Optogenetisk disseksjon av medial prefrontal cortex krets (2014)

Forfatterinformasjon ► Artikkel notater ► Opphavsrett og lisensinformasjon ►

Denne artikkelen har vært sitert av Andre artikler i PMC.

Den mediale prefrontale cortex (mPFC) er kritisk involvert i en rekke kognitive funksjoner, inkludert oppmerksomhet, hemmende kontroll, vanedannelse, arbeidsminne og langtidsminne. Gjennom sin tette interkonnektivitet med subkortikale regioner (f.eks. Thalamus, striatum, amygdala og hippocampus), antas mPFC å utøve topp-down utøvende kontroll over behandlingen av aversiv og appetittvekkende stimuli. Fordi mPFC har vært involvert i behandlingen av et bredt spekter av kognitive og emosjonelle stimuli, antas det å fungere som et sentralt knutepunkt i hjernekretsen som formidler symptomer på psykiatriske lidelser. Ny optogenetikk-teknologi muliggjør anatomisk og funksjonell disseksjon av mPFC-kretsløp med enestående romlig og tidsmessig oppløsning. Dette gir viktig ny innsikt i bidraget fra spesifikke neuronale underpopulasjoner og deres tilkobling til mPFC-funksjon i helse- og sykdomstilstander. I denne gjennomgangen presenterer vi den nåværende kunnskapen som er oppnådd med optogenetiske metoder angående mPFC-funksjon og dysfunksjon, og integrerer dette med funn fra tradisjonelle intervensjonsmetoder som brukes til å undersøke mPFC-kretsløpet i dyremodeller for kognitiv prosessering og psykiatriske lidelser.

Cytoarchitecture av mPFC

Det lokale mPFC-nettverket består hovedsakelig av eksiterende pyramidale celler (80 – 90% av den totale befolkningen) og hemmende GABAergiske interneuroner (10 – 20% av den totale befolkningen), som begge kan videreinndeles i forskjellige celletyper basert på morfologiske, fysiologiske og molekylære egenskaper (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Godt studerte GABAergiske interneuron-undertyper inkluderer de perisomatiske målrettingen av hurtig spydende parvalbumin (PV) interneuroner, og den dendritiske målretningen somatostatin (SOM) interneuroner. PV interneuroner er av spesiell klinisk interesse, ettersom antall er kjent for å være redusert hos schizofrenipasienter (omtalt nedenfor) (Beasley og Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Begge interneuron-typer utøver sterk kontroll over lokale kretsløp, da de er i stand til å synkronisere piggaktiviteten til pyramidale celler som genererer nevronale svingninger (Kvitsiani et al., 2013). Selektiv fotostimulering av ChR2-uttrykkende PV- og SOM-interneuroner i mPFC av mus har vist seg å generere distinkte kretsresponser (Kvitsiani et al., 2013). Parvalbumin-neuroner ble funnet å kontrollere utgangene fra viktigste pyramidale nevroner, da de utøvde rask, kraftig og ensartet hemning på hovedcellefyring (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Somatostatin-neuroner modulerte derimot innspillet som de viktigste pyramidale nevronene fikk og den hemmende effekten av synkron fotostimulering av disse nevronene var svak, mer variabel og strukket over lengre tid (Kvitsiani et al., 2013). Optogenetiske tilnærminger validerte det kritiske bidraget fra GABAergic interneuron-avfyring til gammasvingninger og emosjonell atferd (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Lille og Carter, 2013). Pyramidale nevroner i lag V (se nedenfor) av mPFC kan karakteriseres som tykke tuftede, subkortisk projiserende celler og som tynn-tuftede, kolossalt projiserende celler (Dembrow og Johnston, 2014). Optogenetisk modulasjon avdekket at kolossalt projiserende celler differensielt innerverer begge undertypene og viste at PV interneuroner fortrinnsvis hemmer subkortisk projiserende pyramidale nevroner (Lee et al., 2014a). Pyramidale celleundertyper kan også skilles ut fra uttrykk av dopamin D1 eller dopamin D2 reseptor (D1-R og D2-R), hvorav D1-R nevroner har blitt implisert i kontroll over matinntaket ved selektiv optogenetisk aktivering av denne populasjonen ( Land et al., 2014).

Lag og tilkobling til mPFC

Den laminære organisasjonen av gnageren mPFC er litt forskjellig fra den for andre kortikale regioner, som har et distinkt inputlag IV (Uylings et al., 2003). De efferente projeksjonene av kornete cortices til subkortikale områder oppstår fra de dype lagene V og VI, og granulære cortico-cortico forbindelser er hovedsakelig laget av nevroner i de overfladiske lagene II og III (Douglas og Martin, 2004). Gnageren mPFC mangler imidlertid det klassiske inputlag IV (Uylings et al., 2003). Videre mottar både dype og overfladiske mPFC-lag langtrekkende innganger fra kortikale og subkortikale regioner og projiserer til andre (limbiske) strukturer (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover og Vertes, 2007).

Det laminære mønsteret har viktige implikasjoner for signalbehandling i mPFC. Afferente projeksjoner som stammer fra limbiske og kortikale regioner, retter seg hovedsakelig mot de overfladiske lagene I og II / III (Romanski et al., 1999). For lange, tekniske begrensninger har hemmet kartleggingen av funksjonelle tilkoblinger, da bare overlapping av en ryggrad og aksonal varikositet ikke nødvendigvis indikerer en funksjonell forbindelse og sammenkoblede opptak er uegnet til å utforske forbindelser på lang avstand (Petreanu et al., 2007). Videre blir de fleste langdistansegivende innganger skåret i akutte skiver, noe som hindrer målinger med elektrisk stimulering. Optogenetisk aktivering av ChR2-uttrykkende presynaptiske terminaler viste at lag II PLC pyramidale nevroner mottok funksjonelle innganger fra den kontralaterale mPFC, midtlinjen thalamic nucleus (MTN), basolateral amygdala (BLA), og ventral hippocampus (HPC; Little and Carter, 2012). Disse inputfibrene synapset på forskjellige dendritiske lokasjoner, som ofte ble dårlig forutsagt av anatomi alene, og forbindelsene viste skjevhet for bestander av ryggrader med distinkt volum (Little og Carter, 2012). Ettersom ryggradsvolum er foreslått å korrelere med styrken av eksitatorisk postsynaptisk strøm (EPSC; Humeau et al., 2005), denne fininnstilte anatomiske og funksjonelle tilkoblingen ideelt plasserer mPFC for å integrere og videresende informasjon fra foretrukne afferente kilder. Både dmPFC og vmPFC er sterkt sammenkoblet med thalamus (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Talamokortiske forbindelser er viktige for å formidle prosesser med følelse, persepsjon og bevissthet (John, 2002; Alitto og Usrey, 2003). I tillegg til den thalamiske inngangen mottatt av lag II nevroner (Little and Carter, 2012), thalamic nevroner som synapse på mPFC lag I nevroner er også blitt identifisert med optogenetikk (Cruikshank et al., 2012). Fotostimulering av thalamocortical projeksjoner som stammet fra midtlinje og paralaminære thalamickjerner, kjørte raske og robuste synaptiske responser i sen I-senkende interneuroner, som var mer spent enn pyramidale celler (Cruikshank et al., 2012). Disse interneuronene var i stand til å føre fremadrettet hemming av lag II / III pyramidale celler (Cruikshank et al., 2012). I motsetning til dette induserte farmakologisk aktivering av neokortikale interneuroner av lag I ved bruk av kolinerge agonister ikke fremoverhemming (Christophe et al., 2002). Videre ble synaptiske responser fra mPFC interneuroner opprettholdt ved repeterende fotostimulering av thalamocortical projeksjoner (Cruikshank et al., 2012). Disse optogenetiske funnene antyder at thalamocortical projeksjon neuroner er i stand til å drive overføring over relativt lange tidsperioder (minutter), som kreves for arbeidsminnefunksjonen (diskutert nedenfor).

MPFC-underregionene er også gjensidig koblet sammen (Heidbreder og Groenewegen, 2003). Tilkoblingsmuligheter mellom ILC og PLC er blitt vurdert med sporingsmetoder og nylig også med optogenetiske verktøy (Vertes, 2004; Ji og Neugebauer, 2012). Ji og Neugebauer demonstrerte at fotostimulering av ILC-pyramidale celler reduserte spontan og fremkalte aktivitet i PLC-pyramidale celler, sannsynligvis mediert av fremoverhemming (Ji og Neugebauer, 2012). I kontrast til dette ble både spontan og fremkalt aktivitet i ChR2 som uttrykker ILC-pyramidale nevroner med dypt lag økt ved optisk aktivering av denne nevrale populasjonen, uten at det påvirket ILC-inhiberende nevronspydende oppførsel (Ji og Neugebauer, 2012). Ettersom ILC og PLC prosjekter ulikt over hjernen og har forskjellige roller i flere prosesser, inkludert vanemessig atferd, uttrykk for betinget frykt og avhengighetsskapende atferd (Killcross og Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), kan denne mekanismen tillate ILC å hemme PLC-utgang, samtidig som den aktiverer sine subkortikale målområder.

MPFC projiserer tungt til andre kortikale og subkortikale hjerneområder, som gjør det mulig å utøve kontroll over viscerale, automatiske, limbiske og kognitive funksjoner (Miller og Cohen, 2001; Hoover og Vertes, 2007). Sporingsstudier har vist et dorsoventral skifte langs mPFC fra overveiende sensorimotoriske målregioner for dmPFC til limbiske målområder for vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover og Vertes, 2007). Glutamatergiske projeksjoner av mPFC til nucleus accumbens (NAc) kjernen og skallet er blitt godt beskrevet og validert ved optogenetiske tilnærminger (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Interessant nok ved mikroinjeksjon av en Cre-avhengig ChR2 AAV-vektor i Dlxi12b :: Cre mus, Lee et al. (2014c) ga bevis for eksistensen av mPFC GABAergiske nevroner som har langtrekkende projeksjoner til NAc. Dette indikerer at ikke alle GABAergiske nevroner som er bosatt i mPFC er lokale interneuroner. I tillegg er glutamatergiske PLS-projeksjoner til BLA blitt studert ved bruk av optogenetikk-teknologi. Denne traseen antas å være viktig for å integrere høyere kognitiv prosessering med medfødte emosjonelle responser (Yizhar, 2012), en prosess dysregulert ved humørsykdommer (dekkes nærmere nedenfor). Lille og Carter (2013) optogenetisk målrettet PLC-lag II og identifiserte to distinkte pyramidale cellepopulasjoner i dette laget som enten projiserer til det kontralaterale mPFC eller til BLA. Disse PLC-projeksjonsneuronene var like med hensyn til anatomi og fysiologiske egenskaper, noe som kompliserte undersøkelsen av deres kretsfunksjon. Fotostimulering av kontralaterale mPFC- eller BLA ChR2-uttrykkende presynaptiske terminaler parret med helcelleopptak av mPFC- eller BLA-projiserende pyramidale nevroner demonstrerte at BLA til BLA-projiserende PLC-nevroner viste den sterkeste synaptiske forbindelsen. Forbedret synaptisk overføring i denne traseen var assosiert med økt ryggetetthet, større ryggradsvolum og synaptisk målretting. BLA-innspill målrettede ryggrader i nærheten av somaen til PLC-BLA-nevroner, som var i stand til å frembringe sterkere EPSC-er enn anslag rettet mot dendritt (Little and Carter, 2013). PLC-BLA-projeksjoner retter seg også mot en brøkdel av GABAergiske interneuroner i BLA, som i noen tilfeller fremkalte fremoverhemming av GABAergic transmisjon (Hübner et al., 2014). Denne unike interkonnektiviteten mellom PLS og BLA kan muliggjøre høyeffektiv toveis kommunikasjon, noe som kan være viktig for kontroll fra toppen og ned over å reagere på emosjonelle stimuli.

