Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Høydepunkter
- • Pasienter med hyperseksuell lidelse hadde reduserte metyleringsnivåer i et lokus av CRH-genet.
- • Pasienter med hyperseksuell lidelse hadde høyere (TNF) -a nivåer sammenlignet med friske frivillige.
Abstrakt
Hypersexual Disorder (HD) definert som ikke-paraphilic seksuell lyst lidelse med komponenter av kompulsivitet, impulsivitet og atferdsavhengighet, og foreslått som en diagnose i DSM 5, deler noen overlappende funksjoner med stoffbruk lidelse inkludert vanlige neurotransmitter systemer og dysregulert hypothalamic-hypofyse -adrenal (HPA) aksefunksjon. I denne studien, omfattende 67 HD mannlige pasienter og 39 mannlige friske frivillige, siktet vi oss til å identifisere HPA-aksekoblede CpG-steder, der modifikasjoner av den epigenetiske profilen er assosiert med hyperseksualitet.
Det genombrede metyleringsmønsteret ble målt i helblod ved bruk av Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, og målt metyleringstilstanden på over 850 K CpG-steder. Før analysen ble det globale DNA-metyleringsmønsteret forbehandlet i henhold til standardprotokoller og justert for heterogenitet av hvite blodlegemer. Vi inkluderte CpG-steder lokalisert innenfor 2000 bp fra det transkripsjonelle startstedet for følgende HPA-aksekoblede gener: Corticotropin releasing hormone (CRH), corticotropin releasing hormone binding protein (CRHBP), corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1), corticotropin releasing hormon receptor 2 (CRHR2) reseptor 5 (CRHR3), FKBP1 og glukokortikoidreseptoren (NRXNUMXCXNUMX). Vi utførte flere lineære regresjonsmodeller av metylering M-verdier til en kategorisk variabel av hyperseksualitet, justering for depresjon, deksametason ikke-undertrykkelse status, Childhood Trauma Questionnaire total score og plasmanivåer av TNF-alfa og IL-6.
Av 76 testede individuelle CpG-nettsteder var fire nominelt signifikante (p <0.05), assosiert med genene CRH, CRHR2 og NR3C1. Cg23409074 – lokalisert 48 bp oppstrøms for transkripsjonsstartsted av CRH-genet - ble signifikant hypometylert hos hyperseksuelle pasienter etter korreksjoner for multiple tester ved bruk av FDR-metoden. Metyleringsnivåer av cg23409074 ble positivt korrelert med genuttrykk av CRH-genet i en uavhengig kohort av 11 friske mannlige personer. Metyleringsnivåene på det identifiserte CRH-stedet, cg23409074, var signifikant korrelert mellom blod og fire forskjellige hjerneområder.
CRH er en viktig integrator av nevroendokrine stressresponser i hjernen, med en nøkkelrolle i avhengighetsprosessene. Resultatene våre viser epigenetiske endringer i CRH-genet relatert til hyperseksuell lidelse hos menn.
Diskusjon
I denne studien fant vi at mannlige pasienter med hyperseksuell forstyrrelse hadde reduserte nivåer av metylering i et metyleringslokus (cg23409074) sted som ligger 48 bp oppstrøms for transkripsjonsstartstedet til CRH-genet. Videre ble dette metyleringslokus signifikant positivt korrelert med CRH-genuttrykk i en uavhengig kohort av friske mannlige individer. Så vidt vi vet, er dette den første rapporten om epigenetiske endringer relatert til hyperseksuell lidelse. Vi brukte genomomfattende metyleringschips med over 850K CpG-nettsteder, basert på våre tidligere funn om HPA-dysregulering hos menn med hyperseksuell lidelse (Chatzittofis et al., 2016), brukte vi en målrettet tilnærming på kandidatgener på HPA-aksen.
