Metamfetamin virker på subpopulasjoner av nevroner som regulerer seksuell oppførsel hos hannrotter (2009)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Vis RA, Lehman MN, Kjøle LM.

kilde

Institutt for anatomi og cellbiologi, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

Abstrakt

Metamfetamin (Meth) er et svært vanedannende stimulerende middel. Metmisbruk er vanligvis knyttet til bruken av seksuell risikoadferd og økt forekomst av human immunsviktvirus og met-brukere rapporterer økt seksuell lyst, oppblåsthet og seksuell nytelse. Det biologiske grunnlaget for denne narkotika-sex-nexus er ukjent. Den nåværende studien viser at metadministrasjon hos hannrotter aktiverer nevroner i hjernegrupper i mesolimbic-systemet som er involvert i reguleringen av seksuell oppførsel. Spesielt, Meth og parring co-aktiverer celler i kjernen accumbens kjernen og skallet, basolateral amygdala og anterior cingulate cortex. Disse funnene illustrerer at i motsetning til gjeldende tro kan misbrukmisbruk aktivere de samme cellene som en naturlig forsterker, det er seksuell oppførsel, og i sin tur kan påvirke tvangsmessig søker av denne naturlige belønningen.

nøkkelord: Nucleus accumbens, basolateral amygdala, prefrontal cortex, rusmisbruk, reproduksjon, avhengighet

Motivasjon og belønning er regulert av mesolimbic-systemet, et sammenkoblet nettverk av hjerneområdene som består av ventral tegmental area (VTA) nucleus accumbens (NAc), basolateral amygdala og medial prefrontal cortex (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas og Volkow, 2005). Det er rikelig bevis på at mesolimbic-systemet er aktivert som svar på begge stoffene av misbruk (Di Chiara og Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) og til naturlig givende atferd som seksuell oppførsel (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Mannlig seksuell oppførsel, og særlig utløsning, er svært givende og forsterkende i dyrmodeller (Pfaus et al., 2001). Mannlige gnagere utvikler et betinget stedpreferanse (CPP) til kopiering (Agmo og Berenfeld, 1990, Martinez og Paredes, 2001, Tenk, 2008), og vil utføre operante oppgaver for å få tilgang til en seksuelt mottakelig kvinne (Everitt et al., 1987, Everitt og Stacey, 1987). Misbruk av stoffer er også givende og forsterkende, og dyr vil lære å selvadministrere stoffer av misbruk, inkludert opiater, nikotin, alkohol og psykostimulerende midler (Klok, 1996, Pierce og Kumaresan, 2006, Feltenstein og See, 2008). Selv om det er kjent at begge legemidler av misbruk og seksuell oppførsel aktiverer mesolimbiske hjerneområder, er det for tiden uklart om narkotika av misbruk påvirker de samme nevronene som formidler seksuell oppførsel.

Elektrofysiologiske studier har vist at mat og kokain både aktiverer nevroner i NAc. De to forsterkerne aktiverer imidlertid ikke de samme cellene i NAc (Carelli et al., 2000, Carelli og Wondolowski, 2003). Dessuten forårsaker ikke mat og sukrose selvadministrasjon langtidsendringer i elektrofysiologiske egenskaper som indusert av kokain (Chen et al., 2008). I motsetning til dette antyder en samling bevis at mannlig seksuell oppførsel og misbruk av misbruk faktisk kan fungere på de samme mesolimbiske nevronene. Psykostimulerende midler og opioider endrer uttrykk for seksuell oppførsel hos hannrotter (Mitchell og Stewart, 1990, Fiorino og Phillips, 1999a, Fiorino og Phillips, 1999b). Nylige data fra laboratoriet viste at seksuell erfaring forandrer responsen til psykostimulanter som vist av sensitiviserte lokomotoriske responser og sensitiv belønning for d-amfetamin hos seksuelt erfarne dyr (Pitchers et al., 2009). En lignende respons har tidligere vært observert ved gjentatt eksponering for amfetamin eller andre misbruksmedisiner (Lett, 1989, Shippenberg og Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren og Kalivas, 2000). Sammen tyder disse funnene på at seksuell oppførsel og respons på rusmiddelmisbruk blir formidlet av de samme nevronene i mesolimbic-systemet. Derfor er det første målet med den foreliggende studien å undersøke nevral aktivering av mesolimbic systemet ved seksuell oppførsel og legemiddeladministrasjon i samme dyr. Spesielt testet vi hypotesen om at psykostimulanten, metamfetamin (Meth), virker direkte på nevroner som normalt formidler seksuell oppførsel.