Disse innledende undersøkelsene demonstrerer de unike mulighetene for optogenetikk for å undersøke mPFC-kretsløpet på nivået av individuelle celler, intra-mPFC-tilkobling og langdistanserte afferente og efferente anslag. Fotostimulering i akutte skivepreparater er en svært relevant metode for anatomisk disseksjon av funksjonelle forbindelser og for å måle synaptiske egenskaper mellom forskjellige nevronpopulasjoner. For å bestemme om en spesifikk forbindelse er årsakssammenheng i en definert kognitiv prosess, in vivo modulering av nevral aktivitet er nødvendig. I de følgende seksjoner vil vi diskutere funn hentet fra optogenetiske intervensjoner hos fritt bevegelige dyr.

Arbeidsminneytelse, våkenhet og tidsmessig kontroll

Arbeidsminne er en kompleks hjerneprosess som refererer til midlertidig lagring av informasjon (tidsskala fra sekunder til minutter) som er nødvendig for kognitiv ytelse (Baddeley, 1992). MPFC har blitt involvert i denne prosessen, da det ble funnet at reversibel farmakologisk inaktivering av PLS svekket arbeidsminnets ytelse (Gilmartin og Helmstetter, 2010). Arbeidsminnefunksjonen kan vurderes ved hjelp av spor-frykt-kondisjonerende oppgave, der en betinget stimulus blir fulgt av en aversiv, ubetinget stimulus etter en forsinkelse på flere sekunder. Prefrontale nevroner er kjent for å ha vedvarende skyting under forsinkelsen (Gilmartin og McEchron, 2005), noe som antyder en rolle for mPFC i å opprettholde en representasjon av den betingede stimulansen under forsinkelsen. Imidlertid er det kun nylig blitt gitt kausale bevis for nødvendighet av mPFC-nevronaktivitet som bygger bro mellom forsinkelsen ved bruk av optogenetisk intervensjon. Gilmartin et al. (2013) uttrykt ArchT i PLC-nevroner (ved bruk av en ikke-selektiv CAG-promoter) for å tillate hemning spesifikt i forsinkelsesfasen av spor-frykt-kondisjoneringsoppgaven. Faktisk er fotoinhibisjon under forsinkelsen nedsatt læring av en assosiasjon mellom den kondisjonerte og ubetingede stimulansen, som bekrefter at spiking av PLS-nevroner er nødvendig for å fungere som arbeidsminne under spor-fryktkondisjonering. En annen oppgave å måle ytelse i arbeidsminnet er den opererte forsinkede vekslingsoppgaven, der dyr veksler spaken presser med en forhåndsbestemt forsinkelse for å oppnå en belønning (Dunnett et al., 1999). Eksitotoksiske lesjoner og farmakologisk inaktivering av mPFC svekket spesifikt innsamling og uttrykk av den forsinkede vekslingsoppgaven med lange forsinkelser, noe som indikerer at mPFC-aktivitet er avgjørende når kravene til arbeidsminnet er høye (Rossi et al., 2012). Lesjoner av ventral striatum eller dorsal hippocampus, områder som er sterkt forbundet med mPFC, førte ikke til redusert forsinket alternasjonsytelse. Det er viktig at ChR2-mediert aktivering av PV interneuroner i PLS selektivt under forsinkelsen også betydelig redusert ytelsen i denne oppgaven (Rossi et al., 2012). Sammen viser disse studiene at PLS-aktivitet er nødvendig for ytelse i arbeidsminnet og demonstrerer at fotoaktivering av PV interneuroner kan etterligne virkningene av kronisk lesjon og farmakologisk inaktivering på en romlig og midlertidig presis måte.

Arbeidsminnefunksjonen til mPFC er modulert av flere monoaminsystemer, inkludert noradrenalin og dopamin (DA) -systemet (Rossetti og Carboni, 2005; Robbins og Roberts, 2007). Under romlig arbeidsminne øker ekstracellulære noradrenalinnivåer i mPFC og farmakologisk stimulering av alfa-2A adrenoreceptors i PLC forbedret arbeidsminnets ytelse (Rossetti og Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Ved å bruke optogenetikk ble det funnet at fotoaktivering av ChR2-uttrykkende noradrenergiske fremspring fra locus coeruleus fremkalte vedvarende avfyring, et cellulært korrelat av arbeidsminne, i PLC og ACC pyramidale nevroner, som ble formidlet gjennom aktivering av presynaptisk alfa1 og postsynaptisk alfaXecUMUM et al., 2013). Kortikalt noradrenalin har ikke bare vært involvert i arbeidsminnefunksjonen, men antas å korrelere mer generelt med tilstander av oppmerksomhet, våkenhet og opphisselse (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) brukte optogenetisk intervensjon for å fremkalle noradrenalinoverføring nøyaktig og for å studere dens innflytelse på våkenhet hos mus. Belysning av NpHR-uttrykkende locus coeruleus noradrenerge nevroner reduserte våkenhet under dyrets aktive periode og forårsaket en reduksjon av ekstracellulære noradrenalinnivåer i mPFC. I tråd med dette ga tonisk og fasestyring av ChR2-uttrykkende locus coeruleus-neuroner øyeblikkelige søvn-til-våkne-overganger. Interessant nok økte tonisk aktivering generell lokomotorisk aktivitet, mens faseaktivering hadde motsatt effekt. Videre fremkalte vedvarende høyfrekvent (> 5 Hz) fotoaktivering av locus coeruleus-neuroner en tilstand av atferdsstans. Carter et al. (2010) viser at denne sistnevnte effekten kan være indusert av en uttømming av mPFC noradrenalinlagre, da langvarig fotostimulering reduserte ekstracellulære noradrenalinnivåer i mPFC, og atferds arrestasjoner ble dempet av noradrenalin gjenopptakshemmere. Denne elegante studien viser at prefrontal noradrenalinfrigjøring er finjustert for å påvirke våkenhet, med enda subtile forskjeller som har signifikante effekter på overganger og oppvåkning mellom søvn og våkenhet.

Arbeidsminne anses generelt for å representere minne om to sensoriske stimuli som er atskilt med en forsinkelse. Tidssporing eller minne om et definert tidsintervall på en tidsperiode på sekunder antas å innebære et internt klokkesystem, der mPFC-kretsløpet også er blitt involvert (Kim et al., 2013). Spesielt DA-overføring i mPFC har blitt implisert i timingen av et definert intervall ved bruk av den faste intervall-timing-oppgaven (Drew et al., 2003). I en fersk studie ble D1-R-overføring i mPFC vist å ha en kritisk rolle i den tidsmessige kontrollen av bevegelse mot et mål (belønning) i løpet av et definert tidsintervall (Narayanan et al., 2012). Farmakologisk blokkering av D1-R, men ikke D2-R i ILC og PLC svekket den tidsmessige kontrollen over å svare i den faste intervall-timing-oppgaven. Til støtte for den spesifikke rollen til D1-Rs, npHR-mediert optisk hemming av mPFC D1-R som uttrykker nevroner, reduserte ytelsen til tidsintervallet for faste intervaller (Narayanan et al., 2012). Påfallende, ChR2-mediert stimulering av D1-R-nevroner i løpet av de siste 10-ene av et 20-s intervall forbedret, svarende bare ved 20 s. Basert på dette beviset, hevder forfatterne at mPFC D1-systemet regulerer tidsmessig kontroll av målrettet atferd, snarere enn koding av passering av tid.

Til tross for betydelige fremskritt de siste årene, gjenstår mye å lære om det nevrobiologiske underlaget til arbeidsminnet og relaterte funksjoner ved å sammenligne mPFC optogenetiske intervensjoner i forskjellige oppgaver innen det samme dyret. Dette er relevant for for eksempel å vurdere fellestrekk og forskjeller i mPFC-kretsmekanismer som regulerer intervalltidspunkt og arbeidsminnets ytelse. Fininnstilt avfyring av mPFC D1-nevroner formidler presis tidsmessig kontroll over målrettet respons, men hvorvidt (vedvarende) aktivitet av denne nevronpopulasjonen også er nødvendig for optimal ytelse i arbeidsminnet gjenstår å studere (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). Selv om tradisjonelle manipuleringsmetoder indikerer at det mPFC-kolinerge systemet har en sentral rolle i arbeidsminnet (Chudasama et al., 2004), innenfor mPFC, har dette neurotransmitter-systemet ikke blitt direkte målrettet ennå av optogenetikk-teknologi.

Læring, hukommelse og utryddelse

Det antas at mPFC utøver kognitiv kontroll over betingede reaksjoner på aversiv og givende stimuli ved å integrere informasjon om erfarne kontekster og hendelser (Euston et al., 2012). Fryktkondisjoneringsparadigmet er en mye brukt dyremodell for å studere læring og minnefunksjon, så vel som utryddelse av ervervede fryktminner (LeDoux, 2000; Milad and Quirk, 2012; Maren et al., 2013). Spesifikke roller for mPFC-underområder er blitt etablert i uttrykket av betinget fryktminne, med ryggregioner som formidler koding og uttrykk for fryktminne og ventrale regioner som bidrar til konsolidering og uttrykk for utryddelsesminne (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Disse funnene støttes av lesjoner, farmakologiske inaktiveringer og in vivo piggeopptak (Morgan og LeDoux, 1995; Milad and Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Imidlertid har forskning om det tidsmessige bidraget til spesifikke mPFC-kretselementer bare blitt startet i det siste. Ved bruk av optogenetikk, Courtin et al. (2014) konstaterte at fasisk hemming av dmPFC PV interneuroner ligger til grunn for uttrykk for frykt, vurdert ved fryseatferd i fryktkondisjoneringsparadigmet. De viste først at aktiviteten til en spesifikk underpopulasjon av GABAergiske interneuroner hemmes under presentasjonen av en betinget stimulus assosiert med et fotstøt. Deretter ble denne subpopulasjonen identifisert som PV interneuroner, siden ChR2- og ArchT-mediert optisk modulasjon av henholdsvis PV-neuroner, dempet eller fremkalt uttrykk for betinget frykt. Bemerkelsesverdig, optisk hemming av disse nevronene fremkalte også fryseadferd før fryktkondisjonering og gjenopprettet uttrykk for frykt etter utdanningstrening (Courtin et al., 2014). De fant at PV-nevronkontrollert fryktrespons ble formidlet ved tilbakestilling av teta-fase svingninger i mPFC og disinhibisjon av pyramidale celler som projiseres til BLA, noe som ytterligere støtter rollen til mPFC-BLA-projeksjonen i emosjonell kontroll. Denne studien identifiserte også en andre populasjon av hemmende interneuroner som viste økt aktivitet under fryktstatene. Forfatterne spekulerer i at denne underpopulasjonen kan hemme PV interneuroner og mottar innspill fra hjerneområder (f.eks. Hippocampus, BLA) som driver uttrykket av frykt (Courtin et al., 2014), en interessant hypotese som fremdeles må adresseres av fremtidig forskning. Utryddelse av betinget frykt er assosiert med nedsatt eksitatorisk synaptisk effektoverføring av mPFC til BLA pyramidale celler, men påvirket ikke produksjonen til GABAergic BLA interneuroner og interkalkede celler, som vist ved bruk av optogenetikk (Cho et al., 2013). Som et resultat blir eksitasjons / hemning (E / I) -balansen i denne traseen sannsynligvis endret, noe som favoriserer hemming og resulterer i undertrykkelse av responsen med betinget frykt (Cho et al., 2013). Disse optogenetiske studiene bekrefter rollen til dmPFC i å drive fryktresponser og avgrense det tidsmessige bidraget til underpopulasjoner av GABAergiske interneuroner i denne oppførselen. En interessant studie av Lee et al. (2014c) viste at fotoaktivering av lang rekkevidde GABAergic mPFC-projeksjoner til NAc fremkalte sanntids sted unngåelse, noe som antyder at denne nye traseen også kan regulere å svare på aversiv stimuli.

