Dårlige reduksjoner i dopaminfrigivelse i Striatum i avgiftede alkoholister: Mulig Orbitofrontisk involvering (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Kan, Pradhan K, Wong C.

Kilde

National Institute on Drug Abuse, Bethesda, Maryland 20892, USA. [e-postbeskyttet]

Abstrakt

Verdien av belønning (naturlig belønning og medikamenter) er assosiert med økning av dopamin i nucleus accumbens og varierer som en funksjon av kontekst. Den prefrontale cortex har blitt implisert i kontekstavhengighet av belønning og i den fikserte høye verdien som medikamenter har i avhengighet, selv om mekanismene ikke er riktig forstått. Her tester vi hypotesen om at den prefrontale cortex regulerer verdien av belønning ved å modulere dopaminøkninger i nucleus accumbens og at denne reguleringen blir forstyrret hos avhengige personer.

Vi brukte positronemisjonstomografi for å evaluere aktiviteten til den prefrontale cortex (måling av glukosemetabolisme i hjernen med [18F] fluorodeoksyglukose) og dopamin øker (målt med [11C] rakloprid, en D2/D3 reseptorligand med binding som er følsom for endogen dopamin) indusert av det stimulerende medikamentet metylfenidat i 20 kontroller og 20 avgiftede alkoholikere, hvorav de fleste røykte.

Hos alle forsøkspersoner økte metylfenidat signifikant dopamin i striatum. I ventral striatum (der nucleus accumbens er lokalisert) og i putamen, var dopaminøkninger assosiert med de givende effektene av metylfenidat (medikamentell smak og høy) og ble dypt dempet hos alkoholikere (henholdsvis 70 og 50% enn kontrollene). I kontroller, men ikke hos alkoholikere, ble metabolisme i orbitofrontal cortex (region involvert med salience attribution) negativt assosiert med metylfenidatindusert dopaminøkning i ventral striatum. Disse resultatene stemmer overens med hypotesen om at orbitofrontal cortex modulerer verdien av belønning ved å regulere størrelsen på dopaminøkninger i det ventrale striatum, og at forstyrrelse av denne reguleringen kan ligge til grunn den reduserte følsomheten for belønning hos avhengige personer.

Abstrakt

Verdien av belønninger (naturlige belønninger og narkotika) er forbundet med dopaminforhøyelser i kjernen accumbens og varierer som en funksjon av sammenheng. Den prefrontale cortex har blitt involvert i kontekstavhengigheten av belønninger og i den fikserte høye verdien som legemidler har i avhengighet, selv om mekanismene ikke forstås riktig. Her tester vi hypotesen om at prefrontal cortex regulerer verdien av belønninger ved å modulere dopaminøkninger i kjernen accumbens og at denne reguleringen er forstyrret i avhengige fag. Vi brukte positronutslippstomografi for å evaluere aktiviteten til prefrontal cortex (måling av glukosemetabolisme i hjernen med [18F] fluorodeoksyglukose) og dopamin øker (målt med [11C] rakloprid, en D2/D3 reseptorligand med binding som er følsom for endogen dopamin) indusert av stimulantmedikamentet metylfenidat i 20-kontroller og 20-avgiftede alkoholikere, hvorav de fleste røykt. I alle fag økte metylfenidat signifikant dopamin i striatum. I ventral striatum (hvor kjernen accumbens er lokalisert) og i putamen økte dopaminforhøyelsen med de belønnede effektene av metylfenidat (medisinsk smak og høy) og ble kraftig dempet hos alkoholikere (70 og 50% lavere enn kontroller). I kontroller, men ikke hos alkoholikere, var metabolismen i orbitofrontal cortex (region involvert med salientattribusjon) negativt forbundet med metylfenidatinducerte dopaminøkninger i ventralstriatum. Disse resultatene er konsistente med hypotesen om at orbitofrontale cortex modulerer verdien av belønninger ved å regulere størrelsen på dopaminforhøyelse i ventralstriatumet, og at forstyrrelsen av denne reguleringen kan understøtte den reduserte følsomheten for belønninger i avhengige fag.

Introduksjon

Økninger i dopamin (DA) er knyttet til de forsterkende responsene på stoffer av misbruk, inkludert alkohol (Koob et al., 1998), men mekanismen (e) som ligger til grunn for avhengighet er mye mindre klar. Det antas at kronisk narkotikabruk resulterer i adaptive forandringer i regioner (kretser) modulert av DA som ligger til grunn for narkotikamisbrukens nevobiologi (Robbins og Everitt, 2002; Nestler, 2004). Blant disse blir prefrontal cortex anerkjent som en sentral rolle i avhengighet (Jentsch og Taylor, 1999). Spesielt relevant er prefrontale kortikale efferenter til det ventrale tegmentale området (VTA) og til nucleus accumbens (NAc), som spiller en nøkkelrolle i regulering av skytemønsteret av DA celler og av DA-frigivelse, henholdsvis (Gariano og Groves, 1988; Murase et al., 1993). Faktisk har prekliniske studier dokumentert endringer i denne vei med kronisk legemiddeleksponering, som har blitt antatt å underbygge tapet av kontroll over legemiddelinntak som karakteriserer avhengighet (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Formålet med denne studien var å evaluere reguleringen av hjernen DA aktivitet ved prefrontal cortex i alkoholisme. For å vurdere hjernens DA-aktivitet brukte vi positron-utslippstomografi (PET) og [11C] rakloprid (DA D2/D3 reseptor-radioligand med binding som er følsom for konkurranse av endogen DA) (Volkow et al., 1994a) før og etter utfordring med intravenøst ​​metylfenidat (MP) og sammenlignet responsene mellom 20-avgiftede alkoholikere og 20-sunne kontroller. Vi brukte MP som farmakologisk utfordring fordi den øker DA ved å blokkere DA-transportører (DAT) og muliggjør dermed den indirekte vurderingen av DA-celleaktivitet (Volkow et al., 2002). For å evaluere aktiviteten til prefrontal cortex, målt vi regional hjernens glukosemetabolismen, som fungerer som en markør for hjernefunksjonen (Sokoloff et al., 1977), ved hjelp av PET og [18F] fluorodeoksyglukose (FDG). Våre arbeidshypoteser var at i alkoholholdige fag ville reguleringen av DA-hjerneaktivitet ved prefrontale cortex bli forstyrret og at de ville ha redusert DA-aktivitet. Også fordi MP-indusert striatal DA øker er forbundet med dets givende effekter (Volkow et al., 1999), antydet vi også at redusert DA-frigivelse hos alkoholikere ville føre til en utjevning av den subjektive oppfatningen av de behagelige effektene av MP.