Meth er et av de mest misbrukte ulovlige stoffene i verden (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) Ennd det har ofte vært knyttet til endret seksuell oppførsel. Interessant, rapporterer Meth-brukere økt seksuell lyst og oppmuntring, samt forbedret seksuell nytelse (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Dessuten, Metmisbruk er vanligvis forbundet med seksuelt kompulsiv oppførsel (Rawson et al., 2002). Brukere rapporterer ofte å ha mange seksuelle partnere og er mindre sannsynlig å bruke beskyttelse enn andre rusmiddelmisbrukere (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Dessverre er studier som indikerer Meth bruk som en prediktor for seksuell risiko atferd begrenset da de stole på ubekreftede selvrapporter (Elifson et al., 2006). Derfor er det nødvendig med en undersøkelse av det cellulære grunnlaget for Met-induserte endringer i seksuell atferd i en dyremodell for å forstå denne komplekse narkotikaekseksjonen.

I lys av ovenstående skisserte bevis som tyder på at narkotika av misbruk, og spesielt Meth, kan virke på nevroner som normalt er involvert i å formidle seksuell oppførsel, var målet med den foreliggende studien å undersøke nerveaktivisering ved seksuell oppførsel og administrasjon av psykostimulanten Meth. Denne studien implementerte en neuroanatomisk teknikk, ved hjelp av immunohistokemisk visualisering av de umiddelbare tidlige gener Fos og fosforylert Map Kinase (pERK) for å oppdage samtidig nevral aktivering ved seksuell oppførsel og Meth henholdsvis. Fos uttrykkes kun i kjernekjernen, med et maksimalt ekspresjonsnivå 30-90 minutter etter aktivering av nevronet. Det er rikelig bevis på at seksuell aktivitet induserer Fos-uttrykk i hjernen (Pfaus og Heeb, 1997, Veening og Coolen, 1998), inkludert det mesokortikolimbiske systemet (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Det er også bevis på at rusmiddelmisbruk induserer pERK-uttrykk i mesocorticolimbic-systemet (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). I motsetning til uttrykket av Fos er fosforylering av ERK en svært dynamisk prosess, og forekommer kun 5-20 minutter etter nevronaktivering. De distinkte temporale profilene til Fos og PERK gjør dem til et ideelt sett med markører for påfølgende neuronal aktivering med to forskjellige stimuli.

EKSPERIMENTELLE PROSEDYRER

Fag

Voksne mannlige Sprague Dawley-rotter (210-225 g) oppnådd fra Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) ble plassert to per bur i standard plexiglasburar (hjemmeburger). Dyrrommet ble opprettholdt ved en 12 / 12 h omvendt lyssyklus (lyser av ved 10.00 h). Mat og vann var tilgjengelige ad libitum. All testing ble utført i løpet av den første halvdel av den mørke fasen under dim rød belysning. Stimuløse kvinner brukt til seksuell oppførsel ble bilateralt ovariektomisert under dypbedøvelse (13 mg / kg ketamin og 87 mg / kg xylazin) og fikk et subkutant implantat som inneholdt 5% østradiolbenzoat (EB) og 95% kolesterol. Seksuell mottakelse ble indusert ved subkutan (sc) administrasjon av 500 μg progesteron i 0.1 ml sesamolje 4 h før testing. Alle prosedyrer ble godkjent av Dyrpleieutvalget ved University of Western Ontario og i samsvar med retningslinjene fastsatt av Det kanadiske rådet for dyrepleie.

