller, og hos de avhengige individer var denne reduksjonen forbundet med normalisering av aktivering i rostroventral ACC (utvidet til mOFC) og dACC; dACC-oppgavelatert aktivering før MPH-administrasjon ble korrelert med kortere bruk av alkohol137 (figur 4). Selv om det gjenstår å studere om eller hvordan de noradrenerge effektene av MPH bidrar til de 'normaliserende' effektene hos kokainbrukere, tilsammen antyder disse resultatene at de dopaminforbedrende effektene av MPH kan brukes til å lette endringer i atferd hos avhengige individer ( forbedre for eksempel selvkontroll), spesielt hvis MPH-behandling kombineres med spesifikke kognitive inngrep.

Figur 4 | Effekten av oral metylfenidat på fremre cingulate cortex aktivitet og funksjon i kokainavhengighet.

Metylfenidat forbedrer funksjonell MR-cingulatrespons og reduserer provisjonsfeil på en fremtredende (vederlagt signalreaktivitet) kognitiv oppgave hos personer med kokainavhengighet. a | Et aksialt kart over de kortikale regionene som viste forbedrede responser på metylfenidat (MPH) sammenlignet med en placebo hos kokainavhengige individer. Disse regionene er den dorsale anterior cingulate cortex (dACC; Brodmann-områdene 24 og 32) og rostroventromedial ACC (rvACC) som strekker seg til den mediale orbitofrontale cortex (mOFC; Brodmann-områdene 10 og 32). Betydningsnivåene (T-score) for aktiveringene er fargekodet (vist med fargeskalaen). b | Korrelasjon mellom FETT signal (presentert som% signalendring fra placebo) i rvACC som strekker seg til mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmann-områdene 10 og 32) under behandling av medikamentrelaterte ord og nøyaktighet på fMRI-oppgaven (begge er delta score: MPH minus placebo). Forsøkspersonene er 13 individer med kokainbrudd og 14 sunne kontroller. Figur er gjengitt, med tillatelse, fra Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Alle rettigheter forbeholdt.

Det skal bemerkes at effekten av dopaminagonister på normalisering av hjerneadferdens reaksjoner på emosjonelle eller kognitive kontrollutfordringer kan avhenge av mønstre av tvangsmiddelbruk126 eller andre individuelle forskjeller, for eksempel selvkontroll og grunnleggende medisinbruk i løpet av livet, men disse mulighetene gjenstår å bli studert i større prøvestørrelser. Ikke-dopaminerge prober (for eksempel kolinergiske eller AMPA-reseptoragonister) kan tilby ytterligere farmakologiske mål for behandling av kokainavhengighet138.

Oppsummert antyder resultater av studier på hemmende kontroll i medikamentavhengighet at det er dACC-hypoaktivitet og mangelfull hemmende kontroll hos medikamentavhengige individer. Forsterket PFC-aktivitet er rapportert etter kortvarig avholdenhet, ved eksponering for medikamentrelaterte signaler og for selve medikamentet (eller lignende farmakologiske midler). Selv om medikamenteksponering også er assosiert med bedre ytelse i disse kognitive oppgavene, har kortvarig avholdenhet og eksponering for medikamentrelaterte signaler det motsatte resultatet av oppgaveutførelsen. Sett i sammenheng med den foreslåtte modellen (fig. 3), selv om overgrepsmidler tilbyr midlertidig lindring, har kronisk selvmedisinering med disse stoffene langsiktige konsekvenser - reduserte hemmende kontrollmekanismer og tilhørende følelsesmessige forstyrrelser - som kanskje ikke kan lindres med kortvarig avholdenhet, og som er tilbøyelige til å bli gjenfunnet ved eksponering for medikamentrelaterte signaler. Normalisering av disse funksjonene, bruk av empirisk baserte og målrettede farmakologiske og kognitive-atferdsintervensjoner - i kombinasjon med de aktuelle forsterkere - bør bli et mål i behandlingen av avhengighet.

Sykdomsbevissthet i avhengighet

Kapasiteten for innsikt i vår indre verden (som omfatter interceptjon, men utvider seg til høyere ordens emosjonell, motivasjonsmessig og kognitiv selvbevissthet) er delvis avhengig av PFC. Gitt funksjonshemningene i PFC-funksjonen hos personer med avhengighet som er gjennomgått ovenfor, er det mulig at en begrenset bevissthet om omfanget av atferdssvikt eller behovet for behandling kan ligge til grunn for det som tradisjonelt er tilskrevet 'fornektelse' i rusavhengighet - det vil si antagelsen om at den avhengige pasienten er i stand til å forstå fullt ut hans eller hennes underskudd, men velger å ignorere dem, kan være feil. Faktisk har studier nylig antydet at avhengige ikke er helt klar over alvorlighetsgraden av sykdommen deres (det vil si deres narkotikasøking og atferd og dens konsekvenser), og dette kan være forbundet med underskudd i kontrollnettverket139.

Flere studier har gitt bevis for en dissosiasjon mellom selvoppfatning og faktisk atferd i avhengighet. For eksempel, i sunne kontroller, ble hastigheten og nøyaktigheten av svarene for en høy monetær tilstand sammenlignet med en nøytral signal i et monetært lønnet tvangsvalg vedvarende oppmerksomhetsoppgave korrelert med egenrapportert engasjement i oppgaven; derimot ble kokainfagens rapporter om oppgaveengasjement koblet fra deres faktiske oppgaveutførelse, noe som indikerer uoverensstemmelse mellom selvrapportert motivasjon og målstyrt oppførsel70. Ved å bruke en nylig utviklet oppgave der deltakerne valgte sine foretrukne bilder fra fire typer bilder og deretter rapporterte hva de trodde var deres mest valgte bildetype91, var uoverensstemmelsen mellom selvrapportering og faktisk valg - noe som indikerer nedsatt innsikt i ens egen valgadferd - mest alvorlig hos nåværende kokainbrukere, selv om det også var synlig hos avholdende brukere, der det var korrelert med frekvensen av nylig kokainbruk92.

En underliggende mekanisme for denne dissosiasjonen kan være en frakobling av atferdsmessige og autonome responser under reverseringslæring, slik det har vist seg å forekomme etter OFC-lesjon hos aper140. Det er bevis for lignende nevrale atferdsdissosiasjoner også hos mennesker. I en hendelsesrelatert potensiell studie ved bruk av oppgaven rapportert over70, viste kontrollpersoner endrede elektrokortikale responser og reaksjonstider i høypengetilstanden sammenlignet med den nøytrale signaltilstanden, og disse to målene for motivert oppmerksomhet var sammenkorrelert. Dette mønsteret ble ikke observert i den kokainavhengige gruppen, der evnen til å reagere nøyaktig på penger (det vil si jo mer atferdsmessig fleksibilitet til denne forsterkeren), korrelert negativt med frekvensen av nylig kokainbruk141. En annen studie viste at kontrollpersonenes valg i en gamblingoppgave ble styrt av både faktiske og fiktive feil, mens sigarettrøykere bare ble ledet av de faktiske feilene de hadde gjort, selv om de fiktive feilene induserte robuste nevrale responser142, og pekte igjen til nevrale atferdsmessige dissosiasjoner i avhengighet. I den foreslåtte modellen (fig. 3) er denne mekanismen representert av et redusert input fra kognitive kontrollregioner av høyere orden til regioner som er assosiert med emosjonell prosessering og betingede responser.

