Neuroimaging Evidence of Altered Fronto-Cortical and Striatal Function Etter Langvarig Kokain Selvadministrasjon i Rotten (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Publisert på nettet 2011 Jul 20. gjør jeg:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Gå til:

Abstrakt

Kokainavhengighet er ofte modellert i eksperimentelle paradigmer der gnagere lærer å selvadministrere stoffet. I hvilken grad disse modellene gjenskaper de funksjonelle endringene som er observert i kliniske nevrobildingsstudier av kokainavhengighet, er imidlertid ukjent. Vi brukte magnetisk resonansavbildning (MR) for å vurdere basal og fremkalt hjernefunksjon hos rotter utsatt for en langvarig SA-kokain med utvidet tilgang. Spesielt målte vi basalt cerebralt blodvolum (bCBV), et etablert korrelat av basal metabolisme, og vurderte reaktiviteten til det dopaminerge systemet ved å kartlegge den farmakologiske MR-responsen (phMRI) fremkalt av dopaminfrigiver-amfetamin. Kokaineksponerte personer viste redusert bCBV i fronto-kortikale områder, nucleus accumbens, ventral hippocampus og thalamus. Kokaingruppen viste også en svekket funksjonell respons på amfetamin i ventrostriatale områder, en effekt som var betydelig korrelert med totalt kokaininntak. Et omvendt forhold mellom bCBV i retikulær thalamus og frontal respons fremkalt av amfetamin ble funnet hos kontrollpersoner, men ikke i kokaingruppen, noe som antyder at det hemmende samspillet i denne oppmerksomhetskretsen kan bli kompromittert av stoffet. Det er viktig at histopatologisk analyse ikke avdekket signifikante endringer av det mikrovaskulære sjiktet i hjernen til personer som ble utsatt for kokain, og antydet at bildefunnene ikke bare kan tilskrives kokainindusert vaskulær skade. Disse resultatene dokumenterer at kronisk, utvidet tilgang kokain SA hos rotten produserer fokale fronto-kortikale og striatal endringer som fungerer som plausibelt nevrobiologisk underlag for atferdsuttrykk for tvangsmiddelinntak hos forsøksdyr.

nøkkelord: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, avhengighet, rotte

INNLEDNING

Kronisk kokainbruk gir langvarig nevrobiologisk endring som antas å ligge til grunn tapet av kontroll over medikamentinntak som definerer kokainavhengighet (Koob et al, 1998). Human neuro-imaging studier har begynt å belyse arten av disse endringene og deres forhold til spesifikk atferd eller symptomer. Redusert frontostriatal perfusjon og metabolisme hos abstinente kokainmisbrukere er rapportert av flere etterforskere (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Den forstyrrede funksjonen i frontalregionene har vært knyttet til de vedvarende nevropsykologiske manglene og nedsatt kontroll over medisinbruk som ofte utløser tilbakefall (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Positron emission tomography (PET) studier med selektiv D2 dopamin (DA) -ligander har vist at personer med kokainavhengighet viser vedvarende reduksjon i D2 DA-reseptor tilgjengelighet (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) og nedsatt dopaminerg respons i nucleus accumbens og andre komponenter i 'belønningskretsen' (Volkow et al, 1997), i samsvar med en nedsatt følsomhet for naturlige forsterkere observert hos disse forsøkspersonene (Volkow et al, 2007). Nyere forskning tyder på at endret funksjonell tilkobling av katekolaminkretser kan ligge til grunn for svekket hemming av kortikalsfunksjon observert hos kokainmisbrukere, et funn som skildrer nye veier for nevroadaptasjonsprosessene forbundet med vanedannende tilstander (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokainmisbruk er ofte modellert preklinisk i eksperimentelle paradigmer der rotter blir opplært til å selv administrere (SA) stoffet. Ved å bruke forskjellige SA-mønstre har eksperimentere vært i stand til å reprodusere flere kjennetegn ved narkotikamisbruk, inkludert tvangsmessig narkotikasøking (Vanderschuren og Everitt, 2004), ukontrollert medikamentbruk (Ahmed og Koob, 1998), og økt motivasjon for å bruke stoffet (Paterson og Markou, 2003). Disse funksjonene gjør disse modellene til et eksperimentelt verktøy med utmerket ansiktsgyldighet for å undersøke de nevroplastiske hendelsene assosiert med frivillig medikamentinntak (Roberts et al, 2007). Spesifikke kliniske korrelasjoner av kokainavhengighet, for eksempel den avstumpede DA-responsen til striatalområder observert i PET-studier (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), ser ikke ut til å være tilstrekkelig modellert av tradisjonelle kortsiktige, kokain-SA-paradigmer med begrenset tilgang, hvor i stedet 'sensibiliserte' (dvs. økte) dopaminerge responser vanligvis blir observert (Narendran og Martinez, 2008). I hvilken grad disse modellene gjenskaper de flere nevrofunksjonelle endringene som er observert i humane nevroimaging-studier, forblir dessuten ukjent.

I den foreliggende studien brukte vi magnetisk resonansavbildning (MRI) for å kartlegge basal og fremkalte hjernefunksjon i en rotte-modell av kokain SA. En forlenget (52 dager), utvidet tilgang (12 h) SA-protokoll ble anvendt for å modellere egenskapene til høydose, kronisk kokainmisbruk hos mennesker (Gawin og Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Gjentatte avholdenhetsperioder ble introdusert for å minimere den akutte toksiske effekten av stoffet og for å sikre vedvarende motivasjon til å selv administrere høye doser kokain (Roberts et al, 2007). Etter en 10-dagers avgiftningsperiode målte vi mikrovaskulært basalt cerebralt blodvolum (bCBV), en indirekte indikator på hvilende hjernefunksjon (Gaisler-Salomon et al, 2009; Liten et al, 2004), og vurderte reaktiviteten til dopaminergisk system ved å kartlegge den funksjonelle responsen som ble frigjort av DA-releaser-amfetamin ved å bruke en CBV-basert farmakologisk MR (phMRI) protokoll (Gozzi et al, 2010; Svart et al, 2004). Korrelasjonsanalyser mellom hvile (bCBV) og amfetamin-fremkalte (rCBV) responser ble utført i et forsøk på å identifisere dysregulering i kretsløp som kontrollerer rekruttering og funksjonell respons på spesifikke hjerneområder. Endelig, post-mortem histopatologiske undersøkelser ble utført for å vurdere det potensielle bidraget til direkte vaskulære og nevrotoksiske effekter av langvarig kokain SA til bildefunnene.