Vanlig atferd

Vaner er definert som atferdsmønstre som er ufølsomme for endringer i utfallsverdi. Vanlig atferd reguleres differensielt av mPFC-underområder; mens PLC fremmer fleksibilitet, hemmer ILC-aktivering fleksibilitet og fremmer atferdsstivhet (Killcross og Coutureau, 2003). Tidligere studier demonstrerte at lesjon og farmakologisk inaktivering av ILC induserer en overgang fra fast til fleksibel respons (Coutureau og Killcross, 2003). Den tidsmessige kontrollen av ILC-nevroner til vanlig atferd er bekreftet og foredlet ved repeterende optogenetisk modulasjon. Kort fotoinhibisjon av ILC-pyramidale celler blokkerte dannelse og uttrykk for vanemessig atferd, men den etterfølgende atferdsresponsen var avhengig av tidspunktet for hemming (Smith et al., 2012; Smith og Graybiel, 2013). I disse studiene ble vanemessig atferd vurdert av trening av rotter for å oppnå belønning i en cued T-labyrint oppgave. Etter overtrening ble rotter ufølsomme for devaluering av belønningen. Dyr fortsatte målstyrt oppførsel når ILC-pyramidale celler ble optogenetisk tystet under vanedannelse, men når vanen var fullstendig uttrykt, fremkalte fotoinhibisjon et nytt vanemønster. Når fotoinhibisjon ble gjentatt under henrettelsen av den nye vanen, uttrykte dyrene dessuten den opprinnelige vanen (Smith et al., 2012). Denne umiddelbare vekslingen mellom vanlig atferd viser at selv halvautomatisk atferd er under kortikal kontroll mens de utføres. ILC-målregionen som formidler veksling mellom vaner er ikke identifisert ennå, men anslag til det dorsolaterale striatum er av spesiell interesse, ettersom et lignende piggaktivitetsmønster ble observert i begge regioner etter at en vane ble etablert (Smith og Graybiel, 2013). Basert på dette beviset antydet forfatterne at utviklingen av vanlig ytelse bestemmes av balansen mellom sensorimotorisk striatal aktivitet og verdifølsom ILC-aktivitet. Interessant nok var det bare de overfladiske ILC-lagene som etterlignet piggaktiviteten i det dorsolaterale striatum (Smith og Graybiel, 2013), og understreker behovet for å anvende lag- og trasespesifikk optogenetisk manipulasjon for å studere vanekretsløpet mer detaljert.

Depresjon

Major Depressive Disorder (MDD) er en av de mest utbredte psykiatriske lidelsene, anslått å påvirke omtrent 5% av den globale befolkningen og derfor ansett som en ledende årsak til funksjonshemming over hele verden (World Health Organization, 2012). Kriterier for diagnostisering av større depressive lidelser inkluderer deprimert humør og anedoni (redusert evne til å oppleve glede) som vedvarer over tid og påvirker hverdagen i livet (American Psychiatric Association, 2013). I tillegg inkluderer MDD-diagnose somatiske effekter, for eksempel forstyrrelser i matinntak (vekttap eller økning), i søvn (søvnløshet eller hypersomni), så vel som i nivåer av psykomotorisk aktivitet (agitasjon eller retardasjon). Kognitiv tilbakegang preget av svekkelser i arbeidshukommelse og beslutningstaking, tap av konsentrasjon og oppmerksomhetsskjevheter anses også som en nøkkelfaktor for å videreføre den depressive tilstanden (Murrough et al., 2011). De mangefasetterte fenotypiske uttrykkene som følger med depresjon tilskrives dysfunksjonelle prosesser i flere hjerneområder og kretsløp, inkludert hjernens belønnings-, affektive og utøvende kontrollsentre.

Ettersom mPFC betraktes som et kretsnav som fremmer kognitive funksjoner med høyere orden og gir top-down kontroll over automatiske limbiske systemassosierte prosesser (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway og Zald, 2011) foreslås det å ha en kritisk rolle i affektive og kognitive mangler assosiert med depresjon. Hos mennesker er depressive tilstander knyttet til forstyrret frontal aktivitet (hyper- eller hypo-aktivering) og morfologi, som antas å bidra til arbeidshukommelsesunderskudd, dårlig tilpasset regulering av følelser (anhedoni, negativ påvirkning), oppmerksomhet skjevheter og nedsatt beslutningstaking ( Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). Stresseksponering, tett assosiert med utbruddet og utviklingen av den depressive tilstanden, anses som skadelig for mPFC-funksjon. Riktig mPFC-ytelse er nødvendig for å modulere stressinduserte atferdstilpasninger og for å utøve kontroll over stressaktiverte subkortikale regioner (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). De siste årene har den kliniske verktøykassen for behandling av depresjon blitt utvidet med dyp hjernestimulering (DBS) av PFC. Disse nyere studiene viste at kronisk stimulering av den subgenual cingulate cortex (Cg25), den menneskelige ekvivalent av gnageren vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), reverserer depresjonsinduserte kortikale funksjonsunderskudd og lindrer symptomer hos behandlingsresistente deprimerte pasienter (Mayberg et al., 2005). Påfølgende omvendte translasjonsstudier bekreftet involvering av mPFC i antidepressiva-lignende responser, da høyfrekvent elektrisk stimulering av rotte-PLC lindret atferdsmessig fortvilelse modellert i tvungen svømmetest (FST; Hamani et al., 2010a), som korrelerer med motiverende, aktiv tilpasning til utfordrende miljøer. På samme måte, etter kronisk uforutsigbart mildt stress, reduserte kronisk vmPFC DBS depresjonsassosiert anhedoni, som vurdert ved en sukrose-preferansetest hos rotter og ble lettet fra sosial unngåelse hos mus som er mottagelige for kronisk sosialt nederlagsstress (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). Sammenlagt impliserte både klinisk og preklinisk forskning mPFC som en viktig formidler av depressiv symptomatologi gjennom årene (Koenigs og Grafman, 2009), som utløste en søken etter årsakssammenheng og en avklaring av de eksakte bidragene fra mPFC-underregioner og deres distinkte afferente og efferente anslag i utviklingen av lidelsen og antidepressiv respons.

De første optogenetiske eksperimentene som direkte vurderte rollen som mPFC-aktivitet i depresjonslignende oppførsel bekreftet at aktivering av vmPFC-neuroner reverserer depressivlignende symptomatologi i en depresjonssårbar populasjon av mus (Covington et al., 2010; Figur Figure1) .1). I denne studien brukte forfatterne det kroniske sosiale nederlagsparadigmet, en depresjonsmodell med høyt ansikt, prediktiv og konstruktiv validitet (Nestler og Hyman, 2010) for å skille mus på deres motstandskraft / sårbarhet for sosialt stress. Fotostimulering av vmPFC ble oppnådd ved bruk av en herpes simplex virus (HSV) viral vektor koding for ChR2 drevet av IE4 / 5 promoter, som målrettet ChR2 mot mPFC nevroner på en ikke-selektiv måte (Covington et al., 2010). Spesifikt ble ILC og PLC for stress-mottagelige mus stimulert i et mønster som ligner på DBS-parametere som tidligere lindret depressive symptomer, idet det etterlignet skyting av kortikalsprengning (Hamani et al., 2010a). Fotostimulering fullstendig gjenopprettet score for sosial interaksjon og redusert anhedoni, slik det kommer til uttrykk for å drikke en sukroseoppløsning over vann, uten å endre angstnivå eller ytelse i sosialt minne (Covington et al., 2010). Spesielt har tradisjonelle mPFC-manipulasjoner ført til motstridende observasjoner. For eksempel førte generiske mPFC-lesjoner til uttrykk for depressivlignende atferd, inkludert innlært hjelpeløshet (Klein et al., 2010), mens forbigående farmakologisk inaktivering av ILC resulterte i en antidepressiv respons, vurdert av FST (Slattery et al., 2011). Disse motsatte funnene kan stamme fra den forskjellige tidsmessige oppløsningen av metodologiene og / eller de forskjellige (sub) regionene som er undersøkt, for eksempel hele mPFC (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) eller ILC (Slattery et al., 2011). Som optogenetisk aktivering av vmPFC av Covington et al. (2010) var ikke spesifikk for en bestemt neuronal undertype, retningen for nettoeffekten av stimulering på kretsnivå forblir uavklart. Disse dataene kan gjenspeile variabiliteten av mPFC-involvering sett i humane studier, som støtter enten redusert eller økt aktivitet av distinkte frontale områder i uttrykk for den depressive tilstanden.

  

Figur 1

Optogenetisk bevis for involvering av mPFC i depressivlignende oppførsel og angst. Gul blink: fotoinhibisjon; blå blitz: fotoaktivering; ↑ = pro-depressive / angstfremmende effekter; ↓ = antidepressiva / angstdempende effekter. ¹Covington ...

I en påfølgende studie har Kumar et al. (2013) benyttet lag V-pyramidal cellespesifikk fotostimulering av PLC for å undersøke bidraget til dette mPFC-underregionen i depressivlignende symptomatologi. For dette formål ble Thy1 :: Chr2 mus som uttrykker ChR2 i pyramidale celler som projiserer til limbiske strukturer, inkludert det ventrale tegmentalområdet (VTA), BLA og NAc, brukt. Akutt PLC-stimulering hos naive dyr induserte en robust antidepressivlignende respons, uttrykt i redusert immobilitet i FST. Følgelig induserte kronisk optisk stimulering av PLC-pyramidale celler hos dyr utsatt for den kroniske sosiale nederlagsmodellen en langvarig angstdempende effekt i den forhøyede pluss labyrint (EPM) -testen, en klassisk test for å vurdere angst. I tillegg til atferdseffektene av PLC-stimulering rapporterte forfatterne om synkronisert oscillerende aktivitet på tvers av PLC-mål-limbiske strukturer (VTA, BLA og NAc), noe som ga bevis for nedstrøms effekter av PLC-pyramidell cellemodulasjon på subkortikale regioner som er ansvarlige for affektiv og belønningsrelatert prosessering . Det er viktig at lignende endringer i nevronal aktivitet i denne kretsen er observert hos deprimerte pasienter (Sheline et al., 2010) og kan ligge til grunn for de antidepressiva-lignende effektene av mPFC DBS hos mennesker (Mayberg et al., 2005). Interessant nok, i motsetning til vmPFC-aktivering, reverserte ikke PLC-pyramidecellestimulering den godt karakteriserte nederlagsinduserte fenomen fra sosial unngåelse (Kumar et al., 2013). Disse avvikene kan tilskrives de forskjellige frekvensstimuleringsparametere som er brukt eller de forskjellige celletyper og mPFC-lag som er målrettet. Det er viktig at optiske fiber i disse eksperimentene var målrettet mot ChR2 + somata i mPFC, fremdeles å bestemme de eksakte projeksjonene som utøvde de antidepressiva-lignende effektene av projeksjonsspesifikk målretting.

