Orbitofrontal Cortex Decision Making And Drug Addiction (2006)

Gå til:

Abstrakt

Introduksjon

Vår evne til å danne forventninger om ønsket eller verdien av forestående hendelser ligger til grunn for mye av vår følelse og atferd. Faktisk er to brede funksjoner avgjørende tjent med dannelsen av slike forventninger. På den ene siden leder forventningene vår umiddelbare atferd, slik at vi kan forfølge mål og unngå potensiell skade. På den annen side kan forventningene sammenlignes med faktiske utfall for å lette læring slik at fremtidig atferd kan bli mer tilpasningsdyktig. Begge disse funksjonene krever at informasjon om forventede utfall opprettholdes i minnet, slik at den kan sammenlignes og integreres med informasjon om indre tilstand og nåværende mål. En slik integrerende prosess genererer et signal som vi vil referere til som en forventet utfall, et begrep som lang tid er brukt av lærende teoretikere for å referere til en intern representasjon av konsekvensene som sannsynligvis vil følge en spesifikk handling [1]. Forstyrrelsen av et slikt signal vil kunne forventes å skape et mylder av vanskeligheter, både i evnen til å ta tilpasningsdyktige beslutninger og lære av negative konsekvenser av beslutninger. I denne gjennomgangen beskriver vi først nyere bevis for at orbitofrontal cortex (OFC) spiller en avgjørende rolle i genereringen og bruken av forventede forventninger. Deretter vil vi diskutere nyere bevis for at de feiladaptive beslutningene som kjennetegner rusavhengighet, delvis gjenspeiler en forstyrrelse av dette signalet som et resultat av medikamentinduserte endringer i OFC og beslektede hjerneområder.

Neural aktivitet i OFC og OFC-avhengig atferd gjenspeiler en avgjørende rolle for OFC i genereringen av forventede utfall

Evnen til å opprettholde informasjon slik at den kan manipuleres, integreres med annen informasjon og deretter brukes til å veilede atferd, har blitt beskrevet som arbeids-, skrapelodd eller representasjonsminne, og det avhenger avgjørende av den prefrontale cortex [2]. Innenfor den prefrontale cortex er OFC, ved sine forbindelser med limbiske områder, unikt posisjonert for å muliggjøre assosiativ informasjon angående utfall eller konsekvenser for å få tilgang til representasjonsminnet (Box 1). Faktisk antyder et økende antall studier at et nevralt korrelat mellom forventet verdi av utfall er til stede og kanskje genereres i OFC. For eksempel viser menneskelige nevroimaging-studier at blodstrømmen endrer seg i OFC under forventning om forventede utfall, og også når verdien av et forventet utfall modifiseres eller ikke leveres [3-6]. Denne aktiveringen ser ut til å gjenspeile insentivverdien til disse elementene og blir observert når denne informasjonen brukes til å veilede beslutninger [7]. Disse resultatene antyder at nevroner i OFC øker aktiviteten når slik informasjon blir behandlet. Følgelig øker den nevrale aktiviteten i OFC som går foran spådd belønning eller straff, noe som vanligvis reflekterer insentivverdiene til disse resultatene [8-11]. For eksempel, når aper blir presentert med visuelle signaler sammenkoblet med ulik foretrukket belønning, avfyres neuroner i OFC selektivt avhengig av om det forventede utfallet er den foretrukne eller ikke-foretrukne belønningen innenfor den prøveblokken [10]. Dessuten Roesch og Olson [11] har nylig vist at skyting i OFC sporer flere andre spesifikke beregninger av utfallsverdi. For eksempel skyter nevroner annerledes ut for en belønning avhengig av forventet størrelse, forventet tid som kreves for å få den og mulige aversive konsekvenser forbundet med upassende oppførsel [11,12].