MATERIALER OG METODER

Eksperimenter ble utført i samsvar med det italienske regelverket for dyrevelferd og beskyttelse. Protokoller ble også gjennomgått av et lokalt dyrepleieutvalg, i samsvar med retningslinjene fra Prinsippene for laboratoriedyrpleie (NIH-publikasjon 86 – 23, revidert 1985).

Kokain SA

Apparat for kokain SA

Rotter som gjennomgikk kokain SA ble testet i operantkamre som tidligere beskrevet (Moretti et al, 2010). Hvert eksperimentelle kammer (Med Associates, St Albans, VT) var utstyrt med et lyslys plassert over hver spak og med en 2900-Hz tonemodul. En infusjonspumpe ble koblet via et eksternt kateter til en en-kanals væskesvingel (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Parameter for datainnsamling og operantplan ble kontrollert av en Med-PC-programvare (Med Associates).

Kokain SA-prosedyre

Totalt 30 mannlige Lister-Hooded rotter (Charles-River, Margate, Kent, UK) som veide 275 – 300 g, ble individuelt innlosjert i et temperatur- og fuktighetsstyrt rom med vann tilgjengelig ad libitum. Dyr ble begrenset til mat gjennom hele forsøket for å opprettholde en konstant kroppsvekt på 300 g (± 10 g).

Etter deres ankomst ble rotter akklimatisert i 1 uke og deretter implantert med et kateter i halsvenen som tidligere beskrevet (Moretti et al, 2010). Etter en 7-dagers gjenopprettingsperiode ble rotter transportert til operatørkammeret. Cocaine SA-prosedyre ble startet under en fast forsterkningsplan (FR) 1. Hvert trykk på den aktive spaken var assosiert med en 0.1 ml infusjon av en kokainhydrokloridoppløsning (3 mg / ml, tilsvarende 300 μg per infusjon og 1 mg / kg hos rotter som veide 300 g) pluss samtidig belysning av stimulansen (cue ) lys og utryddelse av kammerlyset i 20 s. Trykk på den 'inaktive' spaken hadde ingen programmerte konsekvenser. Hver legemiddelinfusjon ('belønningstilførsel') ble etterfulgt av en 20-s tilbaketrekking av spaken. De tre første treningsøktene ble avsluttet etter 50 infusjoner eller 2 timer fra starten av økten. I de påfølgende 30 øktene ble kokaintilgangstiden utvidet til 12 timer (1800–0600 timer), enhetsdosen redusert til 0.150 μg / infusjon (0.1 ml 1.5 mg / ml kokainoppløsning, tilsvarende 0.5 mg / kg hos rotter veier 300 g), og FR økte gradvis til 3 (økter 4–6) og til slutt til 5 (gjenværende 27 økter).

Personer som mistet pateters patency eller virket usunne (dvs. viste tegn på infeksjon) ble fjernet fra studien (11 forsøkspersoner helt). Gjentatte 48 – 72 h avholdsperioder ble introdusert på dagene 16 (økt 14, 72 h), 23 (økt 18, 72 h) og 31 (økt 23, 48 h) for å minimere risikoen for akutt kokainindusert rus. Økt 30 ble fulgt av en lengre (5 dager) overstadig avholdenhet etterfulgt av ytterligere to økter. Slike intervaller ble introdusert på grunn av nødvendigheten av å harmonisere tidspunktet for MR-skanning og SA-protokoll over det relativt store antall personer som ble brukt. En 10-dagers avgiftningsperiode i hjemmeburen ble introdusert før avbildingseksperimentet.

Kjøretøy SA prosedyre

En gruppe av 14-rotter ble brukt som referansegruppe på basislinjen. Forsøkspersonene ble implantert med et jugulkateter og underkastet samme trening og SA-prosedyrer (inkludert antall, varighet av SA-økter og avholdenhet) som beskrevet ovenfor, bortsett fra bruk av kjøretøy (saltvann, 0.1 ml) i stedet for kokain under operant økter.

Magnetic Resonance Imaging

Dyreforberedelse

Imaging-studier ble utført 10 dager etter den siste SA-økten. Parametre for dyreforberedelse og MR-erverv er tidligere beskrevet mer detaljert (Gozzi et al, 2010; Svart et al, 2004). Kort fortalt ble rotter bedøvd med 3% halotan, trakeotomisert og kunstig ventilert med en mekanisk respirator. Femoral arterie og vene ble kanylert og dyrene ble lammet med D-tubocurarine. Etter operasjonen ble halotannivået satt til 0.8%. Kroppstemperaturen til alle forsøkspersoner ble opprettholdt innenfor fysiologisk rekkevidde og gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MABP) ble kontinuerlig overvåket gjennom lårarterien.

MR-bildekjøp

Anatomiske og fMRI-tidsserier ble anskaffet på et Bruker Avance 4.7 Tesla-system. Dyrene ble liggende utsatt i en skreddersydd holdestøtte, og en 'Rat Brain' buet kvadratur to-sløyfespole (Bruker, Ettlingen, Tyskland) ble montert på toppen av dyreskallen og festet til dyreholderen. Dyrholderen ble deretter montert i en 72 mm fugleburresonator (Bruker) som bare ble brukt til radiofrekvenssending. Begge spolene er standardkomponenter levert av produsenten.

PÅ2-vektet anatomisk volum ble anskaffet ved å bruke den RARE-sekvensen (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrise, 20 sammenhengende 1 mm skiver) etterfulgt av en tidsserie-anskaffelse (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE factor 32, dt = 27) med samme romlige dekning, noe som gir et funksjonelt pikselvolum på ≈1 mm3. Total MRI-tidsserie-anskaffelsestid var 58 min (128 repetisjoner) for begge gruppene.

