Biolpsykiatri. 2008 februar 1; 63(3): 256-262. Publisert online 2007 august 23. gjør jeg: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstrakt
Studier som bruker hjerneavbildningsmetoder har vist at neuronal aktivitet i orbitofrontal cortex, et hjerneområde som antas å fremme evnen til å kontrollere atferd i henhold til sannsynlige utfall eller konsekvenser, endres hos rusmisbrukere. Disse menneskelige avbildningsfunnene har ført til hypotesen om at kjernefunksjoner ved avhengighet som tvangsmiddelbruk og tilbakefall av medikamenter delvis er mediert av medikamentinduserte endringer i orbitofrontal funksjon. Her diskuterer vi resultater fra laboratorieundersøkelser som bruker rotter og aper på effekten av medikamenteksponering på orbitofrontal-medierte læringsoppgaver og på neuronal struktur og aktivitet i orbitofrontal cortex. Vi diskuterer også resultater fra studier om orbitofrontal cortex i medikamentell selvadministrasjon og tilbakefall. Vår hovedkonklusjon er at selv om det er klare bevis for at medisineksponering svekker orbitofrontal-avhengige læringsoppgaver og endrer nevronal aktivitet i orbitofrontal cortex, har den nøyaktige rollen disse endringene spiller i tvangsmiddelbruk og tilbakefall ennå ikke blitt fastslått.
Introduksjon
Narkotikaavhengighet er preget av tvangsmessig medisinsk søkende og høy hyppighet av tilbakefall til stoffbruk 1-3. I flere tiår har grunnleggende forskning på rusavhengighet i stor grad vært viet til å forstå mekanismene som ligger til grunn for den akutte givende effekten av medisiner 4. Denne forskningen indikerer at det mesolimbiske dopaminsystemet og dets effektive og afferente forbindelser er det nevrale underlaget for de givende effektene av misbruk av medisiner 4-7. I løpet av de siste årene har det imidlertid blitt klart at den akutte givende effekten av medikamenter ikke kan utgjøre flere viktige funksjoner i avhengighet, inkludert tilbakefall til medisinbruk etter langvarig avholdenhet 8-10 og overgangen fra kontrollert medikamentinntak til overdreven og tvangsmessig medisinbruk 11-14.
Basert på flere bevislinjer, er det blitt antatt at tvangsmessig medisinsk søkende og medikamentelt tilbakefall delvis er mediert av medikamentinduserte endringer i orbitofrontal cortex (OFC) 14-18. Hypermetabolsk aktivitet i OFC har blitt implisert i etiologien av tvangslidelser (OCD) 19-22, og det er bevis på at forekomsten av OCD hos rusmisbrukere er høyere enn frekvensen i den generelle befolkningen 23-25. Imaging studier i kokain 26; 27, metamfetamin 28; 29 og heroin 15 brukere avslører endret metabolisme i OFC og økt neuronal aktivering som respons på medikamentassosierte signaler 15; 30. Selv om det er vanskelig å vite om metabolske forandringer reflekterer forbedret eller forstyrret nevralfunksjon, reflekterer endret nevronal signalering både hos OCD-pasienter og rusmisbrukere unormal integrasjon av input fra afferente områder. I samsvar med denne spekulasjonen, mislykkes narkomane, som pasienter med OFC, skade 31, ikke riktig i flere varianter av 'spilleoppgaven' 32-34. Denne dårlige ytelsen er ledsaget av unormal aktivering av OFC 35. Resultatene fra disse kliniske studiene indikerer at OFC-funksjonen er nedsatt hos rusmisbrukere, men viktigst er at disse dataene ikke kan skille om endringer i OFC-funksjon er indusert av medisineksponering eller representerer en eksisterende tilstand som disponerer individer for medikamentavhengighet. Dette problemet kan løses i studier som bruker dyremodeller.
