Publisert online september 18, 2008. gjør jeg: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
FULL STUDIE: Medial orbitofrontal cortex grå stoff reduseres i avholdende stoffavhengige individer
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 og Marie Banich2,3
Forlagets endelige redigerte versjon av denne artikkelen er tilgjengelig på Biolpsykiatri
Se andre artikler i PMC som sitere den publiserte artikkelen.
Abstrakt
Bakgrunn
Kronisk eksponering for avhengighetsmedisiner induserer cellulære tilpasninger i orbitofrontal cortex (OFC) og tilhørende limbisk-prefrontale veier som kan ligge til grunn for misbruksrelatert atferd. En tilbøyelighet til å ta risikable avgjørelser til tross for vesentlige negative konsekvenser kan medieres av medial OFC-dysfunksjon hos stoffavhengige individer (SDI). Vi testet hypotesen om at medialt OFC gråstoff (GM) volum ville være lavere i SDI sammenlignet med kontroller.
Metoder
Nitten SDI og 20 kontroller deltok. SDI var avhengig av 2 eller flere stoffer, oftest kokain, amfetamin og alkohol med gjennomsnittlig varighet av avholdenhet henholdsvis 4.7, 2.4 og 3.2 år. T1-vektede bilder med høy oppløsning ble anskaffet på et 3T MR-system. Bildebehandling og analyser ble utført ved bruk av voxel-basert morfometri (VBM) implementert i SPM5. Forskjeller i regionalt GM-volum ble testet ved hjelp av en analyse av kovariansemodellen, som varierte for global GM og alder. Statistiske kart ble satt til p <05, korrigert for flere sammenligninger. Medial OFC GM-volum ble korrelert med atferdsmessig ytelse på en modifisert spilloppgave.
Resultater
Det var lavere GM-volum spesifikt i bilateralt medial OFC i SDI sammenlignet med kontroller. Det var en liten, men betydelig sammenheng mellom medial OFC GM og utholdenhet med å spille høyrisikodekk på en modifisert spilleoppgave.
Konklusjoner
Dette er det første papiret som brukte VBM med helhjernekorrigering for flere sammenligninger i SDI etter lengre avholdenhet. Nedsatt medial OFC GM kan gjenspeile langsiktige tilpasninger i belønningslæringskretsen som ligger til grunn for patologisk beslutningstaking om rusavhengighet.
Introduksjon
Substansavhengighet er preget av unormal målrettet atferd og er blitt konseptualisert som en patologisk usurpasjon av den cortico-striatal-limbiske krets som medierer belønningsatferd (1,2,3,4). Langsiktige celleforandringer i prefrontal cortex assosiert med gjentatt eksponering av medikamenter antas å formidle dysfunksjonell målrettet atferd og nedsatte beslutninger som fører til avhengighet i slutttrinnet.
Neuroimaging-studier gir bevis på funksjonelle (5,6,7,8) og strukturelle avvik i orbitofrontal cortex (OFC) i substansavhengighet. Liu et al. fant mindre prefrontale, men ikke temporale cortex, hos misbrukere av poly substanser sammenlignet med kontroller (9). Studier som bruker voxel-basert morfometri (VBM) har funnet redusert medial OFC, fremre cingulat og insulær grå substans hos kokainavhengige (10) og prefrontalt og tidsmessig grå stoff hos opiatavhengige (11). I en studie av metamfetaminavhengighet og HIV-infeksjon ble metamfetamin assosiert med en økning i lentiform gråstoffvolum, men komplisert av motsatte effekter av HIV-infeksjon på hjernevolum. En begrensning av disse studiene har vært hyppigheten av ulovlig medikamentbruk sammenlignet med tidspunktet for MR-skanning. Dette er viktig fordi a) noen medikamentelle effekter på nevralt underlag kan være reversible som det er vist for alkohol (12,13,14) og b) de nevrale underlagene som er involvert i akutte medikamentelle effekter, avviker sannsynligvis fra de underliggende avslutningsstadiet avhengighet2). Dermed prøvde den nåværende studien å bestemme mønsteret av tap av grå substanser hos stoffavhengige individer (SDI) etter langvarig avholdenhet.