Warden et al. undersøkte rollen til mPFC-efferenter i depressiv atferd, med fokus på fremspring til ryggkjernen (DRN) og lateral habenula (LHb; Warden et al., 2012), regioner som er sterkt implisert i MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). MPFC-DRN-projeksjonen er av spesiell interesse, ettersom den antidepressive effekten av vmPFC DBS i rotter ledsages av strukturelle og funksjonelle endringer i serotoninergiske DRN-nevroner (Veerakumar et al., 2014) og den blir fullstendig avskaffet etter serotoninerg uttømming i DRN (Hamani et al., 2012). Hos naive dyr fremmet optogenetisk aktivering av mPFC-DRN eksiterende projeksjon gjennom belysning av mPFC-terminaler i DRN atferdsaktivering i FST (Warden et al., 2012). I kontrast induserte fotoaktivering av mPFC-terminaler i LHb immobilitet i FST, mens belysning av vmPFC-pyramidale cellelegemer var uten effekt. Mer nylig ble vmPFC-DRN-trasébidraget til en depressivlignende tilstand undersøkt ved bruk av det kroniske sosiale nederlagsparadigmet (Challis et al., 2014). Hos naive dyr økte gjentatt ChR2-mediert aktivering av vmPFC-DRN-projeksjoner unngåelse av et sosialt mål, og pekte på en depressivlignende fenotype. I tråd med dette forhindret Arch-mediert fotoinhibisjon av den samme traseen utviklingen av sosial tilbaketrekning hos dyr utsatt for sosialt nederlag (Challis et al., 2014). Forfatterne gir bevis på at vmPFC-nevroner hovedsakelig er rettet mot GABAergiske nevroner i DRN, som sannsynligvis hemmer serotonergiske nevroner, noe som forklarer de pro-depressive effektene de observerte. Imidlertid er dataene deres uoverensstemmende med de antidepressive, proaktive effektene som ble funnet i FST etter stimulering av vmPFC-DRN-banen (Warden et al., 2012). Dette antyder at mPFC-DRN-banen kan være differensialt involvert i å regulere sosial interaksjon og atferdsmessig fortvilelse, vurderer de to atferdskonstruksjonene disse testene. Alternativt kan de kontrastfulle observasjonene forklares med en forskjellig effekt av akutt (Warden et al., 2012) vs. gjentatt fotoaktivering etter nederlag av vmPFC-DRN-banen (Challis et al., 2014) på uttrykk for depressivlignende atferd. Ikke desto mindre demonstrerer disse eksperimentene bidragene fra mPFC til den adaptive kapasiteten under fysisk (proaktiv kontra passiv reaktivitet) eller emosjonelt (affektiv beslutningstaking) utfordrende forhold, som er alvorlig forstyrret ved depresjon (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) viste at PLC-NAc og PLC-BLA-anslag er differensialt involvert i depresjonsfølsomhet og angstrelatert atferd. De fant at kronisk sosialt nederlag stressregulerte ΔFosB i PLC, som var knyttet til økt kolecystokinin B (CCKB) reseptoruttrykk og induksjon av en depresjonsmottakelig fenotype hos dyr utsatt for underskritt nederlagsstress (Vialou et al. , 2014). Til støtte for dette fremmet lokal anvendelse av en CCK-agonist (CCK-8) i PLC en mottagelig fenotype og ChR2-mediert optisk stimulering av PLC glutamatergiske terminaler i NAc forhindret CCK-8 administrasjonsinduserte sosiale underskudd (Vialou et al. , 2014). CCK-8-infusjon i PLC ga også en angstegen effekt i EPM, og denne effekten ble reversert ved fotostimulering av PLC-BLA, men ikke PLC-NAc, banen. Samlet fremhever disse data viktigheten av selektiv manipulering av spesifikke mPFC-projeksjoner for å bestemme deres rolle i top-down kontroll av subkortikale strukturer i depressivlignende oppførsel og (ond) adaptiv respons til stressorer (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav og Botvinick, 2013).

I tillegg til moduleringen av efferente projeksjoner, har optogenetikk også blitt brukt for å gripe inn med mPFC-afferente DA-projeksjoner (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). For å selektivt manipulere VTA-mPFC DA-projeksjonen, Chaudhury et al. (2013) mikroinjisert et retrogradende pseudorabiesvirus som koder for Cre i mPFC og Cre-avhengige ChR2- eller NpHR-vektorer i VTA. Fotoinhibisjon av VTA-mPFC-banen reduserte sosial interaksjon hos mus som gjennomgikk sosialt underskudd under terskel (Chaudhury et al., 2013). Interessant nok fant de også at skytefrekvensen for VTA DA-nevroner som projiserer til mPFC var betydelig redusert hos mottagelige mus som fikk sosialt nederlagsstress. Til sammen indikerer dette at frigjøring av DA i mPFC kan forhindre utvikling av en depresjon som er mottakelig fenotype. Channelrhodopsin-2-mediert aktivering av VTA-mPFC-traseen påvirket ikke utviklingen av en mottagelig fenotype etter sosialt underskudd under terskel (Chaudhury et al., 2013). Gjentatt stimulering av ChR2-uttrykkende VTA-mPFC-nevroner reverserte imidlertid sosial unngåelse i en depresjon-mottagelig populasjon etter kronisk sosialt nederlag (Friedman et al., 2014). Motsatte effekter er blitt observert av ChR2-mediert stimulering av VTA-mPFC DA-banen i naive mus, som ikke viste noen endring i sosial interaksjon, men i stedet viste en økning i angstlignende oppførsel og betinget stedaversjon (Gunaydin et al., 2014). Sammen demonstrerer disse studiene at retningen på atferdseffekter avhenger av atferden til et dyr. Hos depresjonsutsatte dyr er endringer i aktiviteten til mPFC-afferente DA-projeksjoner tilstrekkelige for å øke sårbarheten for å utvikle en deprimert fenotype eller for å reversere depressivlignende oppførsel.

Optogenetisk kontroll av mPFC og tilkoblede hjerneregioner har i stor grad avansert vår forståelse av de nevrobiologiske undertrykkene av depresjon (Lammel et al., 2014). Spesielt er viktige trinn blitt gjort i disseksjonen av bidraget fra spesifikke mPFC efferente projeksjoner til spesifikke atferdskomponenter i den depressive symptomatologien, slik som sosial, angst og belønningsrelatert atferd. Interessant nok har disse studiene også avslørt spenningsmekanismer, inkludert anatomiske (VTA-mPFC DA-projeksjon) og molekylære (CCK) -veier, som kan vise seg å være til stor nytte i kampen mot denne svekkende lidelsen. I fremtiden kan profilering av endringer i gen- og proteinuttrykk i mPFC ved optogenetisk stimulering gi innsikt i molekylære mekanismer som ligger til grunn for mottakelighet og motstandskraft mot depressiv atferd og kan åpne for nye veier for medisinsk intervensjon (Lobo et al., 2012).

Til tross for disse fremskrittene som er blitt muliggjort med optogenetiske verktøy, har flere klinisk relevante problemer ikke blitt adressert ennå. Ettersom depresjon er preget av individbasert fenotypisk uttrykk, med allsidig symptomatologi, kan enkeltkonstruksjon av depressivlignende atferd og angst ved bruk av relativt forenklede atferdsanalyser (FST, EPM, sukrose-preferanse) begrense translasjonsverdien til disse funnene (Belzung et al., 2014), og argumenterer for utvikling og bruk av modeller med forbedret gyldighet for å studere en deprimert tilstand. Det er viktig at kortikale manipulasjoner som påvirker sosial interaksjon hos dyr, ikke nødvendigvis gjenspeiler en depressivlignende fenotype, men kan være en indikasjon på mekanismer som støtter sosial atferd generelt. Som sådan kan identifiserte mPFC-kretsløp også ha en rolle i andre psykiatriske tilstander som er preget av sosiale funksjonsnedsettelser, for eksempel autismespekterforstyrrelser, angstlidelser og schizofreni (se nedenfor; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). I tillegg, avhengig av atferdsavlesning (f.eks. Omgjengelighet eller anhedoni), kan optogenetisk intervensjon ha en forskjellig effekt (Albert, 2014), ytterligere kompliserende tolkning av rollen til spesifikke kretselement i en kompleks atferdstilstand. Endelig har forstyrrelse av kretsløpene som medierer depresjonsindusert kognitiv tilbakegang, som er en kritisk sårbarhetsfaktor for utholdenheten av lidelsen, forblitt et uutforsket område angående optogenetiske manipulasjoner, men gir høyt løfte om å belyse nye mål som kan brukes til behandling av denne utbredte psykiatriske lidelsen.

Schizofreni

Schizofreni er preget av sterkt heterogene kognitive (arbeidsminne, oppmerksomhet), positive (vrangforestillinger, hallusinasjoner) og negative (flat affekt, anhedoni) symptomer, så vel som uorganisert tale og unormal motorisk atferd (American Psychiatric Association, 2013). Nåværende farmakoterapi adresserer bare en liten brøkdel av symptomer, idet majoriteten av behandlingene er begrenset til å kontrollere psykoserelaterte mangler og ikke er i stand til å ivareta den primære årsaken til funksjonshemming, dvs. kognitiv tilbakegang (Ross et al., 2006; Cho og Sohal, 2014). Siden patogenesen av schizofreni forblir uklar og sannsynligvis involverer en kompleks nevrale kretsløp, vil optogenetisk disseksjon av de underliggende nevrale underlagene og nevroadaptasjoner være et instrument for å forstå denne alvorlige og for tiden uhelbredelige mentale forstyrrelsen (Peled, 2011; Cho og Sohal, 2014).

Mange av de kognitive manglene som følger med schizofreni, som nedsatt arbeids- og episodisk hukommelse og nedsatt affektiv kontroll og belønningsevaluering, er sporet tilbake til dysregulert PFC-funksjon, noe som resulterer i endret tilkobling til subkortikale områder, som amygdala, striatum og hippocampus ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Det eksisterer flere teorier om mPFC-endringer som forårsaker schizofreni-symptomer, inkludert endret dopaminerg modulasjon, endring i E / I-balanse og unormal svingende aktivitet i gammafrekvensområdet (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetiske tilnærminger har begynt å adressere fordelene ved disse teoriene ved å gi kausal innsikt i de underliggende mekanismene til de heterogene symptomene på schizofreni, særlig den kognitive dysfunksjonen og avvikende informasjonsbehandling forbundet med denne lidelsen (Wang og Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

En dobbel rolle av dopamin er antatt å bidra til utviklingen av schizofreni. Spesielt antas det at økt DA-overføring i det mesolimbiske systemet og parallell DA-hypoaktivitet i mPFC utgjør uttrykk for schizofrene symptomer (Brisch et al., 2014; Cho og Sohal, 2014). I tillegg er ubalansert aktivering av kortikale D1-Rs og D2-Rs, som har motsatte effekter på nevronal eksitabilitet (Beaulieu og Gainetdinov, 2011), anses som avgjørende for nedsatt informasjonsbehandling og manifestasjon av både positive og negative symptomer ved schizofreni (Seamans og Yang, 2004; Durstewitz og Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). D2-Rs involvering støttes av det faktum at alle antipsykotika som brukes til å behandle positive symptomer på schizofreni, blokkerer D2-R-funksjon (Cho og Sohal, 2014). Videre har prefrontale D2-R-er en kritisk rolle i kognitive prosesser som blir forstyrret i schizofreni, inkludert arbeidsminne og sensorimotorisk port, som bestemt med mutante mus og farmakologiske intervensjoner (Ralph et al., 1999; Seamans og Yang, 2004; Durstewitz og Seamans, 2008). Optogenetisk modulering av D2-R som uttrykker nevroner i mPFC ga ny innsikt i funksjonaliteten til D2-Rs og deres potensielle bidrag til schizofreni symptomer. Intra-mPFC-infusjon av en Cre-avhengig ChR2-vektor i D2-R :: Cre-mus muliggjorde et robust uttrykk av ChR2 i en underpopulasjon av pyramidale celler av lag V som projiserer til thalamus (Gee et al., 2012). Akutte skiveopptak demonstrerte at ved grunnlinjen hadde D2-R agonist-quinpirol minimal effekt på nåværende injeksjoner i D2-R-nevroner, men en betydelig etter-depolarisering skjedde da quinpirol-applikasjonen ble tett foran av optogenetisk aktivering av kontralaterale D2-R- uttrykke mPFC-projeksjonsnevroner, genererer spenningssvingninger og pigger i hundrevis av millisekunder (Gee et al., 2012). Gitt spesifisiteten til D2-R-ekspresjon i kortikotalamisk projiserende lag V-nevroner, kan D2-R-mediert etter-depolarisering øke output til subkortikale strukturer. Under patologiske forhold, for eksempel D2-R overrepresentasjon sett i schizofreni (Seeman og Kapur, 2000), kan denne vedvarende signalforsterkningen øke lydnivået i mPFC, og dermed forvrenge reléet av informasjon til subkortikale områder og potensielt øke mottakeligheten for psykose. Ettersom støynivået i mPFC antas å være økt hos schizofrene pasienter (diskutert nedenfor), kan redusering av D2-R-mediert etter depolarisering være et nevrofysiologisk grunnlag for den gunstige effekten av antipsykotika på schizofreni-symptomer. Videre forskning ved bruk av in vivo modeller må verifisere om D2-R indusert etter-depolarisering er involvert i den kognitive dysfunksjonen som er observert i schizofreni.