Det er viktigere at hos mennesker kan denne nevrale atferdsmessige dissosiasjonen valideres ved å sammenligne pasienters egenrapporter med informanter137, for eksempel familiemedlemmer eller behandlingsleverandører, eller med objektive mål for ytelse på nevropsykologiske tester143. Det er viktig å huske at selvrapporteringstiltak gir et viktig innblikk i slike dissosiasjoner, men gitt begrensningene ved selvrapportering, er utvikling av mer objektive mål for innsikt og bevissthet avgjørende for både forskning og kliniske formål. To lovende tiltak er feilbevissthet og påvirker samsvar. Feilbevissthet i en go / no-go-oppgave ble funnet å være redusert hos unge marihuana-misbrukere, og dette var assosiert med reduksjoner i bilateral DLPFC og høyre ACC, og med større nåværende narkotikabruk144. Hos metamfetaminavhengige forsøkspersoner var den bilaterale ventrolaterale PFC hypoaktiv under affektmatching, og dette var assosiert med mer selvrapportert alexithymia145. Ettersom bedre bevissthet om alvorlighetsgraden av narkotikabruk forutslo faktisk avholdenhet i opptil 1 år etter behandling hos alkoholikere146, kunne denne spirende forskningslinjen i stor grad forbedre vår forståelse av tilbakefall i rusavhengighet, og potensielt forbedre nåværende tilgjengelige intervensjonsmetoder, for eksempel ved å avhengige individer som har redusert selvbevissthet for skreddersydde inngrep.

Studiebegrensninger og fremtidige retninger

Hovedbegrensningen i denne gjennomgangen er vårt selektive fokus på PFC på bekostning av å ekskludere alle andre kortikale hjerneområder og subkortikale strukturer. Arkitekturen som støtter utøvende funksjon av høyere orden og top-down-kontroll er komplisert og antas å involvere flere funksjonelle nettverk som inkluderer, i tillegg til PFC, andre regioner som overlegen parietal cortex, insula, thalamus og cerebellum147. Følgelig, og også gitt de iboende begrensningene i tverrsnittsstudier av menneskelig nevroimaging, bør tilskudd til kausalitet unngås - det vil si at PFC ikke direkte driver underskuddene beskrevet i denne gjennomgangen. Fremtidige metaanalyser der forstyrrelsen av disse funksjonelle nettverk i avhengighet blir undersøkt, bør gjennomsyres av resultater fra mekanistiske studier på forsøksdyr.

Et bemerkelsesverdig problem med mange av de gjennomgåtte studiene angår deres bruk av funksjonelle ROI-analyser som noen ganger mangler de strengere statistiske korreksjonene av helhjerneanalyser. For å overvinne for eksempel spørsmål om lav effekt, er rapporterte resultater noen ganger begrenset til post-hoc-analyser i regioner som viste betydelige resultater på tvers av alle fag til alle oppgaveforhold; helhjerneanalyser av de viktigste (for eksempel gruppe eller type stimulus) eller interaksjonseffekter, eller av korrelasjoner med oppgaveprestasjon eller kliniske sluttpunkter, utføres ikke konsekvent. Derfor kan slike ROI-resultater representere en type I-feil, men de kan også savne de sentrale nevrale underlagene som er involvert i fenomenet som er undersøkt, for eksempel trang eller kontroll av craving. En måte å omgå begrensningene ved post-hoc-analyser er å utføre både hel-hjerneanalyser og bruke a priori-definerte anatomiske ROIs148, 149, som også kan bidra til å standardisere nomenklaturen til ROIs på tvers av studier. Andre vanlige problemer angår ufullstendig presentasjon av de faktiske dataene (som for eksempel ikke å gi både middel og varians, eller ikke gi scatterplots når du rapporterer korrelasjoner), som kan skjule retningen på en effekt (aktivering versus deaktivering), og potensielt øke variasjonen i publiserte resultater (for eksempel kan en hyperaktivering referere til høyere aktiveringer eller lavere deaktiveringer fra grunnlinjen). Oppsummert vil dette feltet dra nytte av standardisering - av prosedyrer relatert til avbildning, oppgaver, analyser og emnekarakterisering - som ville lette tolkbarheten til funnene. Standardisering er også avgjørende for å tillate integrering av datasett fra forskjellige laboratorier - slik datapooling vil være spesielt viktig for genetiske studier som er rettet mot å forstå samspillet mellom gener, hjerneutvikling, hjernefunksjon og medikamenters effekter på disse prosessene. For eksempel vil opprettelsen av store bildedatasett være viktig for å forstå hvordan gener som er assosiert med sårbarhet for avhengighet påvirker den menneskelige hjernen både etter akutt og gjentatt medisineksponering. Videre vil muligheten til å integrere store bildedatasett - som nylig har blitt gjort for MR-bilder av hvilende funksjonell tilkobling 150 - gi en bedre forståelse av nevrobiologien til avhengighet som i fremtiden kan tjene som biomarkør for å lede behandlingen.

Selv om det er noen få unntak (som impliserer riktig PFC, spesielt ACC og DLPFC, i kompenserende hemmende prosesser), viser dataene som er gjennomgått her ikke noe klart mønster som indikerer lateralisering av hjerneendringer hos avhengige individer. Lateralisering var imidlertid ikke fokus for utredning i noen av de gjennomgåtte studiene. Gitt at det er holdepunkter for forstyrret lateralitet under fingertapping hos kokainmisbrukere151, er det behov for studier som spesifikt undersøker PFC-lateralisering i iRISA i avhengighet. Videre er det tydelige kjønnsforskjeller i responser på medisiner og i overgangen til avhengighet, og bildediagnostiske studier øker vår forståelse av de seksuelt dimorfe trekkene i den menneskelige hjernen. Så langt har imidlertid få godt kontrollerte studier fokusert på kjønnsforskjeller i rollen som PFC i avhengighet; i stedet bruker mange studier enten kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner (for det meste menn). Studier er også nødvendig for å utforske potensielt modulerende effekter av andre individuelle egenskaper; av spesiell interesse er virkningen av co-morbide forstyrrelser (for eksempel depresjon kan forverre underskudd hos avhengige individer152) og av hyppigheten av medikamentbruk og varighet av avholdenhet (for eksempel kan kokain redusere eller maske underliggende kognitive153 eller emosjonelle154 svekkelser i kokain -tilsatte individer). Longitudinelle studier vil muliggjøre undersøkelse av disse problemene, som er av spesiell betydning for de som avstår fra medisiner i håp om at PFC-funksjonen vil komme seg. Videre vil sammenligning mellom forskjellige typer misbrukte stoffer tillate differensiering mellom faktorer som er spesifikke for visse medisiner fra faktorer som kan være vanlige på tvers av avhengighetspopulasjoner. I stedet for å behandle heterogeniteten til nevrale og atferdsendringer i avhengighet som støy, kunne studier undersøkt det med målet å svare på sentrale spørsmål: er PFC-dysfunksjon i iRISA mer fremtredende hos visse avhengige personer enn hos andre? Driver selvmedisinering medikamentbruk mer hos noen individer enn hos andre? Hvordan påvirker ko-morbid medisinbruk, som er mer regelen enn unntaket (for eksempel at de fleste alkoholikere er nikotinavhengige), påvirker nevrobiologien i avhengighet? Hva er implikasjonen av denne variasjonen for behandlingsresultatet og utvinning? Viktigst, hvordan kan vi bruke disse laboratorieresultatene på at PFC fungerer i avhengighet for å informere utformingen av effektive behandlingsinngrep?

