KOMMENTARER: Studie på forsøkspersoner med hyperseksualitet (porno / sexavhengighet) rapporterer epigenetiske endringer som speiler de som forekommer hos alkoholikere. De epigenetiske endringene skjedde i gener assosiert med oksytocinsystemet (som er viktig i kjærlighet, binding, avhengighet, stress, etc.). Høydepunkter:
- Sex / pornoavhengiges epigenetiske markører for hjernens oksytocinsystem ser ut som alkoholikere
- Studys funn stemmer overens med Kuhn & Gallinat, 2014 (berømt fMRI-studie på pornobrukere)
- Funn kan indikere et dysfunksjonelt stressystem (som er en viktig endring i avhengighet)
- Forandring i oksytocingener kan påvirke binding, stress, seksuell funksjon, etc.
For mer, les denne ganske tekniske leggartikkelen: Forskere identifiserer hormon potensielt knyttet til hyperseksuell lidelse
——————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth & Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetikk, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Abstrakt
Hyperseksuell lidelse (HD) ble foreslått som en diagnose i DSM-5, og klassifiseringen 'Compulsive Sexual Behaviour Disorder' er nå presentert som en impuls-kontrollforstyrrelse i ICD-11. HD inneholder flere patofysiologiske mekanismer; inkludert impulsivitet, tvang, dysregulering av seksuell lyst og seksuell avhengighet. Ingen tidligere studier undersøkte HD i en metyleringsanalyse begrenset til mikroRNA (miRNA) assosierte CpG-steder. Det genombrede metyleringsmønsteret ble målt i helblod fra 60 forsøkspersoner med friske frivillige HD og 33 ved bruk av Illumina EPIC BeadChip. 8,852 miRNA-assosierte CpG-steder ble undersøkt i flere lineære regresjonsanalyser av metylering M-verdier til en binær uavhengig variabel av sykdomstilstand (HD eller sunn frivillig), justering for optimalt bestemte kovariater. Ekspresjonsnivåer av kandidat-miRNA ble undersøkt hos de samme individene for analyse av differensialuttrykk. Kandidatmetyleringsloci ble videre studert for en assosiasjon med alkoholavhengighet i en uavhengig gruppe av 107-personer. To CpG-nettsteder var grenseverdige i HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) og cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 var signifikant lavere uttrykt i HD i både univariate (p <0.0001) og multivariate (p <0.05) analyser. Cg01299774 metyleringsnivåer var omvendt korrelert med ekspresjonsnivåer av MIR4456 (p <0.01) og ble også differensiert metylert i alkoholavhengighet (p = 0.026). Genmål prediksjon og baneanalyse avslørte at MIR4456 antas å målrette gener som fortrinnsvis uttrykkes i hjernen og som er involvert i store nevronale molekylære mekanismer som antas å være relevante for HD, for eksempel oxytocin signalveien. Oppsummert impliserer studien vår et potensielt bidrag fra MIR4456 i patofysiologien til HD ved å påvirke antagelig oxytocinsignalering.
FRA Diskusjonsseksjonen
I en DNA-metyleringsassosieringsanalyse i perifert blod identifiserer vi distinkte CpG-steder tilknyttet MIR708 og MIR4456 som er signifikant differensiert metylert hos HD-pasienter. I tillegg demonstrerer vi at hsamiR-4456 assosiert metyleringslokus cg01299774 er differensiert metylert i alkoholavhengighet, noe som antyder at det primært kan være assosiert med den vanedannende komponenten som er observert i HD.
Så vidt vi vet beskrev ingen tidligere artikler viktigheten av MIR4456 i en kontekst av psykopatologier. Vi identifiserer at denne miRNA er evolusjonært bevart med hensyn til primærsekvenssammensetning og forutsagte sekundære strukturer fra hårnålen fra begynnelsen av primater. I tillegg gir vi bevis for at antatte mRNA-mål for MIR4456 fortrinnsvis er uttrykt i amygdala og hippocampus, to hjerneområder foreslått av Kühn et al. som skal involveres i patofysiologien til HD [5].