Materialer og metoder

Fag.

Tyve mannlige alkoholholdige fag og 20 mannlige friske kontroller ble undersøkt. Alkoholister ble rekruttert fra terapeutiske samfunn og annonser. Tabell 1 gir demografiske og kliniske egenskaper av fag. Minst to klinikere intervjuet pasientene for å sikre at de møtte Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), fjerde revisjon, diagnostiske kriterier for alkoholisme, med et semistrukturert standardisert intervju ved bruk av DSM-kriterier. Inkluderingskriterier krevde også at de hadde en første-graders slektning som var alkoholiker. Emner ble ekskludert hvis de hadde historie med rusmisbruk eller avhengighet (annet enn alkohol og nikotin). Eksklusjonskriterier inkluderte også historien om psykiatrisk sykdom (annet enn alkoholavhengighet) eller nevrologisk sykdom, medisinske tilstander som kan endre hjernefunksjonen (dvs. kardiovaskulære, endokrinologiske, onkologiske eller autoimmune sykdommer), nåværende bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner , og / eller hodetraumer med bevissthetstap på> 30 min. Alle fag hadde Hamilton-angst (Hamilton, 1959) og Hamilton depresjon (Hamilton, 1960) fikk <19 og måtte ha avstått fra å drikke alkohol minst 30 d før studien. Kontroll ble rekruttert fra annonser i lokale aviser; andre eksklusjonskriterier enn godtgjørelse for alkoholavhengighet eller misbruk var de samme som for alkoholholdige personer. I tillegg ble kontrollpersoner ekskludert hvis de hadde en familiehistorie av alkoholisme. Alle fag hadde en fysisk, psykiatrisk og nevrologisk undersøkelse. Narkotikaskjermer ble gjort på dagene av PET-studiene for å utelukke bruk av psykoaktive stoffer. Forsøkspersonene ble bedt om å avbryte medisiner uten resept to uker før PET-skanningen, og kontrollene ble bedt om å avstå fra å drikke alkohol uken før PET-skanningen. Mat og drikke (unntatt vann) ble avviklet minst 2 timer før og sigaretter ble avviklet i minst 4 timer før studien. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board ved Brookhaven National Laboratory, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag.

Se denne tabellen: 

Tabell 1. 

Demografiske og kliniske egenskaper av kontroller og alkoholholdige fag

Behavioral og kardiovaskulære tiltak.

Subjektive karakterer (1-10) for legemiddeleffekter ble registrert før og 27 min etter placebo eller MP-administrasjon (Wang et al., 1997). Disse selvrapporteringene om narkotikaeffekter har vist seg å være pålitelige og konsekvente på tvers av studier (Fischman og Foltin, 1991). Puls og blodtrykk ble overvåket før og periodisk etter placebo eller MP-administrasjon.

Skanninger.

PET-studier ble gjort med en Siemens (Iselin, NJ) HR + tomografi (oppløsning, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm full bredde halvmaksimum) i tredimensjonal modus. Alle fag avsluttet to skanninger gjort med [11C] rakloprid og 19 av kontrollene og 19 av alkoholistene fullførte en tredje skanning gjort med FDG. Skannene ble fullført i løpet av en 2 d periode, og ordren ble randomisert. Metoder har blitt publisert for [11C] rakloprid (Volkow et al., 1993a) og for FDG (Wang et al., 1993). For [11C] racloprid-skanninger, ble en av de to skanningene gjort etter intravenøs placebo (3 cc saltvann), og den andre ble gjort etter intravenøs MP (0.5 mg / kg) som ble gitt 1 min før [11C] raklopridinjeksjon. Studien var en enkeltblind crossover design. Dynamiske skanninger ble startet umiddelbart etter injeksjon av 4-10 mCi av [11C] racloprid (spesifikk aktivitet, 0.5 – 1.5 Ci / um ved bombardementets slutt) og ble oppnådd i totalt 54 min. Arterielt blod ble oppnådd under hele prosedyren for å måle konsentrasjonen av uendret [11C] racloprid i plasma som beskrevet tidligere (Volkow et al., 1993a). For FDG ble tiltakene gjort ved baselinjeforhold (ingen stimulering), og en 20 min utslippsskanning ble startet 35 minutter etter injeksjon av 4-6 mCi FDG, og arterielt blod ble brukt til å måle FDG i plasma. Under opptaksperioden forble fagene i liggende stilling med øynene åpne i et mørkt opplyst rom, og støyen ble holdt på et minimum. Metaboliske hastigheter ble beregnet ved hjelp av en utvidelse av Sokoloff-modellen (Phelps et al., 1979).