Eksperimentelle design

Eksperimenter 1 og 2: Mannrotter (n = 37) fikk lov til å parre med en mottakelig kvinne til en utløsning (E) eller for 30 min, som noen gang kom først i rene testburer (60 × 45 × 50 cm) i fem ganger to ganger ukentlige pre-test parring økter, for å få seksuell opplevelse. I løpet av de to siste sesjonene ble alle standardparametere for seksuell ytelse registrert, blant annet: fjelllatens (ML; tid fra kvinnens innføring til den første festningen), intromissjonslatens (IL; tid fra kvinnens innføring til den første festningen med vaginal penetrasjon), ejakulasjons latens (EL, tid fra første intromisjon til utløsning), etter utløp av intervall (PEI, tid fra utløsning til første etterfølgende intromisjon), antall monteringer (M) og antall intromissjoner (IM)Agmo, 1997). Alle menn fikk 1 ml / kg daglig injeksjon av 0.9% NaCl (saltvann, sc) 3 sammenhengende dager før testdagen, for å bli behandlet og injisert. En dag før testdagen var alle menn single-huset. I erfarne menn kan Fos fremkalles av betingede kontekstuelle tegn som er knyttet til tidligere seksuell erfaring (Balfour et al., 2004). Derfor ble alle parrings- og kontrollmanipulasjoner under de endelige testene gjennomført i hjemmeburen (unngå prediktive betingede signaler) for å forhindre betinget induksjon aktivert i de ikke-kontrollerte kontrollmennene. Hannene ble distribuert til åtte eksperimentelle grupper som ikke var forskjellig i noen grad av seksuell ytelse i løpet av de to siste parringsøktene (data ikke vist). I løpet av den endelige testen ble menn enten tillatt å mate seg i hjemmet til de viste en utløsning (sex) eller ikke fikk kvinnelig partner (ingen sex). Alle parrede menn ble perfusert 60 minutter etter starten av parring for å tillate analyse av parringsinducert Fos-ekspresjon. Malene fikk en injeksjon av 4 mg / kg Meth eller 1 ml / kg saltløsning (sc) (n = 4 hver), enten 10 (eksperiment 1) eller 15 (eksperiment 2) min før perfusjon, for analyse av medikamentinducert fosforylering av MAP kinase. Dosering og tid før perfusjon ble basert på tidligere rapporter (Choe et al., 2002, Choe og Wang, 2002, Chen og Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kontrollgrupper inkluderte hanner som ikke mates, men mottok Meth 10 (n = 7) eller 15 (n = 5) min før avlivning eller saltinjeksjon 10 (n = 5) eller 15 (n = 4) min før avlivning . Etter ofre ble behandlingen behandlet for immunhistokjemi.

Eksperiment 3: Siden en høy dose Meth ble brukt i eksperiment 1 og 2, ble det utført et ytterligere nevroanatomisk eksperiment for å undersøke om seksuell atferd og en lavere dose Meth induserte dosisavhengige mønstre av overlappende nevralaktivering. Denne studien ble utført på samme måte som eksperimenter 1 og 2. På den endelige testen fikk imidlertid parret og ikke-grupperte grupper (n = 6 hver) 1 mg / kg Meth (sc) 15 min før avlivning.

Eksperiment 4: For å teste om neural aktivering forårsaket av kjønn og Meth er spesifikk for Meth, undersøkte dette eksperimentet om lignende mønstre av overlappende nevrale aktivering kunne ses med psykostimulerende d-amfetamin (Amph). Dette eksperimentet ble utført på samme måte som eksperimenter 1 og 2. På den endelige testen ble menn imidlertid administrert enten Amph (5 mg / kg) eller saltvann (1 mg / kg) (sc) 15 min før avlivning (n = 5 hver). Kontroller ufullmattede menn mottatt saltvann eller Amph 15 minutter før offeret. En oversikt over de eksperimentelle gruppene som brukes i eksperimenter 1-4 er gitt i Tabell 1.

Tabell 1       

Oversikt over eksperimentelle grupper inkludert i eksperimentene 1-4.

Vevsforberedelse

Dyr ble bedøvet med pentobarbital (270 mg / kg; ip) og perfusjonert transcartielt med 5 ml saltoppløsning etterfulgt av 500 ml 4% paraformaldehyd i 0.1 M fosfatbuffer (PB). Hjernene ble fjernet og etterfiksert for 1 h ved romtemperatur i samme fikseringsmiddel, så nedsenket i 20% sukrose og 0.01% Sodium Azide i 0.1 M PB og lagret ved 4 ° C. Koronale seksjoner (35 μm) ble kuttet på et frysende mikrotom (H400R, Micron, Tyskland), samlet i fire parallelle serier i krybeskyttelsesløsning (30% sukrose og 30% etylenglykol i 0.1 M PB) og lagret ved 20 ° C inntil videre behandling.

immunhistokjemi

Alle inkubasjoner ble utført ved romtemperatur med forsiktig omrøring. Frie flytende seksjoner ble vasket omfattende med 0.1 M fosfatbuffert saltvann (PBS) mellom inkubasjoner. Seksjoner ble inkubert i 1% H2O2 for 10 min, deretter blokkert i inkubasjonsoppløsning (PBS som inneholder 0.1% bovint serumalbumin og 0.4% Triton X-100) for 1 h.

Perk / Fos

Vev ble inkubert over natten med et kaninpolyklonalt antistoff mot p42- og p44-kartkinaser ERK1 og ERK2 (pERK; 1 400 1 19 1 4.000 2 3 21; Cell Signaling Cat # 9101;), etterfulgt av en 1 h inkubasjoner med biotinylert esel anti-kanin IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) og avidin-pepperrotperoksidasekompleks (ABC Elite; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Så ble vevet inkubert for 10 min med biotinylert tyramid (BT; 1: 250 i PBS + 0.003% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) og for 30 min med Alexa 488 konjugert strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Deretter ble vev inkubert natten over med et kaninpolyklonalt antistoff mot c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz-bioteknologi, Santa Cruz, CA), etterfulgt av en 30 mininkubering med geit-anti-kanin Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Etter farging ble delene vasket grundig i 0.1 M PB, montert på glassrør med 0.3% gelatin i ddH20 og dekslet med et vandig monteringsmedium (Gelvatol) som inneholder anti-fading agent 1,4-diazabicyklo (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistokemiske kontroller inneholdt utelatelse av begge eller begge primære antistoffer, hvilket resulterte i mangel på merking i passende bølgelengde.