Boks 1. Anatomien til den orbitofrontale kretsen hos rotter og primater

Rose and Woolsey [53] foreslo at prefrontal cortex kunne defineres av projeksjonene av mediodorsal thalamus (MD) snarere enn av 'stratiografisk analogi' [54]. Denne definisjonen gir et grunnlag for å definere prefrontale homologer på tvers av arter. Imidlertid er det de funksjonelle og anatomiske likhetene som virkelig definerer homologe områder (figur I i denne boksen).

I rotta kan MD deles inn i tre segmenter [55,56]. Projeksjoner fra mediale og sentrale segmenter av MD definerer en region som inkluderer orbitalområdene og de ventrale og dorsale agranulære insulære cortices [55-58]. Disse regionene av MD i rotter mottar direkte afferenter fra amygdala, medial temporal lobe, ventral pallidum og ventral tegmental område, og de mottar luktende innspill fra piriform cortex [55,56,59]. Dette tilkoblingsmønsteret er likt det med den medialt beliggende, magnocellulære inndelingen av primat MD, som definerer den orbitale prefrontale underavdelingen i primater [60-62]. Dermed vil en definert region i orbitalområdet til rotte prefrontal cortex sannsynligvis motta innspill fra thalamus som er veldig lik den som når primat orbital prefrontal cortex. Delvis basert på dette innspillmønsteret, er projeksjonsfeltene til medial og sentral MD i orbital og agranular insular områder av rotte prefrontale cortex blitt foreslått som homolog med primat orbitofrontal region [55,57,63-65]. Disse områdene i gnagere inkluderer rygg og ventral, agranulær insulær cortex, og lateral og ventrolateral orbitale regioner. Denne oppfatningen av rotte-orbitofrontal cortex (OFC) inkluderer ikke den mediale eller ventromediale orbital cortex, som ligger langs den mediale veggen av halvkule. Denne regionen har tilkoblingsmønstre med MD og andre områder som ligner mer på andre regioner på den mediale veggen.

Andre viktige forbindelser fremhever likheten mellom rotte OFC og primat OFC. Kanskje mest bemerkelsesverdig er gjensidige forbindelser med det basolaterale komplekset til amygdala (ABL), en region som antas å være involvert i affektive eller motiverende aspekter ved læring [66-74]. I primat er disse forbindelsene blitt påberopt for å forklare spesifikke likheter i atferdsavvik som skyldes skade på enten OFC eller ABL [14,17,75-77]. Gjensidige forbindelser mellom basolateral amygdala og områder innenfor OFC fra rotte, særlig den agranulære insulære cortex [58,78-80], antyder at samhandling mellom disse strukturene kan være av samme betydning for regulering av atferdsfunksjoner hos rotter. I tillegg gir OFC både rotter og primater en sterk efferent projeksjon til nucleus accumbens, som overlapper innervasjon fra limbiske strukturer som ABL og subplan [81-84]. Den spesifikke kretsløpet som forbinder OFC, limbiske strukturer og nucleus accumbens, gir en slående parallell på tvers av arter som antyder mulige likheter i funksjonelle interaksjoner mellom disse hovedkomponentene i forhjernen [81,84,85].

Figur I

Anatomiske forhold mellom OFC (blå) hos rotter og aper. Basert på deres tilkoblingsmønster med den mediodorsale thalamus (MD, grønn), amygdala (oransje) og striatum (rosa), er de orbitale og agranulære insulære områdene i prefrontale cortex hos rotter homologe med primatet OFC. I begge artene mottar OFC robuste innspill fra sensoriske cortices og assosiativ informasjon fra amygdalaen, og sender utganger til motorsystemet gjennom striatum. Hver boks illustrerer et representativt koronalsnitt. Ytterligere forkortelser: AId, dorsal agranular insula; AIv, ventral agranular insula; c, sentralt; CD, caudate; LO, lateral bane; m, medial; NAc, nucleus accumbens core; rABL, rostral basolateral amygdala; VO, ventrale orbital, inkludert ventrolaterale og ventromediale orbitalregioner; VP, ventral pallidum.