Etter fem referansebilder ble 2.67 ml / kg av kontrastmidlet Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankrike) injisert for å gjøre fMRI-signalendringene følsomme for cerebralt blodvolum (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Svart et al, 2003). D-amfetamin (0.5 mg / kg) ble administrert intravenøst ​​25 min etter injeksjon av kontrastmiddel, og MR-data ble innhentet over en periode på 25 minutter etter utfordringen. Dosen -amfetamin ble valgt basert på tidligere in vivo studier (Svart et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Dosen sikrer robust hjerneaktivering, produserer ikke 'tak' rCBV-responser (Micheli et al, 2007), og fremkaller forbigående MABP-responser som kompenseres homeostatisk under halotananestesi (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Dataanalyse

Basal CBV

Bildedataene for bCBV-tidsserier for hvert eksperiment ble analysert innenfor rammen av den generelle lineære modellen (Worsley et al, 1992). Enkeltpersoner ble romlig normalisert til et stereotaksisk MR hjernesett for MR-rotter (Svart et al, 2006a). Endringer i signalintensitet ble konvertert til bCBV (t) på en pixelmessig basis som tidligere beskrevet (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV-tidsserier ble beregnet over et tidsvindu på 4.5 minutter og startet 6.8 minutter etter injeksjon av kontrastmiddel. Gjennomsnittlig bCBV-volum for enkeltpersoner ble opprettet ved å gjennomsnittlig beregne 10-tidspunktene. Lineær detrending ble introdusert for å gjøre rede for vasking av kontrastmidler (Svart et al, 2003). Voxelmessig gruppestatistikk ble utført ved bruk av FSL (Smith et al, 2004) ved å bruke flernivå Bayesian inferens, med 0.7 mm romlig utjevning, a Z terskel> 1.6, og en korrigert klyngesignifikans terskel på p= 0.01.

phMRI-respons på D-amfetamin

Endringer i MR-signalintensitet ble konvertert til fraksjonert CBV (rCBV) som tidligere beskrevet (Mandeville et al, 1998) og tilbakeholdt for å redegjøre for eliminering av kontrastmiddel fra blodbassenget (Svart et al, 2003). Ujevnet, rCBV-tidsserie for amfetaminutfordring ble beregnet som dekket 12.5-min prechallenge og 24-min postchallenge-vindu. Vokselmessig statistikk ble utført ved bruk av FEAT med 0.7 mm romlig utjevning og ved bruk av en modellfunksjon (Supplerende figur S1) som fanget den tidsmessige profilen til amfetaminindusert rCBV-respons (Svart et al, 2006b). Sammenligninger på høyere nivå ble gjennomført med Bayesian-inferanse på flere nivåer og terskel ved Z> 1.6 med en korrigert klyngesignifikasjonsterskel på p= 0.01. For spesifikt å teste hypotesen om en endret striatal reaktivitet mot D-amfetamin hos kokainrotter ble en 3D binær maske av hovedtypisk kortisk område (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus the striatum, ventral pallidum, BNST og amygdala) generert ved bruk av en digital rekonstruksjon av rottehjernenatlas (Svart et al, 2006a) og brukes til å forhåndsvise rCBV-tidsserier før FSL-analyse på høyere nivå. Denne prosedyren øker den statistiske kraften til analysen ved å redusere antallet flere sammenligninger (Huettel et al, 2004). For å undersøke den regionale spesifisiteten til effekten på en hypotese-fri måte og utelukke generaliserte reduksjoner i amfetaminrespons i hele hjernen, ble den samme analysen gjentatt på ikke-maskerte rCBV-datasett (Supplerende figur S5). Gjennomsnittlig volum av interesse (VOI) bCBV-verdier og tidskurs for amfetaminutfordringen ble ekstrahert som tidligere beskrevet (Svart et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Statistiske forskjeller i gjennomsnittlig bCBV ble vurdert ved hjelp av en enveis ANOVA-test etterfulgt av Fishers test for flere sammenligninger.

Korrelasjonsanalyse

Kart over korrelerte bCBV- og D-amfetamininduserte rCBV-responser på tvers av personer ble beregnet innenfor GLM-rammeverket på gruppenivå med henvisning til bCBV i representative regioner ved bruk av FSL (Svart et al, 2007a, 2007b). Et antall representative VOI-er ble valgt basert på resultatene fra intergruppen bCBV-kart (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory cortex, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus og posteroventral thalamus). For hver VOI, omfattet designmatrisen en regressor som fanget gruppemidlet bCBV-signal i den anatomiske strukturen og en annen som inneholdt null-middel bCBV-vektor over hele N fag i gruppen fra den valgte referansestrukturen. De Z-statistiske bilder ble beregnet via kontraster som fanger positive og negative korrelasjoner med referansesponsen, og ble tersklet med Z> 1.6 og en korrigert klyngesignifikasjonsterskel på p= 0.01. Lineære regresjonsplott av korrelerte bCBV- og rCBV-responser ble beregnet ved å plotte bCBV og gjennomsnittlig rCBV-respons på amfetamin på tvers av enkeltpersoner, hvor sistnevnte ble uttrykt som gjennomsnittlig respons over et 20 min (4 – 24 min postinjeksjon) tidsvindu.

histopatologi

Histopatologisk evaluering ble utført på 10 kokainfag og 8 tilfeldig valgte kontroller som tidligere beskrevet (Barroso-Moguel et al, 2002). Etter MR-eksperimentet ble rotter opprettholdt under dyp anestesi (halotan 5%), og en 15-min aortaperfusjon av fikserende medier (10% bufret formalin) ble utført, foran en 5-min infusjon av saltvann. Perfuserte hjerner ble fjernet og lagret i fikseringsløsning for ytterligere 24 – 72 timer. Hjernetrimming ble deretter utført ved hjelp av en hjernematrise (ASI Instruments) designet for rotter som veier 200 – 400 g. Vevsprøver ble parafin innebygd, seksjonert i 5-μm-tynne skiver og farget med en kombinasjon av hematoxylin-eosin og Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Skivene og hjerneregionene som ble analysert var cingulat og prefrontal cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), lillehjernen (purkinje-celler) og substantia nigra. Undersøkelsen ble utført av to studieblinde veterinærpatologer.

RESULTATER

Chronic Cocaine SA

Alle forsøkspersonene fullførte 33 kokain SA-økter med hell over en tidsperiode på 52 dager. SA-planen som ble brukt sikret et langvarig og vedvarende inntak av kokain gjennom hele studien (Figur 1). Det gjennomsnittlige kumulative inntaket av SA-kokain per individ var 1138.4 ± 33.3 mg / rotte. Både aktive nivåpresser og kokaininntak syntes å være ganske stabile i løpet av eksperimentet, selv om lineær regresjon fremhevet en svak, men betydelig (p<0.03, F = 4.62) trend mot et generelt økt kokaininntak over tid når alle homogene økter ble sammenlignet (økter 4–31, FR 3–5, binge abstinensintervaller 48–72 h) (Supplerende figur S2).

Figur 1 

(a) Antall aktive spakpresser registrert i kokain SA-gruppen (N= 19) og kontroll (saltvann SA, N= 14) innen SA-øktene. Kokain SA-prosedyre ble igangsatt under et fast forhold (FR) 1-armeringsplan. De tre første treningsøktene ...

Basal CBV

For å undersøke effekten av kronisk kokainadministrasjon på basal hjernefunksjon, målte vi bCBV hos kokain SA og kontrollpersoner og kartla regionene som viser statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene. Rotter med SA-kokain viste signifikant redusert bCBV i flere hjerneområder sammenlignet med kontrollrotter (Tall 2 og and3) .3). Effekten var fremtredende i medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal cortex, septum, ventral hippocampus, kjerneområdet i nucleus accumbens, så vel som i raphe kjerner og retikulære thalamiske områder. Ingen forskjell i total CBV mellom gruppene ble observert (p= 0.23, studentens t-test). Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom bCBV og totalt kokaininntak i alle VOI-ene som ble undersøkt (P> 0.16, alle VOI-er).

Figur 2 

Anatomisk fordeling av regionene som viser betydelig lavere bCBV hos rotter som kronisk selv administrerer kokain (kokain SA; N= 20) vs kontrollpersoner (kjøretøy SA; N= 14; Z> 1.6, klyngekorrigering p= 0.001) i representativt horisontalt ...
Figur 3 

Gjennomsnittlig bCBV i representative anatomiske volum av 3D (VOIer, Svart et al, 2006a) for kokain SA (N= 20) og kontrollpersoner (saltvann SA; N= 14). AcbC, kjernen i nucleus accumbens; AcbSh, skall av kjernen accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate cortex; ...

Funksjonell respons på D-amfetamin

For å undersøke striatal dopaminerg reaktivitet, ble kokain SA og kontrollrotter utfordret med DA-releaser-amfetamin, og tilstedeværelsen av funksjonelle endringer i størrelsesorden av rCBV-responsen som ble fremkalt av stoffet, ble vurdert via voxel-messig statistikk. I samsvar med tidligere studier (Svart et al, 2004), amfetamin produserte robust aktivering av subkortikale og kortikale områder i begge grupper av individer (Supplerende figur S3). Rotter som ble kronisk utsatt for kokain, viste en svekket funksjonell respons på amfetamin i striatum sammenlignet med kontrollrotter (Figur 4 og tilleggsfigur S3). Effekten var også tydelig i ikke-hemmede rCBV-tidsprofiler (Supplerende figur S4). Hos rotter som selv administrerte kokain, ble størrelsen på den striatal responsen på amfetamin funnet å være omvendt korrelert med kumulativt kokaininntak (p= 0.03, Figur 4). Ytterligere fokus på redusert funksjonell respons på amfetamin ble observert i sansemotorisk og orbitofrontal cortex (tilleggsfigurer S3 og S5).

Figur 4 

Ortogonalt syn (a: horisontalt, b: koronalt, c: sagittal) av de subkortikale hjerneområder som viser en dempet rCBV-respons på D-amfetamin hos rotter som kronisk selv administrerer kokain (kokain SA; N= 20) vs kontrollpersoner (kjøretøy SA; N= 14; ...

Administrering av amfetamin produserte forbigående økninger i MABP (Supplerende figur S6). Effekten var ikke midlertidig korrelert med den funksjonelle responsen, og var godt innenfor det autoregulerende området for blodstrøm som vasopressive responser kompenseres homeostatisk uten å produsere betydelige rCBV-endringer (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arterielle blodgasser (s. 1)aCO2 og paO2) ble målt før og etter fMRI-tidsserien (supplementær tabell S1). Ingen statistisk signifikant forskjell i gjennomsnitt før eller etter erverv paCO2 verdier mellom grupper ble funnet (p> 0.1, alle grupper; enveis ANOVA).

Korrelasjon mellom basal og fremkalt aktivitet

I et forsøk på å etablere en sammenheng mellom basal og fremkalt funksjonell aktivitet og å undersøke dysreguleringer i kontrollen av disse to tilstandene, målte vi sammenhengen mellom bCBV og amfetaminindusert respons i kontroll og dyr som selv administrerte kokain. Ingen korrelasjon mellom bCBV og amfetaminindusert rCBV-respons ble funnet i noen av gruppene i noen av områdene som ble undersøkt, med unntak av retikulær og posterior-ventral thalamus som avslørte, hos kontrollpersoner, et omvendt forhold til amfetaminindusert rCBV foran -kortikale områder (tilleggsfigurer S7 og S8). Ingen slik korrelasjon var til stede i kokain SA-gruppen (Supplerende figur S8).

histopatologi

En histopatologisk evaluering av hvite og grå substanser i hjernen, glial- og interstitielle rom, samt makro- og mikrovaskulære, ependymale og meningealstrukturer fremhevet ingen nevrocellulære, interstitielle eller mikrovaskulære lesjoner i noen av gruppene. Spesifikt ble det ikke observert noen tegn på cellulær pyknose eller atrofi, fiberforandring, nekrose og interstitiell ødem i noen av de undersøkte hjerneområdene, og heller ikke endringer i det mikrovaskulære og kapillære sjiktet (dvs. basal membranutvidelse eller brudd, blødning, endotelfortykning eller veggfibrose, tromber eller okklusjoner, og nekrose eller vakuolering av endotelceller).

DISKUSJON

Denne studien dokumenterer at kronisk SA med kokt utvidet tilgang hos rotten gir neuroimaging-endringer som tetter etter kjennetegn ved avbildning av mennesker hos kokainmisbrukere. Spesielt observerte vi signifikant redusert bCBV, en markør for hvilende hjernefunksjon, i regioner som har et sentralt bidrag i høyere kognitive funksjoner og hemmende kontroll (fronto-kortikale områder), trang og forventning (fronto-hippocampal områder) og belønning (mesolimbic områder). Videre var kokain SA assosiert med redusert striatal reaktivitet mot dopaminerg stimulering, og tilstedeværelsen av formodede funksjonelle endringer i det hemmende samspillet mellom retikulær thalamus og aktivering av fronto-kortikale områder. Resultatene våre gir nevroavbildende bevis på flere endringer i hjernefunksjon hos rotter etter kronisk og frivillig kokaininntak som fungerer som plausibelt nevrobiologisk underlag for atferdsuttrykk for tvangsmiddelinntak hos forsøksdyr.