I denne gjennomgangen diskuterer vi først den antatte funksjonen til OFC i veiledende atferd. Vi diskuterer deretter bevis fra laboratorieundersøkelser om effekten av medikamenteksponering på OFC-mediert atferd og på nevronstruktur og aktivitet i OFC. Vi diskuterer deretter den begrensede litteraturen om OFCs rolle i selvadministrering av medikamenter og tilbakefall av medikamenter i dyremodeller. Vi konkluderer med at mens det er tydelige bevis på at medisineksponering forårsaker langvarige endringer i nevronstruktur og aktivitet i OFC og svekker OFC-avhengig atferd, er den nøyaktige rollen disse endringene spiller i tvangsmiddelbruk og tilbakefall ennå ikke blitt fastslått. Tabell 1 gir en ordliste over begrepene som ble brukt i vår gjennomgang (kursiverte bokstaver i teksten).
OFCs rolle i veiledende oppførsel
Grovt sett kan oppførsel formidles av et ønske om å oppnå et bestemt utfall, som innebærer aktiv representasjon av verdien av det utfallet, eller av vaner, som dikterer et bestemt svar i en spesiell situasjon uavhengig av verdien eller ønskelig (eller uønsket) av utfallet. Rikelig bevis viser nå at en krets inkludert OFC er spesielt kritisk for å fremme atferd basert på aktiv representasjon av verdien av det forventede utfallet 36. Denne funksjonen er tydelig i dyrenes evne til raskt å justere responsene når forutsagte utfall endrer 37-39. Hos rotter og aper blir denne evnen ofte vurdert i omvendte læringsoppgaver der en signal som er prediktiv for belønning, blir forutsigbar for ikke-belønning (eller straff) og en signal som forutsier ikke-belønning (eller straff) blir prediktiv for belønning. Bildediagnostiske studier impliserer OFC i reverseringslæring hos mennesker 40-42, og rotter og primater med skade på OFC svekkes ved reversering av læring, selv når læring for originalt materiale er intakt 38; 43-51. Dette underskuddet er illustrert i rotter i figur 1A. OFC-lesjoner kan forstyrre en lignende funksjon i 'spilleoppgaver' der intakte forsøkspersoner lærer å endre svarene sine for et signal som i utgangspunktet spår en høy verdi, men senere kommer til å forutsi en høy risiko for tap 31. Selv om det for øyeblikket er et kontroversielt tema innen kognitiv nevrovitenskap, er det bevis for at OFCs rolle i spilleoppgaven i stor grad er forklart av kravet til reverseringslæring som ligger i utformingen av de fleste spilleoppgaver 51.
Figur 1
Figur 1
Kokaineksponering induserer OFC-avhengige underskudd på læringsunderskudd som er av samme størrelse som læringsmangel indusert av OFC-lesjoner.
OFCs involvering i å representere verdien av forutsagte utfall kan isoleres i forsterkende devalueringsoppgaver, der verdien av utfallet blir direkte manipulert via sammenkobling med sykdom eller selektiv metning 52. I disse innstillingene vil normale dyr svare mindre for prediktive signaler etter devaluering av det forutsagte utfallet. Rotter og ikke-humane primater med skade på OFC klarer ikke å vise denne effekten av utfall devaluering 37; 38; 53. Disse studiene avslører et spesifikt underskudd i evnen til OFC-lesjonerte dyr til å bruke en representasjon av utfallets nåværende verdi for å veilede deres oppførsel, spesielt som svar på betingede ledetråder. Som et resultat blir atferd fremkalt av signalene mindre basert på verdien av det forventede utfallet og som standard mer vanebasert. Selv om disse studiene er gjort på forsøksdyr, har imaging-studier vist at cue-fremkalte BOLD-svar i OFC er svært følsomme for devaluering av matvarene de predicerer.t 54. Nedenfor diskuterer vi bevis for at gjentatt medikamenteksponering induserer endringer i neuronale og molekylære markører for funksjon i OFC; disse endringene formidler sannsynligvis den observerte svekkelsen i OFC-mediert atferd hos medisinske erfarne laboratoriedyr. Slike endringer kan også delvis føre til vanevennlige reaksjonsmønstre som er tydelige i atferden til rusavhengige og medikamentopplevde dyr.