Slik foregripende aktivitet ser ut til å være et vanlig trekk ved avfyringsaktivitet i OFC på tvers av mange oppgaver der hendelser oppstår i en sekvensiell, og dermed forutsigbar, rekkefølge (Box 2). Det er imidlertid viktig at disse selektive responsene kan observeres i mangel av signalerende signaler, og de anskaffes etter hvert som dyr lærer at bestemte signaler forutsier et spesifikt resultat. Med andre ord representerer denne selektive aktiviteten forventningen til et dyr, basert på erfaring, av sannsynlige utfall. Disse funksjonene er illustrert i Figur 1, som viser populasjonsresponsen til OFC-nevroner registrert i rotter når de lærer og reverserer nye luktdiskrimineringsproblemer [8,9,13]. I denne enkle oppgaven må rotta lære at den ene lukten spår belønning i en nærliggende væskebrønn, mens den andre lukten spår straff. Tidlig i læringen reagerer nevroner i OFC på det ene, men ikke på det andre resultatet. Samtidig begynner nevronene også å svare i påvente av deres foretrukne utfall. Over en rekke studier utviklet 15 – 20% av nevronene i OFC slik aktivitet i denne oppgaven, avfyring i påvente av presentasjon av enten sukrose eller kinin [8,9,13]. Aktiviteten i denne nevrale populasjonen gjenspeiler verdien av de forventede resultatene, opprettholdt i det vi her har definert som representasjonsminne.

Boks 2. Orbitofrontal aktivitet gir et kontinuerlig signal om verdien av forestående hendelser

Orbitofrontal cortex (OFC) er godt posisjonert for å bruke assosiativ informasjon for å forutsi og deretter signalisere verdien av fremtidige hendelser. Selv om hovedteksten i denne gjennomgangen fokuserer på aktivitet i forsinkelsesperioder før belønning for å isolere dette signalet, er den logiske utvidelsen av dette argumentet at aktivitet i OFC koder dette signalet gjennom hele utførelsen av en oppgave. Dermed gir OFC en løpende kommentar til den relative verdien av den nåværende tilstanden og mulige handlingsmåter som vurderes.

Denne rollen er tydelig i skyteaktiviteten til OFC-nevroner under prøvetaking av ledetråder som er forutsi belønning eller straff [86-88]. For eksempel, hos rotter som ble opplært til å utføre en diskrimineringsoppgave på åtte lukt, der fire lukt var assosiert med belønning og fire lukt ble assosiert med ikke-belønning, ble OFC-nevroner sterkere påvirket av den assosiative betydningen av luktstikk enn av faktiske luktidentiteter [87]. Hvis luktidentitet blir gjort irrelevant, vil OFC-neuroner faktisk ignorere dette sensoriske trekk ved signalet. Dette ble demonstrert av Ramus og Eichenbaum [89], som trente rotter på en åtte-lukt kontinuerlig forsinket ikke-match-til-prøve oppgave, der den relevante konstruksjonen forbundet med belønning ikke er luktidentitet, men heller "match" eller "ikke-match" -sammenligningen mellom køen på den nåværende og foregående rettssak. De fant at 64% av de responsive nevronene diskriminerte denne sammenligningen uten kamp, ​​mens bare 16% fyrte selektivt til en av luktene.