E / I-balanse-teorien utgjør at en økning i forholdet mellom kortikal E / I, formidlet enten via hyperexcitability av pyramidale celler eller hypoaktivitet av hemmende interneuroner, ligger til grunn for atferds- og kognitive symptomer på schizofreni, inkludert sosial dysfunksjon (Lisman, 2012; Wang og Carlén, 2012). Nettverks- og atferdseffekter av en endret E / I-balanse i mPFC er blitt adressert ved bruk av stabil trinnfunksjon opsin (SSFO), en ChR2-mutant med betydelig redusert deaktiveringstid (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) ved eksitering med en enkelt puls av blått lys, og derved redusere terskelen for handlingspotensiell avfyring i SSFO-uttrykkende nevroner. Kort fotoaktivering av SSFO-uttrykkende mPFC-pyramidale nevroner økte E / I-balansen, nedsatt informasjonsbehandling på cellenivå og økt rytmisk høyfrekvensaktivitet, som lignet kliniske indikasjoner på schizofreni (Yizhar et al., 2011b) (se avsnitt nedenfor). På et atferdsnivå var disse manipulasjonene tilstrekkelige til å avskaffe sosialt samspill fullstendig og reversibelt svekket anskaffelse av betinget fryktminne. Forbedret E / I-balanse i den primære visuelle cortex forandret ikke sosial atferd, noe som antyder spesifisiteten til mPFC ved å formidle disse atferdsunderskuddene. Interessant nok påvirket depolarisering av SSFO-uttrykkende mPFC GABAergiske PV-nevroner ikke sosial interaksjon og betinget frykt (Yizhar et al., 2011b), til tross for at det kraftig reduserte pigg og synaptisk aktivitet. Imidlertid ble sosiale underskudd observert etter fotoaktivering av SSFO-uttrykkende pyramidale celler delvis reddet ved co-aktivering av ChR2-uttrykkende PV-nevroner (Yizhar et al., 2011b). Som diskutert tidligere, kan hemming av mPFC PV-nevroner føre til alvorlige mangler i arbeidsminnet (Rossi et al., 2012), og understreker videre viktigheten av en riktig balansert kortikal eksitatorisk tone. Det er spesielt antatt at en forhøyet E / I-balanse i mPFC også antas å bidra til sosial dysfunksjon assosiert med autismespekterforstyrrelser (Yizhar et al., 2011b), derfor kan disse funnene peke på en patofysiologisk mekanisme som formidler generelle svekkelser i sosial atferd. Selv om bruken av SSFOs hjelper til med å forklare konsekvensen av en forvrengt mPFC E / I-balanse på et cellulært nivå og på sosial interaksjon, er endret E / I-balanse i schizofreni og autisme sannsynligvis resultatet av en avvikende nevroutviklingsmekanisme. Derfor er E / I-balansen hos pasienter forhøyet i en tidsperiode som er langt utenfor deaktiveringstidsskalaen for nåværende SSFO-er. De relativt "akutte" effektene av en endring i E / I-balanse hos utviklingsmessige normale dyr, bør derfor tolkes med forsiktighet. Når det er sagt, har optogenetiske manipulasjoner ved bruk av SSFO-er for første gang vist robuste forskjellseffekter av en endring i mPFC E / I-balanse på nettverksaktivitet og -atferd. Videre kan SSFO-er brukes til å vurdere om E / I-balanse er forstyrret i andre psykiatriske sykdommer, inkludert autisme, depresjon og avhengighet, og potensielt forene etiologien til disse lidelsene (Tye og Deisseroth, 2012).

En tredje aveny som tar sikte på å forklare de kognitive manglene hos schizofrenipasienter involverer gammarytmer, 30 – 80 Hz nevronale svingninger som spiller en sentral funksjon i å synkronisere neuronal aktivitet innenfor og mellom områder, som er kjent for å være nødvendig for arbeidshukommelse, persepsjon og oppmerksomhet (Lewis et al., 2005; Wang og Carlén, 2012), og er sannsynligvis viktig for mange andre hjernefunksjoner. Hos schizofrenipasienter er det konstant observert unormale gammasvingninger, og de korrelerer med endringer i arbeidsminnet og kognitiv kontroll (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas og Singer, 2010). Når PV-nevronfunksjonen er nedsatt, fører suboptimal hemmende stasjon til desynkronisering, noe som bidrar til endret gammarytme og antagelig til arbeidsminneforstyrrelser assosiert med schizofreni (Lewis et al., 2005). I samsvar med denne oppfatningen, blir lokal GABA-syntese og gjenopptak konsekvent redusert i PFC for schizofrenipasienter, og denne endringen er spesielt formidlet av PV-nevroner, noe som antyder avvikende funksjonalitet av denne spesielle interneuron-populasjonen (Lewis et al., 2005). Tilsvarende er rapportert redusert PV-immunreaktivitet i PFC hos schizofrene pasienter (Beasley og Reynolds, 1997). Optogenetiske studier validerte den kritiske viktigheten av kortikale PV-interneuroner for å drive gamma-svingninger (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) viste at fotostimulering av ChR2-uttrykkende PFC-pyramidale celler fremkalte gamma-svingninger in vivoimidlertid samtidig NpHR-mediert hemming av PV + interneuroner undertrykte spesifikt gammakraft, noe som antyder at stimulering av pyramideceller aktiverte nedstrøms PV-nevroner. Det som er viktig at når man utsatte pyramidale nevroner for gammafrekvensinngang, ble mikrooverføring signaloverføring forbedret ved å redusere kretsstøy og forsterke kretssignaler, inkludert signaler til lokale interneuroner (Sohal et al., 2009). Parvalbumin interneuron-drevet gamma-mediert neuronal synkroni avhengige av NMDA-reseptoraktivering, ettersom målrettet NMDA-reseptordelesjon i PV-neuroner svekket optogenetisk induksjon av gammasvingninger og resulterte i selektiv kognitiv tilbakegang, som lignet schizofrene mangler (Carlén et al., 2012). Sammen bekreftet selektiv optogenetisk modulering av PV interneuron-aktivitet at denne neuronale subtypen driver gamma-svingninger, som sekvensielt fremmer rask og målrettet informasjonsbehandling; en "skjerping" av kortikal respons på sensoriske innganger (Wang og Carlén, 2012). Endringer i oscillasjonssynkroni antas også å ligge til grunn for andre psykiatriske tilstander, inkludert bipolar lidelse og autisme, samt epilepsi (Uhlhaas og Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Dermed er innsats rettet mot ytterligere belyst krets- og molekylære tilpasninger som bidrar til avvikende generasjon av nevronale svingninger av største betydning.

Sammenlagt har de første optogenetiske manipulasjonene av mPFC-kretsløpet i det minste delvis validert eksisterende teorier som tar sikte på å forklare nevropatologiske mekanismer som ligger til grunn for schizofreni. Forbedret eksitasjonsdrev, potensielt som et resultat av D2-R-overuttrykk, noe som resulterer i desynkronisert neuronal overføring og nedsatt prosessering av kortikal informasjon bidrar til symptomer assosiert med denne lidelsen. Gitt den mangefasetterte og sammensatte naturen til schizofreni, vil det sannsynligvis være umulig å etterligne hele fenotypiske spekteret i en dyremodell. Selv om optogenetiske manipulasjoner i gnagerhjernen er uvurderlige for å gi nye retninger inn i dette forskningsfeltet, er den translasjonsverdien av de observerte mekanismene fortsatt en utfordring som må løses i fremtiden.

Avhengighet

Rusavhengige individer viser et atferdsrepertoar som er begrenset til gjentatte sykluser med narkotikasøking, forbruk og restitusjon fra stoffbruk til tross for ofte alvorlige negative konsekvenser (Hyman 2005). Medikamentavhengighet er endepunktet for en serie overganger fra innledende, hedonisk medikamentbruk til vanlig og til slutt kompulsiv medikamentbruk, som sammenfaller med langvarige tilpasninger i nevrale kretsløp (Robinson og Berridge, 1993; Kalivas og Volkow, 2005). Høye tilbakefall er et stort problem i behandling av avhengighet, ettersom avhengige personer er svært utsatt for tilbakefall selv etter lange perioder (måneder til år) med avholdenhet (Kalivas og O'Brien, 2008). Det antas at denne vedvarende sårbarheten opprettholdes av sterke og vedvarende assosiative minner om medikamenteffekter og miljømessige signaler (Hyman et al., 2006). Hjernekretsløpet som støtter avhengighet er sammensatt, men rikelig med bevis tyder på at mPFC har en betydelig rolle i utviklingen og vedvaren av avhengighetsskapende atferd (Kalivas, 2009). Mer spesifikt har mPFC vært involvert i tilskuddet av salience til belønning av stimuli, tvangsmessig medikamentbruk, uttrykk for medikamentassosierte minner og tilbakefall til stoffsøkende (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Optogenetiske tilnærminger bekreftet den viktige funksjonen til mPFC i dyremodeller for avhengighetsskapende atferd og ga interessant ny innsikt i det tidsmessige bidraget til mPFC-underregioner og projeksjoner til NAc til tvangsmessig medikamentbruk og medikamentsøkende atferd.

Bevis fra nevroimaging-studier tyder på at hypofunksjon av mPFC bidrar til tap av kontroll over begrensende inntak hos menneskelige rusavhengige (Goldstein og Volkow, 2011). Denne hypotesen ble nylig behandlet ved bruk av optogenetikk hos rotter som fortsatte å administrere kokain selv til tross for sammenkobling av kokainbelønning med levering av en skadelig stimulans (fotstøt). Chen et al. (2013) viste at langvarig selvadministrasjon av kokain reduserte PLC-neuron-eksitabilitet, med den mest robuste effekten hos aversjonsresistente rotter. Gjenopprette PLC-pyramidefunksjon ved optogenetisk stimulering lindret inntak av kokain hos aversjonsresistente rotter (figur (Figure2A) .2A). I kontrast derimot, da PLC-nevroner ble tystet av optogenetisk, ble ikke-resistente rotter engasjert i kokain-selvadministrasjon sammen med et fotstøt. Denne studien indikerer at når kokainbruk er sammenkoblet med en negativ konsekvens, bidrar hypoaktivitet av PLC-pyramidale celler til et tap av hemmende kontroll over tvangsmessig kokaininntak.

  

Figur 2

Optogenetisk bevis for involvering av mPFC i vanedannende oppførsel. Gul blink: fotoinhibisjon; blå blitz: fotoaktivering. ↑ = forbedret medisinering / søker; ↓ = redusert legemiddelbruk / -søking. Optogenetiske manipulasjoner indikerer ...