CRH er en viktig integrator av neuroendokrine stressresponser i hjernen, modulerende oppførsel og det autonome nervesystemet (Arborelius et al., 1999), så vel som i nevroplastisitet (Regev & Baram, 2014). Med tanke på hyperseksuell lidelse i rammen av avhengighetsneurobiologi, er det veletablert at CRH har en nøkkelrolle i avhengighetsprosessen (Zorrilla et al., 2014). I gnagermodeller driver CRF-systemet avhengighet via handlinger i den sentrale utvidede amygdalaen, og produserer angstlignende oppførsel, belønningsunderskudd, tvangsfull selvadministrering av medisiner og stressindusert stoffsøkende atferd (Zorrilla et al., 2014). Videre kan aktivering av CRF-neuroner i den mediale prefrontale cortexen bidra til tap av kontroll sett hos HD-personer. Det er vist at kronisk bruk av stoffer fører til en hyperaktiv HPA-akse med økte ACTH-nivåer mens CRH spiller en sentral rolle i formidling av negative affektive responser på stress under tilbaketrekning av legemidler (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Tilsvarende kan en hyperaktiv HPA-akse med høyere ACTH-nivåer og epigenetiske endringer i CRH-genet hos mannlige pasienter med hyperseksuell lidelse føre til en sirkel av trang og tilbakefall, med en ny negativ følelsesmessig allostatisk tilstand, som opprettholder hyperseksuell oppførsel i et meningsløst forsøk på å kompensere for en dysforisk følelsesmessig tilstand. Å engasjere seg seksuelt i fantasier, oppfordringer eller atferd som respons på dysforiske stemningstilstander og / eller som respons på stressende livshendelser er nøkkelsymptomer i de foreslåtte diagnostiske kriteriene for hyperseksuell lidelse (Kafka, 2010). Våre funn av hypometylering av et CRH-genassosiert par med metylering som var tilknyttet med genuttrykk i en uavhengig kohort, legger til de tidligere funnene av dysregulering av HPA-aksen hos mannlige pasienter med hyperseksuell lidelse på molekylært nivå. Selvtillitadministrering av heroin var assosiert med differensiell CRH-signalgenekspresjon delvis regulert av metyleringsskift i en dyremodell (McFalls et al., 2016), og promoter-metylering er rapportert å ha innvirkning på ekspresjonsmønsteret til CRH (Chen et al., 2012). Imidlertid størrelsen på metyleringsforskjell i CRH-genlokus (cg23409074) var ganske lav (gjennomsnittlig forskjell ca. 1.60%), og fysiologisk relevans av subtile metyleringsendringer er ikke fullstendig belyst. Det er en voksende mengde litteratur om spesifikke gener, noe som antyder omfattende transkripsjonelle og translasjonelle konsekvenser av subtile metyleringsendringer (1-5%), spesielt i komplekse multifaktorielle syndromer som depresjon eller schizofreni (Leenen et al., 2016).
I denne studien tok vi de mest relevante konfunderere, som depresjon, DST ikke-undertrykkelsesstatus, CTQ total score og plasmanivå av TNF-alfa, med i betraktningen, om assosiasjonsanalysene mellom metylering av HPA-akselelaterte gener og hyperseksuell lidelse . Interessant nok hadde pasienter med hyperseksuell lidelse signifikant høyere (TNF) -a nivåer sammenlignet med friske frivillige (Jokinen et al., 2016). Grunn til samspillet mellom glukokortikoider og betennelse og gruppeforskjellene i TNF-alfa og IL-6 nivåer mellom pasienter og sunne kontroller, brukte vi betennelsesmarkører som kovariater til ta i betraktning potensiell forvirring av nevroflammasjon i lav grad. Immun dysregulering er av betydning i patofysiologien som ligger til grunn for flere psykiatriske lidelser inkludert major depresjon, bipolar lidelse og schizofreni (Danzer et al., 2008). Nevroflammasjon av lav kvalitet sees ofte hos pasienter med HPA-aksedysregulering (Horowitz et al., 2013), og den inflammatoriske hypotesen understreker rollen som psyko-nevroimmunologiske dysfunksjoner (Zunszain et al., 2013). Det er mulig at betennelse og glukokortikoid signalering kan virke uavhengig av de samme strukturer og prosesser uten direkte interaksjon resulterer i en additiv skadeeffekt; i denne kohorten hadde mannlige pasienter med HD høyere TNFa-nivåer sammenlignet med friske mannlige frivillige uavhengig av HPA-aksedysregulering (Jokinen et al., 2016). As tidligere rapportert (Chatzittofis et al., 2016), antidepressiva eller alvorlighetsgrad av depresjon var ikke signifikant assosiert med HPA-funksjonstiltak i denne studiepopulasjonen.