Involveringen av oksytocinsignaleringsveien identifisert i denne studien ser ut til å være betydelig implisert i mange av egenskapene som definerer HD som foreslått av Kafka et al. [1], slik som dysregulering av seksuell lyst, tvang, impulsivitet og (seksuell) avhengighet. Hovedsakelig produsert av den paraventrikulære kjernen i hypothalamus og frigitt av den bakre hypofysen, spiller oksytocin en viktig rolle i sosial binding og seksuell reproduksjon hos både menn og kvinner [59]. Murphy et al. beskrevet forhøyede nivåer under seksuell opphisselse [60]. Burri et al. fant at intranasal oksytocinapplikasjon hos menn resulterte i en økning i plasminnivået av epinefrin under seksuell aktivitet og en endret oppfatning av opphisselse [61]. I tillegg er oksytocin blitt foreslått å hemme aktiviteten til hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen under stress. Jurek et al. observert at oksytocinreseptormedierte intracellulære mekanismer utsetter transkripsjonen av kortikotropinfrigjørende faktor (Crf) i den paraventrikulære kjernen, et gen sterkt assosiert med stressresponsen [62].
Forandringer i oksytocinsignaleringsveien kan forklare funn av Chatzittofis et al., Som observerte dysregulering av HPA-aksen hos menn med hyperseksuell lidelse [3]. Videre indikerer studier at oksytocin kan være involvert i patofysiologien for tvangslidelser [63]. Interaksjonen mellom oksytocin og dopaminsystemet, HPA-aksen og immunsystemet førte til postuleringen om at individuelle forskjeller i oksytocinnivåer påvirker avhengighetsproblemet [64]. Mens oksytocin tidligere har vært assosiert med regulering av sosial og aggressiv atferd, har Johansson et al. demonstrerte videre at genetisk variasjon i oksytocinreseptorgenet (OXTR) påvirket tendensen til å reagere på situasjoner med forhøyede nivåer av sinne under påvirkning av alkohol [65]. Til slutt, Brüne et al. konkluderte med at genetisk variasjon i OXTR kan bidra til å forklare patofysiologien ved borderline personlighetsforstyrrelse [66], en personlighetspatologi preget av alvorlig impulsivitetsregulering [66].
MIR4456 kan ha en ekstra reguleringsfunksjon i HD som ikke ble avslørt i den aktuelle studien. I tråd med funnene våre har tidligere studier rapportert assosiasjoner til avvikende mannlig seksuell atferd og gener involvert i glutamatergisk system hos deprimerte individer [67]. Videre ble en potensiell rolle for 3ʹ-5ʹ-syklisk adenosin monofosfat (cAMP) -nivåer vist i seksuell reseptivitet hos hunnrotter ved å modulere fosfoprotein-32 og føre til endringer av progestinreseptorer [68]. Interessant nok regulerer cAMP også molekyler assosiert med aksonstyring [69], for eksempel B3gnt1-genet, som var assosiert med nedsatt seksuell atferd hos hannmus
FØRSTE ARTIKKEL OM STUDIEN:
Forskere identifiserer hormon potensielt knyttet til hyperseksuell lidelse
En ny studie av menn og kvinner med hyperseksuell lidelse har avslørt en mulig rolle av hormonet oksytocin, ifølge resultater publisert i tidsskriftet Epigenetikk. Funnet kan potensielt åpne døren for å behandle lidelsen ved å konstruere en måte å undertrykke dens aktivitet.
Hyperseksuell lidelse, eller en overaktiv sexlyst, er anerkjent som en tvangsmessig seksuell atferdsforstyrrelse, oppført som en impuls-kontrollforstyrrelse av Verdens helseorganisasjon. Det kan være preget av tvangstanker om sex, en tvang til å utføre seksuelle handlinger, tap av kontroll eller seksuelle vaner som medfører potensielle problemer eller risikoer. Mens prevalensestimater varierer, indikerer litteratur at hyperseksuell lidelse påvirker 3-6% av befolkningen.