Selv om kø-selektiv avfyring har blitt tolket som assosiativ koding, foreslår vi at denne nevronale aktiviteten faktisk representerer den pågående evalueringen av potensielle utfall av dyret. Dermed gjenspeiler den selektive avfyringen av disse nevronene ikke bare det faktum at en spesifikk ledetråd er blitt pålitelig assosiert med et bestemt resultat tidligere, men i stedet reflekterer dommen fra dyret gitt gjeldende omstendigheter som, ut fra den assosiative informasjonen, vil føre til det resultatet i fremtiden. Denne dommen er representert som verdien av det spesifikke utfallet i forhold til interne mål eller ønsker, og disse forventningene oppdateres kontinuerlig. Således reflekterer skytingen i OFC i hovedsak den forventede verdien av den påfølgende tilstanden som vil bli generert gitt en spesiell respons, enten den staten er en primær forsterkning eller bare et skritt mot det endelige målet. I samsvar med dette forslaget viser en gjennomgang av litteraturen at koding i OFC pålitelig skiller mange hendelser, også de som er fjernet fra faktisk belønning, hvis de gir informasjon om sannsynligheten for fremtidig belønning (figur I i denne boksen). For eksempel i opplæring i luktdiskriminering, avfyrer OFC nevroner i påvente av nesepok som går foran prøvetaking av lukt. Reaksjonen til disse nevronene er forskjellig avhengig av om sekvensen til nylige studier [87,90] eller stedet [91] spår en stor sannsynlighet for belønning.

Figur I

Nevrell aktivitet i OFC i påvente av prøvehendelser. Nevroner i rotte OFC ble registrert under utførelsen av en åtte-lukt Go-NoGo luktdiskriminering oppgave. Aktiviteten i fire forskjellige orbitofrontale nevroner vises, synkronisert til fire forskjellige oppgavehendelser (A-d). Aktivitet vises i rasterformat øverst og som et histogram peri-hendelse nederst på hvert panel; etiketter over hver figur indikerer synkroniseringshendelsen og eventuelle hendelser som skjedde før eller etter lysangrep (LT-ON), luktpoke (OD-POK), luktutbrudd (OD-ON), vannpoke (WAT-POK) eller vannlevering (WAT-DEL). Tall indikerer antall forsøk (n) og antall pigger per sekund. De fire nevronene avfyrte hver i forbindelse med en annen hendelse, og skytingen i hver nevron økte i påvente av den hendelsen. Tilpasset, med tillatelse, fra [87].

 

Figur 1

Signalering av forventede utfall i orbitofrontal cortex. Svarte søyler viser responsen på forsøk som involverer det foretrukne utfallet av nevronene i etterkriterifasen. Hvite søyler viser responsen på det ikke-foretrukne resultatet. Aktiviteten synkroniseres ...

Etter å ha lært, kommer disse nevronene til å bli aktivert av ledetrådene som forutsier de foretrukne resultatene, og signaliserer dermed det forventede utfallet allerede før en respons blir gitt. Dette er tydelig i befolkningsresponsen presentert i Figur 1, som viser høyere aktivitet, etter læring, som svar på luktstikket som forutsier det foretrukne utfallet av den nevronale populasjonen. Disse signalene vil gjøre det mulig for et dyr å bruke forventninger om sannsynlige utfall for å veilede svar på signaler og for å lette læring når forventningene brytes.

Forestillingen om at OFC veileder atferd ved å signalisere forventede forventninger er i samsvar med effekten av OFC-skader på atferd. Disse effektene er vanligvis tydelige når passende respons ikke kan velges ved bruk av enkle assosiasjoner, men i stedet krever at forventede forventninger skal integreres over tid eller for å bli sammenlignet mellom alternative svar. For eksempel er mennesker med skade på OFC ikke i stand til å veilede atferd på riktig måte basert på konsekvensene av deres handlinger i Iowa-spilleoppgaven [14]. I denne oppgaven må fagene velge mellom kortstokker med ulik belønning og straff som er representert på kortene. For å ta fordelaktige valg, må fagene kunne integrere verdien av disse varierende belønningene og straffer over tid. Personer med OFC-skader velger først dekk som gir høyere belønning, noe som indikerer at de kan bruke enkle assosiasjoner for å dirigere atferd i henhold til belønningsstørrelse; de klarer imidlertid ikke å endre svarene for å gjenspeile sporadiske store straffer i dekkene. Integrering av informasjon om sporadiske og sannsynlige straffer vil bli lettet av en evne til å opprettholde informasjon om verdien av det forventede utfallet i representasjonsminnet etter at et valg er gjort, slik at brudd på denne forventningen (sporadiske straffer) kunne gjenkjennes. Dette underskuddet er analogt med reverseringsunderskuddet påvist hos rotter, aper og mennesker etter skade på OFC [15-21].