Dataanalyse

Seksuell oppførsel

For alle fire eksperimenter ble standardparametere for seksuell ytelse registrert som beskrevet ovenfor og analysert ved hjelp av variansanalyser (ANOVA). Data analyse av seksuell oppførsel i løpet av den avsluttende testdagen viste ingen signifikante forskjeller mellom grupper i noen av parametrene for seksuell ytelse.

pERK / Fos-celletall

Enkelt- og dobbelt merkede celler for Fos og pERK ble talt i de caudale nivåene av NAc kjerne- og shell subregioner, basolateral amygdala (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), central amygdala (CeA), medial preoptisk kjerne (MPN), posteromedial og posterolaterale sengekjerner av stria terminalis (BNSTpm og BNSTpl), og det fremre cingulerte området (ACA), prelimbic (PL) og infralimbic (IL) delregioner av mPFC. Bilder ble tatt med et kjølt CCD-kamera (Microfire, Optronics) festet til et Leica-mikroskop (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Tyskland) og Neurolucida-programvare (MicroBrightfield Inc) med faste kamerainnstillinger for alle emner (ved hjelp av 10x-mål). Ved hjelp av neurolucida-programvare ble områder av analyse definert basert på landemerker (Swanson, 1998) unikt for hver hjernegion (se Figur 1). Standardområder for analyse ble brukt på alle områder unntatt NAc kjernen og skallet. I de sistnevnte områdene var uttrykket PERK og Fos ikke homogent og dukket opp i patch-lignende mønstre. Derfor ble hele kjernen og skallet skildret basert på landemerker (lateral ventrikel, anterior commisure og øyene Calleja). Analysene varierte ikke mellom eksperimentelle grupper, og var 1.3 mm2 i NAc kjernen og skallet. Standardområder for analyse for de resterende områdene var: 1.6 mm2 i BLA, 2.5 og 2.25 mm2 i henholdsvis MEApd og CeA, 1.0 mm2 i MPN, 1.25 mm2 i BNST og mPFC subregions, og 3.15 mm2 i VTA. To seksjoner ble talt bilateralt for hver hjernegion per dyr, og antall enkelt- og dobbelt merkede celler for pERK og Fos, så vel som prosentandelen pERK-celler som uttrykte Fos-markør, ble beregnet. For eksperimenter 1, 2 og 4 ble gruppemidlene sammenlignet med toveis ANOVA (faktorer: parring og medikament) og Fisher's LSD for post hoc sammenligninger på et signifikansnivå av 0.05. For eksperiment 3 ble gruppemedier sammenlignet ved hjelp av uparget t-tester på et signifikansnivå av 0.05.

Figur 1       

Skjematiske tegninger og bilder som illustrerer hjernenes områder av analyse. Indikatorområder som ble indikert var basert på landemerker som var unike for hver hjerneområde, var ikke forskjellig mellom eksperimentelle grupper og var 1.25 mm2 i mPFC-delregioner (a), 1.3 mm2 i ...

Bilder

Digitale bilder for Figur 3 ble fanget ved hjelp av CCD-kamera (DFC 340FX, Leica) festet til et Leica-mikroskop (DM500B) og ble importert til Adobe Photoshop 9.0-programvare (Adobe Systems, San Jose, CA). Bildene ble ikke endret på noen måte unntatt justering av lysstyrke.

Figur 3       

Representative bilder av NAc-seksjoner immunfargede for Fos (rød, a, d, g, j) og pERK (grønn, b, e, h, k) av dyrene i hver eksperimentell gruppe: Nei Kjønn + Sal (a, b, c) , Sex + sal (d, e, f), ingen kjønn + met (g, h, i) og sex + met (j, k, l). Høyre paneler er ...