Dataene som ble brukt for denne studien ble samlet inn som en del av en studie der vi rapporterte redusert prefrontal hjerneaktivitet i SDI sammenlignet med kontroller under beslutningstaking (15). Oppgaven var en modifisert Iowa Gambling Task (IGT) som simulerer usikkerhet og belønning av virkelige beslutninger som først ble utviklet for å teste nedsatt beslutningstaking hos pasienter med ventrale mediale prefrontale cortex-lesjoner (16). Vi utvider resultatene her ved å bestemme om volumet av medial OFC gråstoff er lavere i avholden SDI sammenlignet med kontroller
Metoder
Fag
Trettifem personer, inkludert 20-kontroller (14 kvinner / 6 menn, 33 SD 11 år gamle) og 19 substansavhengige individer (SDI) (9 kvinner / 10 menn, 35 SD 7 år gamle) deltok i denne studien. SDI ble rekruttert fra University of Colorado School of Medicine Addiction Research and Treatment Service (ARTS), en langsiktig boligbehandlingstjeneste. Inkluderingskriterier inkluderte avhengighet av ett eller flere illegale stoffer ved bruk av DSM-IV-kriterier. Inkluderingskriterier for kontrollene var ingen diagnose av stoffmisbruk eller avhengighet. Eksklusjonskriterier for alle deltakerne inkluderte nevrologisk sykdom, schizofreni eller bipolar lidelse, tidligere betydelig traumer i hodet, positiv HIV-status, diabetes, hepatitt C eller annen viktig medisinsk sykdom og IQ mindre enn 80. Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke godkjent av Colorado Multiple Institutional Review Board.
Adferdsmessige tiltak
I SDI ble medikamentavhengighet målt ved bruk av det datamatiserte Composite International Diagnostic Interview (CIDI) -Substance Abuse Module (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM er et strukturert intervju designet for trente, lekne intervjuere, og har vist seg å ha god test-retest og inter-rater pålitelighet (18). For hvert medikament ble symptomantall og dato for siste bruk registrert. CIDI-SAM ble ikke gitt til kontroller. Resultatdata om den modifiserte spilleoppgaven var tilgjengelig for 34 (15-kontroller, 19 SDI) for 39-forsøkspersonene. Vi brukte en modifisering av Iowa Gambling Task (IGT) tilpasset et fMRI-eksperiment (16). Detaljer om oppgaven er tidligere beskrevet (15). Det var 80 forsøk som emnet valgte “Play or Pass” for, og disse ble delt inn i 2 tidsblokker, tidlig og sent. Antall ganger en person valgte å spille “dårlige” dekk på tidlig sammenlignet med sene forsøk, ble totalt. Gjentatte måleranalyse av varians (rmANOVA) ved bruk av IQ, utdanning og alder som kovariater ble utført i SPSS-analyse for effekter av gruppe etter tidsinteraksjon.
IQ ble målt på basis av den to-subtest Wechsler forkortede skalaen av intelligens der vokabular og Matrix Reasoning subtests ble administrert.
MR-avbildning
Bilder ble anskaffet på en 3.0T MR-skanner for hele kroppen (General Electric, Milwaukee, WI) ved bruk av en standard kvadraturhodespole. En høyoppløselig 3D T1-vektet SPGR-IR-sekvens brukte følgende parametere: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matrise, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 i fly), 1.7 mm skivetykkelse, koronalplan. Skannetiden var 9 ′ 24 ″. En nevroadiolog (JT) evaluerte anatomiske bilder for bevegelsesartifakt og EPI T2 * -bilder for grove strukturelle abnormiteter, spesielt encefalomalasi. Ingen studier ble ekskludert.
Bildebehandling og statistikk
Bildebehandling ble utført ved bruk av den Voxel-baserte morfometriverktøykassen (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementert i SPM5 som kjører på Matlab 7.5. VBM i SPM5 kombinerer vevssegmentering, skjev korreksjon og romlig normalisering til en enhetlig modell (19). Skjulte Markov tilfeldige felt ble brukt for å forbedre nøyaktigheten av vevssegmentering (medium HMRF 0.3). Ellers ble standardparametere brukt. Individuelle hjerner ble normalisert til vevssannsynlighetskart levert av International Consortium for Brain Mapping (ICBM). En 12 mm FWHM Gaussisk kjerne resulterte i en endelig utjevning av 14 × 15 × 14 mm3. På det andre nivået ble helhjernedata modellert på tvers av gruppene ved hjelp av analyse av kovarians (ANCOVA) med totalt GM-volum og alder som kovariater. Effekten av totalt GM-volum ble fjernet for å tillate slutninger om regionale forskjeller i GM-volum. En absolutt terskelmaske på .1 ble brukt. Statistiske kart ble satt til en terskel på klyngenivå på p <, 05, korrigert for flere sammenligninger ved bruk av familievis feil (FWE), og en terskel på voxel-nivå på p <.005. For å sikre gyldigheten av statistikk på klyngenivå ble en ikke-isotrop jevnhetskorrigering brukt (20).