Sammendrag og konklusjoner

Generelt har nevroavbildningsstudier avdekket et fremvoksende mønster av generalisert PFC-dysfunksjon hos rusavhengige individer som er assosiert med mer negative resultater - mer narkotikabruk, dårligere PFC-relatert oppgaveprestasjon og større sannsynlighet for tilbakefall. Hos rusavhengige individer erstattes utbredt PFC-aktivering ved inntak av kokain eller andre rusmidler og ved presentasjon av narkotikarelaterte signaler med utbredt PFC-hypoaktivitet under eksponering for høyere ordens følelsesmessige og kognitive utfordringer og / eller under langvarig tilbaketrekning når den ikke stimuleres. PFC-rollene som er mest relevante for avhengighet inkluderer selvkontroll (det vil si følelsesregulering og hemmende kontroll) for å avslutte handlinger som ikke er fordelaktige for individet, tilskrivning og opprettholdelse av motivasjonsopphisselse som er nødvendig for å engasjere seg i målstyrt atferd og selvbevissthet. Selv om aktiviteten blant PFC-regioner er svært integrert og fleksibel, slik at en hvilken som helst region er involvert i flere funksjoner, har den dorsale PFC (inkludert dACC, DLPFC og dårligere frontal gyrus) overveiende blitt implisert i top-down-kontroll og metakognitive funksjoner , den ventromediale PFC (inkludert subgenual ACC og mOFC) i følelsesregulering (inkludert kondisjonering og tildeling av insentiv oppmerksomhet til narkotika og medikamentrelaterte signaler), og den ventrolaterale PFC og laterale OFC i automatiske responstendenser og impulsivitet (Tabell 1). Dysfunksjon i disse PFC-regionene kan bidra til utviklingen av trang, tvangsbruk og 'fornektelse' av sykdom og behovet for behandling - karakteristiske symptomer på narkotikamisbruk. Denne PFC-dysfunksjonen kan i noen tilfeller gå forut for narkotikabruk og gi sårbarhet for å utvikle rusmiddelforstyrrelser (ramme 3). Uavhengig av årsakssammenheng antyder resultatene av nevroavbildningsstudiene som blir gjennomgått her muligheten for at spesifikke biomarkører kan målrettes for intervensjonsformål. For eksempel, kanskje disse PFC-abnormitetene kan brukes til å identifisere barn og unge som vil ha størst nytte av intensiv narkotikamisbruk, og kanskje medisiner kan forbedre disse underskuddene og hjelpe avhengige til å delta i rehabiliteringsbehandling.

Boks 3 | Sårbarhet og disponering for medisinbruk

Studier om hvordan pre-morbide sårbarheter - som prenatal eksponering for medisiner, familiehistorie eller utvalgte genpolymorfismer og deres interaksjoner - påvirker prefrontal cortex (PFC) -funksjon er avgjørende for utformingen av fremtidig intervensjon og muligens forebyggingsarbeid; disse studiene fremhever viktigheten av å målrette klare biomarkører for sårbarhet for medisinbruk og avhengighet. For eksempel ble redusert absolutt global cerebral blodstrøm (CBF) (−10%) og forbedret relativ CBF i den dorsolaterale PFC (DLPFC) (9%) og fremre cingulate cortex (ACC) (12%) rapportert hos ungdommer med tunge prenatal kokaineksponering²⁰¹. Det ble også rapportert om en hyperaktiv PFC hos unge brukere av MDMA²⁰², marihuana²⁰³ eller alkohol²⁰⁴ under go / no-go oppgaven, der de utførte normalt (Tilleggsinformasjon S6 (tabell)). Til sammenligning, sammenlignet med kontrollbarn og barn som hadde alkoholiserte foreldre, men var spenstige, hadde barn som hadde alkoholiserte foreldre og var sårbare for alkoholdrikking (klassifisert basert på nivået av drikkingsproblemer i løpet av ungdomsårene) en hyperaktiv rett dorsomedial PFC, mens den bilaterale orbitofrontale cortex (OFC) var hypoaktiv, til tross for mangel på atferdsforskjeller når lydløst leser emosjonelle ord. Over hele prøven ble slik dorsomedial PFC-hyperaktivitet assosiert med mer eksternaliserende symptomer og med aggresjon²⁰⁵ (Tilleggsinformasjon S5 (tabell)). Dermed kan slike endringer i PFC-aktivitet være kompenserende på kort sikt (noe som fremgår av lik oppgaveprestasjon), men på lang sikt kan fremme stoffmisbruk og avhengighet hos disse individene, selv om dette fremdeles må konstateres.

Mekanismen som ligger til grunn for en slik sårbarhet for eller som gir beskyttelse mot å utvikle avhengighet, kan innebære endret dopaminerg nevrotransmisjon. For eksempel var striatal dopamin D2-reseptortilgjengelighet og regional PFC-metabolisme høyere hos unge, upåvirkte medlemmer av alkoholiserte familier enn hos personer uten slik familiehistorie, noe som er det motsatte av resultatene som ofte er rapportert hos avhengige individer (Box 2; se Tilleggsinformasjon S7 (tabell))²⁰⁶. Personer med familiehistorie med alkoholmisbruk rapporterte lavere positiv følelsesmessighet, og dette var assosiert med både lavere striatal dopamin D2 reseptor tilgjengelighet og lavere OFC metabolisme. Det er derfor mulig at den høyere dopamin D2-reseptortilgjengeligheten og den forbedrede metabolske aktiviteten i PFC hos personer med familiehistorie med alkoholmisbruk, økte nivået av positiv emosjonalitet - selv om dette ikke desto mindre forble under nivået i sunne kontroller - til nivåer som kan ha beskyttet disse individene mot å utvikle avhengighet. Det er også mulig at optimale forhold er nødvendige for å opprettholde en slik beskyttelse, og at suboptimale forhold (for eksempel kronisk stress) kan utsette disse samme individene for avhengighet senere i livet, men dette gjenstår å bestemme i langsgående studier. Andre mekanismer, for eksempel hjernesysmorfologi²⁰⁷, kan også være viktig for å gi sårbarhet for avhengighet.

Genetiske bidrag til sårbarhet for avhengighet er også viktig. For eksempel hadde vanlige brukere av marihuana med risikoalleler av gener som koder for cannabinoidreseptoren 1 (CB1) eller fettsyraminohydrolasen 1 (FAAH; enzymet som metaboliserer endogene cannabinoider) større medikamentell relatert signalreaktivitet i limbiske PFC-områder²⁰⁸. Det er viktig at slike genmiljøinteraksjoner kan brukes til å forutsi fremtidig ufordelaktig atferd. For eksempel kan 1-års økning i kroppsmasse hos sunne ungdommelige jenter være forutsagt ved aktivering av den laterale OFC indusert av matrelaterte signaler, men bare i bærere av den dopaminerge risiko alleler dopaminreseptor D4 (DRD4) 7-gjenta allelen eller DRD2 TaqIA A1 allel²⁰⁹. Nyere studier antyder også at interaksjoner mellom visse polymorfismer og familiær - inkludert prenatal - medikamenteksponering kan påvirke OFC-utvikling^210,²¹¹. For eksempel viste en fersk undersøkelse at medialt OFC (mOFC) gråstoffvolum ble modulert av monoaminoksydase A-genotypen, slik at lavaktivitetsvarianten av dette genet drev mOFC-gråstoffet til å reduseres hos kokainavhengige individer²¹², og dette ble korrelert med kokainbruk med lengre levetid.

lenker

MER INFORMASJON

• Rita Z. Goldsteins hjemmeside

• hjemmesiden til Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• hjemmesiden til National Institute on Drug Abuse

• Nettstedet for University of Colorado CANLab Software

Takk til

Denne studien ble støttet av tilskudd fra US National Institute on Drug Abuse (R01DA023579 til RZG), Intramural NIAAA-programmet og Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research (for infrastrukturstøtte). Vi er takknemlige for AB Konovas bidrag til utformingen av figur 2. Vi takker våre korrekturlesere hvis kommentarer ble satt stor pris på og ledet vår revisjon av det originale manuskriptet.