RESULTATER

Neural aktivering av limbic systemet ved seksuell adferd og metadministrasjon

Eksperiment 1: Analyse av enkle og dobbelt merkede celler for parringsinducerte Fos og Meth-induserte pERK hos hanner som mottok Meth 10 minutter før offer avslørte parringsinducerte Fos i MPN, BNSTpm, NAc kjerne og skall, BLA, VTA, og alle subregioner av mPFC, i samsvar med tidligere studier som demonstrerer parringsinducerte Fos-uttrykk i disse områdene (Baum og Everitt, 1992, Pfaus og Heeb, 1997, Veening og Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Metadministrasjon 10 minutter før offer indusert pERK i NAc kjerne og skall, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl og regioner av mPFC, i samsvar med aktiveringsmønstre indusert av andre psykostimulerende midler (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Videre ble det observert tre mønstre av samuttrykk av nevral aktivering ved seksuell oppførsel og Meth: For det første ble hjerneområder identifisert hvor kjønn og narkotika aktiverte ikke-overlappende nevrale populasjoner (Tabell 2). Spesielt i CeA, MEApd, BNSTpl og mPFC, økte signifikante økninger i både medikamentindusert pERK (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) og kjønnsindusert Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) ble observert. I disse regionene var det imidlertid ingen signifikante økninger i dobbeltmerkede nevroner hos parrede Meth-behandlede menn. Det eneste unntaket var MEApd, hvor det ble funnet en effekt av parring på antall dobbeltmerkede celler (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Imidlertid var det ingen generell effekt av medikamentell behandling, og dobbel merking i Meth-behandlede grupper var ikke signifikant høyere enn i saltvannsbehandlede grupper, og ble derfor ikke forårsaket av stoffet (Tabell 2). For det andre ble hjernegrupper identifisert der nerveaktivering bare ble indusert ved parring (Tabell 3). Spesielt ble MPN, BNSTpm og VTA aktivert bare ved parring, og inneholdt signifikante økning i parringsinducert Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p <0.001), men ingen Met-indusert pERK.

Tabell 2       

Oversikt over parring-indusert Fos og Meth-indusert pERK-ekspresjon i hjerneområder hvor sex og narkotika aktiverer ikke-overlappende nevrale populasjoner.
Tabell 3       

Oversikt over parringsinducerte Fos og Meth-indusert pERK-ekspresjon i hjerneområder hvor nerveaktivisering ble indusert bare ved parring.

Endelig ble hjernegrupper funnet der kjønn og narkotika aktiverte overlappende populasjoner av nevroner (Figur 2 og and3) .3). I NAc-kjernen og skallet, BLA og ACA, var det samlede effekter av parring (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) og medikamentell behandling (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), samt en interaksjon mellom disse to faktorene (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; ingen signifikant interaksjon i ACA) på antall celler som uttrykker begge parringsindusert Fos og Meth-indusert pERK. Post hoc-analyse avslørte at antall dobbeltmerkede nevroner var signifikant høyere hos parrede Meth-injiserte menn sammenlignet med umaktede Meth-behandlede (p = 0.027- <0.001), eller parret saltoppløselig (p = 0.001- <0.001) menn (Figur 2 og and3) .3). Når data ble uttrykt som prosentandelene av narkotikaaktiverte nevroner, ble 39.2 ± 5.3% i NAc-kjerne, 39.2 ± 5.8% i NAc-skallet, 40.9 ± 6.3% i BLA og 50.0 ± 5.3% av ACA-neuroner aktivert av både parring og Meth.

Figur 2       

Sex-indusert Fos og Meth-indusert pERK-ekspresjon i NAc, BLA og ACA-neuroner 10 min etter administrering av 4 mg / kg Meth. Mean tall ± sem av Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og dual (c, f, i, l) merkede celler i NAc-kjernen ...

En uventet observasjon var at seksuell atferd påvirket meth-indusert pERK. Selv om Meth signifikant induserte pERK-nivåer i både parrede og umoderte Met-injiserte grupper, i NAc, BLA og ACA, var pERK-merking signifikant lavere hos paraterte Met-injiserte hanner i sammenligning med umoderte Met-injiserte hanner (Figur 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Dette funnet kan ytterligere støtte hypotesen om at kjønn og narkotika virker på de samme nevronene, men det kan også være et tegn på parring-induserte endringer i opptak eller stoffskifte som igjen forårsaker endrede nevrale responser på Meth. For å undersøke om seksuell oppførsel forårsaker et annet temporalt mønster av medikamentinducert aktivering, ble deler av NAc, BLA og ACA farget for hanner som ble ofret på et senere tidspunkt (15 min) etter legemiddeladministrasjon (eksperiment 2).