OFS medial region av interesse (ROI)
For å bekrefte helhjerneanalyser ble en ROI-analyse av høyre og venstre medial OFC implementert ved hjelp av det automatiserte anatomiske merking (AAL) ROI-biblioteket i Marsbar SPM verktøykasse (21,22).
Korrelasjon mellom GM-volum og beslutningsatferd
GM-volum ble oppnådd fra voxel som tilsvarer de globale maksima for gruppeforskjellmodellen som lokaliserte til medial OFC (-5, 53, -5, MNI) (Figur 1). Delvis korrelasjon mellom GM-volum og atferdsdata justert for IQ, utdannelse og total GM ble ansett som signifikant ved p <05, 1-tailed. En 1-tailed test ble brukt fordi hypotesen var at en høyere GM ville korrelere med større unngåelse av "dårlige" kort.
Korrelasjon mellom GM-volum og CIDI-symptometall
For hvert medikament genererte CIDI-SAM et symptomantal (11 totalt, fra 7 avhengighet og 4 misbruk symptomer). Partiell korrelasjon mellom symptomantall og medialt OFCGM-volum ble utført, justert for total GM, IQ og alder.
Effekter av kjønn på GM-volum og beslutningsatferd
En 2 × 2 (kjønn, gruppe) ANOVA med kovariater av alder og total GM og korreksjon med flere sammenligninger ble utført for å evaluere for en hovedeffekt av kjønn og kjønn ved gruppeinteraksjoner på GM volum og beslutningsatferd.
Resultater
Det var ingen forskjell i alder eller kjønn mellom gruppene. Det var forskjeller i utdanning og IQ mellom gruppene. IQ og utdanning var korrelert (p =. 03). Tabell 1 viser antall SDI-kriterier for avhengighet eller misbruk. Det var betydelig variasjon i varigheten av avholdenhet på tvers av og innenfor forskjellige medisiner. Gjennomsnittlig avholdenhet fra kokain, alkohol og amfetamin var henholdsvis 4.7, 3.2 og 2.4 år.
Hel hjerne analyse
Kontroller> SDI
Figur 1 er et fargeoverlegg og glasshjerne fra en hel hjerneanalyse ved bruk av ANCOVA, og justerer for kjente sammenblandinger av alder og global GM. Det var signifikant mer GM spesielt i bilateral medial OFC i kontroller sammenlignet med SDI. Den mest signifikante forskjellen var riktig medial OFC ([-5, 53, -3], p <.004, korrigert). Å legge til IQ som et kovariat endret ikke resultatene. Siden IQ og utdanning var signifikant korrelert, gjentok vi ikke analysen med begge kovariatene.
SDI> Kontroller
Det var ingen signifikante regioner med økt GM i SDI sammenlignet med kontroller som brukte den samme korreksjonsnivået på hele hjerneklyngen for flere sammenligninger.
Avkastning analyse
Mediale venstre og høyre orbitofrontale regioner bekreftet resultatene fra hele hjerneanalysene (kontroll> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Behavioral
Det var ingen hovedeffekt av tid eller gruppe på valg av dårlige dekk. Kontroller hadde en tendens til å unngå dårlige dekk i større grad enn SDI over tid, men dette samspillet var ikke betydelig (Figur 2) (F = .88, p = .3).
Korrelasjon mellom beslutningsevne og medialt OFC gråstoffvolum
En liten, signifikant negativ korrelasjon mellom medialt OFC GM-volum og unngåelse av dårlige dekk ble observert på tvers av grupper (r = -. 39, p =. 01,1-tail). Etter justering for alder, utdanning og IQ, forble korrelasjonen signifikant (r = -. 35, p =. 03, 1-tail). Korrelasjonen var høyere i kontroller (r = -. 37) enn SDI (r = -. 22), men på grunn av lite antall var ikke signifikant innen gruppe (Figur 3).