Farmakologiske intervensjoner i dyremodeller av kondisjonert medikamentell søking indikerer at dmPFC og vmPFC forskjellig bidrar til uttrykk for denne spesifikke atferden (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Mens det antas at dmPFC-aktivitet driver drivstoffsøkende responser, fremmer eller hemmer vmPFC-medisiner som søker reaksjoner, avhengig av hvilken type medikament som tidligere ble administrert og gjennomføringen av utryddelsessesjoner før et legemiddelsøkende tes.t (McLaughlin og See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks og McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). Faktisk antyder flere bevislinjer at ILC formidler konsolidering og uttrykk for utryddelsesminne (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), og som sådan, hemming av denne regionen etter utryddelse læring fremkaller uttrykk for den opprinnelige kokain som søker respons. Optogenetisk manipulering av vmPFC utvidet disse funnene ved å vise at vmPFC pyramidale celler faktisk bidrar til uttrykk og utryddelse av konditionert kokain-søkende, men på en tidsavhengig måte (Van den Oever et al., 2013; Figur Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-mediert aktivering av vmPFC pyramidale celler muliggjorde utryddelse av et kokainkondisjonert stedspreferensminne (CPP) minne bare når fotostimulering ble påført 3 uker etter, men ikke 1 dag etter kondisjonering. I tråd med denne observasjonen blokkerte NpHR-mediert hemming av disse nevronene utryddelse av CPP-minne 3 uker etter kondisjonering. Overraskende nok dempet fotohemming selektivt uttrykk for et 1 dag gammelt kokainminne. Til sammen pekte optogenetisk manipulering av pyramidale celler på en tidsmessig omorganisering av kretsløpene som kontrollerer uttrykk for kokainassosierte minner og en forskjellig rolle til vmPFC i regulering av konditionert kokain som søker over tid.

Optogenetiske studier bekreftet at PLS-aktivitet er nødvendig for å gjeninnføre kokain-søking hos slukkede dyr. I likhet med farmakologisk inaktivering, reduserte fotoinhibisjon av PLC-nevroner (ved bruk av en ikke-selektiv promoter) kokain-grunnet gjeninnsetting av kokain-søker (Stefanik et al., 2013). I tillegg demonstrerte den samme gruppen at BLA-PLC-banen er kritisk involvert i gjeninnsetting av kokain som søker ved optisk hemming av BLA-presynaptiske terminaler i PLC (Stefanik og Kalivas, 2013). Optogenetisk hemming av dmPFC-pyramidale nevroner dempet også stressindusert gjeninnsetting av velsmakende matsøk hos rotter (Calu et al., 2013), noe som antyder at forskjellige modaliteter aktiverer dmPFC-kretsløp for å fremkalle gjeninnsetting av belønningssøking. I tillegg viser dette at PLS-aktivitet driver gjeninnsetting av kokain og naturlig belønningssøking, mens økt aktivitet av de samme nevronene undertrykker tvangsmessig kokainbruk (Chen et al., 2013). Den motsatte funksjonen PLS kan avhenge av tilstedeværelse eller fravær av kokain i operanttester. Dette støttes av observasjonen at fotoinhibisjon av PLC-pyramidale celler forbedret selvadministrasjon av kokain og dempet gjeninnsetting av kokain-søking hos rotter som ble utsatt for en høyfrekvent inntak av kokain (Martín-García et al., 2014). GABAergiske interneuroner er ikke blitt manipulert ennå i avhengighetsmodeller, men rollen til PV interneuroner i naturlig belønning (sukrose) læring og utryddelse ble nylig undersøkt. Channelrhodopsin-2-mediert aktivering av PLC PV interneuroner påvirket ikke anskaffelse av sukrose belønning selvadministrasjon, men fremskyndet utryddelse av belønning som søker ved å hemme PL-nettverksaktivitet (Sparta et al., 2014). Hvorvidt PLC PV-aktivitet også påvirker utryddelse av legemiddelsøking er fortsatt et tema for fremtidig forskning.

Ved å integrere innspill fra kilder som BLA, VTA og HPC og overføre eksitatorisk utgang til NAc, antas mPFC utøve kontroll over motorkretsløpet for å regulere reaksjon på medisiner og medikamentassosiert stimuli. (Kalivas et al., 2005). Dorsale regioner av mPFC rager hovedsakelig til den dorsolaterale striatum og NAc-kjernen, mens ventrale regioner hovedsakelig retter seg mot dorsomedial striatum og NAc-skall (Voorn et al., 2004). PHarmakologiske frakoblingseksperimenter har faktisk implisert dmPFC-NAc kjernen og vmPFC-NAc skallveien i medikament- og cue-indusert kokain og heroinsøkende (McFarland et al., 2003; LaLumiere og Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), men med denne metoden kan ikke effekten på indirekte trasé utelukkes. Fotoinhibiton av PLC-presynaptiske terminaler i NAc-kjernen svekket kokain-primet gjeninnsetting av kokain-søker (Stefanik et al., 2013), som bekrefter at en monosynaptisk glutamatergisk projeksjon fra PLC til NAc-kjerne har en kritisk rolle i denne atferdsresponsen. Optogenetisk bevis for involvering av mPFC-NAc skallveien ble gitt ved en optisk modulering av ILC-terminaler i NAc-hjerneskiver oppnådd fra dyr som ble utsatt for kokain (Suska et al., 2013). Dette avslørte at presynaptisk tilførsel av mPFC-terminaler i NAc-skallet ble styrket etter både kort- (1 dag) og langvarig (45 dager) avholdenhet fra ikke-kontingent og betinget eksponering for kokain, men bare etter kontingent eksponering økte denne styrken betydelig over tid. Den presynaptiske forbedringen ble forårsaket av en økning i sannsynlighet for glutamatfrigjøring, snarere enn økt kvantalstørrelse av glutamatergisk frigjøring eller antall aktive frigjøringssteder (Suska et al., 2013). Interessant nok påvirket ikke kokaineksponering presynaptisk overføring i skallprojeksjonen av BLA-NAc (Suska et al., 2013), noe som antyder at innspill fra mPFC er foretrukket fremfor BLA-innspill etter kokainadministrasjon. I en elegant studie av Ma et al. (2014) ble det vist at selvadministrasjon av kokain induserte stille synapser i mPFC-NAc-banen. Interessant nok modnet stille synapser i ILC-NAc skallveien ved å rekruttere GluA2-manglende AMPA-R (observert på dag 45 av avholdenhet), mens stille synapser i PLC-NAc-kjernebanen rekrutterte GluA2-holdige AMPA-R. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsyreseptorer som mangler GluA2-underenheten er kalsiumgjennomtrengelig, har større kanalkonduktans, viser raskere kanaldeaktiveringskinetikk og bidrar dermed til rask synaptisk signalering, homeostatisk synaptisk skalering og spesialiserte former for kort- og langvarig plastisitet (for utmerket gjennomgang se Isaac et al., 2007). Optogenetisk fremkalte langvarig depresjon (1 Hz i 10 min) introduserte stille synapser i begge veier, men dette forbedret enten (ILC-NAc shell) eller reduserte (PLC-NAc-kjerne) påfølgende kokain-søkende (Ma et al., 2014), som ytterligere støtter forskjellige roller for dmPFC og vmPFC i denne oppførselen.

Den viktigste cellepopulasjonen i NAc består av GABAergic medium spiny neurons (MSNs) som kan deles inn i en D1-R- og D2-R-uttrykkende populasjon, sammen omfattende ~ 90 – 95% av alle NAc-neuroner (Lobo et al., 2006). Selektivt uttrykk av ChR2 i hver NAc MSN-populasjon viste at aktivering av D1-R-nevroner forsterket læring av kokainbelønning i CPP-paradigmet, mens aktivering av D2-R-nevroner hadde motsatt effekt (Lobo et al., 2010). Fotostimulering av mPFC-terminaler i NAc-kjernen induserte spesifikt ΔFosB-ekspresjon i D1-R-neuroner, mens i NAc-skallet ble osFosB-ekspresjon indusert i både D1-R og D2-R-undertypene (Lobo et al., 2013). Dette antyder at fordelingen av mPFC-terminaler på NAc-nevroner er forskjellig for skallet og kjernen (Lobo et al., 2013). Dette vil imidlertid kreve validering med helcelleopptak. Den funksjonelle relevansen av mPFC for NAc D1-R MSNs-projeksjoner ble demonstrert av Pascoli et al. (2012) som viste at lavfrekvens (1 Hz) fotostimulering av ILC-NAc skallveien reverserte ikke-kontingent kokainindusert synaptisk potensering i D1-R-nevroner og lokomotorisk sensibilisering. Nyere brukte den samme gruppen optogenetikk for å avsløre tilstedeværelsen av GluA2-manglende AMPA-R i ILC-NAc D1-R MSN-projeksjonen 1 måned etter selvadministrasjon av kokain (Pascoli et al., 2014). Fotostimulering av denne veien ved 13 Hz, men ikke 1 Hz, reverserte synaptiske tilpasninger etter selvadministrering av kokain og avskaffet cue-indusert kokain-søking. Forfatterne spekulerte i at en 13-Hz-stimulering var nødvendig for denne effekten fordi dette fremkaller mGluR-mediert langvarig depresjon, en effektiv mekanisme for å fjerne synaptisk GluA2-manglende AMPA-R (Lüscher og Huber, 2010). Dette funnet er imidlertid i strid med observasjonen fra Ma et al. (2014); (diskutert over). Forskjeller i kretsspesifisitet (optogenetisk modulering av projeksjoner til D1-R-neuroner vs. anslag på alle NAc-skall MSN-nevroner) og i kokainens selvadministrasjonsregime kan forklare de motsatte virkningene som er observert i disse studiene.

I tillegg til å være involvert i tilbakefall til narkotikasøking, har mPFC-NAc-traseen vært involvert i tvangsmessig aversjonsresistent alkoholforbruk. Fotoinhibisjon av dmPFC-NAc-kjerneprojeksjonen reduserte alkoholinntaket parret med aversiv stimuli av forskjellige sensoriske modaliteter og forskjellige inntaksmetoder (Seif et al., 2013). Alkoholinntaket ble ikke påvirket av fotoinhibisjon når det ikke ble sammenkoblet med en negativ konsekvens, noe som tyder på at denne traseen dominerer i å orkestrere de aversjonsresistente, kompulsive aspektene ved alkoholisme, der inntak ofte er ledsaget av konflikt eller utfordring (Tiffany og Conklin, 2000). Disse resultatene er imidlertid i strid med funnet at fotoinhibisjon av PLS øker aversjonsresistent kokaininntak (Chen et al., 2013), noe som antyder at PLS differensielt kan regulere tvangsinntaket av alkohol og kokain.

Involvering av mPFC-NAc-banen i anskaffelse av belønning og medikamentell egenadministrasjon har også blitt undersøkt med optogenetiske tilnærminger. Stuber et al. (2011) fant at optisk aktivering av mPFC-NAc-skallprojeksjonen (20 Hz) ikke støttet anskaffelse av operativ selvstimuleringsatferd (aktive responser utløste lyspulser levert til presynaptiske mPFC-terminaler i NAc), til tross for at optisk aktivering av mPFC-projeksjonen fremkalte EPSCer i NAc. En påfølgende studie demonstrerte at dyr oppnår optisk selvstimulering av mPFC-NAc skallveien når stimuleringsfrekvensen økes til 30 Hz (Britt et al., 2012). Derfor kan den glutamatergiske projeksjonen fra mPFC til NAc bare fremkalle pigging av MSN-er og forsterke atferden med sterk aktivering av mPFC eller når DA-nivåer i NAc blir hevet parallelt. Det nøyaktige stimuleringsstedet i mPFC kan være av kritisk betydning for å oppnå denne effekten, med tanke på at ILC antas å ha en sterkere projeksjon til NAc-skallet enn PLC (Voorn et al., 2004). Som i de ovennevnte studiene, var ChR2-uttrykk ikke spesifikt målrettet mot PLC eller ILC, det gjenstår å bestemme om det er en forskjell i styrken til begge veier for å fremkalle pigging i NAc shell MSNs og for å styrke belønningssøkende oppførsel.