Eksperiment 2: Analyse av enkelt- og dobbeltmærkede celler bekreftet funnene som er beskrevet ovenfor at seksuell oppførsel og påfølgende eksponering for Meth 15 minutter før offer resulterte i signifikante økning av Fos og pERK immunomerkning i NAc-kjernen og skallet BLA og ACA. I tillegg ble signifikant samuttrykk av parringsinducert Fos og Meth-indusert pERK igjen funnet i disse områdene (Figur 4; parringseffekt: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; legemiddeleffekt: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Antall dobbeltmerkede nevroner hos parrede Meth-injiserte hanner var signifikant høyere sammenlignet med umatede Meth-behandlede (p <0.001) eller parrede saltvannsbehandlede (p <0.001) menn. Når data ble uttrykt som prosentandeler av medikamentaktiverte nevroner, 47.2 ± 5.4% (NAc-kjerne), 42.7 ± 7.6% (NAc-skall), 36.7 ± 3.7% (BLA) og 59.5 ± 5.1% (ACA) av nevroner aktivert ved parring ble også aktivert av Meth. Videre skilte ikke legemiddelindusert pERK seg fra parrede og umatede dyr (Figur 4b, e, h, k), i alle områder unntatt ACA (p <0.001). Disse dataene indikerer at seksuell atferd faktisk forårsaker en endring av det temporale mønsteret av pERK-induksjon av Meth.

Figur 4       

Sex-indusert Fos og Meth-indusert pERK-ekspresjon i NAc, BLA og ACA-neuroner 15 min etter administrering av 4 mg / kg Meth. Mean tall ± sem av Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og dual (c, f, i, l) merkede celler i NAc-kjernen ...

Neural aktivering etter seksuell oppførsel og 1 mg / kg Meth

Så langt har det vist seg at seksuell oppførsel og 4 mg / kg Meth aktiverte overlappende populasjoner av nevroner i NAc-kjernen og skallet, BLA og ACA. To undersøke påvirkning av legemiddeldosering på denne overlappingen ved aktivering, mønstre av neural aktivering ble også undersøkt ved å bruke en lavere dose Met. NAc-kjernen og skallet, BLA og ACA ble analysert for aktivering indusert av kjønn og Meth. Faktisk resulterte seksuell oppførsel og påfølgende eksponering for Meth signifikant økning av Fos- og pERK-immunomerkning i NAc-kjerne- og shell-subregionene, BLA, samt nevroner i ACA-regionen i mPFC (Figur 5). Interessant, resulterte den lavere dosen av Meth i tilsvarende antall pERK-merkede nevroner som indusert av 4 mg / kg Meth i de fire hjernegruppene som ble analysert. Enda viktigere, NAc-kjernen og skallet, BLA og ACA, viste signifikante økninger i antall dobbelt merkede celler (Figur 5c, f, i, l) sammenlignet med umodne Meth-injiserte hanner (p = 0.003- <0.001). Når data ble uttrykt som prosentandeler av medikamentaktiverte nevroner, ble 21.1 ± 0.9% og 20.4 ± 1.8% i henholdsvis NAc-kjernen og skallet, 41.9 ± 3.9% i BLA og 49.8 ± 0.8% av ACA-neuroner aktivert av kjønn og Meth.

Figur 5       

Sex-indusert Fos og Meth-indusert pERK-ekspresjon i NAc, BLA og ACA-neuroner 15 min etter administrering av 1 mg / kg Meth. Mean tall ± sem av Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og dual (c, f, i, l) merkede celler i NAc-kjernen ...

Neural aktivering etter seksuell oppførsel og administrasjon av d-amfetamin

For å teste om de ovennevnte resultatene var spesifikke for Meth, ble det utført et ytterligere eksperiment for å studere parring- og Amph-indusert neuralaktivering. Analyse av enkle og dobbelt merkede celler for pERK og Fos viste at seksuell oppførsel og påfølgende eksponering for Amph resulterte i signifikante økninger av Fos og pERK immunomerkning i NAc-kjernen og skallet og BLA (Figur 6; parringseffekt: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; legemiddeleffekt: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Videre var antallet dobbelt merkede nevroner signifikant høyere hos parret Amph-behandlet sammenlignet med umated Amph-behandlet (p = 0.009- <0.001), eller parret salt-behandlet (p = 0.015- <0.001) menn (Figur 6c, f, i). Når data ble uttrykt som prosentandelene av narkotikaaktiverte nevroner, ble 25.7 ± 2.8% og 18.0 ± 3.2% i henholdsvis NAc-kjernen og skallet, og 31.4 ± 2.0% av BLA-neuroner aktivert av både parring og Amph. ACA-regionen i mPFC viste signifikante nivåer av parringsinducerte Fos (Figur 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). I motsetning til Meth resulterte Amph imidlertid ikke i signifikante økninger i legemiddelinduserte pERK-nivåer i ACA (Figur 6k) eller antall doble merkede nevroner i ACA (Figur 6l) sammenlignet med både parret og umodert saltvannsinnsprøytede hanner.