Bildeanalyse.

For [11C] raclopridbilder, interesseområder (ROI) ble oppnådd direkte fra [11C] raclopridbilder som tidligere beskrevet (Volkow et al., 1994a). Kort sagt valgte vi avkastningen på summerte bilder (dynamiske bilder tatt fra 10 til 54 min) som ble oversplittet langs det interkommisale flyet som vi valgte regioner i caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) og cerebellum . Disse områdene ble deretter projisert til de dynamiske skanninger for å oppnå konsentrasjoner av C-11 versus tid, som ble brukt til å beregne K1 (transportkonstant fra plasma til vev) og distribusjonsvolumet (DV), som tilsvarer likevektsmålet av forholdet mellom vevskonsentrasjon og plasmakonsentrasjon i CDT, PUT og VS ved hjelp av en grafisk analyseteknikk for reversible systemer (Logan et al., 1990). Forholdet til DV i striatum til det i cerebellum, som tilsvarer Bmax'/Kd'+ 1 (Kd'Og Bmax'Er effektive in vivo konstanter i nærvær av endogen nevrotransmitter og ikke-spesifikk binding), ble brukt som et estimat av D2/D3 reseptor tilgjengelighet (Logan et al., 1990). Effektene av MP på [11C] raklopridbinding ble kvantifisert som prosentvis forandring i Bmax'/Kd'Fra placebo (avhengig variabel).

For de metabolske bildene hentet vi ROI ved hjelp av en automatisert ekstraksjonsmetode som tidligere beskrevet og samplet (1) a priori-identifiserte prefrontale regioner (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], fordi prekliniske studier har vist at de regulerer DA-utgivelsen; (2) striatal regioner (CDT, PUT, VS), fordi disse er hovedmålene for DA terminaler; (3) limbic regioner (amygdala, hippocampus, insula), fordi de også er mål for DA terminaler; og (4) thalamid, temporal, parietal, occipital og cerebellar regioner, som vi behandlet som kontrollområder (Volkow et al., 2006). Kort fortalt kartla vi de metabolske bildene i MNI (Montreal Neurological Institute) standard hjerneplass for å eliminere variasjoner på tvers av individers hjerner. For å utføre ROI-beregningene, produserte vi et kart som dekket alle de tilsvarende voxelene for en gitt region etter koordinatene i Talairach Daemon-programvaren (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) i FDG PET-bildet.

Statistisk analyse.

Effektene av MP på K1 og på D2/D3 reseptor tilgjengelighet (Bmax'/Kd') Og forskjellene mellom gruppene ved baseline og som respons på MP ble vurdert med ANOVA med en mellomfagfaktor (kontroll vs alkoholikere) og en innenfaglig faktor (placebo vs MP). Post hoc t tester ble brukt til å avgjøre hvilken av betingelsene som var forskjellig. For å vurdere sammenhengen mellom MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'(Avhengig variabel) i CDT, PUT og VS og regional hjernemetabolisme, utførte vi Pearson-produktmoment korrelasjonsanalyse på metabolske tiltak. For å teste de tre hovedhypotesene av studien (1) som i kontroller, men ikke i alkoholikummetabolisme i prefrontale regioner [CG, OFC og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)] ville bli assosiert med MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'(Avhengig variabel), (2) som MP induserte endringer i Bmax'/Kd'Ville være mindre hos alkoholikere enn kontroller, og (3) som endres i Bmax'/Kd'I VS ville være knyttet til de givende effektene av MP og dermed vurderinger for "narkotika likhet" og "høy" ville være lavere hos alkoholikere enn kontroller, satte vi nivået på betydning ved p <0.05. For den sonderende analysen for å evaluere sammenhenger mellom endringer i Bmax'/Kd'(Avhengig variabel) og metabolisme i 11 ROI som ikke var definert forutgående, satte vi vekt på p <0.005. For å bekrefte at korrelasjonene reflekterte regional aktivitet i stedet for total absolutt metabolisk aktivitet, vurderte vi også korrelasjonene på normaliserte regionale metabolske tiltak (regional metabolisme / absolutt metabolisme i hele hjernen). Forskjeller på sammenhengen mellom gruppene ble testet ved hjelp av en samlet tilfeldighetstest for regresjonene.

Fordi i tidligere studier vi har sett en sammenheng mellom D-nivåets grunnmål2/D3 reseptor tilgjengelighet og prefrontal metabolisme i kokain og metamfetamin misbrukere (Volkow et al., 1993b, 2001), vurderte vi også disse korrelasjonene for å avgjøre om en lignende forening oppsto i alkoholholdige fag (betydningen ble satt til p <0.05).

Resultater

Plasmakonsentrasjoner av MP

Plasmakonsentrasjoner (i nanogram per millimeter) var ikke forskjellig mellom kontroller og alkoholholdige personer ved 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) eller 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Plasma MP-konsentrasjonen korrelerte ikke med MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'.

Behavioral respons til MP

I begge grupper, MP betydelig (p <0.005) økte poengsummen for selvrapporter for narkotika, høy, rastløshet, stimulert, narkotika bra, narkotika likt, narkotika mislik, ønske om alkohol og ønske om tobakk (Tabell 2). Samspillingseffekten var signifikant for de fleste selvrapporter om legemiddeleffekter (unntatt rastløshet og ønske om alkohol) (Tabell 2). Post hoc t tester viste at MP-effekter var betydelig større i kontroller enn hos alkoholikere for høye (p <0.003), stimulert (p <0.003), føl narkotika (p <0.004), legemiddelgod (p <0.04), og narkotika likt (p <0.04) og var større i alkoholikere etter ønske om tobakk (p <0.002) og misliker narkotika (p <0.05).