Konkurrerende interesser uttalelse

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

Tilleggsinformasjon

Tilleggsinformasjon følger med denne artikkelen.

Referanser

1. Wise, RA Neurobiology of addiction. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Det nevropsykologiske grunnlaget for vanedannende atferd. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Legemidler misbrukt av mennesker øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i det mesolimbiske systemet av fritt bevegelige rotter. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, en tvangssykdom og drivkraft: involvering av den orbitofrontale cortex. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Kokain selvadministrasjon endrer morfologien til dendritter og dendrittiske pigger i nucleus accumbens og neocortex. Synapse39, 257–266 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE & Kolb, B. Endringer i morfologien til dendritter og dendrittiske pigger i nucleus accumbens og prefrontal cortex etter gjentatt behandling med amfetamin eller kokain. Eur. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Narkotikamisbruk og dens underliggende nevrobiologiske basis: nevroavbildningsbevis for involvering av frontal cortex. Er. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Den avhengige menneskelige hjerne: innsikt fra bildestudier. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Narkotikamisbruk: atferdens nevrobiologi gikk galt. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Artikkel

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Et nytt perspektiv på den orbitofrontale cortexens rolle i adaptiv oppførsel. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Artikkel

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Konfliktindusert atferdsjustering: en ledetråd til de utøvende funksjonene til prefrontal cortex. Naturprest Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Artikkel

12. Kufahl, PR et al. Nevrale svar på akutt kokainadministrasjon i hjernen påvist av fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Forventning modulerer menneskelige hjerneresponser til akutt kokain: en funksjonell magnetisk resonansavbildningstudie. Biol. Psykiatri63, 222 – 230 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Forventning forbedrer den regionale metaboliske hjernen og forsterker effekten av sentralstimulerende midler hos kokainmisbrukere. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Denne studien viser at den regionale hjerneaktiveringen indusert av intravenøs MPH er påvirket av forventningen som individene har når medisinen gis, noe som indikerer at medikamenteffekter hos et avhengig individ ikke bare er en funksjon av de farmakologiske egenskapene til stoffet, men tidligere opplevelser og forventninger som disse genererer.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikal aktivering under kokainbruk og utryddelse hos rhesusaper. Psykofarmakologi208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Kokainindusert hjerneaktivering bestemt av positronemisjonstomografi neuroimaging hos bevisste rhesus-aper. Psykofarmakologi159, 154 – 160 (2002).

o Artikkel

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Akutte hjernemetabolske effekter av kokain hos rhesusaber med en historie med kokainbruk. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Overgang fra moderat til overdreven medisininntak: endring i hedonisk settpunkt. Science282, 298–300 (1998).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Imaging av kokaininduserte endringer i det mesocorticolimbic dopaminergiske systemet hos bevisste rotter. J. Neurosci. Metoder139, 167 – 176 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI av selvadministrasjon av kokain i makaker avslører funksjonell hemming av basalganglier. Nevropsykofarmakologi36, 1187 – 1198 (2011).

o Artikkel

21. Zubieta, JK et al. Regionale cerebral blodstrøm reaksjoner på røyking hos tobakksrøykere etter avholdenhet over natten. Er. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. Nevrale reaksjoner assosiert med stikkord fremkalte emosjonelle tilstander og heroin hos opiatavhengige. Drug Alcohol Depend.60, 207 – 216 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Virkninger av nikotin på regional cerebral glukosemetabolisme hos våkne tobakksrøykere. Nevrovitenskap101, 277 – 282 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Differensiell hjerneaktivitet hos alkoholikere og sosiale drikkere til alkohol signaler: forhold til trang. Nevropsykofarmakologi29, 393 – 402 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Nedsatt nevral aktivitet i belønningskretsløp under personlig referanse hos abstinente alkoholikere - en fMRI-studie. Nynne. Hjernekart.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiologiske substrater for cue-framkalt trang og anhedonia hos nylig avholdende opioidavhengige menn. Drug Alcohol Depend.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Hjerneregioner knyttet til verktøybruk og handlingskunnskap gjenspeiler nikotinavhengighet. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Hjerneaktivering fremkalt av affektivt positive stimuli er assosiert med lavere risiko for tilbakefall hos avgiftede alkoholikere. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Cue-indusert aktivering av striatum og medial prefrontal cortex er assosiert med etterfølgende tilbakefall hos avholdende alkoholikere. Psykofarmakologi175, 296 – 302 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cue-indusert kokaintrang: nevroatomisk spesifisitet for stoffbrukere og medikamentstimuli. Er. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

Hos kokainbrukere induserte å se en kokainrelatert film større ACC-aktivering enn å se en seksuelt eksplisitt film. Denne studien antyder at medikamentrelaterte signaler hos medikamentavhengige individer aktiverer lignende neuroanatomiske underlag som naturlig stimulerende stimuli i sunne kontroller.

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Metaboliske endringer i hjernen under sigaretttrang. Arch. Gen. Psykiatri59, 1162 – 1172 (2002).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Eksponering for røykestikk under en følelsesgjenkjenningsoppgave kan modulere limbisk fMRI-aktivering hos sigarettrøykere. Stoffmisbruker. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Maskede røykingsrelaterte bilder modulerer hjerneaktivitet hos røykere. Nynne. Hjernekart.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR et al. Forspill til lidenskap: limbisk aktivering ved "usett" stoff- og seksuelle signaler. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. Eksponering for smaken av alkohol fremkaller aktivering av mesocorticolimbic neurocircry. Nevropsykofarmakologi33, 1391 – 1401 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Kjønnsforskjeller i frigjøring av striatal dopamin hos unge voksne etter oral alkoholutfordring: en studie med positronemisjonstomografi med [11C] raclopride. Biol. Psykiatri68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Nevrale substrater av alkoholindusert røyketrang hos tunge drikker ikke-røykere. Nevropsykofarmakologi35, 692–701 (2010).

o Artikkel

38. Volkow, ND et al. Aktivering av orbital og medial prefrontal cortex av metylfenidat hos kokainavhengige forsøkspersoner, men ikke i kontroller: relevans for avhengighet. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Hjerneaktiviteter assosiert med spilletrang for avhengighet av spill online. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-indusert hjerneaktivitet hos patologiske spillere. Biol. Psykiatri58, 787–795 (2005).

o Artikkel

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Hjerneaktiveringsmønstre assosiert med cue-reaktivitet og trang hos avholdende problemspillere, tunge røykere og sunne kontroller: en fMRI-studie. Addict. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Patologisk pengespill er knyttet til redusert aktivering av det mesolimbiske belønningssystemet. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Artikkel

43. Raichle, ME et al. En standardmodus for hjernefunksjon. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Overlappende nevronkretsløp i avhengighet og fedme: bevis på systempatologi. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Hjernedopamin og overvekt. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Medial prefrontal cortex aktivitet assosiert med symptom provokasjon i spiseforstyrrelser. Er. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Artikkel

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Nevrell prosessering av negative ordstimuleringer angående kroppsbilde hos pasienter med spiseforstyrrelser: en fMRI-studie. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Effekt av bupropionbehandling på hjerneaktivering indusert av sigarettrelaterte signaler hos røykere. Arch. Gen. Psykiatri68, 505 – 515.