Korrelasjon mellom GM-volum og CIDI-symptometall
Blant SDI var det ingen sammenheng mellom medialt OFC GM-volum og misbruk og symptomer på misbruk (11 totalt, fra 7-avhengighet og 4-misbrukssymptomer).
Effekter av kjønn på GM-volum og beslutningsatferd
Det var ingen signifikante hovedeffekter av kjønn eller kjønn ved gruppeinteraksjoner på GM-volum i OFC. Det var ingen forskjell i kjønn på prestasjoner.
Diskusjon
Funnet av redusert medial orbital frontal cortex (OFC) grå substans (GM) hos substansavhengig individ (SDI) sammenlignet med kontroller stemmer overens med tidligere studier. Franklin et al. var de første til å rapportere lavere GM hos kokainavhengige forsøkspersoner sammenlignet med kontroller ved bruk av voxel-basert morfometri (VBM) metoder (10). De observerte lavere GM-tetthet i ventral medial OFC, fremre cingulat og fremre insula. Lyoo et al. fant lavere GM i bilaterale mediale OFC hos opiatavhengige personer sammenlignet med kontroller (11). Mindre GM ble også funnet i overordnede og midtre frontale og fremre temporale lober. I begge disse studiene brukte personer medikamenter nær eller ved MR-skanning. I Franklin et al. Var gjennomsnittlig antall dager kokain sist brukt før avbildning 15. I den andre artikkelen var opiatavhengige personer på metadonvedlikehold. Dermed er en potensiell viktig forskjell i den nåværende studien den relativt langvarige avholdenheten. I denne gruppen av SDI-avholdenhet var gjennomsnittlig 2.4 år for amfetamin og lenger for andre medisiner. Reversible effekter av medikamenter på hjernestrukturen er godt dokumentert for alkohol. Gjenoppretting av hjernevolum som vurdert med MR-metoder i alkoholikere kan måles i løpet av noen få uker og kan vare måneder etter nøkternhet (13,23,12). Slik utvinning ser ut til å hindres av tilbakefall (13,14,23). Mens lignende studier på reversibelt vevstap ikke er blitt utført for illegale medikamenter, viser PET-neuroimaging-studier på metamfetaminmisbrukere en reduksjon i tilgjengeligheten av dopamintransportør som reverserer med langvarig avholdenhet24). Disse tidsmessige endringene forbundet med opphør og tilbakefall understreker viktigheten av å studere langsiktige så vel som kortsiktige endringer. Dermed kunne den langvarige avholdenheten i vår befolkning utgjøre relativt spesifikke endringer i medial OFC og antyder muligheten for at forskjeller i medial OFC gjenspeiler mer vedvarende, varige hjerneendringer.
Orbitofrontal cortex har vist seg som et potensielt nevralt underlag for en nedsatt evne til å evaluere forventede utfall som fører til dårlig beslutningsprosess blant SDI (8,2,4). Gjennom sine forbindelser med det limbiske systemet integrerer OFC assosiativ informasjon for å produsere en representasjon av forventede utfall. Kronisk medikamentbruk resulterer i tilpasninger i nevral morfologi og cellesignalering som antas å forstyrre kognitive prosesser som beslutningsprosesser (8). Rotter behandlet med kokain viser underskudd i OFC-avhengige funksjoner som reverseringslæring (4). Hos kroniske kokainbrukere er metabolske avvik relativt spesifikke for frontallober (7). Som nevnt ovenfor, er noen endringer forbigående, men andre kan vedvare lenge etter eksponering av medikamenter (2,25,26)
Våre funn stemmer overens med atferdsstudier som viser beslutningsunderskudd på Iowa Gambling Task (IGT) hos pasienter med ventrale mediale OFC-lesjoner (16). Som pasienter med ventrale mediale frontale lesjoner, er SDI nedsatt på IGT (27,28,29,30), selv om svekkelsene er mindre alvorlige (30,28,31). Dette er i samsvar med våre data som antyder at kontroller unngår "dårlige" dekk over tid mer enn SDI, men forskjellene var ikke signifikante. Den negative korrelasjonen mellom medialt OFC GM-volum og beslutning om å unngå dårlige kort stemmer overens med OFCs rolle i evalueringen av forventede utfall. Korrelasjonen virket hovedsakelig drevet av kontroller, ikke SDI. Vi analyserte deretter om OFC GM korrelerte med avholdenhet, ettersom et slikt forhold kunne antyde at kronisk eksponering av medikamenter påvirket OFC GM-funnet. Imidlertid var det ingen sammenheng mellom avholdenhet og morfologi. På den annen side innebærer mangelen på et forhold ikke et pre-sykelig underskudd da en rekke andre faktorer inkludert alvorlighetsgraden av medikamentavhengighet, antall eller type stoffer, og miljøfaktorer kan bidra til funnene. Mulighetene for en pre-sykelig tilstand, effekt etter medisin eller en kombinasjon er like sannsynlige.