Kontroverser omgir diagnosen fordi den ofte oppstår sammen med andre psykiske helseproblemer, noe som antyder at det kan være en forlengelse eller manifestasjon av en eksisterende mental lidelse. Lite er kjent om nevrobiologien bak den.
"Vi satte oss for å undersøke de epigenetiske reguleringsmekanismene bak hyperseksuell forstyrrelse, slik at vi kunne avgjøre om den har noen kjennetegn som skiller den fra andre helseproblemer," sier hovedforfatter Adrian Boström fra Institutt for nevrovitenskap ved Uppsala universitet, Sverige som gjennomførte studie med forskere fra Andrology / Sexual Medicine Group (ANOVA) ved Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.
"Så vidt vi vet er studien vår den første som impliserte dysregulerte epigenetiske mekanismer for både DNA-metylering og mikroRNA-aktivitet og involvering av oksytocin i hjernen blant pasienter som søker behandling for hyperseksualitet."
Forskerne målte DNA-metyleringsmønstre i blodet fra 60-pasienter med hyperseksuell lidelse og sammenlignet dem med prøver fra friske frivillige fra 33.
De undersøkte 8,852 regioner av DNA-metylering assosiert med nærliggende mikroRNA for å identifisere eventuelle variasjoner mellom prøvene. DNA-metylering kan påvirke genuttrykk og geners funksjon, og virker vanligvis for å redusere aktiviteten. Der det ble påvist forandringer i DNA-metylering, undersøkte forskerne nivåene av genuttrykk for det tilknyttede microRNA. MicroRNA er spesielt interessante, da de kan passere blod-hjerne-barrieren og modulere eller forringe uttrykk for opptil flere hundre forskjellige gener i hjerne og andre vev.
De sammenlignet også funnene sine med prøver fra 107 forsøkspersoner, hvorav 24 var alkoholavhengige, for å utforske en sammenheng med avhengighetsskapende atferd.
Resultatene identifiserte to regioner med DNA som ble endret hos pasienter med hyperseksuell lidelse. Normal funksjon av DNA-metylering ble forstyrret, og en assosiert mikroRNA, involvert i gensilensering, ble funnet å være underuttrykt. Analyse avdekket at det identifiserte mikroRNA, microRNA-4456, retter seg mot gener som normalt uttrykkes på spesielt høye nivåer i hjernen og som er involvert i reguleringen av hormonet oksytocin. Ved redusert gendemping kan oksytocin forventes å være på forhøyede nivåer, selv om den nåværende studien ikke bekrefter dette.
Det er sett hos spesifikke vole- og primatarter at nevropeptidoksytocin spiller en sentral rolle i reguleringen av par-bindingsatferd. Tidligere studier har vist at oksytocin er assosiert med regulering av sosial og par-binding, seksuell reproduksjon og aggressiv atferd hos både menn og kvinner. Sammenligningen med alkoholavhengige forsøkspersoner avslørte at samme DNA-region ble betydelig undermetylert, noe som antyder at det primært kan være assosiert med de vanedannende komponentene i hyperseksuell lidelse, som kjønnsavhengighet, dysregulert seksuell lyst, tvang og impulsivitet.
"Ytterligere forskning vil være nødvendig for å undersøke rollen til microRNA-4456 og oksytocin i hyperseksuell lidelse, men resultatene våre antyder at det kan lønne seg å undersøke fordelene med medisiner og psykoterapi for å redusere aktiviteten til oksytocin," sier professor Jussi Jokinen fra Umeå. Universitetet, Sverige.