Denne evnen til å holde informasjon om forventede utfall i representasjonsminnet har også blitt undersøkt i en nylig studie der forsøkspersoner tok valg mellom to stimuli som spådde straff eller belønning med forskjellige sannsynlighetsnivåer [22]. I en del av denne studien fikk forsøkspersoner tilbakemelding om verdien av utfallet som de ikke hadde valgt. Normale fag var i stand til å bruke denne tilbakemeldingen til å modulere følelser om valget sitt og for å lære å ta bedre valg i fremtidige studier. For eksempel gjorde en liten belønning dem lykkeligere da de visste at de hadde unngått en stor straff. Personer med OFC-skade viste normale emosjonelle responser på belønningen og straffene de valgte; Tilbakemeldinger om det ikke valgte resultatet hadde imidlertid ingen innvirkning på verken følelser eller på etterfølgende prestasjoner. Det vil si at de var glade da de fikk belønning, men de var ikke lykkeligere hvis de ble informert om at de også hadde unngått en stor straff. Denne svekkelsen er konsistent med OFCs rolle i å opprettholde assosiativ informasjon i representasjonsminnet for å sammenligne forskjellige forventede utfall. Uten dette signalet kan ikke individer sammenligne den relative verdien av de valgte og ikke-valgte resultatene og dermed unnlater å bruke denne komparative informasjonen for å modulere emosjonelle reaksjoner og lette læring.

Selv om disse eksemplene er avslørende, kommer en mer direkte demonstrasjon av OFCs avgjørende rolle i å generere forventninger til utfall for å veilede beslutninger fra forsterkende devalueringsoppgaver. Disse oppgavene vurderer kontrollen av atferd ved en intern representasjon av verdien av et forventet utfall. For eksempel i en pavlovsk versjon av denne prosedyren (Figur 2), blir rotter først trent for å knytte en lys kø til mat. Etter at betinget reaksjon er etablert for lyset, reduseres verdien av maten ved å parre den med sykdom. Deretter, i sondetesten, blir lyslysningen presentert på nytt i en ikke-belønnet utryddelsesøkt. Dyr som har fått sammenkoblinger med matsykdom reagerer mindre på lysstyrken enn ikke-devaluerte kontroller. Det er viktig at denne nedgangen i å svare er tydelig fra starten av økten og er lagt på de normale reduksjonene i å svare som resultat av utryddelseslæring i løpet av økten. Denne første nedgangen i å svare må gjenspeile bruken av en intern representasjon av dagens verdi av maten i kombinasjon med den opprinnelige lettmatforeningen. Dermed gir forsterkende devalueringsoppgaver et direkte mål på evnen til å manipulere og bruke utfallsforventninger for å veilede atferd.

 

Figur 2

Effekter av nevrotoksiske lesjoner av orbitofrontal cortex (OFC) på ytelse i en forsterkende devalueringsoppgave. (A) Kontrollrotter og rotter med bilaterale nevrotoksiske lesjoner i OFC ble opplært til å assosiere en betinget stimulus (CS, lys) med en ...

Rotter med OFC-lesjoner klarer ikke å vise noen effekt av devaluering på betinget reaksjon i dette paradigmet, til tross for normal kondisjonering og devaluering av resultatet [23]. Med andre ord, de fortsetter å svare på lyset og forsøker å skaffe maten, selv om de ikke vil konsumere den hvis den blir presentert (Figur 2). Det er viktig at OFC-lesjonerte rotter viser en normal evne til å slukke responsene sine i testøkten, noe som viser at deres underskudd ikke gjenspeiler en generell manglende evne til å hemme betingede svar [24]. Snarere har OFC en spesifikk rolle i å kontrollere betingede svar i henhold til interne representasjoner av den nye verdien av det forventede utfallet. Følgelig påvirker OFC-lesjoner gjort etter læring fortsatt atferd i denne oppgaven [25]. Tilsvarende resultater er rapportert hos aper som er trent til å utføre en instrumentell versjon av denne oppgaven [19].