Se denne tabellen: 

Tabell 2. 

Bevegelseseffekter av intravenøs MP i kontroller og alkoholholdige fag og F verdier for den faktoriske gjentatte ANOVA for gruppe-, stoff- og interaksjonseffekter

MP økte hjertefrekvens og systolisk og diastolisk blodtrykk, og disse effektene varierte ikke mellom grupper (data ikke vist).

Tiltak av DA D2/D3 reseptor tilgjengelighet ved baseline (placebo)

I utgangspunktet var det ingen forskjeller i K1 mellom grupper i cerebellum, CDT, PUT eller VS (Tabell 3). I motsetning d2/D3 reseptor tilgjengelighet (Bmax'/Kd') Viste en signifikant gruppeffekt i VS (p <0.007) men ingen forskjeller i CDT og PUT. Post hoc t test viste at VS D2/D3 reseptor tilgjengelighet var betydelig lavere hos alkoholikere (p <0.05) (Tabell 3).

Se denne tabellen: 

Tabell 3. 

Tiltak for K1 og Bmax'/Kd' for [11C] raclopridbilder for kontroller og for alkoholholdige personer for placebo (PL) og MP-forhold, sammen med p verdier for ANOVA-resultatene for gruppe-, stoff- og interaksjonseffekter

Tiltak av DA D2/D3 reseptor tilgjengelighet etter MP (DA endringer)

ANOVA på K1 tiltak viste at verken stoffet eller interaksjonseffekter var signifikante i CDT, PUT, VS eller cerebellum, noe som indikerer at MP ikke endret radiotracer-leveranse og at det ikke var noen forskjeller mellom grupper (Tabell 3).

MP redusert Bmax'/Kd', Og ANOVA avslørte en betydelig medisinsk effekt i CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) og VS (F = 41; p <0.001), noe som indikerer det Bmax'/Kd"Ble signifikant redusert med MP i begge grupper (se Fig. 2, Tabell 3). Samspillingseffekten var signifikant for PUT (F = 5.5; p <0.03) og VS (F = 13; p <0.001), noe som indikerer at responsene i disse regionene var forskjellige mellom gruppene. De post hoc t testen viste at reduksjonene med MP var betydelig mindre hos alkoholikere i PUT (kontroller, 21% vs alkoholikere, 11%; p <0.03) og VS (kontroller, 27% mot alkoholikere, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tabell 3).

Figur 1. 

Gjennomsnittlig for DV-forholdet (DVR) -bilder for [11C] racloprid for kontrollene (n = 20) og alkoholistene (n = 20) på nivået av striatum etter placebo og etter MP. Merk nedgangen i spesifikk binding (DV-forhold) med MP og den svekkede responsen på MP i alkoholiske emner sammenlignet med kontrollene.

For å vurdere om de mindre endringene i Bmax'/Kd"(PUT og VS) hos alkoholikere enn i kontroller reflekterte sitt større antall røykere, sammenlignet vi røykere fra ikke-røykere hver for seg og viste følgende: (1) kontrollerne som røyket (n = 3) hadde lignende endringer enn de som ikke gjorde (n = 17) i henholdsvis PUT (20 vs 21%) og VS (35 vs 26%, henholdsvis); og (2) alkoholikere som røyket (n = 16) hadde lignende endringer enn de som ikke gjorde (n = 4) i henholdsvis PUT (11 vs 12%) og VS (8 vs 6%, henholdsvis).

Selv om prøvene er for små til å gi avgjørende resultater, var ingen av disse sammenligningene endringene i Bmax'/Kd'Mindre hos røykere, noe som tyder på at de mindre endringene i alkoholikere ikke bare skyldes røyking.

Regional hjerne glukosemetabolisme og korrelasjon med MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'Og med baseline tiltak av D2 reseptor tilgjengelighet

Heller ikke hele hjernen (kontroller, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min, alkoholister, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) eller regional metabolisme varierte mellom grupper (data ikke vist).

I kontroller endres MP-induserte i Bmax'/Kd′ I VS var negativt korrelert med metabolisme i OFC [Brodmanns område (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) og isolasjon (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). Bmax'/Kd'Endringer i CDT og PUT var bare korrelert med metabolisme i CG (r > 0.51; p <0.03). Hos alkoholikere er sammenhengen mellom MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'Og regional metabolisme var ikke signifikant (Fig. 2). Sammenligning av regresjonshellingen mellom gruppene viste at korrelasjoner var vesentlig forskjellig i OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) og isolasjon (z = 2.6; p <0.01).

Figur 2. 

Regresjonshelling mellom prosentvise endringer i Bmax'/Kd'(Avhengig variabel) i VS og absolutt regional hjerne metabolsk aktivitet i OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) og DLPFC (BA 9) i kontroller (fylte sirkler) og hos alkoholikere (åpne sirkler). Legg merke til at prosentvis reduksjon i den spesifikke bindingen av [11C] rakloprid (Bmax'/Kd') Reflekterer relative DA øker, og dermed gir regresjonen en negativ korrelasjon: jo lavere metabolisme er, desto større øker DA.

Korrelasjonene med de normaliserte metabolske tiltakene (region / hele hjernen metabolisme) var signifikant bare for endringene mellom Bmax'/Kd'I VS og OFC (r = 0.62; p <0.006) i kontroller, men ikke i alkoholikere (Fig. 3). Denne korrelasjonen varierte vesentlig mellom gruppene (z = 2.1; p <0.05).