49. Franklin, T. et al. Effekter av vareniklin på røyking-trigget neurale og trang respons. Arch. Gen. Psykiatri68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et al. Nevrale underlag av avholdenhetsindusert sigaretttrang hos kroniske røykere. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Hjernens fMRI-reaktivitet til røykerelaterte bilder før og under utvidet røykeavstemning. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Artikkel

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-timers røykeavhold styrker fMRI-BOLD aktivering til røyking i hjernebark og ryggstriatum. Psykofarmakologi204, 25–35 (2009).

o Artikkel

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Effekter av forventet og avholdenhet på den nevrale responsen på røykesignaler hos sigarettrøykere: en fMRI-studie. Nevropsykofarmakologi31, 2728–2738 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Instruksjon om røyking forventet modulerer cue-fremkalt nevral aktivitet: en foreløpig studie. Nikotin Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Kognitiv kontroll av medikamentettrang hemmer belønningsregioner i hjernen hos kokainmisbrukere. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Denne studien viser at når kokainmisbrukere prøver å undertrykke sug, resulterer dette i hemming av limbiske hjerneområder som er omvendt assosiert med aktivering av høyre underliggende frontale cortex (Brodmann-området 44), som er et nøkkelområde for hemmende kontroll.

o Artikkel

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Nevrale underlag for å motstå trang under eksponering av sigaretter. Biol. Psykiatri62, 642 – 651 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Prefrontal-striatal bane ligger til grunn for kognitiv regulering av sug. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Å vurdere de langsiktige konsekvensene av å konsumere sigaretter var assosiert med redusert sug og redusert aktivitet i PFC-regioner assosiert med sug, og med økt aktivitet i PFC-regioner assosiert med kognitiv kontroll. Denne studien tilbyr en spesifikk kognitiv atferdsintervensjon for å redusere kø-indusert sug.

o Artikkel

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Images of desire: mat-craving aktivering under fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamin i narkotikamisbruk og avhengighet: resultater fra bildestudier og behandlingsimplikasjoner. Mol. Psykiatri9, 557–569 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Narkotikamisbruk, dysregulering av belønning og allostase. Nevropsykofarmakologi24, 97–129 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD En motstander-prosess teori om motivasjon. I. Temporal dynamics of affect. Psykol. Åp.81, 119–145 (1974).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD En motstander-prosess teori om motivasjon. II. Sigarettavhengighet. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis of the brain and emotion. Behav. Brain Sci.23, 177 – 191; diskusjon 192 – 233 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. in Drugs and Drug Dependence (red. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (red. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Rollen til affektiv dysregulering i rusavhengighet. Clin. Psykol. Rev.30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Stressens rolle i tilbakefall av avhengighet. Curr. Psykiatri Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Artikkel

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Opplevelse av følelser i rusmisbrukere utsatt for bilder som inneholder nøytrale, positive og negative affektive stimuli. Narkotikaalkohol avhenger.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Executive dysfunksjon hos substansavhengige individer under narkotikabruk og avholdenhet: en undersøkelse av atferdsmessige, kognitive og emosjonelle korrelater av avhengighet. J. Int. Nevropsykol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Er nedsatt prefrontal kortikal følsomhet for monetær belønning assosiert med nedsatt motivasjon og selvkontroll i kokainavhengighet? Am. J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Vedvarende monetær belønning ble assosiert med et robust neuronalt aktiveringsmønster hos friske kontrollpersoner, men ikke hos kokainavhengige personer. I tillegg rapporterte denne studien om resultater som stemmer overens med nedsatt selvinnsikt når det gjelder kokainavhengighet.

o Artikkel

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relativ belønningsinnstilling i primat orbitofrontal cortex. Nature398, 704–708 (1999).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Differensielle responsmønstre i striatum og orbitofrontal cortex til økonomisk belønning hos mennesker: en parametrisk funksjonell magnetisk resonansbildebehandling. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funksjonell bildebehandling av nevrale responser på forventet og opplevelse av monetære gevinster og tap. Neuron30, 619–639 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET & Andrews, C. Aktivering av den menneskelige orbitofrontale cortex til en flytende matstimulus er korrelert med dets subjektive behagelighet. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI visualisering av hjerneaktivitet under en monetær insentivforsinkelsesoppgave. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstrakte belønnings- og strafferepresentasjoner i den menneskelige orbitofrontale cortex. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Belønningsrelatert reverseringslæring etter kirurgiske eksisjoner i orbito-frontal eller dorsolateral prefrontal cortex hos mennesker. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjektiv følsomhet for monetære gradienter er assosiert med frontolimbisk aktivering for belønning hos kokainmisbrukere. Drug Alcohol Depend.87, 233 – 240 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR & Schoenbaum, G. Koding av tidsdiskonterte belønninger i orbitofrontal cortex er uavhengig av verdirepresentasjon. Neuron51, 509–520 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Heroin- og kokainmisbrukere har høyere diskonteringssatser for forsinket belønning enn alkoholikere eller ikke-narkotikabrukende kontroller. Addiction99, 461–471 (2004).

o Artikkel

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Frontoparietal kortikal aktivitet hos metamfetaminavhengige og sammenligningsobjekter som utfører en forsinkelsesdiskonteringsoppgave. Nynne. Hjernekart.28, 383 – 393 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Hva er nytt i behandlingen av kokainavhengighet? Curr. Psykiatri Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Anterior cingulate cortex hypoactivations til en følelsesmessig viktig oppgave innen kokainavhengighet. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Artikkel

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopaminerg respons på medikamentord i kokainavhengighet. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Konkurranse mellom de betingede givende effektene av kokain og nyhet. Oppfør deg. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Artikkel

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Sammenligning av to positive forsterkende stimuli: valper og kokain gjennom hele fødselsperioden. Oppfør deg. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Neuroanatomisk spesifisitet av kondisjonerte responser på kokain kontra mat hos mus. Physiol. Oppfør deg.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Valgadferd hos rhesusaper: kokain versus mat. Science201, 534–535 (1978).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Effekter av forsinkelse til forsterkning på valget mellom kokain og mat i rhesusaper. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Nikotinavhengighet er preget av forstyrret belønningsprosessering i et nettverk som driver motivasjon. Biol. Psykiatri67, 745 – 752 (2010).

Tilfeldige røykere viste større atferdsrespons og mesocorticolimbic reaktivitet mot stimuli som forutsi belønning mot monetær versus sigarett, mens hos avhengige røykere var disse svarene like for begge belønningstyper. Dette antyder en ubalanse i insentivsalvansen som tilskrives medikamentell belønning-forutsi versus ikke-medikamentell belønning som forutsier signaler i rusavhengighet.