Rotter med OFC-lesjoner viser også nevrofysiologiske forandringer i nedstrøms regioner som er i samsvar med tapet av forventede utfall. I en studie [26], ble det registrert svar fra enkeltenheter i basolaterale amygdala, et område som mottar anslag fra OFC, i rotter som lærte og reverserer nye luktdiskrimineringer i oppgaven beskrevet tidligere. Under disse forholdene forstyrret OFC-lesjoner normalt forventet skyting som normalt ble observert i den basolaterale amygdalaen. Uten OFC-innspill ble nevroner av den basolaterale amygdalaen cue-selektive mye saktere, særlig etter at ko-utfall-assosiasjoner ble reversert. Tregere assosiativ koding i den basolaterale amygdalaen som et resultat av OFC-lesjoner, spesielt under reversering, er i samsvar med ideen om at forventede forventninger letter læring i andre strukturer, spesielt når forventningene brytes som de er i reversering. Dermed ser det ut til at OFC genererer og representerer forventninger om utfall som er kritiske ikke bare for veiledning av atferd i henhold til forventninger om fremtiden, men også for evnen til å lære av brudd på disse forventningene. Uten dette signalet, dyr engasjerer seg i maladaptiv atferd, drevet av antecedent signaler og stimulus-respons vaner, snarere enn av en kognitiv representasjon av et resultat eller mål.

Avhengighetsskapende atferd og forventede utfall

Nyere funn tyder på at denne konseptualiseringen av OFC-funksjonen har mye å tilby en forståelse av medikamentavhengighet. Ifølge Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [27], krever en diagnose av stoffavhengighet at en person viser en manglende evne til å kontrollere sin medikamentsøkende oppførsel, til tross for uheldige konsekvenser. Slik vanedannende atferd karakteriseres forskjellige som tvangsmessig, impulsiv, utholdende eller under kontroll av medikamentassosierte signaler. Dessuten blir det ofte observert til tross for et uttalt ønske fra rusavhengige om å stoppe. Dermed krever en diagnose av stoffavhengighet et atferdsmønster som ligner på OFC-lesjonerte rotter, aper og mennesker.

Følgelig er medikamentavhengighet assosiert med endringer i OFC-struktur og funksjon. For eksempel har bildediagnostiske studier av rusavhengige konsekvent avslørt avvik i blodstrømmen i OFC [28-33] (for en utmerket anmeldelse, se [34]). Alkohol- og kokainavhengige viser reduksjoner i basislinjemålinger av OFC-aktivering under akutt abstinens og selv etter lange perioder med avholdenhet. Motsatt, under eksponering for medikamentrelaterte signaler, viser rusavhengige en overaktivering av OFC som korrelerer med graden av trang de opplever. Disse endringene er assosiert med svekkelser av OFC-avhengig atferd hos narkomane [35-39]. For eksempel viser alkohol- og kokainmisbrukere lignende, selv om de ikke er så alvorlige i gjennomsnitt, på spilleoppgaven beskrevet tidligere, som også personer med lesjoner i OFC. Tilsvarende har andre laboratorieundersøkelser av beslutningstaking avslørt at amfetaminmisbrukere tar lengre tid og er mindre sannsynlig å velge det mest givende alternativet enn kontrollene. Men gjenspeiler disse underskuddene en eksisterende sårbarhet for avhengighet hos noen mennesker? Eller er de et resultat av langvarig medikamentindusert nevroadaptasjon? Og i så fall gjenspeiler de endringer i struktur og / eller funksjon innen OFC, eller er de resultatet av endringer andre steder i kortikolimbiske nettverk som etterligner effekten av OFC-lesjoner?