Effekt av medikamenteksponering på OFC
Det er fortsatt et åpent spørsmål hvilke hjerneområder og endringer som formidler manglende evne til å avhengige til å kontrollere oppførselen sin. En måte å ta opp dette spørsmålet er å undersøke om normal atferd, som er avhengig av bestemte hjerneregioner eller kretsløp, er påvirket av medikamenteksponering, og å forholde seg til endringer i normal læring med stoff-søker atferd i en relevant dyremodell. Hvis tapet av kontroll over narkotikasøking gjenspeiler medikamentinduserte endringer i spesielle hjernekretser, bør virkningen av disse endringene være tydelig i atferd som er avhengig av disse kretsløpene. I denne forbindelse har eksponering av medikamenter vist seg å påvirke flere lærte atferd mediert av prefrontale regioner, amygdala og striatum hos rotter 55-58. Medikamenteksponering endrer også hvordan nevroner behandler innlært informasjon i disse hjerneområdene 59; 60. Blant disse studiene er det nå bevis for at eksponering for kokain forstyrrer resultatstyrt atferd som er avhengig av OFC. For eksempel klarte ikke rotter tidligere eksponert for kokain i 14 dager (30 mg / kg / dag, ip) å modifisere betinget reaksjon etter forsterkningens devaluering omtrent 1 måned etter tilbaketrekking 57. Kokainopplevde rotter reagerer også impulsivt når belønningsstørrelse og tid til belønning blir manipulert i valgoppgaver flere måneder etter uttak 61; 62. Disse underskuddene er lik de forårsaket av OFC-lesjoner 37; 63.
Reversal læring er også svekket etter kokaineksponering. Dette ble først vist av Jentsch og Taylor 64 hos aper som fikk kronisk intermitterende eksponering for kokain i 14 dager (2 eller 4 mg / kg / dag, ip). Disse apene var tregere med å oppnå reversering av diskriminering av objekt når de ble testet 9 og 30 dager etter uttak av kokain. Tilsvarende har vi funnet at rotter som tidligere var utsatt for kokain (30 mg / kg / dag ip i 14 dager) viser nedsatt reverseringsytelse omtrent 1 måned etter uttak av stoffet 65. Som illustrert i figur 1B, er dette underskuddet i reverseringslæring av samme størrelse som hos rotter med OFC-lesjoner 50; 65; 66.
Dette reverserende læringsunderskuddet er assosiert med at OFC-nevroner ikke signaliserer de forventede resultatene på riktig måte 59. Neuroner ble registrert fra OFC i en oppgave som ligner den som ble brukt ovenfor for å påvise vanskeligheter med reverserende læring; hver dag lærte rottene en ny diskriminering av ikke-gå lukt, der de responderte på lukter for å få sukrose og for å unngå kinin. OFC-nevronene, registrert i rotter utsatt for kokain over en måned tidligere, avfyrte normalt til sukrose- og kininutfallet, men klarte ikke å utvikle cue-selektive responser etter å ha lært. Med andre ord signaliserte ikke nevroner i de kokainbehandlede rottene resultatene under prøvetagning av lukt, da denne informasjonen kunne brukes til å veilede responsen. Tapet av dette signalet var spesielt tydelig under prøvetaking av signalet som spådde det aversive kininutfallet og var assosiert med unormale endringer i responsforsinkelser på disse aversive forsøkene. Videre, ved reversering av ko-utfall-assosiasjonene, klarte OFC-nevronene i kokainbehandlede rotter med vedvarende reverseringsvansker ikke å reversere deres cue-selektivitet. Disse resultatene stemmer overens med hypotesen om at kokaininduserte nevroadaptasjoner forstyrrer OFCs normale utfallssignaleringsfunksjon, og dermed endrer dyrets evne til å delta i adaptive beslutningsprosesser som er avhengig av denne funksjonen 14; 67. Disse resultatene antyder også at unormal OFC-funksjon observert hos rusavhengige sannsynligvis reflekterer medikamentinduserte endringer i stedet for eller i tillegg til eksisterende OFC-dysfunksjon.
Selvfølgelig er det betydelige farer ved å bruke resultatene fra lesjonsstudier for å utlede hvilke områder som er påvirket av medisineksponering. Effektene av eksponering av medikamenter tilsvarer tydeligvis ikke en lesjon, og distale effekter i andre strukturer kan godt etterligne effekten av lesjoner. Likevel viser arbeid i laboratoriedyr at psykostimulerende eksponering forårsaker endringer i funksjonsmarkører i OFC. For eksempel viser rotter som er trent til å selv administrere amfetamin langvarige reduksjoner i OFC dendritisk tetthet 68. I tillegg viser amfetamin-erfarne rotter mindre plastisitet i sine dendritiske felt i OFC etter instrumental trening sammenlignet med kontroller 68. Disse resultatene står i motsetning til funn i de fleste andre hjerneområder som er studert, inkludert andre deler av prefrontale cortex, der eksponering av psykostimulerende midler vanligvis øker dendritisk ryggetetthet, noe som sannsynligvis reflekterer økt neuronal plastisitet 69-71. Disse resultatene spesifiserer OFC som et område som viser en varig nedgang i plastisitet - eller muligheten til å kode ny informasjon - som et resultat av eksponering for psykostimulanter. I samsvar med dette viser kokainavhengige nedsatt gråstoffkonsentrasjon i OFC 72.
Det er flere spørsmål å vurdere når det gjelder relevansen av resultatene fra atferdsstudiene som er gjennomgått ovenfor for den menneskelige tilstanden. Et problem er at i alle studiene som er gjennomgått ovenfor, ble medisiner gitt ikke-betinget ved å bruke eksponeringsregimer som fører til varig psykomotorisk sensibilisering 73; 74. Flere studier har vist viktige forskjeller i effektene av kontingent og ikke-kontingent medikamenteksponering på hjernens funksjon og atferd 75-78. I tillegg er det lite som tyder på at psykomotorisk sensibilisering manifesteres i enten kroniske kokainavhengige eller hos aper med omfattende historie om selvadministrasjon av kokain 79. Dermed er det viktig å fastslå at underskudd i OFC-avhengige funksjoner observert etter ikke-betingede kokaineksponeringsregimer også blir observert i legemiddelavhengighetsmodeller som inkluderer kontingent medikamentbruk (dvs. selvadministrering av medikamenter). Følgelig har vi nylig rapportert at rotter som ble trent til å selv administrere kokain for 14 d for 3 h / d (0.75 mg / kg / infusjon) demonstrerte et dypt underskuddsundervisningsunderskudd opp til tre måneder etter uttak av stoffet 80. Som illustrert i figur 1C, var dette reverseringsunderskuddet lignende i størrelsesorden som observert etter ikke-kontingent kokaineksponering 65 eller etter OFC-lesjoner 50.
En annen sak å ta i betraktning er at i alle disse studiene ble det vist OFC-underskudd hos forsøksdyr som var avholdene i en periode. Som et resultat er tidsforløpet og varigheten av effekten av medikamenteksponering på OFC-funksjon stort sett ukjent. Et unntak er en studie av Kantak og kollegene 81 der de testet effekten av pågående kokaineksponering på en OFC-avhengig luktstyrt vinnskiftoppgave 82. Disse forfatterne rapporterte at oppførselen i denne oppgaven ble svekket av betingede, men ikke ikke-betingede kokain hos rotter som ble testet umiddelbart etter pågående kokain-selvadministrasjonsøkter. Dette resultatet viser at kokaineksponering kan ha en umiddelbar effekt på OFC-avhengige funksjoner. Interessant nok tyder svikt på ikke-kontingent kokaineksponering på OFC-mediert atferd i denne studien sammenlignet med rapportene som er gjennomgått over, at virkningen av medikamenteksponering for OFC-funksjon kan øke etter uttak av stoffet.
Avslutningsvis fører til at kokaineksponering (enten kontingent eller ikke-kontingent) fører til langvarige underskudd i OFC-avhengig atferd som ligner i størrelsesorden som observert etter OFC-lesjoner. Ikke-betinget kokaineksponering fører også til strukturelle endringer i OFC-nevroner, noe som sannsynligvis reflekterer redusert plastisitet i disse nevronene, samt unormal nevronal koding i OFC. Deretter beskriver vi resultater fra studier som har undersøkt OFCs rolle i medikamentbelønning og tilbakefall, målt i medisinens egenadministrasjon 83 og gjeninnstiller 84-modeller.
Rollen til OFC i medikamentell egenadministrasjon og tilbakefall
Dataene gjennomgått ovenfor indikerer at OFC-funksjonen endres av gjentatt medisineksponering. Et spørsmål avledet fra disse dataene er hvilken rolle OFC spiller i å formidle medikamenttakende atferd i dyremodeller. Overraskende få artikler har vurdert dette spørsmålet direkte. I en tidlig studie, Phillips et al. 85 rapporterte at fire rhesus-aper pålitelig selvadministrerte amfetamin (10-6 M) i OFC. Overraskende nok administrerte ikke de samme apene amfetamin i nucleus accumbens, et område som er kjent for å være involvert i de givende effektene av amfetamin hos rotter 86. Hutcheson og Everitt 87 og Fuchs et al. 88 rapporterte at nevrotoksiske OFC-lesjoner ikke svekket anskaffelse av selvadministrasjon av kokain under et fastforhold-1 forsterkningsskjema hos rotter. Hutcheson og Everitt 87 rapporterte også at OFC-lesjoner ikke hadde noen effekt på doseresponskurven for selvadministrert kokain (0.01 til 1.5 mg / kg). Selv om det er vanskelig å sammenligne rotte- og apeundersøkelser på grunn av forskjeller i brukt medikament og administrasjonsveier, og potensielle artsforskjeller i OFC-anatomi 89, antyder resultatene av rotteundersøkelsene at OFC ikke er kritisk for de givende effektene av selv -tilført intravenøs kokain. Denne observasjonen ligner på resultater i normale læringsstudier, som viser at OFC-lesjoner vanligvis ikke har noen innvirkning på å lære å svare for ikke-medikamentell belønning i en rekke innstillinger 37; 50; 90.
Derimot fant Hutcheson og Everitt 87 at OFC var påkrevd for de kondisjonerte forsterkningseffektene av kokainassosierte signaler, målt i en andre ordens tidsplan for armeringsprosedyre 91; 92. De rapporterte at nevrotoksiske OFC-lesjoner svekket evnen til kokainen Pavlovian signaler til å opprettholde instrumentell respons. Tilsvarende har Fuchs et al. 88 rapporterte at reversibel inaktivering av den laterale (men ikke mediale) OFC med en blanding av en GABAa + GABAb-agonister (muscimol + baclofen) svekket de kondisjonerte forsterkende virkningene av kokain-signaler, målt i en diskret cue-indusert gjeninnføringsprosedyre. Ytterligere potensiell bevis for OFCs rolle i cue-indusert kokain-søking er at eksponering for signaler som tidligere ble parret med kokain-selvadministrasjon, øker uttrykket av det umiddelbart tidlige genet Zif268 (en markør for nevronal aktivering) i denne regionen 93. Til sammen indikerer disse dataene at OFC spiller en viktig rolle i å formidle den spesifikke evnen til medikamentassosierte signaler til å motivere til narkotikasøkende atferd. En slik rolle kan reflektere OFCs tidligere beskrevne rolle i anskaffelse og bruk av cue-result associationer 37; 38; 53. Faktisk svekker OFC-lesjoner å svare for betinget forsterkning i ikke-medikamentelle innstillinger 94-96, og det har også nylig blitt rapportert å påvirke Pavlovian-til-instrumental overføring 90, noe som indikerer at OFC støtter Pavlovianske signaleres evne til å lede instrumentell respons.
Interessant nok har Fuchs et al. 88 rapporterte om et annet resultatmønster da de gjorde lesjoner av lateral eller medial OFC før trening. De fant at disse lesjonene før trening ikke hadde noen effekt på cue-indusert gjeninnsetting av kokain-søking. Fordi disse lesjonene ble gjort før trening med selvadministrasjon, var OFC ikke tilgjengelig for å delta i anskaffelse av cue-kokainforeningene. Som et resultat kan de lesjonerte rottene ha lært å stole mer på andre hjerneområder som er involvert i cue-indusert kokain som søker 97.
Endelig ser OFC ut til å være viktig for stressindusert gjeninnsetting av legemiddelsøkende. Tidligere studier ved bruk av en gjeninnstillingsprosedyre 10; 98 har vist at eksponering for intermitterende fotstøtsbelastning gjenoppretter medisinske søk etter trening for selvadministrasjon av medikamenter og påfølgende utryddelse av det medikamentforsterkede svarende 99; 100. Nylig har Capriles et al. 101 sammenliknet OFCs rolle i stressindusert reinstatement og reinstatement indusert av kokainprimeringsinjeksjoner. De fant at reversibel inaktivering av OFC med tetrodotoxin reduserte føtterhock stress- men ikke kokainindusert gjeninnsetting av kokain-søking. De rapporterte også at injeksjoner av den D1-lignende reseptorantagonisten SCH 23390, men ikke den D2-lignende reseptorantagonisten racloprid i OFC, blokkerte stressindusert gjeninnsetting.
Avslutningsvis antyder den begrensede litteraturen som er gjennomgått over at OFC sannsynligvis ikke formidler de akutte givende effektene av selvadministrert kokain, men er involvert i evnen til kokain-signaler og stressfaktorer til å fremme narkotikasøking. I tillegg er D1-lignende dopaminreseptorer i OFC involvert i stressindusert tilbakefall til kokainsøking.
Konklusjoner og fremtidige retninger
Resultatene fra studier som bruker egenadministrasjon og gjeninnføringsprosedyrer antyder en kompleks rolle som OFC spiller i medikamentbelønning og tilbakefall. Vi vil trekke flere tentative konklusjoner fra disse prekliniske studiene. For det første ser det ikke ut til at OFC spiller en viktig rolle i den akutte givende effekten av kokain eller ved tilbakefall indusert av akutt eksponering for stoffet. Dette resultatet stemmer overens med data som viser at OFC sjelden er nødvendig for at dyr skal lære å svare for belønning, antagelig på grunn av driften av flere, parallelle læringssystemer 37; 50; 90.
For det andre ser det ut som om OFC spiller en viktig rolle i evnen til medikamentassosierte signaler til å provosere kokain. Disse funnene er i samsvar med resultatene fra avbildningsstudier som viser sterk aktivering av OFC ved medikamentassosierte signaler 15. Lesjoner eller reversibel inaktivering av OFC kan redusere cue-indusert legemiddelsøkning, på grunn av en unnlatelse av å normalt aktivere informasjon angående den forventede verdien av legemidlet 36. Et spørsmål for fremtidig forskning er tidsforløpet for medikamentinduserte endringer i OFC og om OFC er involvert i de tidsavhengige økningene i kø-indusert kokain som søker etter tilbaketrekning 102-104, et fenomen som kalles inkubasjon av sug.
For det tredje ser OFC også ut til å være viktig for stressindusert gjeninnsetting av kokain-søking. Det er blitt rapportert at effekten av fotskoksstress på gjeninnsetting av kokain-søking er avhengig av tilstedeværelsen av en diskret tone-lys-signal 105. Dermed kan OFCs rolle i formidling av stressindusert gjeninnsetting være sekundær til effekten av stressmanipulasjonene på signalstyrt reaksjon.
Det er viktig å understreke at konklusjonene våre angående OFCs rolle i medikamentell egenadministrasjon og tilbakefall er noe spekulative gitt de svært begrensede dataene. Et spørsmål å vurdere er at OFCs bidrag til atferdssøkende atferd kan gjenspeile endringer i OFC forårsaket av tidligere eksponering for stoffet. På grunn av dette hensynet, må tolking av virkningene av lesjoner eller andre farmakologiske manipulasjoner av OFC på legemiddel-søking indusert av signaler eller stress hos rotter med en historie med egenadministrasjon av medikamenter, gjøres med forsiktighet.
Et annet og kanskje mer grunnleggende spørsmål å ta i betraktning er at de nåværende dyremodellene for medikamentell egenadministrasjon og tilbakefall kanskje ikke er egnet til å vurdere hvilken rolle OFC spiller i menneskelig rusavhengighet. I tillegg til sin generelle rolle i å formidle resultatstyrt atferd, synes OFC å være spesielt viktig for å gjenkjenne og svare på endringer i forventede utfall 38; 43; 50. Dette er spesielt tydelig når resultatene endres fra godt til dårlig, eller når de blir forsinket eller sannsynlige 37; 50; 63; 106-108. Her har vi gjennomgått bevis for at denne spesielle funksjonen til OFC blir forstyrret av eksponering for vanedannende medikamenter, noe som fører til maladaptiv og impulsiv beslutningstaking 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Gitt at legemiddelsøkende oppførsel hos mennesker sannsynligvis er konsekvensen av balansen mellom det øyeblikkelige ønsket om stoffet og evalueringen av de typisk sannsynlige og ofte forsinkede konsekvensene av stoffet som søker 109-111, vil virkninger av legemidler på OFCs evne til å korrekt signalforsinkede eller sannsynlige utfall kan ligge til grunn for manglende evne til rusavhengighet til å gi avkall på kort sikt og øyeblikkelig tilfredsstillelse av stoffbruk. Likevel vil slike effekter ikke være synlige i de fleste nåværende modeller av stoffbruk og tilbakefall, som typisk ikke modellerer den rusavhengiges konflikt mellom umiddelbare og forsinkede utfall.
Selv om tidligere studier inkorporerte straffeprosedyrer for vurdering av legemiddelforsterkningen 112; 113, bare nylig har flere avhengighetsforskere kommet tilbake til disse modellene. Disse forskerne har rapportert at noen rotter med en omfattende historie med eksponering for medikamenter vil fortsette å engasjere seg i narkotikatakende oppførsel når de blir konfrontert med straff eller ugunstige konsekvenser som normalt ville undertrykke narkotika- eller matopptak som svarer 114-116. Straff- eller konfliktbaserte prosedyrer ble også nylig introdusert for å vurdere medikamentell priming- og cue-indusert tilbakefall til stoff som søker 117. Disse prosedyrene kan være bedre egnet til å isolere OFCs rolle i narkotikamisbruk, fordi de nærmere modellerer OFCs kjente roller i oppførsel så vel som atferd hos den menneskelige narkomanen. Dermed er det å vurdere OFCs rolle i straff eller konfliktmodeller et viktig område i fremtidig forskning. Basert på funnene om læringsmangel ved reversering etter kokaineksponering, spår vi at kokaininduserte endringer i OFC-funksjon vil være forbundet med en redusert evne til å undertrykke respons i nærvær av uheldige konsekvenser.
Tilleggsmateriale
01
Klikk her for å vise. (27K, doc)
Gå til:
Erkjennelsene
Skrivingen av denne anmeldelsen ble støttet av R01-DA015718 (GS) og det intramurale forskningsprogrammet fra National Institute on Drug Abuse (YS).
Gå til:
Fotnoter
Finansielle opplysninger: Drs. Schoenbaum og Shaham har ingen økonomiske interessekonflikter å røpe.
Ansvarsfraskrivelse for utgiver: Dette er en PDF-fil av et uredigert manuskript som er godtatt for publisering. Som en tjeneste til våre kunder tilbyr vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå kopiering, skriving og gjennomgang av det resulterende beviset før det blir publisert i sin endelige sitable form. Vær oppmerksom på at det under produksjonsprosessen kan oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder tidsskriftet gjelder.