91. Moeller, SJ et al. Forbedret valg for å se på kokainbilder i kokainavhengighet. Biol. Psykiatri66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Nedsatt innsikt i kokainavhengighet: laboratoriebevis og effekter på kokain-søker atferd. Hjerne.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Endringer i kortikal aktivitet hos mannlige metamfetaminmisbrukere som utfører en empatioppgave: fMRI-studie. Nynne. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Endringer i behandlingen av ikke-rusrelaterte affektive stimuli hos avholdende heroinavhengige. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Avstumpet rostral anterior cingulatrespons under en forenklet avkodingsoppgave av negative emosjonelle ansiktsuttrykk hos alkoholiserte pasienter. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Endret nevral respons fra det appetittvekkende emosjonelle systemet ved kokainavhengighet: en fMRI-studie. Stoffmisbruker. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Endret affektiv respons hos marihuana-røykere: en FMRI-studie. Narkotikaalkohol avhenger.105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE et al. Forskjeller i kortikal aktivitet mellom metamfetaminavhengige og sunne individer som utfører en ansikts påvirker samsvarende oppgave. Drug Alcohol Depend.93, 93 – 102 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bevis for avhengighetslignende oppførsel hos rotte. Science305, 1014–1017 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Respons utholdenhet og ventral prefrontal følsomhet for belønning og straff hos mannlige problemspillere og røykere. Nevropsykofarmakologi34, 1027 – 1038 (2009).

o Artikkel

101. Goldstein, RZ et al. Effekten av praksis på en vedvarende oppmerksomhetsoppgave hos kokainmisbrukere. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Alvorlighetsgraden av nevropsykologisk svekkelse ved kokain og alkoholavhengighet: assosiasjon til metabolisme i den prefrontale cortex. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Artikkel

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Rollen til kognitiv kontroll i kokainavhengighet. Nevropsykol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitiv svikt, retensjon og avholdenhet blant kokainmisbrukere i kognitiv atferdsmessig behandling. Narkotikaalkohol avhenger.71, 207–211 (2003).

o Artikkel

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Kognitive mangler spår lav behandlingsretensjon hos kokainavhengige pasienter. Drug Alcohol Depend.81, 313 – 322 (2006).

o Artikkel

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. i Neuroimaging in the Addictions (red. Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. Neurobehavioral disinhibition i barndommen spår tidlig alder ved begynnelsen av stoffbruk lidelse. Er. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Artikkel

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. En gradient av selvkontroll av barn spår helse, rikdom og offentlig sikkerhet. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate hypoaktivitet hos kokainbrukere under en GO-NOGO-oppgave som avslørt av hendelsesrelatert funksjonell magnetisk resonansavbildning. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Utøvende dysfunksjon i kokainavhengighet: bevis for uheldig frontal, cingulate og cerebellar aktivitet. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Nedsatt responsinhibisjonsfunksjon hos avhengige heroinavhengige: en fMRI-studie. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS et al. Nevrale korrelater av impulskontroll under stoppsignalhemming hos kokainavhengige menn. Nevropsykofarmakologi33, 1798 – 1806 (2008).

o Artikkel

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. Endret impulskontroll i alkoholavhengighet: nevrale mål på stoppsignalytelse. Alkohol. Clin. Utløpsdato Res.33, 740–750 (2009).

o Artikkel

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Røykuttak modulerer høyre underordnet frontal cortex, men ikke forutgående aktivering av motorområdet under hemmende kontroll. Nevropsykofarmakologi35, 2600–2606 (2010).

o Artikkel

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cingulate cortex and benefit of predictive cueing on response inhibition in stimulantavhengige individer. Biol. Psykiatri63, 184–190 (2008).

Informativ cueing forbedret hemmende kontroll i en go / no-go-oppgave, og dette ble korrelert med forbedret ACC-aktivering hos metamfetaminavhengige individer. Denne studien tilbyr en spesifikk kognitiv atferdsintervensjon som kan brukes til å forbedre hemmende kontroll i avhengighet.

116. Stroop, JR Studier av interferens i serielle verbale reaksjoner. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Artikkel

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC En hendelsesrelatert funksjonell MR-studie av stroop fargeordinterferensoppgave. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Den fremre cingulate cortex formidler behandlingsvalg i Stroop oppmerksomhetskonfliktparadigme. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256–259 (1990).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Undersøkelser av den funksjonelle anatomi av oppmerksomhet ved hjelp av Stroop-testen. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Anterior cingulate cortex and conflict detection: a update of theory and data. Cogn. Påvirke. Oppfør deg. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Prefrontal kortikal dysfunksjon hos abstinente kokainmisbrukere. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Unormal hjerneaktivitet i prefrontale hjerneområder i avholdende marihuana-brukere. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Artikkel

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Nedsatt prefrontal kortikalfunksjon og forstyrret adaptiv kognitiv kontroll hos metamfetaminmisbrukere: en funksjonell magnetisk resonansavbildningstudie. Biol. Psykiatri65, 706–709 (2009).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Røyking reduserer konfliktrelatert fremre cingulataktivitet hos avholdende sigarettrøykere som utfører en stroopoppgave. Nevropsykofarmakologi35, 775 – 782 (2010).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Forbehandling hjerneaktivering under stroop oppgave er assosiert med utfall hos kokainavhengige pasienter. Biol. Psykiatri64, 998–1004 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Påvirkning av tvangsmiddel fra narkotikamisbruk på dopaminerg modulasjon av oppmerksomhetsskjevhet i stimulansavhengighet. Arch. Gen. Psykiatri67, 632 – 644 (2010).

Stimulerende avhengige individer demonstrerte en oppmerksomhetsforstyrrelse for medikamentrelaterte ord, som ble korrelert med større signalrelatert aktivering av venstre prefrontal cortex; oppmerksomhetsforstyrrelse var større hos mennesker med sterkt tvangsmessige mønstre for stimulerende overgrep. Denne studien antyder også at effekten av dopaminerge utfordringer på oppmerksomhetsforstyrrelser og relatert hjerneaktivering avhenger av individets baseline-kompulsivitetsnivå.

127. Luijten, M. et al. Nevrobiologisk underlag av røykingsrelatert oppmerksomhetsskjevhet. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Nevrale underlag av oppmerksomhetsskjevhet for røykerelaterte signaler: en fMRI-studie. Nevropsykofarmakologi35, 2339 – 2345 (2010).

o Artikkel

129. Goldstein, RZ et al. Rollen til den fremre cingulat og medial orbitofrontal cortex i prosessering av medikamentelle signaler ved kokainavhengighet. Nevrovitenskap144, 1153 – 1159 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Forskjeller i "nedenfra og opp" nevral aktivitet hos nåværende og tidligere sigarettrøykere: bevis for nevrale substrater som kan fremme nikotinavholdenhet gjennom økt kognitiv kontroll. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Selvmedisineringshypotesen om avhengighetsforstyrrelser: fokus på heroin- og kokainavhengighet. Er. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Selvmedisineringshypotesen om rusforstyrrelser: en ny vurdering og nyere bruksområder. Harv. Rev. Psykiatri4, 231 – 244 (1997).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Akutt effekt av vedlikeholdsdose av metadon på FMRI-responsen i hjernen på heroinrelaterte signaler. Er. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Artikkel