Videre i denne studien, på grunn av det faktum at pasienter rapporterte mer tidlig livsmotstand sammenlignet med sunne kontroller og de velkjente effektene av barndomstraumer på epigenom, brukte vi tidlig motgang i livet i regresjonsmodellene for å ta hensyn til mulig forvirrende effekt av barndommen. traumer på metyleringsmønstre. Dysregulering av HPA-akse relatert til motgang i tidlig liv gjenspeiler sårbarhet og innsats for kompensasjon av effektene av motgang hos barn (Heim et al. 2008) og tidlig motgang i livet er relatert til epigenetiske endringer av HPA-akserelaterte gener (Turecki & Meaney, 2016).
Konseptualiseringen av den hyperseksuelle lidelsen har blitt diskutert intenst, og selv om diagnosen ikke var inkludert i DSM-5, har studieretningen vist en høy grad av pålitelighet og gyldighet for de foreslåtte diagnostiske kriteriene for hyperseksuell lidelse (Reid et al. , 2012).
Styrken til studien er en relativt homogen pasientpopulasjon med grundig diagnostikk av den hyperseksuelle lidelsen, den alderstilpassede kontrollgruppen til friske frivillige, uten nåværende eller tidligere psykiatriske lidelser, samt uten familiehistorie med store psykiatriske lidelser og alvorlige traumatiske opplevelser. Videre kan vurderingen av mulige konfunder som barndomens motgang, depresjon, neuroinflammatoriske markører og dexametason-testresultater sees på som styrke.
Noen begrensninger: egenrapport om motgang i tidlig liv og tverrsnittsdesign av studien, som ikke tillater noen konklusjoner om årsakssammenheng. Siden dette er den første studien som undersøkte epigenomics hos menn med hyperseksuell lidelse, ville det være av verdi å gjenskape funnene våre i en uavhengig gruppe av HD-personer. I tillegg, mens cg23409074 ble vist å korrelere med genuttrykk av CRH-genet i sunne kontroller, er det fremdeles ikke demonstrert i hvilken grad dette kan gjenspeile modifikasjoner som skjedde hos HD-personer og et mål på CRF ville vært av verdi for studien. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke det potensielle differensialuttrykksmønsteret til CRH hos menn med HD. An viktig spørsmål er om metylering av CRH-komponent i fullblod gjenspeiler effekten på hjernen. Ved å bruke et pålitelig verktøy for å sammenligne metylering mellom fullblod og hjerne, er metyleringsnivåene ved det identifiserte CRH-stedet, cg23409074, var signifikant korrelert mellom blod og fire forskjellige hjerneområder, med den sterkeste korrelasjonen for prefrontal cortex, en nøkkelregulator for stressrespons. Dette gir en viss støtte som den differensielle metyleringsstatusen observert i helblod kan gjenspeiler modifikasjoner som skjer i visse hjerneområder. Videre ble assosiasjonsanalysen av metylering og ekspresjon utført i en relativt liten gruppe friske frivillige og var signifikant i de robuste modellene, men ikke ved Pearson-korrelasjoner. Dette motstridende resultatet kan forklares ved at robuste lineære modeller anbefales å brukes i tilfelle av en liten prøvestørrelse, for å redegjøre for eventuelle outliers eller heteroscedasticity i dataene som kan føre til resultat (Joubert et al., 2012). Ved å utføre korrelasjonsanalyser intra-individuelt reduserer vi dessuten stor sannsynlighet for forvirring på grunn av interindividuell varians. Andre ikke-beregnede potensielle forvirrende faktorer kan også indusere endringer i metyleringsmønstre, f.eks. Kostholdsmønstre eller prandiale tilstander (Rask-Andersen et al., 2016) og ikke kontrollere for dexametason plasmakonsentrasjoner under DST (Menke et al., 2016).
Avslutningsvis vårt funn av epigenetisk stat i CRH-gen kan kobling til litteraturen om avhengighetsneurobiologi, hos menn med hyperseksuell lidelse, bidra til å belyse de patofysiologiske biologiske mekanismene for hyperseksuell lidelse.
;