Korrelasjonene med grunnlinjen Bmax'/Kd'(D2 reseptor tilgjengelighet) og regional metabolisme var signifikant for alkoholikere, men ikke kontroller i CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; SETTE: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) og DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; SETTE: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Korrelasjon mellom MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'Og dens atferdsmessige effekter og drikking og røyking historier

Endringer i Bmax'/Kd'I VS korrelert med høye (r = 0.40; p <0.01), legemiddelgod (r = 0.33; p <0.05), lykkelig (r = 0.33; p <0.05), rastløshet (r = 0.38; p <0.02), og stimulert (r = 0.45; p <0.005); i PUT med høy (r = 0.32; p <0.05), legemiddelgod (r = 0.34; p <0.05), og stimulert (r = 0.46; p <0.005); og i CDT med stimulert (r = 0.32; p <0.05).

Figur 3. 

Regresjonshelling mellom prosentvise endringer i Bmax'/Kd'(Avhengig variabel) i VS og normalisert metabolsk aktivitet i OFC (hel hjerne) i kontroller (fylte sirkler) og hos alkoholikere (åpne sirkler).

Verken alkohol eller røykhistorie korrelert med endringer i Bmax'/Kd'Da alle alkoholistene var inkludert. Men da bare de alkoholiserte som røyket ble analysert, var det en signifikant korrelasjon mellom endringer i Bmax'/Kd'Og år med røyking (PUT: r = 0.73, p <0.002) og alder ved røykingstart (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Diskusjon

Prefrontal regulering av MP-indusert DA endringer i kontroller, men ikke hos alkoholikere

I kontroller viser vi en negativ forening mellom absolutt metabolsk aktivitet i prefrontale regioner (OFC, CG, DLPFC) og MP-induserte endringer i Bmax'/Kd'(Estimat av DA endringer) i VS og PUT. Videre forblir denne korrelasjonen i OFC etter normalisering for hele hjernens metabolske aktivitet som indikerer at det i det minste er OFC, det er regionalt spesifikt. Dette funnet er i samsvar med prekliniske studier som dokumenterer prefrontal regulering av DA-celler i VTA og av DA-frigivelse i NAc (Gariano og Groves, 1988; Murase et al., 1993).

I motsetning til alkoholikere var metabolismen i prefrontale regioner ikke korrelert med DA-endringer (som vurdert ved endringer i Bmax'/Kd'). Dette antyder at i alkoholikere blir regulering av DA-celleaktivitet ved prefrontale efferenter forstyrret, og at deres reduserte DA-celleaktivitet kan utgjøre tap av prefrontal regulering av DA mesolimbicbaner. En av hovedinngangene til DA-celler i VTA er glutamatergiske efferenter fra prefrontal cortex (Carr og Sesack, 2000), og det er økende bevis på at de spiller en viktig rolle i avhengighet (Kalivas og Volkow, 2005). Prækliniske studier har også vist at påvirkning av prefrontal cortex på atferdsregulering minker med kronisk legemiddeladministrasjon som bidrar til tap av kontroll i avhengighet (Homayoun og Moghaddam, 2006). Videre betraktes forstyrrelser av OFC (region involvert i salamsattribusjon, forstyrrelsen som er forbundet med tvangsadferd) og av CG (region involvert med inhibitorisk kontroll, forstyrrelsen som er forbundet med impulsivitet) regnes som sentral for avhengighetsprosessen (Volkow et al., 2003).

Den eksplorative analysen viste at i kontroller var DA endringer i VS også korrelert med metabolisme i insula. Insula er en av de kortikale områdene med den tetteste DA innerveringen (Gaspar et al., 1989), og en nylig studie som rapporterte at skade på riktig insula var knyttet til plutselig røykeavbrudd fremhever dens betydning i avhengighet (Naqvi et al., 2007).

Redusert DA-utslipp i alkoholholdige fag

I alkoholikere induserte MP mye mindre DA økninger i VS og PUT enn i kontroller. MP er en DAT-blokkering, og for et gitt nivå av DAT-blokkering reflekterer DA-endringer mengden spontan DA frigjort (Volkow et al., 1999). Fordi konsentrasjonen av MP i plasma, som ikke var forskjellig mellom grupper, forutsier nivåene av DAT blokkade (Volkow et al., 1998, 1999), tyder det stumme svaret på MP at alkoholikere har lavere DA-frigivelse enn kontroller. Reduksjonene ble mest accentuert i VS (70% lavere enn kontroller), som bekrefter tidligere funn av redusert DA økning i VS etter amfetamin hos alkoholikere (50% lavere enn kontroller) (Martinez et al., 2005). Disse funnene er også i samsvar med prekliniske studier som viser dype reduksjoner i DA-cellefire (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) i VTA og redusert DA i NAc (Weiss et al., 1996) etter uttak fra kronisk alkohol. Redusert reaktivitet av DA VTA-accumbens-banen i alkoholikere kan sette dem i fare for å konsumere store mengder alkohol for å kompensere for dette underskuddet. Faktisk gjenoppretter akutt alkoholadministrasjon aktiviteten til VTA DA-celler i dyr behandlet kronisk med alkohol (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoholikere viste også stumpede MP-induserte DA økninger i PUT (47% lavere enn i kontroller). Dette gjenspeiler mest involvering av DA-celler i substantia nigra, som projiserer til PUT og er involvert i motoradferd. DA-underskudd i PUT kunne forklare det større sårbarheten for ekstrapyramidale motoriske symptomer hos alkoholikere (Shen, 1984).