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Akutte effekter av kokain på nevrobiologien til kognitiv kontroll. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Biologiske markører for effekten av intravenøst metylfenidat på forbedring av hemmende kontroll hos kokainavhengige pasienter. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Metylfenidat demper limbisk hjerneinhibering etter eksponering for kokain, hos kokainmisbrukere. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Oral metylfenidat normaliserer cingulataktivitet i kokainavhengighet under en fremtredende kognitiv oppgave. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Oral MPH reduserte impulsiviteten i en medikamentell relevant emosjonell Stroop-oppgave, og denne reduksjonen var assosiert med normalisering av aktivering i rostroventral ACC (som strekker seg til mOFC) og dACC hos kokainavhengige individer. Disse resultatene antyder at oral MPH kan ha terapeutiske fordeler med å forbedre kognitive atferdsfunksjoner hos kokainavhengige individer.

o Artikkel

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Endrede nevrale kolinerge reseptorsystemer hos kokainavhengige forsøkspersoner. Nevropsykofarmakologi35, 1485 – 1499 (2010).

o Artikkel

139. Goldstein, RZ et al. Nevrokretsløpet av nedsatt innsikt i medikamentavhengighet. Trender Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC Frakobling av atferdsmessige og autonome responser etter lesjoner i primatens orbitofrontal cortex. Proc. Natl Acad. Sci. USA105, 9787–9792 (2008).

o Artikkel

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Kompromissløs følsomhet for monetær belønning hos nåværende kokainbrukere: en ERP-studie. Psykofysiologi45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM & Montague, PR Røykernes hjerne beregner, men ignorerer, et fiktivt feilsignal i en sekvensiell investeringsoppgave. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Artikkel

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Addiction denial og kognitiv dysfunksjon: en foreløpig undersøkelse. J. Nevropsykiatri Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Nedsatt feilbevissthet og anterior cingulate cortex hypoaktivitet hos kroniske cannabisbrukere. Nevropsykofarmakologi34, 2450–2458 (2009).

Cannabisbrukere viste et underskudd i bevissthet om provisjonsfeil, og dette var forbundet med hypoaktivitet i ACC og høyre insula i go / no-go oppgaven. Denne studien peker på underskudd i rollen som ACC og insula i å overvåke interoceptive bevissthet i rusavhengighet.

o Artikkel

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD & London, ED Nevrale korrelater av affektbehandling og aggresjon i metamfetaminavhengighet. Arch. Gen. psykiatri.68, 271–282 (2010).

Det ventrolaterale PFC var hypoaktivt under påvirkningsmatching hos metamfetaminavhengige forsøkspersoner, og dette var assosiert med mer selvrapportert alexitymi, og pekte på en mekanisme som begrenser emosjonell innsikt og muligens bidrar til økt aggresjon i avhengighet.

146. Kim, JS et al. Rollen til alkoholikere 'innsikt i avholdenhet fra alkohol hos mannlige koreanske alkoholavhengige. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE En dobbeltnettverksarkitektur med top-down-kontroll. Trender Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Artikkel

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Circular analysis in systems neuroscience: the fares of double dipping. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o Artikkel

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Uavhengighet i ROI-analyse: hvor er voodooen? Soc. Cogn. Påvirke. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Artikkel

150. Biswal, BB et al. Mot oppdagelsesvitenskap om menneskelig hjernefunksjon. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Artikkel

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Tap av lateralitet hos kroniske kokainbrukere: en fMRI-undersøkelse av sensorimotorisk kontroll. Psykiatri Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Forbedret røykeundersøkelse forbundet med depresjonsgrad hos nikotinavhengige individer: en foreløpig fMRI-studie. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 juli 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artikkel

153. Woicik, PA et al. Nevropsykologien til kokainavhengighet: nyere kokain bruker svekkelse av masker. Nevropsykofarmakologi34, 1112 – 1122 (2009).

o Artikkel

154. Dunning, JP et al. Motivert oppmerksomhet mot kokain og emosjonelle signaler hos avholdende og nåværende kokainbrukere - en ERP-studie. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ En standard modus for hjernefunksjon: en kort historie om en ide i utvikling. Neuroimage37, 1083–1090; diskusjon 1097–1089 (2007).

o Artikkel

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL & Menon, V. Funksjonell tilkobling i hvilende hjerne: en nettverksanalyse av standardmodushypotesen. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Assosiasjon av nikotinavhengighet og nikotinens handlinger med separate cingulate cortex funksjonelle kretser. Arch. Gen. Psykiatri66, 431–441 (2009).

o Artikkel

o PubMed

158. Cole, DM et al. Nikotinerstatning hos avholdende røykere forbedrer kognitive abstinenssymptomer med modulering av hvilende hjernenettverkets dynamikk. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomiske forskjeller og nettverksegenskaper som ligger til grunn for reaksjon på røyking. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Faktorer som ligger til grunn for prefrontale og insula strukturelle endringer hos røykere. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Forstyrret funksjonell tilkobling med dopaminerge midthjerner hos kokainmisbrukere. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artikkel

o PubMed

162. Gu, H. et al. Mesokortikolimbiske kretsløp er nedsatt hos kroniske kokainbrukere, som demonstrert av hviletilstand funksjonell tilkobling. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Endringer i funksjonell tilkobling av ventral anterior cingulate cortex hos heroinmisbrukere. Hake. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Funksjonell tilkoblingsanalyse av nevrale kretser for opiattrang: "mer" i stedet for "annerledes"? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Å kombinere romlig og tidsmessig informasjon for å utforske hviletilstand-nettverk endringer hos avholdende heroinavhengige individer. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. et al. Kortikalt gråstofftap hos behandlingsnaive alkoholavhengige individer. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Hjernemorfometri og kognitiv ytelse hos avgiftede alkoholavhengige med bevart psykososial funksjon. Nevropsykofarmakologi32, 429 – 438 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Dual tasking og arbeidsminne i alkoholisme: forhold til frontocerebellar kretsløp. Nevropsykofarmakologi35, 1868–1878 (2010).

o Artikkel

169. Makris, N. et al. Nedsatt volum av hjernebelønningssystemet i alkoholisme. Biol. Psykiatri.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Effekter av avholdenhet på hjernemorfologi i alkoholisme: en MR-studie. Eur. Arch. Psykiatri Clin. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Effekt av kokain på strukturelle endringer i hjernen: MR-volumetri ved bruk av tensorbasert morfometri. Drug Alcohol Depend.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Nedsatt gråstoffkonsentrasjon i kokainpasienteres insulære, orbito-frontale, cingulære og tidsmessige. Biol. Psykiatri51, 134 – 142 (2002).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontal kortikal vevssammensetning i avholdende kokainmisbrukere: en magnetisk resonansbildebehandling. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. Cerebellært gråstoffvolum korrelerer med varigheten av kokainbruk hos kokainavhengige personer. Nevropsykofarmakologi32, 2229 – 2237 (2007).