Forfatterne bemerker at en begrensning av studien er at den gjennomsnittlige forskjellen i DNA-metylering mellom pasienter med hyperseksuell lidelse og friske frivillige bare var rundt 2.6%, så innvirkningen på fysiologiske endringer kan bli stilt spørsmål. Imidlertid antyder et voksende antall bevismateriale som bare subtile metyleringsendringer kan få omfattende konsekvenser for komplekse tilstander som depresjon eller schizofreni.
# # #
Studien ble finansiert gjennom en regional avtale mellom Umeå universitet og Västerbotten fylkeskommune (ALF) og ved tilskudd gitt av Stockholm fylkeskommune samt av Swedish Research Foundation, Åhlens Foundation, Novo Nordisk Foundation og Swedish Brain Research Fundament.
Andre artikkel om studien:
Epigenetiske endringer knyttet til hyperseksuell lidelse og vanedannende atferd
MedicalResearch.com Intervju med: Adrian E. Boström MD, på vegne av forfatterne
Institutt for nevrovitenskap, Uppsala universitet, Sverige
MedicalResearch.com: Hva er bakgrunnen for denne studien?
Response: Mens prevalensestimater varierer, indikerer litteratur at hyperseksuell lidelse (HD) påvirker 3-6% av befolkningen. Kontroverser omgir diagnosen, og det er lite kjent om nevrobiologien bak den.
Hyperseksuell lidelse har ikke tidligere blitt undersøkt med hensyn til epigenomic og transcriptomics i en hypotesefri studietilnærming, og lite er kjent om nevrobiologien bak denne lidelsen. Vi undersøkte om det var noen epigenetiske endringer som påvirker genaktivitet og ekspresjon hos pasienter med hyperseksuell lidelse (HD) og identifiserte et dysregulert microRNA som antas å påvirke virkningsmekanismen til hormonet oksytocin i hjernen.
Oksytocin er kjent for å ha omfattende atferdsmessige påvirkninger. Så vidt vi vet, ga ingen tidligere studier bevis for en sammenheng mellom DNA-metylering, mikroRNA-aktivitet og oksytocin ved hyperseksuell lidelse. Våre funn fortjener videre forskning i rollen som MIR4456 og spesielt Oxytocin i hyperseksuell lidelse. Det er behov for ytterligere studier for å bekrefte oksytocins rolle i HD og for å undersøke om behandling med oksytocinantagonist medisinering kan ha gunstige effekter for pasienter som lider av hyperseksuell lidelse.
MedicalResearch.com: Hva er de viktigste funnene?
Response: - I denne studien undersøkte vi over 8000 forskjellig DNA-metylering sekvensert på en hypotesefri og derved objektiv måte. Derfor ble vi fascinerte og overrasket over å identifisere et sterkt dysregulert mikroRNA-målrettede gener primært uttrykt i hjernen og som er involvert i viktige nevronale molekylære mekanismer som antas å være relevante for hyperseksuell lidelse, f.eks. Oksytocinsignaleringsveien. Dette mikroRNA ser også ut til å være evolusjonær konservert gjennom primater, noe som også er et interessant og uventet funn.
MedicalResearch.com: Hva bør leserne ta fra rapporten?
Response: Hyperseksuell lidelse inkluderer forskjellige patofysiologiske mekanismer, inkludert impulsivitet, tvang, dysregulering av seksuell lyst og seksuell avhengighet. Dette kan tolkes slik at hyperseksuell lidelse inneholder avhengighetsskapende elementer, men ikke skal sees på som utelukkende en avhengighet. Våre funn, i lys av overgangen med alkoholavhengighet, antyder at MIR4456 og oxytocin-signalveien først og fremst kan være involvert i den vanedannende komponenten i hyperseksuell lidelse. Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte dette fullt ut.
MedicalResearch.com: Hvilke anbefalinger har du for fremtidig forskning som et resultat av dette arbeidet?
Response: Resultatene våre motiverer videre forskning i effekten av for eksempel oksytocinregulerende medikamentell terapi ved hyperseksuell lidelse, noe som kan bidra til nye behandlingsalternativer for å forbedre det kliniske utfallet av de berørte. I tillegg identifiserer vi et spesifikt microRNA (miRNA) som fremtidige potensielle miRNA-regulerende legemidler kan testes ved hyperseksuell lidelse.
MedicalResearch.com: Er det noe annet du ønsker å legge til?
Response: DNAet vårt er genetisk kode for gener som oversettes til forskjellige sekvenser av aminosyrer som kalles proteiner. Proteiner utgjør i sin tur et hoveddefinerende element i alle levende ting. DNAet vårt arves og endres ikke over tid. Denne studien gjaldt imidlertid epigenetikk, som er endringer som påvirker genaktivitet og ekspresjon. Disse epigenetiske aktivitetene endres over tid og kan dysreguleres i visse plager. Det er forskjellige epigenetiske mekanismer.
I denne studien studerte vi DNA-metylering (en prosess som er kjent for å påvirke genuttrykk, det vil si mengden av et gen som blir oversatt til et protein) og mikroRNA-aktivitet (korte ikke-kodende gensegmenter som kan påvirke oversettelsen av flere hundre forskjellige gener).
Sammenligning av pasienter med hyperseksuell lidelse med friske frivillige, identifiserte vi en DNA-metyleringssekvens som ble endret betydelig i hyperseksuell lidelse. For å fastslå betydningen av dette funnet ble den samme DNA-sekvensen ytterligere demonstrert å være dysregulert hos personer med alkoholavhengighet, noe som tyder på at den primært kan være assosiert med den vanedannende komponenten av hyperseksuell lidelse. Den identifiserte DNA-metyleringssekvensen var assosiert med en microRNA kalt (microRNA 4456; MIR4456), og videre analyse viste at denne DNA-metyleringssekvensen påvirker mengden MIR4456 som produseres. Videre, i samme studiegruppe, viser vi at MIR4456 eksisterer i betydelig lavere mengde ved hyperseksuell lidelse sammenlignet med friske frivillige, noe som tyder sterkt på at endrede DNA-metyleringsmønstre i hyperseksuell lidelse påvirker og bidrar til å forklare den observerte dysreguleringen av MIR4456. Ettersom microRNA: s teoretisk er i stand til å målrette mot flere hundre forskjellige gener, brukte vi datalgoritmer for å avsløre at MIR4456 retter seg mot gener som fortrinnsvis uttrykkes i hjernen og som er involvert i store nevronale molekylære mekanismer som antas å være relevante for HD, f.eks. Oksytocin signalvei. Våre funn fortjener videre forskning i rollen som MIR4456 og spesielt Oxytocin i hyperseksuell lidelse. Det er behov for ytterligere studier for å bekrefte oksytocins rolle i HD og for å undersøke om behandling med oksytocinantagonist medisinering kan ha gunstige effekter for pasienter som lider av hyperseksuell lidelse.
Likevel viser upubliserte data beregnet på en separat oppfølgingsstudie en svært signifikant økning i oksytocinnivåer hos pasienter med hyperseksuell forstyrrelse sammenlignet med kontroller, og en signifikant reduksjon i oksytocinnivåer etter behandling med kognitiv atferdsterapi, og antyder sterkt en årsaksrolle for oksytocin i hyperseksuell lidelse og gjøre påstandene som presenteres i denne studien mye sterkere. Disse foreløpige resultatene har blitt presentert som en senbrytende plakat i Society of Biological Psychiatry-møte i mai 2019 og ble også sendt inn som plakat i ACNP i desember 2019.
Sitering:
Adrian E. Boström et al., Hypermetyleringsassosiert nedregulering av microRNA-4456 ved hyperseksuell lidelse med formodende innflytelse på signalering av oksytocin: En DNA-metyleringsanalyse av miRNA gener, Epigenetikk (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;