I tråd med tradisjonelle intervensjonsteknikker har optogenetisk manipulering av mPFC-kretsløpet i gnageavhengighetsmodeller validert det kritiske engasjementet i denne regionen i regulering av medikamentbruk og legemiddelsøkende atferd og støtter videre en funksjonell segregering langs den ryggventrale aksen til mPFC. Dessuten har banespesifikk modulasjon gitt ny innsikt i rollen som BLA-PLC og mPFC-NAc projeksjoner. Spesielt demonstrert optisk stimulering av PLC- og ILC-aksonale terminaler i akutte hjerneskivepreparater av NAc-kjernen og skallet kokaininduserte trasespesifikke neuro-tilpasninger som kunne reverseres ved å bruke definerte fotoaktiveringsfrekvenser (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). Dette kan gi muligheter for DBS-mediert reversering av medikamentindusert nevroadaptasjon hos rusavhengige. Siden elektrisk stimulering påvirker nevronal aktivitet på en ikke-selektiv måte, gjenstår imidlertid translasjonseffektivitet til DBS med forsiktighet og krever ytterligere studier.

Mariana R. Matos er finansiert av EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker er finansiert delvis av et tilskudd tildelt NeuroBasic Pharmaphenomics-konsortiet. Danai Riga er delvis finansiert av et NCA proof-of-concept-fond (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever er finansiert av et ZonMw VENI-stipend (916.12.034) og Hersenstichting Nederland-stipend (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Midlertidig presis in vivo kontroll av intracellulær signalering. Natur 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Kors Ref]
• Albert PR (2014). Lys opp livet ditt: optogenetikk mot depresjon? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontale kortikale kretsløp ved angst- og depresjonsfenotyper: den sentrale rollen til pre- og post-synaptisk 5-HT1A reseptoruttrykk. Front. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotalamisk tilbakemelding og sensorisk prosessering. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kors Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetisk innsikt i forholdet mellom angstrelatert atferd og sosiale underskudd. Front. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medial prefrontal cortex bestemmer hvordan stressor kontrollerbarhet påvirker atferd og dorsal raphe kjernen. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kors Ref]
• American Psychiatric Association (2013). Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Stress signalveier som svekker prefrontal cortex struktur og funksjon. Nat. Pastor Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Nevromodulering av tanker: fleksibiliteter og sårbarheter i prefrontale kortikale nettverkssynapser. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla-terminologi: nomenklatur av funksjoner hos GABAergiske interneuroner i hjernebarken. Nat. Pastor Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Baddeley A. (1992). Arbeidsminne. Vitenskap 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Kors Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbuminimmunoreaktive nevroner reduseres i den prefrontale cortex hos schizofreni. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kors Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Dopaminreseptorers fysiologi, signalering og farmakologi. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kors Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depresjonssymptomer og kognitiv kontroll av følelses signaler: en funksjonell magnetisk resonansavbildningstudie. Nevrovitenskap 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetikk for å studere kretsløpene for frykt- og depresjonslignende atferd: en kritisk analyse. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kors Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenerg modulering av opphisselse. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Rollen av anslag fra ventral medial prefrontal cortex til nucleus accumbens shell i kontekst-indusert gjeninnsetting av heroinsøkende. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekund tidsskala, genetisk målrettet optisk kontroll av nevral aktivitet. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kors Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Rollen til dopamin i schizofreni fra et nevrobiologisk og evolusjonsperspektiv: gammeldags, men fortsatt på moten. Front. Psykiatri 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptisk og atferdsmessig profil av flere glutamatergiske innganger til nucleus accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetisk hemming av dorsal medial prefrontal cortex demper stressindusert gjeninnsetting av velsmakende mat som søker hos hunnrotter. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Kjøring av hurtig piggceller induserer gammarytme og kontrollerer sensoriske responser. Natur 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). En kritisk rolle for NMDA-reseptorer i parvalbumin interneuroner for induksjon og oppførsel av gammarytme. Mol. Psykiatri 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning opphisselse med optogenetisk modulering av locus coeruleus nevroner. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetisk inaktivering endrer visuomotorisk adferd. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetisk modulasjon av synkende prefrontokortiske innganger til rygg raphe toveis partisk sosioaffektive valg etter sosialt nederlag. Front. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal cortex regulerer depressivlignende oppførsel og rask øyebevegelse søvn i rotten. Nevrofarmakologi 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Rask regulering av depresjonsrelatert atferd ved kontroll av dopamin-neuroner i mellomhinnen. Natur 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Å redde kokainindusert prefrontal cortex hypoaktivitet forhindrer tvangsmessig kokain. Natur 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Kors Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptisk koding av fryktutryddelse i mPFC-amygdala-kretser. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetiske tilnærminger for å undersøke nevrale traseer involvert i schizofreni og relaterte lidelser. Nynne. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kors Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). To typer nikotinreseptorer formidler en eksitasjon av neokortikale lag I interneuroner. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kors Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Kolinerg modulering av visuell oppmerksomhet og arbeidsminne: dissosierbare effekter av basal forhjernen 192-IgG-saporin-lesjoner og intraprefrontale infusjoner av scopolamin. Lære. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Nevrokognitive mekanismer ved depresjon: implikasjoner for behandling. Annu. Pastor Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kors Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Mediale prefrontale cortex nevronale kretsløp i fryktatferd. Nevrovitenskap 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kors Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontale parvalbumin interneuroner former neuronal aktivitet for å drive fryktuttrykk. Natur 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Kors Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivering av den infralimbiske prefrontale cortex setter tilbake målrettet reaksjon hos overtrente rotter. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kors Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepressiv effekt av optogenetisk stimulering av den mediale prefrontale cortex. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamic kontroll av lag 1 kretser i prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresjon og sosial identitet: en integrerende gjennomgang. Pers. Soc. Psychol. Pastor [Epub foran trykk]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kors Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Nye teknologier for å undersøke hvilken rolle nevronale ensembler spiller i rusavhengighet og frykt. Nat. Pastor Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Kronisk sosialt stress hemmer celleproliferasjon i den voksne mediale prefrontale cortex: hemisfærisk asymmetri og reversering ved fluoksetinbehandling. Nevropsykofarmakologi 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kors Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Ny innsikt i klassifisering og nomenklatur for kortikale GABAergiske interneuroner. Nat. Pastor Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Deisseroth K. (2010). Kontrollerer hjernen med lys. Sci. Er. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientamerican1110-48 [PubMed] [Kors Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Underkretsspesifikk nevromodulasjon i prefrontale cortex. Front. Nevrale kretser 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Nevrale korrelater av sosial tilnærming og abstinens hos pasienter med større depresjon. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Kronisk stress forårsaker omorganisering foran fødselen og påvirker beslutningen. Vitenskap 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Kors Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). En optogenetisk verktøykasse designet for primater. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Nevrale mekanismer for den kognitive depresjonsmodellen. Nat. Pastor Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kors Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronale kretsløp i neocortex. Annu. Pastor Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kors Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effekter av dopaminantagonister på tidspunktet for to intervaller. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kors Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Mediale prefrontale og neostriatale lesjoner forstyrrer ytelsen i en operant forsinket vekslingsoppgave hos rotter. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kors Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Dobbelttilstandsteorien om prefrontal cortex dopamin fungerer med relevans for catechol-o-methyltransferase genotyper og schizofreni. Biol. Psykiatri 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kors Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Rollen som medial prefrontal cortex i hukommelse og beslutningstaking. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Endret emosjonell interferens prosessering i affektiv og kognitiv kontroll hjernekretsløp ved større depresjoner Biol. Psykiatri 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Forbedring av depresjonsmekanismer i dopamin neuroner i mellomhinnen oppnår homeostatisk spenst. Vitenskap 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal cortex i rotten: projeksjoner til subkortikale autonome, motoriske og limbiske sentre. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kors Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptisk aktivitet avslører dopamin D2 reseptormodulasjon av en spesifikk klasse av pyramidale nevroner i lag V i prefrontal cortex. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetisk induserte atferds- og funksjonelle nettverksendringer hos primater. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spor og kontekstuell fryktkondisjonering krever nevral aktivitet og NMDA-reseptoravhengig overføring i den mediale prefrontale cortex. Lære. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Enkelte nevroner i den mediale prefrontale cortex av rotten viser tonisk og fasisk koding under sporing av frykt. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kors Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontal aktivitet kobler ikke overlappende hendelser i minnet. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunksjon av den prefrontale cortex i avhengighet: neuro-imaging funn og kliniske implikasjoner. Nat. Pastor Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Mindre KL, Hallmayer J. (2008). HPA-akse-reaktivitet: en mekanisme som ligger til grunn for assosiasjonene mellom 5-HTTLPR, stress og depresjon. Biol. Psykiatri 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Målrettings- og avlesningsstrategier for rask optisk nevralkontroll in vitro og in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kors Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). De anatomiske forholdene til den prefrontale cortex og limbiske strukturer og basalganglier. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kors Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Naturlig nevral projeksjonsdynamikk som ligger til grunn for sosial atferd. Celle 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effekter av forskjellige stimuleringsparametere på den antidepressiva-lignende responsen av medial prefrontal cortex dyp hjerne-stimulering hos rotter. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kors Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepressiva-lignende effekter av medial prefrontal cortex dyp hjernestimulering hos rotter. Biol. Psykiatri 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kors Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Dyp hjernestimulering reverserer anhedonlignende atferd i en kronisk depresjonsmodell: rolle som serotonin og hjerneavledet nevrotrofisk faktor. Biol. Psykiatri 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kors Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). En optisk nevral lyddemper med høy lysfølsomhet: utvikling og anvendelse på optogenetisk kontroll av primatisk hjernebark. Front. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Millisekund tidsskala optisk kontroll av nevrale dynamikker i den ikke-menneskelige primhjerne. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Hearing MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokaininduserte tilpasninger i metabotropisk hemmende signalering i mesocorticolimbic-systemet. Pastor Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Medial prefrontal cortex i rotte: Bevis for dorso-ventral skillet basert på funksjonelle og anatomiske egenskaper. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kors Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Associative læringsmekanismer som understøtter overgangen fra fritidsbruk til rusavhengighet. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kors Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomisk analyse av afferente anslag til den mediale prefrontale cortex hos rotta. Hjernestruktur. Funct. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kors Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo disseksjon av optogenetisk aktiverte mPFC og hippocampal tilførsler til nevroner i basolaterale amygdala: implikasjoner for frykt og følelsesminne. Front. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritisk ryggrad heterogenitet bestemmer afferent-spesifikk hebbisk plastisitet i amygdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kors Ref]
• Hyman SE (2005). Avhengighet: en sykdom i læring og hukommelse. Er. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kors Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nevrale avhengighetsmekanismer: rollen som belønningsrelatert læring og hukommelse. Annu. Pastor Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kors Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Rollen til GluR2-underenheten i AMPA-reseptorfunksjon og synaptisk plastisitet. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kors Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sakkadiske øyebevegelser fremkalt av optogenetisk aktivering av primat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulering av medial prefrontal kortikal aktivitet ved bruk av in vivo-opptak og optogenetikk. Mol. Hjerne 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• John ER (2002). Bevissthetens nevrofysikk. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW (2009). Den glutamate homeostase hypotese av avhengighet. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Medikamentavhengighet som en patologi for iscenesatt nevroplastisitet. Nevropsykofarmakologi 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Det nevrale avhengighetsgrunnlaget: en patologi med motivasjon og valg. Er. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kors Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Uhåndterlig motivasjon i avhengighet: en patologi i prefrontal-accumbens glutamat-overføring. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kors Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinering av handlinger og vaner i den mediale prefrontale cortex hos rotter. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kors Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Nevrale korrelater av intervalltidspunkt i prefrontal cortex fra gnagere. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kors Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lesjon av den mediale prefrontale cortex og den subthalamiske kjernen påvirker selektivt depresjonslignende atferd hos rotter. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kors Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Den funksjonelle neuroanatomi av depresjon: distinkte roller for ventromedial og dorsolateral prefrontal cortex. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Roll av ventral medial prefrontal cortex ved inkubasjon av kokaintrang. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kortikal kontroll av affektive nettverk. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Særskilte atferds- og nettverkskorrelasjoner av to interneuron-typer i prefrontal cortex. Natur 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Frigjøring av glutamat i nucleus accumbens-kjernen er nødvendig for heroinsøking. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kors Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Den infralimbiske cortex regulerer konsolidering av utryddelse etter selvadministrasjon av kokain. Lære. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Fremgang i å forstå stemningsforstyrrelser: optogenetisk disseksjon av nevrale kretser. Genes Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kors Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Mediale prefrontale D1 dopaminuroner kontrollerer matinntaket. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• LeDoux JE (2000). Emosjonskretser i hjernen. Annu. Pastor Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kors Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pyramidale nevroner i prefrontal cortex får subtype-spesifikke former for eksitasjon og hemming. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: nye verktøy for funn og utvikling av medikamenter. Narkotika discov. I dag 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). En klasse av GABAergiske nevroner i den prefrontale cortex sender langtrekkende projeksjoner til nucleus accumbens og fremkaller akutt unngåelsesatferd. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikale hemmende nevroner og schizofreni. Nat. Pastor Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kors Ref]
• Lisman J. (2012). Spenning, hemming, lokale svingninger eller storstilt løkker: hva forårsaker symptomene på schizofreni? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lille JP, Carter AG (2012). Subcellulær synaptisk tilkobling av lag 2 pyramidale nevroner i den mediale prefrontale cortex. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lille JP, Carter AG (2013). Synaptiske mekanismer som ligger til grunn for sterk gjensidig tilkobling mellom den mediale prefrontale cortex og basolaterale amygdala. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetisk stimulering av et hippocampal engram aktiverer tilbakekalling av fryktminne. Natur 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Celletypespesifikt tap av BDNF-signalering etterligner optogenetisk kontroll av kokainbelønning. Vitenskap 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-array-profilering av striatal projeksjon neuron undertyper i juvenile og voksne mushjerne. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kors Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potensiell nytte av optogenetikk i studien av depresjon. Biol. Psykiatri 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). Δ FB-induksjon i striatal medium spiny neuron subtypes som svar på kronisk farmakologisk, emosjonell og optogenetisk stimuli. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal gamma-aminobutyric acid type en reseptorinnsetting kontrollerer cue-indusert tilbakefall til nikotinsøkende. Biol. Psykiatri 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kors Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Ny innsikt i det terapeutiske potensialet til Girk-kanaler. Trender Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Gruppe 1 mGluR-avhengig synaptisk langvarig depresjon: mekanismer og implikasjoner for kretsløp og sykdom. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Toveisk modulering av inkubering av kokaintrang ved stille synapse-baserte ombygginger av prefrontal cortex til accumbens anslag. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, serotonin og hippocampal nevrogenese i forhold til depresjon og antidepressiva effekter. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kors Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Den kontekstuelle hjernen: implikasjoner for fryktkondisjonering, utryddelse og psykopatologi. Nat. Pastor Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kors Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Hyppighet av selvadministrasjon av kokain påvirker stoffet som søker i rotten: optogenetisk bevis for en rolle som den prelimbiske cortex. Nevropsykofarmakologi 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Prinsipper for anvendelse av optogenetiske verktøy avledet fra direkte komparativ analyse av mikrobielle opsins. Nat. Metoder 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Dyp hjernestimulering for behandlingsresistent depresjon. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kors Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamatfrigjøring i kjernen av nucleus accumbens formidler kokainindusert gjeninnsetting av medikament-søkende atferd. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Se RE (2003). Selektiv inaktivering av den dorsomediale prefrontale cortex og den basolaterale amygdala demper kondisjonert gjeninnsetting av slukket kokain-søker atferd hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kors Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Fra kart til mekanismer gjennom nevroavbildning av schizofreni. Natur 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Kors Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuroner i medial prefrontal cortex signalminne for fryktutryddelse. Natur 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Kors Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Fryktutryddelse som modell for translationell nevrovitenskap: ti års fremgang. Annu. Pastor Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kors Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). En integrerende teori om prefrontal cortex funksjon. Annu. Pastor Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kors Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differensialbidrag av dorsal og ventral medial prefrontal cortex til erverv og utryddelse av betinget frykt hos rotter. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kors Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiv dysfunksjon ved depresjon: nevrokretsløp og nye terapeutiske strategier. Neurobiol. Lære. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kors Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Lodde JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontal D1 dopamin-signalering er nødvendig for tidsmessig kontroll. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Dyremodeller av nevropsykiatriske lidelser. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrasterende former for kokain-fremkalt plastisitetskontrollkomponenter av tilbakefall. Natur 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kors Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Tilbakevending av kokain-fremkalt synaptisk potensiering nullstiller narkotika-indusert adaptiv oppførsel. Natur 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kors Ref]
• Peled A. (2011). Optogenetisk neuronal kontroll ved schizofreni. Med. Hypoteser 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kors Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Utryddelseskretsløp for frykt og avhengighet overlapper hverandre i prefrontal cortex. Lære. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontal cortex er ansvarlig for å hemme kokain som søker i slukte rotter. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Målretting mot kokain kontra heroinminner: divergerende roller innen ventromedial prefrontal cortex. Trender Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kors Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-assistert kretskartlegging av langtrekkende callosal projeksjoner. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kors Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopaminen D2, men ikke D3 eller D4, reseptorsubtype er essensiell for forstyrrelse av prepuls-hemming produsert av amfetamin hos mus. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptor-stimulering forbedrer prefrontal kortikal regulering av atferd gjennom hemming av cAMP-signalering hos aldrende dyr. Lære. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Differensiell regulering av fronto-utøvende funksjon av monoaminer og acetylkolin. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kors Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Det nevrale grunnlaget for medikamentettrang: en insentiv-sensibiliseringsteori om avhengighet. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kors Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Se RE (2008). Nevrale kretsløp som ligger til grunn for gjeninnsetting av heroinsøkende oppførsel i en dyremodell av tilbakefall. Nevrovitenskap 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). To strømmer av auditive afferenter er målrettet mot flere domener i primatet prefrontal cortex. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Nevrobiologi ved schizofreni. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kors Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Forhøyelse av Noradrenalin og dopamin i den prefrontale cortex hos rotter i det romlige arbeidsminnet. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kors Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontale kortikale mekanismer som ligger til grunn for forsinket veksling hos mus. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kors Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remisjon av major depresjon under dyp hjernestimulering av den laterale habenulaen hos en terapeutisk refraktær pasient. Biol. Psykiatri 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kors Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). De viktigste funksjonene og mekanismene for dopaminmodulasjon i den prefrontale cortex. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kors Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofreni: mer dopamin, flere D2-reseptorer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Kortikal aktivering av accumbens hyperpolarisasjonsaktive NMDAR medierer aversjonsresistent alkoholinntak. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografisk organisering av efferente projeksjoner av den mediale prefrontale cortex hos rotta: en anterograde tract-tracing studie med Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kors Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Hvilestil funksjonell MR ved depresjon unmasks økte tilkoblingen mellom nettverk via rygg nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivert handling: nytt lys på prefrontale-nevromodulerende kretser. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kors Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Ukjennelige roller som prelimbiske og infralimbiske cortices, ventral hippocampus og basolateral amygdala i uttrykk og utryddelse av betinget frykt. Nevropsykofarmakologi 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Forbigående inaktivering av den infralimbiske cortex induserer antidepressiva-lignende effekter hos rotten. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kors Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Et dobbelt operatørs syn på vanlig atferd som gjenspeiler kortikal og striatal dynamikk. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Reversibel online kontroll av vanemessig atferd ved optogenetisk forstyrrelse av medial prefrontal cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sohal VS (2012). Innblikk i kortikale svingninger som oppstår fra optogenetiske studier. Biol. Psykiatri 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin-neuroner og gammarytmer forbedrer ytelsen til kortikalkretsene. Natur 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psykobiologien til depresjon og motstandskraft mot stress: implikasjoner for forebygging og behandling. Annu. Pastor Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kors Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktivering av prefrontale kortikale parvalbumin interneuroner letter utryddelse av belønningssøkende oppførsel. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruksjon av implanterbare optiske fibre for langsiktig optogenetisk manipulering av nevrale kretser. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kors Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetisk disseksjon av basolaterale amygdala-projeksjoner under cue-indusert gjeninnsetting av kokain-søking. Front. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetisk hemming av kokain som søker hos rotter. Stoffmisbruker. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Belysende kretsløp relevant for psykiatriske lidelser med optogenetikk. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Kjemogenetiske verktøy for å avhøre hjernefunksjoner. Annu. Pastor Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kors Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Excitatory transmission fra amygdala til nucleus accumbens letter belønningssøking. Natur 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektiv presynaptisk forsterkning av den prefrontale cortex til nucleus accumbens vei med kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). En kognitiv prosesseringsmodell for alkoholtrang og tvangsmessig alkoholbruk. Avhengighet 95 (Tillegg 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kors Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetikk ved psykiatriske sykdommer. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Opplevd stress spår endret prosessering av belønning og tap i medial prefrontal cortex. Front. Nynne. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Reviderer anhedoni ved depresjon: leksjoner fra translasjonsnervovitenskap. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetisk undersøkelse av nevrale kretsløp som ligger til grunn for hjernesykdom i dyremodeller. Nat. Pastor Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kors Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologi og atferdsfarmakologi i det mesokortiske dopaminsystemet. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kors Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neural synkroni ved hjernesykdommer: relevans for kognitive dysfunksjoner og patofysiologi. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kors Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Unormale nevrale svingninger og synkroni ved schizofreni. Nat. Pastor Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kors Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Rollen til svingninger og synkroni i kortikale nettverk og deres antatte relevans for patofysiologien til schizofreni. Schizophr. Okse. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Har rotter en prefrontal cortex? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kors Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Ventromediale prefrontale cortex pyramidale celler har en tidsmessig dynamisk rolle i tilbakekalling og utryddelse av kokainassosiert minne. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontal cortex-plastisitetsmekanismer ved legemiddelsøk og tilbakefall. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kors Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepressiva-lignende effekter av kortikal dyp hjerne-stimulering sammenfaller med pro-neuroplastiske tilpasninger av serotoninsystemer. Biol. Psykiatri 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Vertes RP (2004). Differensielle projeksjoner av den infralimbiske og prelimbiske cortex hos rotta. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kors Ref]
• Vertes RP (2006). Interaksjoner mellom medial prefrontal cortex, hippocampus og midline thalamus i emosjonell og kognitiv prosessering hos rotta. Nevrovitenskap 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kors Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontal kortikal krets for depresjons- og angstrelatert atferd formidlet av kolecystokinin: rolle som ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Fremre forhindring av cortex i hjernen svekker kontrollen over sosiale emosjonelle handlinger. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kors Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Spinner på striatumens dorsal-ventrale deling. Trender Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kors Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetisk disseksjon av kortikal informasjonsbehandling og skinner lys på schizofreni. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kors Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). En prefrontal cortex-hjernestamme nevronal projeksjon som kontrollerer respons på atferdsutfordring. Natur 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Kors Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Rollen som medial prefrontal cortex i utryddelse og gjeninnsetting av alkoholsøkende hos rotter. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kors Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Nevrobiologien til depresjon og antidepressiva. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kors Ref]
• Verdens helseorganisasjon (2012). Faktaark om depresjon nr. 290. Tilgjengelig online på: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Åpnes august 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetisk innsikt i funksjonen for sosial atferd. Biol. Psykiatri 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kors Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetikk i nevrale systemer. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kors Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortisk eksitasjon / hemningsbalanse i informasjonsbehandling og sosial dysfunksjon. Natur 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine driver vedvarende aktivitet i prefrontal cortex via synergistiske alfa1 og alfa2 adrenoceptors. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetisk avhør av nevrale kretsløp: teknologi for sondering av hjernestrukturer fra pattedyr. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC gratis artikkel] [PubMed] [Kors Ref]