o Artikkel

175. Schwartz, DL et al. Globale og lokale morfometriske forskjeller hos nylig avholdende metamfetaminavhengige individer. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Gråstofftetthet korrelerer negativt med varigheten av heroinbruk hos unge levetid heroinavhengige individer. Hjernen Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. Prefrontal og tidsmessig gråmassetetthet reduseres i opiatavhengighet. Psykofarmakologi184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et al. Frontal og cingulerende gråstoffvolumreduksjon i heroinavhengighet: optimalisert voxelbasert morfometri. Psykiatri Clin. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL et al. Forskjeller mellom røykere og ikke-røykere i regionale gråstoffvolumer og densiteter. Biol. Psykiatri55, 77 – 84 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Redusert tykkelse av medial orbitofrontal cortex hos røykere. Biol. Psykiatri68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Prefrontal cortex volum hos ungdom med alkoholbruksforstyrrelser: unike kjønnseffekter. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Prefrontal cortex morfometry hos abstinente ungdommer marihuana brukere: subtile kjønnseffekter. Stoffmisbruker. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Medial orbitofrontal cortex grå substans reduseres hos avhengige stoffavhengige individer. Biol. Psykiatri65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Lavt nivå av D2-reseptorer i hjernen hos metamfetaminmisbrukere: assosiasjon til metabolisme i orbitofrontal cortex. Er. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Dyp nedgang i frigjøring av dopamin i striatum hos avgiftede alkoholikere: mulig orbitofrontal involvering. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Streptale D2-reseptorer med lav dopamin er assosiert med prefrontal metabolisme hos overvektige personer: mulige medvirkende faktorer. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Striatal dopamin D2 reseptor tilgjengelighet forutsier de thalamiske og mediale prefrontale responsene til belønning hos kokainmisbrukere tre år senere. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Forbindelse med lav striatal dopamin d2 reseptor tilgjengelighet med nikotinavhengighet som ligner på det som er sett med andre misbruksmedisiner. Er. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Artikkel

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Endret prefrontal dopaminerg funksjon hos kroniske fritidsbrukere av ketamin. Er. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Amfetaminindusert dopaminfrigjøring: markant avstumpet i kokainavhengighet og forutsigende valget om å selv administrere kokain. Er. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Avbildning av mu-opioidreseptorer i hjernen hos abstinente kokainbrukere: tidsforløp og forhold til kokaintrang. Biol. Psykiatri57, 1573 – 1582 (2005).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. Mu-opioidreseptorbinding i hjernen spår behandlingsresultat hos poliklinisk misbruk av kokain. Biol. Psykiatri68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM et al. Hjerneopioidreseptorbinding i tidlig avholdenhet fra alkoholavhengighet og forhold til trang: en [11C] diprenorfin PET-studie. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Opioidreseptoravbildning med positronemisjonstomografi og [18F] cyklofoksy hos langvarige, metadonbehandlede tidligere heroinavhengige. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Serotonin transporter tetthet og aggresjon hos hjernemisbrukere av metamfetamin. Arch. Gen. Psykiatri63, 90 – 100 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Tomografiske studier av positronemisjoner av hjerne-dopamin og serotonintransportører hos abstinente (±) 3,4-metylendioksymmetamfetamin (“ekstase”) brukere: forhold til kognitiv ytelse. Psykofarmakologi200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Positronemisjonstomografibilder av serotonintransportøren hos personer med en historie med alkoholisme. Biol. Psykiatri55, 766 – 771 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Den glutamate homeostase-hypotesen om avhengighet. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Artikkel

199. Laviolette, SR & Grace, AA Rollene til cannabinoid- og dopaminreseptorsystemer i nevrale emosjonelle læringskretser: implikasjoner for schizofreni og avhengighet. Celle. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Farmakologien til endocannabinoid-systemet: funksjonelle og strukturelle interaksjoner med andre nevrotransmitter-systemer og deres konsekvenser i atferdsavhengighet. Addict. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Endret hvilende cerebral blodstrøm hos ungdom med eksponering for livmor kokain avslørt ved perfusjonsfunksjonell MR-undersøkelse. Pediatri120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Bevis på økt aktivering som ligger til grunn for kognitiv kontroll hos ecstasy- og cannabisbrukere. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Artikkel

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Funksjonell MR av hemmende prosessering hos abstinente ungdommer marihuana brukere. Psykofarmakologi194, 173 – 183 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal dysfunksjon markerer allerede eksisterende risiko og medial prefrontal dysfunksjon er relatert til problemdrikking hos barn av alkoholikere. Biol. Psykiatri68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Affektive kretsløp og risiko for alkoholisme i sen ungdomsår: forskjeller i frontostriatal respons mellom sårbare og motstandsdyktige barn av alkoholiserte foreldre. Alkohol. Clin. Utløpsdato Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Høye nivåer av dopamin D2 reseptorer i upåvirkede medlemmer av alkoholiserte familier: mulige beskyttelsesfaktorer. Arch. Gen. Psykiatri63, 999 – 1008 (2006).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Unormal kortikaltykkelse og korrelasjonsmønster i hjerneatferd hos individer med kraftig prenatal alkoholeksponering. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Individuelle og additive effekter av CNR1- og FAAH-gener på hjernesvar på marihuana-signaler. Nevropsykofarmakologi35, 967–975 (2010).

o Artikkel

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. Belønningskretsrespons på mat forutsier fremtidige økninger i kroppsmasse: modererende effekter av DRD2 og DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontal cortex og medisinbruk i ungdomsårene: rolle som prenatal eksponering for mors røyking og BDNF-genotype. Arch. Gen. Psykiatri66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Forstyrrelse av lateralitet i orbitofrontal cortex hos avkom fra multiplex alkoholavhengighetsfamilier. Biol. Psykiatri65, 129 – 136 (2009).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Gen x sykdom interaksjon på orbitofrontal grå substans i kokainavhengighet. Arch. Gen. Psykiatri68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Meta-analyse av funksjonelle nevroavbildningsdata: nåværende og fremtidige retninger. Soc. Cogn. Påvirke. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Evaluering av konsistens og spesifisitet av nevroavbildningsdata ved bruk av metaanalyse. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Oralt metylfenidat normaliserer cingulataktivitet og reduserer impulsivitet i kokainavhengighet under en følelsesmessig fremtredende kognitiv oppgave. Nevropsykofarmakologi36, 366–367 (2011).

o Artikkel

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET The functional neuroanatomy of the human orbitofrontal cortex: evidence from neuroimaging and neuropsychology. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amygdala og ventromedial prefrontal cortex: funksjonelle bidrag og dysfunksjon i psykopati. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Artikkel

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. Alkoholforbruk svekker påvisning av ytelsesfeil i mediofrontal cortex. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitectonic definisjon av prefrontale områder i normal menneskelig cortex: II. Variasjon i beliggenhet 9 og 46 og forhold til Talairach koordinatsystem. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Artikkel

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Lateral prefrontal cortex: arkitektonisk og funksjonell organisasjon. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).

Dysfunksjon av prefrontal cortex i avhengighet: neuroimaging funn og kliniske implikasjoner (2011)

FULLSTUDIE

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrakt

INNLEDNING

Boks 1 | Avhengighetsrelaterte endringer i PFC-tilkobling og struktur

Direkte effekter av medikamenteksponering

Svar på medikamentrelaterte signaler

Boks 2 | Rollen til dopamin og andre nevrotransmittere

Svar til ikke-medikamentell belønning

Følelsesmessig reaktivitet.

Hemmende kontroll i avhengighet

Gå / no-go og stopp signalreaksjonstidsoppgaver.

Stroopoppgaver.

Effekter av medisineadministrasjon under hemmende kontrolloppgaver.

Sykdomsbevissthet i avhengighet

Studiebegrensninger og fremtidige retninger

Sammendrag og konklusjoner

Boks 3 | Sårbarhet og disponering for medisinbruk

Referanser

Lenker: