Prefrontal cortical regulering av hjernevennlige kretsdynamikk og belønningsrelatert oppførsel (2016)

Vitenskap 1 januar 2016: Vol. 351 nr. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

Abstrakt

Motivasjon for belønning driver adaptiv atferd, mens svekkelse av belønningsoppfatning og erfaring (anhedoni) kan bidra til psykiatriske sykdommer, inkludert depresjon og schizofreni. Vi prøvde å teste hypotesen om at den mediale prefrontale cortex (mPFC) kontrollerer interaksjoner mellom spesifikke subkortikale regioner som styrer hedoniske responser. Ved å bruke optogenetisk funksjonell magnetisk resonansavbildning for å lokalt manipulere, men globalt visualisere nevral aktivitet hos rotter, fant vi at dopaminneuronstimulering driver striatal aktivitet, mens lokalt økt mPFC-eksitabilitet reduserer denne striatal responsen og hemmer atferdsdrevet for dopaminerg stimulering. Denne kroniske mPFC-overaktiviteten undertrykker også naturlig belønningsmotivert atferd og induserer spesifikke nye hjernevirkende funksjonelle interaksjoner, som forutsier graden av anhedoni hos individer. Disse funnene beskriver en mekanisme som mPFC modulerer uttrykk for belønningssøkende atferd ved å regulere de dynamiske interaksjonene mellom spesifikke fjerne subkortikale regioner.

En måte å modulere belønningssøkende

Hvilke hjerneområder er årsakssammenheng i belønningsrelatert atferd? Ferenczi et al. kombinert fokal, celletypespesifikk, optogenetisk manipulasjon med hjerneavbildning, atferdstesting og in vivo elektrofysiologi (se Perspektivet av Robbins). Stimulering av dopamin-neuroner i mellomhinnen økte aktiviteten i en hjerneregion kalt striatum og ble korrelert med belønningssøkende på tvers av individuelle dyr. Forhøyet eksitabilitet i et område som ble kalt den mediale prefrontale cortex reduserte imidlertid både striatal respons på stimulering av dopaminuroner og atferdsdrivkraften for å søke stimulering av dopaminuroner. Til slutt, modulering av eksitabiliteten til mediale prefrontale cortex pyramidale nevroner, førte til endringer i nevrale kretssynkroni, så vel som tilsvarende anhedonisk oppførsel. Disse observasjonene ligner avbildning og kliniske fenotyper observert ved menneskelig depresjon, avhengighet og schizofreni.

INNLEDNING

Drevet for å søke og oppleve belønning er bevart på tvers av arter, og hos pattedyr involverer det interaksjoner mellom subkortikale dopaminergiske systemer og limbiske strukturer som striatum. Nedsettelse av denne prosessen, observert under en rekke psykiatriske forhold, er det kliniske symptomet på anhedoni (tap av glede). Nevrale mekanismer som ligger til grunn for anhedoni er ukjente, men kan være resultatet av unormale interaksjoner mellom kortikale og subkortikale belønningskretser. Vi prøvde å teste hypotesen om at forhøyet medial prefrontal cortex (mPFC) eksitabilitet (et klinisk trekk assosiert med anhedoni) utøver undertrykkende kontroll over interaksjonene mellom to fjerne subkortikale regioner: den dopaminerge mellomhinnen og striatum.

BEGRUNNELSE

Kliniske bildediagnostiske studier har påvist forhøyet aktivitet i mPFC hos humane pasienter med depresjon, og behandling er assosiert med normalisering av denne overaktiviteten og forbedring av anhedoniske symptomer. I tillegg har menneskelige studier identifisert områder av hjernen som reagerer for å belønne forventning og erfaring, og denne responsen kan undertrykkes ved psykiatrisk sykdom. Kilden til dette belønningssignalet og mekanismene som ligger til grunn for dens modulering har imidlertid ikke blitt påvist årsakssammenheng. Vi har integrert et mangfoldig sett med kronisk og akutt optogenetisk verktøy med funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) for å gi en bro mellom den kausale, cellulære spesifisiteten til gnageroptogenetikk og de hjernevisste observasjonene som kjennetegner human neuroimaging, med målet om lokalt å manipulere og globalt. visualisere nevral aktivitet for å forstå reguleringen av belønningssøkende atferd.

RESULTATER

Vi demonstrerer at stimulering av dopaminuroner i mellomhjerne driver både striatal fMRI-oksygennivåavhengig aktivitet (BOLD) aktivitet og belønningssøkende oppførsel, og vi viser at disse er korrelert på tvers av individer. Vi finner i tillegg at lyddemping av dopaminuroner undertrykker aktiviteten i striatum, så vel som i andre hjerneregioner (som hypothalamus), og driver unngåelsesatferd. Etter å ha etablert denne toveiskontrollen av belønningssøkende oppførsel, testet vi deretter for forstyrrelse av dette kretsløpet via forhøyelse av mPFC-eksitabilitet. Vi observerte undertrykkelse av striatal responser på dopamin, samt atferdsdriften for å oppsøke dopaminneuronstimulering og andre naturlige givende stimuli. Til slutt demonstrerer vi at stabilt forhøyet mPFC-eksitabilitet synkroniserer kortikolimbisk FETT og elektrofysiologisk aktivitet, som igjen kan forutsi anhedonisk oppførsel hos individuelle dyr.

KONKLUSJON

Våre funn fra eksperimenter som involverer lokal cellespesifikk kontroll, samtidig med global objektiv observasjon av nevral aktivitet, avslører at mPFC utøver top-down kontroll over dopaminerg interaksjoner med midtbanen med striatum og at aktivitet, i heving, kan undertrykke naturlig belønning -relatert oppførsel. Videre observerer vi at kortikal-subkortikal nevraldynamikk arbeider sammen for å regulere belønningsprosessering. Alle disse funnene har implikasjoner for vår forståelse av naturlig belønningsrelatert fysiologi og atferd, samt patogenesen til anhedoni.

Optogenetisk fMRI ble brukt til lokalt å manipulere og globalt visualisere hjerneved neurale aktiviteter relatert til belønning. Habituerte rotter ble skannet i våken tilstand (toppfotografier). Vi konstaterer at striatal BOLD-aktivitet økes ved optogenetisk stimulering av dopamin-nevroner og reduseres ved optogenetisk nevrale lyddemping. Vi demonstrerer at fokalt forhøyet mPFC-eksitabilitet demper belønningssøkende oppførsel ved å utøve top-down kontroll over striatal dopaminindusert aktivitet og driver synkroni mellom spesifikke kortikolimbiske kretsløp.