Kronisk mishandling av kokain modelleres ofte i adferdsparadigmer der gnagere blir opplært til å frivillig selvadministrere stoffet. Her implementerte vi en forlenget, SA-protokoll med utvidet tilgang med gjentatte perioder med abstinens (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson og Kish, 1996) for å etterligne egenskapene til høydosering, kronisk kokainmisbruk hos mennesker. Langvarige SA-paradigmer er rapportert å reprodusere viktige kliniske trekk ved kokainavhengighet, inkludert tvangsmessig medikamentbruk til tross for tilstedeværelsen av miljømessige problemer (Vanderschuren og Everitt, 2004), og høy tilbøyelighet til tilbakefall til narkotikasøkDeroche-Gamonet et al, 2004). Den kroniske protokollen som brukes (som dekker ≈10% av voksenlivet for en rotte, Sharp og La Regina, 1998) tillater å etterligne pasientpopulasjoner med en betydelig historie (> 6 måneder) av kokainavhengighet som de som vanligvis er registrert i humane nevroavbildningsstudier, og maksimerer dermed funnens translasjonsrelevans. Videre er bruken av utvidet tilgang til kokain (dvs. ~ 6 h) kjent for å spesifikt modellere spesifikke nevroadferdsmessige trekk ved avhengighet, slik som vedvarende endringer i kognitive funksjoner (Briand et al, 2008; George et al, 2007), økt motivasjon for kokain (Paterson og Markou, 2003), og opptrapping i medisininntaket (Ahmed og Koob, 1998). Gjentatte perioder med tvangsavhold ble introdusert for å redusere den akutte toksiske effekten av stoffet og for å sikre vedvarende motivasjon til å selv administrere høye doser kokain (Roberts et al, 2007). Selv om det totale kokaininntaket oppnådd med den nåværende protokollen er høyere enn det som er observert med paradismer med kort tilgang, er oppnådde verdier tilstrekkelig fjernt fra grensen for akutt toksisitet (Mantsch et al, 2004; wee et al, 2007), som forklarer mangelen på dødelighet observert i denne studien.

Sammenlignet med ubegrensede tilgangsprotokoller, der medikamentinntak viser høyt og lavt antall infusjoner på vekslende dager (Wilson et al, 1994), den utvidede tilgangsprotokollen som brukes her, sikret vedvarende SA av høye doser kokain. I motsetning til hva som ble rapportert av andre grupper (Ahmed og Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; wee et al, 2007), observerte vi ikke entydige bevis for doseopptrapping, selv om en trend mot økt inntak av kokain i løpet av påfølgende økter var tydelig (Supplerende figur S2).

En begrensning av modellen som er brukt, er at den ikke inkluderte atferdsmålinger av narkotikabruk til tross for uheldige konsekvenser (for eksempel 'motstand mot straff' Deroche-Gamonet et al, 2004), en atferdsegenskap som anses som et essensielt diagnostisk kriterium for avhengighet hos mennesker (American Psychiatric Association, 2008). Fordi denne funksjonen er til stede i ca. 20% rotter utsatt for kokain (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), er det sannsynlig at bildeforandringene som er kartlagt i dette arbeidet, inkluderer bidrag fra undergrupper av emner som viser denne oppførselen. Hvorvidt denne egenskapen er preget av spesifikke funksjonelle endringer atskilt fra de som er fremhevet i denne studien, gjenstår imidlertid å bestemme.

En 10-dagers utvaskingsperiode ble introdusert før avbildningsstudien for å utelukke akutte overføringseffekter av kokain og minimere potensiell interferens av akutte avholdenhetssymptomer på målingene av hjernefunksjon. De fleste av nevrokjemiske og atferdsmessige endringer som kan være relatert til akutt abstinens har en nesten øyeblikkelig begynnelse, topp mellom 6 og 72 t etter avsluttet medikamentell tilgang, og opphører generelt innen 2 – 7 dager fra den siste kokainsesjonen (Baumann og Rothman, 1998; Harris og Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler og Miczek, 1998; Markou og Koob, 1992). Det er derfor usannsynlig at bildefunnene inneholder store forstyrrelser fra forbigående nevrobiologiske fenomener relatert til akutt kokainavhold. På den annen side forventes de observerte funksjonelle endringene å inneholde bidrag fra langvarig nevroadaptasjonsprosesser (dvs. inkubasjon av kokaintrang) som har vist seg å bygge seg opp etter seponering av kokain (Lu et al, 2004), og som er av translasjonsrelevans, da de kan være relatert til tilbøyelighet til tilbakefall.

MR-målinger av bCBV tillater høyoppløselig kartlegging av hvilende hjernefunksjon som tett korrelerer med regional energimetabolisme og cerebral blodstrøm (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Våre data viste tilstedeværelsen av redusert bCBV i cingulert gyrus, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, så vel som i streatal og hippocampal områder av kokain SA personer. Den frontostriatale effekten er utmerket i samsvar med klinisk nevroavbildningsforskning av kokainavhengighet, hvor reduserte frontale og striatal aktiviteter er blitt observert konsekvent (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) og funnet å korrelere med kognitive svikt, tvang og tap av hemmende kontroll over medisinering som kan føre til tilbakefall (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Viktigere er det at kognitive underskudd er observert hos rotter tillatt utvidet (men ikke begrenset) tilgang til kokain (Briand et al, 2008; George et al, 2007), et fenomen som involverte arbeidsminne og vedvarende oppmerksomhetsoppgaver (to prefrontale cortex-avhengige oppgaver) samt objektgjenkjenningstiltak (en hippocampus-avhengig oppgave). Involvering av hippocampal systemer er også i samsvar med den rollen som denne hjernestrukturen spiller i kontekstuell kondisjonering og minne, to funksjoner som er endret av kokainbruk og antas å spille en rolle i cue-fremkalte sug (gjennomgått av Koob og Volkow, 2010). På samme måte var den reduserte bCBV i nucleus accumbens ikke uventet, gitt den etablerte sammenkoblingen mellom fronto-kortikal aktivitet og ventrostriatal DA celle skyte og frigjøre (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). I tråd med dette, viste nyere PET-avbildningstudier lavere nivåer av endogen DA hos kokainavhengige i forhold til sammenligningspersoner (Martinez et al, 2009) og primatforskning avdekket redusert glukoseutnyttelse i de striatal områdene ved kronisk kokainbruk, en funksjon som ble mer uttalt med økt kokaineksponering (Porrino et al, 2007).

Fokal bCBV-reduksjon ble også observert i retikulære thalamikjerner og raphe kjerner. Førstnevnte funn er i samsvar med humane nevroavbildningsstudier som viser endret GABAergisk nevrotransmisjon i thalamus hos abstinente kokainmisbrukere (Volkow et al, 1998) og nylig elektrofysiologisk bevis på en tilstand med langvarig overhemming av retikulære thalamiske områder etter overstadig administrering av kokain (Urban et al, 2009). Det er interessant at serotonin utøver en direkte eksitatorisk virkning på GABAergiske nevroner i retikulær thalamus (McCormick og Wang, 1991), kan den reduserte aktiviteten til disse kjernene og den som er observert i regioner av raphe være funksjonelt innbyrdes forbundet og inngå i en enkelt mangelfull krets.

Ingen sammenheng mellom totalt kokaininntak og bCBV ble funnet i noen av VOI-ene som ble undersøkt. Mangelen på korrelasjon kan gjenspeile forskjellig individuell mottakelighet for virkningen av stoffet, eller kan være relatert til den høye mengden kokain som selv administreres, og som kan overstige mengden som kreves for å produsere maksimale bCBV-endringer.

I et forsøk på å identifisere et fMRI-korrelat av nedsatt striatal dopaminerg responsivitet observert i humane PET-studier (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), kartla vi også den funksjonelle responsen som ble frigjort av DA-releaser-amfetamin ved hjelp av en phMRI-protokoll (Svart et al, 2004; Bifone og Gozzi, 2010). Flere phMRI-studier har gitt overbevisende bevis på at den striatal hemodynamiske responsen produsert av amfetamin først og fremst gjenspeiler de dopaminerge effektene (gjennomgått i Knutson og Gibbs, 2007). For eksempel har amfetamin vist seg å fremkalle BOLD- eller rCBV-økninger i DA-rike ventrostriatale områder som er lineært korrelert med synaptiske DA-konsentrasjoner (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Svart et al, 2007b; Preece et al, 2007). Videre er amfetamininduserte rCBV-svar opphevet i DA-denerverte områdene (Chen et al, 1997, 1999), en effekt som senere kan gjenopprettes etter foster- eller stamcelletransplantasjon (Bjørklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Summen av disse dataene indikerer således at amfetamininduserte rCBV-responser kan brukes pålitelig som en markør for striatal DA nevrotransmisjon. Innenfor denne rammen peker nærværet av en svekket striatal rCBV-respons på amfetamin i kokain SA-gruppen mot en redusert responsivitet av ventrostriatal dopaminerg funksjon som tilsvarer det som ble observert i PET-studier hos mennesker (Narendran og Martinez, 2008). Dette funnet gir for første gang en plausibel preklinisk nevroavbildningskorrelasjon av en av de mest replikerte kliniske manifestasjonene av kokainavhengighet, som antas å spille et viktig bidrag til 'hypohedonia' og amotivasjon rapportert av rusavhengige personer under langvarig tilbaketrekning (Volkow et al, 1997). Dette resultatet dokumenterer en potensielt viktig korrespondanse mellom kliniske og prekliniske nevroadaptasjonsendringer indusert av kokain på DA-systemer, et aspekt som ikke ser ut til å være tilstrekkelig modellert av tradisjonelle kokaineksponeringsparadigmer, der 'sensibiliserte' (dvs. økte) dopaminerge responser vanligvis blir observert (anmeldt av Narendran og Martinez, 2008). Som lignende svekket striatal respons ble ikke observert i gnagere neuroimaging studier ved bruk av kortvarige (5 dager) medikamentadministrasjonsprotokoller (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; og A Gozzi, upubliserte resultater), antyder dataene våre at for denne karakteristikken som skal modelleres i gnagere, kan det være nødvendig med langvarig og utvidet tilgang til høye doser kokain. Det er viktig at ingen nevneverdige mikroskopiske lesjoner i vaskulære, nevrocellulære og interstitielle avdelinger av hjerner ble utsatt for kokain ble observert. Dette resultatet er viktig, ettersom det tillater å utelukke et potensielt bidrag av unormale cerebrovaskulære prosesser på de hemodynamiske målene for utført hjernefunksjon (dvs. bCBV og rCBV).

Korrelasjonsanalyse mellom hvile og amfetamin-fremkalte (rCBV) responser avdekket et omvendt forhold mellom bCBV i retikulære thalamiske områder og amfetaminindusert frontal aktivering hos kontrollpersoner, men ikke i kokaingruppe. Tidligere studier har vist at hemming av retikulær thalamisk aktivitet kan forbedre fronto-kortikalt dopaminerg nevrotransmisjon (Jones et al, 1988), et funn som stemmer overens med den funksjonelle tilkoblingen til disse områdene (Paxinos, 2008) og den høye GABAergiske tettheten av retikulær thalamisk kjernen (Paxinos, 2008). Som prefrontale projeksjoner til den thalamiske retikulære kjernen spiller en unik krets for oppmerksomhetsmekanismer (Zikopoulos og Barbas, 2006) antar vi at tapet av korrelasjon mellom basal og fremkalt funksjon observert i kokain SA-gruppen kan være relatert til de oppmerksomhetsmessige underskuddene som er observert hos rotter tillatt utvidet tilgang til kokain (Briand et al, 2008; George et al, 2007). En formodende rolle for thalamo-frontal dysfunksjoner i kokainavhengighet støttes av nylige nevroavbildningstudier som viser endret thalamo-kortikal tilkobling hos kokainmisbrukere under hvileforhold (Gu et al, 2010) og når du utfører en kognitiv oppgave (Tomasi et al, 2007). Ettersom korrelasjonsmålinger ikke reflekterer årsakssammenheng, er videre garanti garantert for å belyse den nøyaktige arten av dette funnet.

Oppsummert gir vi bevis for endret hjernefunksjon hos rotter som gjennomgikk langvarig og utvidet tilgang kokain SA. I samsvar med kliniske funn av nevroavbildning, avslørte kokaineksponerte dyr redusert basal hjernefunksjon i fronto-kortikale og thalamiske områder, og dempet respons i striatal regioner ved utfordring med DA-releaser-amfetamin, en effekt som var betydelig korrelert med det totale kokaininntaket. Konsistensen av disse funnene med nevroavbildningstiltak hos kokainavhengige pasienter støtter bruk av langvarige og utvidede tilgangs SA-paradigmer i rotta for å undersøke nevroadaptasjonene som ligger til grunn for kokainavhengighet.

Erkjennelsene

Vi takker Valerio Crestan og Giuliano Turrini for deres utmerkede tekniske støtte til phMRI-tiltakene, og Pamela Rodegher fra Histolab, Verona, Italia, for de histologiske forberedelsene.