Tidligere studier i kokainmisbrukere dokumenterte også signifikante reduksjoner i MP-induserte DA-økninger (50% lavere enn kontroller) (Volkow et al., 1997), noe som tyder på at redusert DA-celleaktivitet kan gjenspeile en vanlig abnormitet i avhengighet.

Redusert forsterkende respons på intravenøs MP i alkoholikere

Subjektive givende svar til MP i alkoholikere var lavere enn i kontroller. Det faktum at disse subjektive effektene av MP ble assosiert med DA øker i VS, antyder at de stumpede forsterkende responsene til MP reflekterer redusert VTA DA-celleaktivitet. I den utstrekning at VTA DA-celler, delvis via deres projeksjon til NAc, er involvert i modulering av de forsterkende responsene på nondrug forsterkere, kan redusert DA-celleaktivitet understøtte den reduserte følsomheten for alkoholfrie belønninger hos alkoholikere (Wrase et al., 2007).

Alkohol / nikotinkomorbiditet

I alkoholholdige fag som var røykere, var MP-induserte DA-endringer korrelert med deres røykhistorie. Denne foreningen kan gjenspeile vanlige tilpasningsresponser på alkohol og tobakk fordi kronisk nikotin også reduserer spontan aktivitet av VTA DA-celler (Liu og Jin, 2004). Men fordi DA-endringer ikke var forskjellig mellom alkoholiske røykere og ikke-røykere eller mellom kontrollrøyker og ikke-røykere, er det usannsynlig at DA-reduksjonene bare kunne tilskrives røyking, men kunne gjenspeile vanlige sårbarheter (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Grunnlinje DA D2/D3 reseptor tiltak

Grunnlinje DA D2/D3 reseptor tilgjengelighet var lavere hos alkoholikere enn i kontroller i VS, som bekrefter tidligere bildebehandling (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) og postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) studier.

Grunnlinje D2/D3 reseptor tilgjengelighet i alkoholikere (men ikke i kontroller) var assosiert med metabolisme i CG og DLPFC. Dette er i tråd med tidligere funn i kokain og hos metamfetaminmisbrukere og hos personer med høy genetisk risiko for alkoholisme der vi også rapporterte en forbindelse mellom baseline striatal D2/D3 reseptor tilgjengelighet og prefrontal metabolisme (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Det kontrasterer imidlertid sammenhenger mellom prefrontal metabolisme og MP-indusert DA-endringer, som var signifikante for kontroller, men ikke for alkoholikere. Dette vil sannsynligvis gjenspeile det faktum at de tilsvarer ulike tiltak av DA-neurotransmisjon; endringer i Bmax'/Kd'Reflektere DA-frigivelse fra DA-neuroner, som er en funksjon av DA-cellefire og moduleres av prefrontal aktivitet, mens D2/D3 reseptor tilgjengeligheten gjenspeiler mest reseptor nivåer som antas å være modulert av genetiske og epigenetiske faktorer, men til vår kunnskap, ikke ved prefrontal aktivitet. Dermed er foreningen mellom baseline D2/D3 reseptorer vil trolig reflektere dopaminerg modulering av prefrontale kortikale regioner (Oades og Halliday, 1987). Faktisk, hos alkoholikere, har reduksjoner i D2R-tilgjengeligheten i VS vist seg å være forbundet med alkoholkrevende alvorlighetsgrad og med større cue-indusert aktivering av medial prefrontal cortex og fremre CG som vurdert med funksjonell magnetisk resonansbilding (Heinz et al., 2004).

Grunnleggende regional hjerne glukosemetabolismen

I denne studien viste vi ikke forskjeller i glukosemetabolisme i hjernen (inkludert frontal cortex) mellom kontroller og alkoholikere. Dette er forskjellig fra tidligere studier, som har vist reduksjoner i frontal metabolisme hos alkoholikere (for vurdering, se Wang et al., 1998). Imidlertid, fordi reduksjon i hjernens metabolisme gjenopprettes betydelig innen 2-4 uker med avgiftning (spesielt i frontal cortex) (Volkow et al., 1994b), kunne ikke å se reduksjoner i fagene gjenspeile det faktum at de hadde trukket seg ut av alkohol minst 30 d før studien.

Begrensninger

For det første fordi [18F] FDG, har en halveringstid på 120 min, det var ikke mulig å gjøre [11C] rakloprid-tiltak på samme dag (10 h kreves mellom injeksjoner). Men fordi grunnleggende regionale hjernens metabolske tiltak og tiltak av MP-induserte DA-endringer er stabile når pasienter testes på separate dager (Wang et al., 1999a,b), vil korrelasjonene sannsynligvis ha vært liknende hvis det var mulig å teste dem samme dag.

For det andre var korrelasjonene med CG, DLPFC og insula ikke signifikante når aktiviteten ble normalisert til hele hjernens metabolisme, så i disse områdene skulle foreningene betraktes som foreløpige. Korrelasjoner innebærer heller ikke nødvendigvis kausalforeninger, og heller ikke overfører de retninger og dermed kan vi ikke utelukke at foreningen i stedet for å reflektere prefrontal regulering av DA-utgivelsen, reflekterer DA-modulering av prefrontale regioner.

Tredje, redusert grunnlinje D2/D3 reseptor tilgjengelighet når målt med [11C] racloprid kan gjenspeile enten lave reseptornivåer eller økt DA-frigivelse (Gjedde et al. 2005). Men det faktum at alkoholikere, da de fikk MP, viste redusert DA-frigivelse, indikerer at lav baseline tiltak av D2/D3 reseptor tilgjengelighet i alkoholistene reflekterer, som tidligere rapportert av postmortem studier (Tupala et al., 2003), lave nivåer av D2 reseptorer.