For å svare på disse spørsmålene er det nødvendig å henvende seg til dyremodeller, der vanedannende medisiner kan leveres på en kontrollert måte mot relativt fast genetisk og miljømessig bakgrunn. Et økende antall slike studier viser nå at langvarig eksponering for vanedannende medisiner - og spesielt psykostimulerende midler - resulterer i relativt langvarige hjerne- og atferdsendringer [40-50]. Det er viktig at disse effektene blir observert måneder etter opphør av og i atferdsmiljøer som ikke er relatert til medisineksponering, i samsvar med hypotesen om at vanedannende medisiner modifiserer hjernekretser som er avgjørende for normal kontroll av atferd. Nylig har flere studier vist effekter på OFC. For eksempel er det rapportert at rotter som er trent til å selv administrere amfetamin i flere uker, viser en reduksjon i dendritisk ryggradstetthet i OFC en måned senere [46]. Videre viste disse medikamenterfarne rotter mindre oppussing av dendritter som svar på appetittvekkende instrumental trening. Disse funnene er spesielt bemerkelsesverdige i lys av den økte ryggetettheten som tidligere er rapportert i den mediale prefrontale cortex, nucleus accumbens og andre steder etter behandling med psykostimulanter [41]. Blant disse kortikolimbiske regioner ser OFC således ut til å være unikt når det gjelder bevis på nedsatt synaptisk plastisitet etter eksponering av medikamenter.

En reduksjon i plastisitet i OFC kan forventes å påvirke OFC-avhengige funksjoner. I samsvar med denne antagelsen viser rotter som var gitt en to-ukers behandling med kokain, langvarige svekkelser i OFC-avhengig atferd. Spesielt er disse dyrene ikke i stand til å bruke verdien av forutsagte utfall for å styre deres oppførsel. I ett eksperiment [51], fikk rotter daglig injeksjoner av kokain i to uker. Over en måned senere ble disse rottene testet i en Go-NoGo luktdiskriminering oppgave. I denne oppgaven lærer rotter å gå til en væskeport for å få sukrose etter å ha luktet en lukt og holde tilbake å gå til den samme væskeporten for å unngå kinin etter å ha luktet en annen lukt. Rotter behandlet med kokain lærte disse diskrimineringene i samme takt som saltvannsbehandlede kontroller, men klarte ikke å oppnå reversering av diskrimineringene like raskt som kontrollene. Lignende reverseringsunderskudd er også påvist hos primater som gis periodisk kronisk tilgang til kokain [43]. Slike reverseringsunderskudd er karakteristiske for OFC-lesjonerte dyr og mennesker [15-21], der de antas å gjenspeile en manglende evne til raskt å endre etablert atferd. Vi foreslår at OFCs rolle i å støtte denne raske fleksibiliteten knytter seg til dens betydning i signalisering av forventede utfall [26]. Under reverseringslæring vil sammenligningen av dette signalet med det faktiske reverserte resultatet generere feilsignaler som er avgjørende for ny læring [1]. Uten dette signalet ville OFC-lesjonerte rotter lære saktere. Som vi allerede har diskutert, er det nylig påvist et nevrofysiologisk korrelat med denne sakte læring i den ufleksible assosiative kodingen av basolaterale amygdala-nevroner i OFC-lesjonerte rotter [26].