Merknader

Alle forfatterne er ansatte i GlaxoSmithKline. Forfatterne erklærer at bortsett fra inntekter mottatt fra sin primære arbeidsgiver, har det ikke blitt mottatt økonomisk støtte eller kompensasjon fra noen enkeltperson eller bedrift i løpet av de siste 3 årene for forskning eller profesjonell tjeneste, og det er ingen personlige økonomiske beholdninger som kan oppfattes som utgjør en potensiell interessekonflikt.

Fotnoter

Tilleggsinformasjon følger med på papiret på Neuropsychopharmacology nettsiden (http://www.nature.com/npp)

Tilleggsmateriale

Supplerende figur S1

Supplerende figur S2

Supplerende figur S3

Supplerende figur S4

Supplerende figur S5

Supplerende figur S6

Supplerende figur S7

Supplerende figur S8

Utfyllende figurlegender

Tilleggstabell S1

Referanser

  • Ahmed SH. Valideringskrise i dyremodeller for narkotikaavhengighet: utover ikke-forstyrret stoffbruk mot narkotikamisbruk. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Overgang fra moderat til overdreven legemiddelinntak: endring i hedonisk settpunkt. Vitenskap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, revised). American Psychiatric Association: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Hjerneskader indusert av kronisk kokainadministrasjon til rotter. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002, 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Forandringer i serotonerg reaksjonsevne under kokainstopp hos rotter: likheter med større depresjoner hos mennesker. Biol Psykiatri. 1998, 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funksjonell og farmakologisk MR til forståelse av hjernefunksjonIn: Hagan J (ed) .Molekylære og funksjonelle modeller i nevropsykiatri Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embryonale stamceller utvikler seg til funksjonelle dopaminerge nevroner etter transplantasjon i en Parkinson-rottemodell. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99: 2344-2349. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Vedvarende endringer i kognitiv funksjon og prefrontale dopamin D2-reseptorer etter utvidet, men ikke begrenset, tilgang til selvadministrert kokain. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 2969-2980. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Påvisning av dopaminerge nevrotransmitteraktivitet ved bruk av farmakologisk MR: korrelasjon med PET, mikrodialyse og atferdsdata. Magn Reson Med. 1997, 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Påvisning av dopaminergt celletap og nevral transplantasjon ved bruk av farmakologisk MR, PET og atferdsvurdering. NeuroReport. 1999, 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Forbedret kartlegging av farmakologisk indusert nevronal aktivering ved bruk av IRON-teknikken med superparamagnetiske blodpoolmidler. J Magn Reson Imaging. 2001, 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Hemodynamiske forandringer i hjernen formidlet av dopaminreseptorer: rollen til den cerebrale mikrovaskulaturen i dopamin-mediert neurovaskulær kobling. Neuroimage. 2006, 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bevis for avhengighetslignende oppførsel i rotte. Vitenskap. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopaminantagonistmodulering av amfetaminrespons som påvist ved bruk av farmakologisk MR. Neuropharmacology. 2005, 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Nevrale konsekvenser av gjentatt kokaineksponering avslørt av funksjonell MR hos våkne rotter. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 936-943. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nevral og atferdsplastisitet forbundet med overgangen fra kontrollert til eskalert kokainbruk. Biol Psykiatri. 2005, 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Hvordan høyoppløselig funksjonell avbildning av basalstater kan lede utviklingen av nye farmakoterapier for schizofreni. Schizophr Bull. 2009, 35: 1037-1044. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain og andre sentralstimulerende midler. N Engl J Med. 1988, 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Utvidet tilgang til selvadministrasjon av kokain gir langvarig prefrontal cortex-avhengig arbeidsminnefeil. Neuropsychopharmacology. 2007, 33: 2474-2482. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Oral metylfenidat normaliserer cingulataktivitet i kokainavhengighet under en fremtredende kognitiv oppgave. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 16667-16672. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funksjonell MR i evaluering av demens: korrelasjon av unormale dynamiske cerebrale blodvolummålinger med endringer i cerebral metabolisme på positronemisjonstomografi med fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995, 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. En multimodalitetsundersøkelse av cerebral hemodynamikk og autoregulering i phMRI. Magn Reson Imaging. 2007, 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonisme ved serotonin 5HT2a reseptorer modulerer funksjonell aktivitet av fronto-hippocampal krets. Psykofarmakologi. 2010, 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Differensielle effekter av antipsykotiske og glutamatergiske midler på phMRI-responsen på phencyclidine. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funksjonell magnetisk resonansavbildning avdekker forskjellige nevrale underlag for virkningene av orexin-1 og orexin-2 reseptorantagonister. PLOS ONE. 2011, 6: e16406. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mesokortikolimbiske kretsløp er nedsatt hos kroniske kokainbrukere, som demonstrert av hviletilstand funksjonell tilkobling. Neuroimage. 2010, 53: 593-601. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergiske antagonister demper abstinensangst hos kokain- og morfinavhengige rotter. Psykofarmakologi. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. En genetisk modulert, egen cingulatkrets støtter menneskelig nikotinavhengighet. Proc Natl Acad Sci USA. 2010, 107: 13509-13514. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funksjonell magnetisk resonansavbildning. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kvantitativ funksjonell avbildning av hjernen: mot kartlegging av nevronaktivitet ved FETT fMRI. NMR Biomed. 2001, 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopaminfunksjon i rotens prefrontale cortex er følsom for en reduksjon av tonisk GABA-mediert hemming i den thalamiske mediodorsale kjernen. Exp Brain Res. 1988, 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamatesystemer i kokainavhengighet. Curr Opin Pharmacol. 2004, 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Uhåndterlig motivasjon i avhengighet: en patologi i prefrontal-accumbens glutamat overføring. Neuron. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Kobling av nucleus accumbens dopamin og oksygenering i blodet. Psykofarmakologi. 2007, 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurovitenskap av avhengighet. Neuron. 1998, 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurokirurgi av avhengighet. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 217-238. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Hjernebildingsstudier av kokainmisbruk: implikasjoner for medisinutvikling. Crit Rev Neurobiol. 1999, 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Håper BT, Shaham Y. Inkubasjon av kokainbehov etter uttak: en gjennomgang av prekliniske data. Neuropharmacology. 2004, 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. En gnagermodell av kokainavholdssyndrom. Pharmacol Biochem Behav. 2000, 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamisk funksjonell avbildning av relativt hjerneblodvolum under rotte forpote stimulering. Magn Reson Med. 1998, 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effekter av utvidet tilgang til høye kontra lave kokaindoser på selvadministrasjon, kokainindusert gjeninnsetting og mRNA-nivå i hjernen hos rotter. Psykofarmakologi. 