Til slutt er røyking en forvirring, men fordi ~90% av alkoholikere røyker (Batel et al., 1995), er våre funn klinisk relevante for flertallet av alkoholikere.

Konklusjon

Disse resultatene er konsistente med hypotesen om tap av prefrontal modulering av DA-celleaktivitet hos alkoholikere og av dype reduksjoner i DA-aktivitet i disse individene. Forholdet mellom den stumme DA-økningen i VS og de reduserte givende responsene til MP tyder på at DA-abnormiteter kan ligge til grunn for anhedonien som alkoholikere opplever, og kan bidra til deres risiko for alkoholmisbruk som en mekanisme for å kompensere for dette underskuddet. Disse funnene tyder på at tiltak for å gjenopprette prefrontal regulering og DA underskudd kan være terapeutisk fordelaktig hos alkoholikere.

Fotnoter

  • Mottatt juli 25, 2007.
  • Revisjon mottok oktober 2, 2007.
  • Godkjent oktober 2, 2007.

  • Dette arbeidet ble støttet delvis av Intramural Research Programmet fra National Institutes of Health-Nasjonalt institutt for alkoholisme og alkoholmisbruk, av Department of Energy (Kontoret for biologisk og miljøforskning, kontrakt DE-AC01-76CH00016), og av National Institutt for mental helse gir MH66961-02. Vi takker Donald Warner for PET-operasjoner; David Schlyer og Michael Schueller for cyclotron operasjoner; David Alexoff og Paul Vaska for kvalitetskontroll av PET-tiltak; Colleen Shea, Lisa Muench og Youwen Xu for radiotracer-syntese; Pauline Carter for sykepleie; Karen Apelskog for protokoll koordinering; og Linda Thomas for redaksjonell assistanse.

  • Korrespondanse bør rettes til Dr. Nora D. Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [e-postbeskyttet]

Referanser

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Lille HJ

    (1998) Kronisk etanoladministrasjon endrer aktivitet i ventrale tegmentale nevroner etter opphør av tilbaketrekning. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Forholdet mellom alkohol- og tobakksavhengighet blant alkoholikere som røyker. Avhengighet 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Rice JP,
    3. Geite A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) En genomisk skanning for vanlig røyking i familier av alkoholikere: Vanlige og spesifikke genetiske faktorer i stoffavhengighet. Er J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Fremskrivninger fra den prefrontale cortex fra rotten til det ventrale tegmentale området: målspesifisitet i synaptiske assosiasjoner til mesoaccumbens og mesocortical neurons. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Automatisk 3-D modellbasert nevroatomisk segmentering. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Dyp nedgang i mesolimbisk dopaminerg neuronal aktivitet under etanoluttakssyndrom hos rotter elektrofysiologiske og biokjemiske bevis. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbic dopaminerg reduksjon overgår etanoluttakssyndrom: bevis på langvarig avholdenhet. Neuroscience 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Bruk av målinger av subjektive effekter ved vurdering av misbruk av medikamenter hos mennesker. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Burstfyring indusert i dopamin-neuroner i mellomhinnen ved stimulering av mediale prefrontale og fremre cingulatskortekser. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Katekolamin-innervasjon av den menneskelige hjernebarken, som ble avslørt ved sammenlignende immunhistokjemi av tyrosinhydroksylase og dopamin-beta-hydroksylase. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Kartlegging av nevroreseptorer på jobb: om definisjon og tolkning av bindingspotensialer etter 20 års fremgang. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Vurderingen av angst angis etter vurdering. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) En vurderingsskala for depresjon. J Neurol Neurosurg Psykiatri 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Korrelasjon mellom dopamin D (2) reseptorer i ventral striatum og sentral prosessering av alkohol signaler og sug. Am J Psykiatri 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Utvikling av cellulære tilpasninger i medial prefrontal og orbitofrontal cortex som respons på gjentatt amfetamin. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivitet som skyldes frontostriatal dysfunksjon i narkotikamisbruk: implikasjoner for kontroll av atferd av belønningsrelaterte stimuli. Psykofarmakologi (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Glutamatsystemer i kokainavhengighet. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Am J Psykiatri 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry-mål i etanolbelønning og avhengighet. Alkohol Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Lede,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Økt sårbarhet for selvadministrasjon og tilbakefall av nikotin hos alkoholnaive avkom fra rotter som selektivt er avlet for høyt alkoholinntak. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Nedgang i ventral tegmental dopamin neuronal aktivitet hos nikotinuttrekkrotter. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Grafisk analyse av reversibel radioligandbinding fra tidsaktivitetsmålinger anvendt på [N-11C-metyl] - (-) - kokain PET-studier hos mennesker. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Alkoholavhengighet er assosiert med sløv dopaminoverføring i det ventrale striatum. Biolpsykiatri 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontal cortex regulerer avfyring av sprengning og transmitterfrigjøring i rotte mesolimbiske dopaminuroner som er studert in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Skader på insulaen forstyrrer avhengighet av sigarettrøyking. Vitenskap 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Molekylære mekanismer for rusavhengighet. neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) system: nevrobiologi. 1. Anatomi og tilkobling. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Tomografisk måling av lokal cerebral glukose metabolsk hastighet hos mennesker med (F-18) 2-fluoro-2-deoxy-D-glukose: validering av metode. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbisk-striatal hukommelsessystemer og rusavhengighet. Neurobiol Lær Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Langsiktig reduksjon i ventral tegopalsområde dopamin neuronpopulasjonsaktivitet etter gjentatt stimulantbehandling eller etanolbehandling. Biolpsykiatri 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Ekstrapyramidale symptomer assosiert med alkoholuttak. Biolpsykiatri 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoxyglucose-metoden for måling av lokal cerebral glukoseutnyttelse: teori, prosedyre og normale verdier i den bevisste og bedøvede albino rotten. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. Ekte WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Vanlig genetisk sårbarhet for nikotin- og alkoholavhengighet hos menn. Arch Gen Psykiatri 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrøm K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamin D (2) / D (3) -reseptor- og transportertetthet i nucleus accumbens og amygdala av alkoholikere av typen 1 og 2. Mol psykiatri 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrøm K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamin D2 reseptorer og transportører i type 1 og 2 alkoholikere målt med autoradiografi fra helhjernehalvdel. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproduserbarhet av gjentatte mål for karbon-11-raclopridbinding i den menneskelige hjerne. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Nedsatt tilgjengelighet av dopamin D2 reseptor er assosiert med redusert frontal metabolisme hos kokainmisbrukere. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Imaging av endogen dopaminkonkurranse med [11C] raclopride i den menneskelige hjerne. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Generelt JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Utvinning av glukosemetabolisme i hjernen hos avgiftede alkoholikere. Am J Psykiatri 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Nedsatt striatal dopaminerg reaksjonsevne hos avgiftede kokainavhengige personer. Natur 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamintransportere okkupasjoner i den menneskelige hjerne indusert av terapeutiske doser av oral metylfenidat. Am J Psykiatri 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Blokkering av striatal dopamintransportører med intravenøst ​​metylfenidat er ikke tilstrekkelig til å indusere selvrapportering om "høy". J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Lavt nivå av D2-reseptorer i hjernen i metamfetaminmisbrukere: assosiasjon med metabolisme i orbitofrontal cortex. Am J Psykiatri 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Forholdet mellom blokade av dopamintransportører med oral metylfenidat og økningen i ekstracellulær dopamin: terapeutiske implikasjoner. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Den avhengige menneskelige hjernen: innsikt fra bildediagnostiske studier. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Kan,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Høye nivåer av dopamin D2-reseptorer hos upåvirkede medlemmer av alkoholiserte familier: mulige beskyttelsesfaktorer. Arch Gen Psykiatri 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Funksjonell betydning av ventrikkelforstørrelse og kortikal atrofi hos friske personer og alkoholikere som vurdert med PET, MR-avbildning og nevropsykologisk testing. Radiologi 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Atferds- og kardiovaskulære effekter av intravenøst ​​metylfenidat hos normale forsøkspersoner og kokainmisbrukere. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Regionalt cerebralt stoffskifte hos kvinnelige alkoholikere med moderat alvorlighetsgrad skiller seg ikke fra kontrollene. Alkohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Måling av reproduserbarhet av regionale metaboliske reaksjoner på hjernen på lorazepam ved bruk av statistiske parametriske kart. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproduserbarhet av gjentatte mål for endogen dopaminkonkurranse med [11C] raclopride i den menneskelige hjerne som respons på metylfenidat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Etanol selvadministrering gjenoppretter abstinensassosierte mangler ved akkumulert dopamin og 5-hydroksytryptaminfrigjøring hos avhengige rotter. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. Hvit FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Gjentatt administrering av kokain eller amfetamin endrer nevronsvar på glutamat i mesoaccumbens dopaminsystem. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Dysfunksjon av belønningsbehandling korrelerer med alkoholtrang i avgiftede alkoholikere. NeuroImage 35: 787-794.