Tapet av dette signalet er også tydelig i et andre eksperiment der rotter ble behandlet med kokain i to uker og deretter testet i den pavlovske forsterkningsdevalueringsoppgaven beskrevet tidligere [24]. Igjen ble tester utført omtrent en måned etter den siste kokainbehandlingen. Disse rottene viste normal kondisjonering og devaluering, og slukket også og reagerte normalt i den endelige testfasen; devaluerte kokainbehandlede rotter viste imidlertid ikke den normale spontane reduksjonen som respons på den prediktive signalen. Dette underskuddet (Figur 3) er identisk med underskuddet etter OFC-lesjoner i denne oppgaven (Figur 2). Disse funnene stemmer overens med en manglende evne til å signalisere verdien av det forventede utfallet. Fordi det i denne oppgaven ikke er noen tvetydighet angående representasjonene som kreves for å formidle normal ytelse, peker underskuddene som er beskrevet her utvetydig mot tap av forventede utfall hos kokainbehandlede rotter.

 

Figur 3

Effekter av kokainbehandling på ytelse i forsterkningsevalueringsoppgaven (Figur 2). Salt- og kokainbehandlede rotter ble opplært til å assosiere en betinget stimulus (CS, lys) med en ubetinget stimulus (USA, mat). (A) Over fire øktblokker, ...

Tap av denne signaliseringsmekanismen vil forklare at rusavhengigheters tilbøyelighet til å fortsette å søke narkotika, til tross for de nesten uunngåelige negative konsekvensene av slik oppførsel, fordi det ville gjøre at de ikke kunne integrere denne prediktive informasjonen i beslutningen og kanskje ikke kunne lære av til og med gjentatt opplevelse av disse negative konsekvensene. Selv om andre hjernesystemer også kan være involvert, vil medikamentinduserte endringer av dette OFC-avhengige signalet i seg selv bidra kraftig til en overgang fra normal målstyrt oppførsel til tvangsmessig vanesvar. Denne overgangen vil gjenspeile en endring i balansen mellom disse konkurrerende mekanismene for atferdskontroll. En slik forklaring vil gjelde for rusmisbrukeres narkotikasøkende oppførsel, og også for nylige funn i flere dyremodeller for avhengighet der rotter ikke er i stand til å hindre narkotikasøkende oppførsel, selv når negative resultater blir gjort betinget av atferden [45,47].

Avsluttende kommentarer

Vi har gjennomgått nyere funn for å støtte forslaget om at OFC er avgjørende for å signalisere verdien av forventede utfall eller konsekvenser. Vi har også diskutert hvordan denne ideen kan være viktig for å forstå patologien som ligger til grunn for rusavhengighet. Selvfølgelig reiser disse ideene mange flere spørsmål. Hvis OFC genererer signaler om forventede utfall, blir det avgjørende å forstå hvordan nedstrøms områder bruker disse signalene - i normale dyr, i tillegg til de som er utsatt for vanedannende medisiner. Vi har antydet hvordan den basolaterale amygdalaen kan være involvert [26]; Imidlertid kan det være langt mer relevant å forstå avhengighet å forstå hvilken rolle disse signalene har i nucleus accumbens - og hvordan de samhandler med andre 'limbiske' innganger. Flere laboratorier jobber hardt for å løse disse viktige problemene. I tillegg vil det være viktig å demonstrere om endringer i OFC-avhengig atferd etter eksponering av medikamenter faktisk gjenspeiler endret molekylær eller nevrofysiologisk funksjon i OFC, som antydet av foreløpig registreringsdata [52], eller alternativt om de kan gjenspeile endringer andre steder i kretsløpet, for eksempel i nucleus accumbens, et område som lenge har vært involvert i avhengighet. Og selvfølgelig er enhver dyremodell av sykdom bare av verdi hvis den antyder et middel for de patologiske endringene. Dette er vanskelig i tilfelle av lesjoner, men det kan være mulig for underskudd som skyldes medisineksponering. Det gjenstår imidlertid å se om manipulasjoner kan utføres for å normalisere oppførselen og kanskje eventuelle molekylære eller nevrofysiologiske korrelater som er identifisert i medikamentbehandlede dyr. Vi forventer at disse og mange flere spørsmål vil bli løst de kommende årene (Box 3).

Erkjennelsene

Referanser