Vi fant ikke regioner med betydelig økt GM i SDI sammenlignet med kontroller. En studie med ROI-metoder fant GM-økninger i striatum, accumbens og parietal cortex (32). Andre har rapportert økning i striatal volum hos kokainmisbrukere (33) og i thalamus og pre-sentral gyrus hos brukere av marihuana (34) sammenlignet med kontroller.
Den viktigste metodologiske forskjellen mellom vår studie og tidligere som bruker VBM er bruken av den enhetlige modellen som integrerer segmentering, skjevhetskorreksjon og registrering (19). En annen teknisk forskjell er at MR-bilder ble anskaffet ved 3T i denne studien sammenlignet med tidligere studier ved 1.5T (10,11,35,14). Selv om dette ikke forventes å ha betydelig innvirkning på resultatene, er det verdt å merke seg at studier som har kvantifisert gråstoff-hvitt stoff kontrast-til-støyforhold (CNR), fant høyere CNR ved 3T sammenlignet med 1.5 T når parametere er optimalisert (36,37). Høyere gråstoff-hvit substans CNR kan forventes å resultere i bedre vevssegmentering og mer nøyaktige VBM-resultater for en gitt romoppløsning og signal / støyforhold.
Det er flere begrensninger i denne studien. Først var prøvestørrelsen beskjeden (n = 39), selv om den var i lignende studier. For det andre var forsøkspersonene avhengige av flere stoffer, og utelukket konklusjoner om medikamentspesifikke effekter på hjernestrukturen. For det tredje var avholdenhet basert på egenrapport. SDI ble varetektsfengslet til hjemmebehandling av strafferettssystemet, enten ved avledning (i stedet for fengsel) eller etter en fengselsstraff, og før løslatelse til prøvetid fra samfunnet. En minimum 2 måneders behandlingsoverholdelse var nødvendig før de kunne delta i denne studien. Dermed resulterte tiden i avledning eller fengsel pluss 2 måneder ved ARTS i relativt lang avholdenhet. SDI ble nøye overvåket og gjennomgikk hyppige, observerte urinmedikamentstester. Selv om egenrapportering kan være upålitelig, er det høyst usannsynlig at det var akutte medikamentelle effekter. For det fjerde er funnene om gruppeforskjeller og forholdet mellom atferd og morfologi uenige om årsakssammenheng eller disponering. Til slutt, selv om en diagnose av bipolar lidelse var ekskluderende, undersøkte vi ikke spesifikt for større depresjoner som har vist seg å være assosiert med redusert OFC-volum (38).
Avslutningsvis fant vi kraftige reduksjoner i GM-volum begrenset til bilateral medial OFC hos avhengige stoffavhengige individer sammenlignet med kontroller. Dette er det første papiret som rapporterer om lavere GM-volum i denne populasjonen spesifikk til medial OFC ved hjelp av korreksjon av hele hjernen for flere sammenligninger. Siden avholdenhet ble forlenget, kan den reduserte mediale OFC GM gjenspeile langsiktige tilpasninger i belønningslæringskretsen som ligger til grunn for patologisk beslutningsatferd i rusavhengighet.
Erkjennelsene
Denne publikasjonen ble støttet av Grant Number K08DA1505 fra NIH / NIDA og Institute for Research on Pathological Gambling and Related Disorders, Harvard Medical School Division of Addiction (JT) og DA 009842 (MD, TC). Innholdet er utelukkende forfatterens ansvar og representerer ikke nødvendigvis NIHs offisielle synspunkter. Vi takker Ken Gaipa og Julie Miller fra Addiction Treatment and Research Service for deres støtte.
Fotnoter
Finansielle avsløringer: Forfatterne rapporterte ingen biomedisinske økonomiske interesser eller potensielle interessekonflikter.
Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.
Referanseliste