Figur 6       

Sex-indusert Fos og Amph-indusert pERK-ekspresjon i NAc, BLA og ACA-neuroner 15 min etter administrering av 5 mg / kg Amph. Mean tall ± sem av Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) og dual (c, f, i, l) merkede celler i NAc-kjernen ...

DISKUSJON

Den nåværende studien demonstrerer på mobilnivå et overlapp mellom neural aktivering av den naturlige forsterker seksuelle oppførelsen og den psykostimulerende Meth. Derfor viser disse dataene at ikke bare stoffer fungerer på samme hjernegrupper som regulerer naturlig belønning, men faktisk aktiverer stoffer de samme cellene som er involvert i reguleringen av naturlig belønning. Spesielt ble det vist at seksuell atferd og Meth samvirkede en populasjon av nevroner i NAc-kjernen og skallet, BLA og ACA-regionen i mPFC, som identifiserer potensielle steder der Meth kan påvirke seksuell oppførsel.

Den nåværende oppfatningen at seksuell atferd og administrasjon av Meth aktiverer overlappende populasjoner av nevroner i NAc, BLA og ACA er i kontrast til funn fra andre studier som viser at forskjellige populasjoner av NAc-neuroner koder for narkotika og naturlig belønning.

Spesielt har elektrofysiologiske studier som sammenlignet nevral aktivering under selvadministrering av naturlige belønninger (mat og vann) og intravenøs kokain indikert at kokain selvadministrasjon aktiverte en differensiell, ikke-overlappende populasjon av nevroner som generelt ikke var lydhør under operant som reagerte på vann og matforsterkning (92%). Kun 8% av akkumulale neuroner viste aktivering av både kokain og naturlig belønning (Carelli et al., 2000).

I motsetning til dette viste et flertall (65%) av cellen i NAc aktivering med forskjellige naturlige fordeler (mat og vann), selv om en forsterker var mer smakbar (sukrose) (Roop et al., 2002).

Flere faktorer kan ha bidratt til uoverensstemmelsen med dagens resultater. For det første ble ulike tekniske tilnærminger brukt til å undersøke nevrale aktivitet. Den nåværende studien benyttet en nevroanatomisk metode for påvisning av samtidig neurologisk aktivering ved to forskjellige stimuli ved bruk av dual fluorescens-immunokytokjemi for Fos og pERK, som muliggjør undersøkelse av enkeltcelleaktivering over store spenner av hjerneområder. I motsetning til studier av Carelli og medarbeidere brukte elektrofysiologiske opptak begrenset til NAc av oppførende dyr for å avgjøre om selvadministrasjon av misbrukmidler aktiverer det samme nevrale kretsløpet som brukes av naturlige belønninger.

For det andre undersøkte den nåværende studien en annen naturlig belønning, dvs. seksuell oppførsel i forhold til tidligere studier, som brukte mat og vann i begrensede rotter (Carelli, 2000). Mat og vann kan ha mindre givende verdi enn parring. Seksuell oppførsel er svært givende, og rotter utgjør lett CPP til kopiering (Agmo og Berenfeld, 1990, Martinez og Paredes, 2001, Tenk, 2008). Selv om diettbegrensede rotter danner CPP for vann (Agmo et al., 1993, Perks og Clifton, 1997) og mat (Perks og Clifton, 1997), dDet er ubegrenset rotter som helst forbruker og danner CPP for mer spiselige matvarer (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

For det tredje inkluderte våre studier forskjellige misbruk av misbruk sammenlignet med tidligere studier, ved bruk av metamfetamin og amfetamin i stedet for kokain. De nåværende resultatene viser at spesielt Meth, og i mindre utstrekning amfetamin, resulterte i aktivering av nevroner også aktivert av seksuell oppførsel. Legemiddelerfaring kan også ha spilt en rolle i våre funn. De nåværende studiene brukte dyr som var seksuelt erfarne, men narkotika naive. Tilsvarende brukte de elektrofysiologiske studiene av Carelli og medarbeidere "velutdannede" dyr som mottok gjentatte eksponeringer mot kokain.

Det er derfor mulig at Met-indusert aktivering av nevroner aktivert ved seksuell atferd er endret hos legemidler som er erfarne rotter. Imidlertid foreslår foreløpige studier fra laboratoriet at stoffopplevelse er usannsynlig å være en viktig faktor som seksuell atferd og Meth-behandling hos hanner behandles kronisk med Meth-samaktiverte lignende prosentandel av narkotikaaktiverte nevroner som rapportert i den nåværende studien (20.3 ± 2.5% i NAc-kjernen og 27.8 ± 1.3% i NAc-skallet; Frohmader og Coolen, upubliserte observasjoner).