    • Artikler som refererer til denne artikkelen

    • Dopamin D2 / 3 reseptor tilgjengelighet og amfetamin-indusert dopamin frigjøring i overvekt Journal of Psychopharmacology, 1 september 2014, 28 (9): 866-873
    • Nedsatt hjerne-reaktivitet hos dopamin hos misbruk av marihuana er assosiert med negativ emosjonalitet og avhengighetsgrad. PNAS, 29 juli 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mekanismer for belønningskretsdysfunksjon ved psykiatrisk sykdom: Prefrontal-Striatal interaksjoner Neuroscientist, 1 februar 2014, 20 (1): 82-95
    • Kronisk kokain demper dopaminsignalering under kokainintoksisering og ubalanser D1 over D2 reseptorsignalering Journal of Neuroscience, 2 oktober 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Individuelle forskjeller i frontal kortikal tykkelse korrelerer med den d-amfetamininduserte Striatal dopaminrespons hos mennesker Journal of Neuroscience, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Overvekt av D2-reseptorer i formidling av dopamins effekter i hjernemetabolisme: Effekter av alkoholisme Journal of Neuroscience, 6 Mars 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Prognostiske faktorer av 2-år Utfall av pasienter med kombinert bipolar lidelse eller depresjon med alkoholavhengighet: Viktigheten av tidlig abstinens Alkohol og alkoholisme, 1 januar 2013, 48 (1): 93-98
    • Sosial Belønning Avhengighet og Brain White Matter Mikrostruktur Cerebral Cortex, 1 November 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Å Stoppe eller Ikke Stoppe? Science, 3 februar 2012, 335 (6068): 546-548
    • Alkoholforbruk inducerer endogen opioidfrigivelse i den humane orbitofrontale cortex og nucleus accumbens Science Translational Medicine, 11 januar 2012, 4 (116): 116ra6
    • Avhengighet: Utover dopaminbelønningskretser PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Forstyrrelser av stoffbruk ved schizofreni – kliniske implikasjoner av komorbiditet Schizofreni Bulletin, 1 May 2009, 35 (3): 469-472