2004, 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptin reverserer økningen i intrakraniell selvstimuleringsterskler observert i en rotte-modell for kokainabstinens. Neuropsychopharmacology. 1992, 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokainavhengighet og D2-reseptortilgjengelighet i de funksjonelle underavdelingene til striatum: forhold til kokain-søker atferd. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Lavere nivå av endogen dopamin hos pasienter med kokainavhengighet: funn fra PET-avbildning av D2 / D3 reseptorer etter akutt dopaminutarming. Am J Psykiatri. 2009, 166: 1170-1177. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin og noradrenalin begeistrer GABAergiske nevroner fra marsvin og kattekjerne reticularis thalami. J Physiol. 1991, 442: 235-255. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: en serie potente og selektive dopamin D (3) reseptorantagonister. J Med Chem. 2007, 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. En sammenlignende studie av effektene av den intravenøse selvadministrasjonen eller subkutan minipumpe-infusjon av nikotin på uttrykket av nyrotone nikotinreseptorundertyper i hjernen. Mol Pharmacol. 2010, 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Uttak fra en selvadministrert eller ikke-kontingent kokainbinge: forskjeller i ultralydsstemning hos rotter. Psykofarmakologi. 1998, 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokainbruk og sensibilisering av striatal dopamintransmisjon: En kritisk gjennomgang av den prekliniske og kliniske bildelitteraturen. Synapse. 2008, 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin dysfunksjon i kjernen på rotter under uttak etter ubegrenset tilgang til intravenøs kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Økt motivasjon for selvadministrert kokain etter eskalert kokaininntak. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: London; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Rollen som akkumulert hypoaktivitet i kokainavhengighet. ScientificWorldJournal. 2007, 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Effektene av kokain: et skiftende mål i løpet av avhengighet. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1593-1600. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Regionspesifikke effekter av en tyrosinfri aminosyreblanding på amfetamininduserte endringer i BOLD fMRI signal i rottehjernen. Synapse. 2007, 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Fortsettelser av det tolvte ISMRM vitenskapelige møte og utstilling. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funksjonell magnetisk resonansavbildning oppdager romlig-tidsmessige forskjeller mellom medikament naive og amfetamin-sensibiliserte rotter; s. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminerg respons på gradert dopaminkonsentrasjon fremkalt av fire amfetamindoser. Synapse. 2009, 63: 764-772. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hvordan gjøre en rotte avhengig av kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1614-1624. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kvantitativ histokjemi av myelin ved bruk av Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektiv dopamin D (3) reseptorantagonist SB-277011-A potenserer phMRI-respons på akutt amfetaminutfordring i rottehjernen. Synapse. 2004, 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Et stereotaksisk MR-malsett for rottehjernen med fordelingskart for vevsklasse og co-registrerte anatomiske atlas: anvendelse på farmakologisk MR. Neuroimage. 2006a, 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funksjonell tilkobling i den farmakologisk aktiverte hjernen: å løse nettverk av korrelerte svar på d-amfetamin. Magn Reson Med. 2007a, 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo-kartlegging av funksjonell tilkobling i nevrotransmitter-systemer ved bruk av farmakologisk MR. Neuroimage. 2007b, 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funksjonell MR ved bruk av intravaskulære kontrastmidler: detrending av det relative cerebrovaskulære (rCBV) tidsforløpet. Magn Reson Imaging. 2003, 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Wavelet Cluster-analyse på studienivå og datadrevne signalmodeller i farmakologisk MR. J Neurosci-metoder. 2006b, 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998The Laboratory Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Imaging korrelater av hjernefunksjon hos aper og rotter isolerer en hippocampal subregion som er forskjellig sårbar for aldring. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101: 7181-7186. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Fremskritt innen funksjonell og strukturell MR-bildeanalyse og implementering som FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebral perfusion og nevropsykologiske konsekvenser av kronisk kokainbruk. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993, 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikal dysfunksjon hos kokainmisbrukere: implikasjoner i oppmerksomhet og oppfatning. Psykiatri Res. 2007, 155: 189-201. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Forstyrret funksjonell tilkobling med dopaminerge midthjerner hos kokainmisbrukere. PLOS ONE. 2010, 5: e10815. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, engelsk RJ, Moore M, Holman BL. Cerebrale abnormaliteter hos kokainmisbrukere: demonstrasjon ved SPECT perfusjon hjernescintigrafi. Arbeid pågår. Radiologi. 1990, 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokain akutt 'binge' administrasjon resulterer i endrede thalamocortical interaksjoner hos mus. Biolpsykiatri. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Narkotikasøking blir tvangsmessig etter langvarig selvadministrasjon av kokain. Vitenskap. 2004, 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Redusert tilgjengelighet av dopamin D2-reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse. 1993, 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine ved stoffmisbruk og avhengighet: resultater av bildestudier og implikasjoner av behandling. Arch Neurol. 2007, 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Effekter av kronisk kokainmisbruk på postsynaptiske dopaminreseptorer. Am J Psykiatri. 1990, 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Langsiktige metaboliske endringer i frontale hjerner hos kokainmisbrukere. Synapse. 1992, 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebral blodstrøm hos kroniske kokainbrukere: en studie med positronemisjonstomografi. Br J Psykiatri. 1988, 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Forbedret følsomhet for benzodiazepiner hos aktive personer med kokainmisbruk: en PET-studie. Am J Psykiatri. 1998, 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Redusert striatal dopaminerg responsivitet i avgiftede kokain-avhengige personer. Natur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Effekter av dose- og øktvarighet på selvadministrasjon av kokain hos rotter. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Den vesikulære monoamintransportøren, i motsetning til dopamintransportøren, endres ikke av kronisk kokain-selvadministrering i rotten. J Neurosci. 1996, 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogene subregionale bindingsmønstre av 3H-WIN 35,428 og 3H-GBR 12,935 er differensiert regulert ved kronisk kokain-selvadministrasjon. J Neurosci. 1994, 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. En tredimensjonal statistisk analyse for CBF-aktiveringsstudier i menneskets hjerne. J Cereb Blood Flow Metab. 1992, 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskulær dynamikk av autoregulering og hypoperfusjon. En MR-studie av CBF og endringer i totalt og mikrovaskulært cerebralt blodvolum under hemorragisk hypotensjon. Hjerneslag. 1999, 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontale projeksjoner til den thalamiske retikulære kjernen danner en unik krets for oppmerksomhetsmekanismer. J Neurosci. 2006, 26: 7348-7361. [PubMed]