Til slutt undersøkte den nåværende studien den "direkte" virkningen av narkotika ved bruk av passiv administrering. Derfor avslører den nåværende analysen ikke opplysninger om nevrale kretser involvert i narkotikasøk eller tegn som er forbundet med narkotikabelønning, men avslører snarere nevrale aktivitet forårsaket av farmakologisk virkning av legemidlet. I de tidligere elektrofysiologiske studiene er NAc-neural aktivitet som forekommer innen sekunder med forsterket respons, ikke et resultat av farmakologisk virkning av kokain, men er sterkt avhengig av assosiative faktorer innenfor selvadministrasjonsparadigmet (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Spesielt er NAc-neurale aktivitet påvirket av respons-uavhengige presentasjoner av stimuli assosiert med intravenøs kokainlevering, samt av instrumentelle uforutsetninger (dvs. trykkstang) inneboende i dette atferdsparadigmet (Carelli, 2000, Carelli og Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli og Wightman, 2004). I sammendraget kan våre funn av samaktivering av naturlig og narkotikabelønning være spesifikk for aktivering ved seksuell oppførsel og passivt administrert Meth og Amph.

Met og kjønn aktiverte overlappende populasjoner av nevroner i NAc-kjernen og skallet på en doseavhengig måte. De samaktiverte nevronene i NAc kan mediate potensielle effekter av Meth på motivasjon og givende egenskaper av seksuell atferd, da lesjoner av NAc forstyrrer seksuell oppførsel (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). I tillegg er disse nevronene potensielt et sted for doseavhengige legemiddeleffekter ved parring, siden den nedre Meth-dosen (1 mg / kg) reduserte antallet dobbelt merkede celler med 50% sammenlignet med den høyere dosen Meth (4 mg / kg). Selv om denne studien ikke identifiserer den kjemiske fenotypen av samaktiverte nevroner, har tidligere studier vist at medikamentinducert PERK- og Fos-ekspresjon i NAc er avhengig av både dopamin (DA) og glutamatreseptorer (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Selv om det ikke er klart om parring-indusert nevral aktivering i NAc er avhengig av disse reseptorene, har dette blitt påvist i andre hjerneområder, spesielt i det mediale preoptiske området (Lumley og Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). Thus, kan Meth virke på nevroner også aktivert under seksuell oppførsel via aktivering av dopamin og glutamatreseptorer. NAc-glutamats rolle i seksuell oppførsel er for tiden uklart, men det er godt etablert at DA spiller en kritisk rolle i motivasjonen for seksuell atferd (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialysestudier rapporterte økning i NAc DA-utløp under appetitive og forbruksfaser av mannlig seksuell adferd (Fiorino og Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) og mesolimbisk DA utstrømning har vært korrelert med tilrettelegging av initiering og vedlikehold av rotte seksuell oppførsel (Pfaus og Everitt, 1995). Videre viser DA-manipulasjonsstudier DA-antagonister i NAc-hemmer seksuell oppførsel, mens agonister letter oppstart av seksuell atferdr (Everitt et al., 1989, Pfaus og Phillips, 1989). Dermed kan Meth påvirke motivasjon for seksuell oppførsel via aktivering av DA-reseptorer.

I motsetning til NAc ble antallet dobbelt merkede celler i BLA og ACA forholdsvis uendret uavhengig av Meth-dosen. BLA er kritisk for diskret associativ læring og er sterkt involvert i betinget armering og belønning evaluering under instrumentell respons (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Se, 2002). BLA lesioned rotter viser redusert håndtakstrykk for betingede stimuli parret med mat (Everitt et al., 1989) eller seksuell forsterkning (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). I motsetning til denne manipulasjonen påvirker ikke forbruksfasen av fôring og seksuell oppførsel (Cardinal et al., 2002). BLA spiller også en nøkkelrolle til minne om betingede stimuli forbundet med narkotika stimuli (Grace og Rosenkranz, 2002, Laviolette og Grace, 2006). Lesjoner eller farmakologiske inaktivering av BLA blokkerer oppkjøpet (Whitelaw et al., 1996) og uttrykk (Grimm og See, 2000) konditionert kokt gjenopptakelse av kokain, mens det ikke påvirker prosessen med legemiddeladministrasjon. Dessuten, Amph infundert direkte inn i BLA resulterer i en potensert gjeninnføring av legemiddel i nærvær av de betingede indikatorene (Se et al., 2003). Derfor er det mulig at psykostimulantforbedret DA-overføring i BLA resulterer i potensialert følelsesmessig salience og søker (Ledford et al., 2003) av seksuell belønning, og bidrar dermed til den forbedrede seksualdriften og begjæret rapportert av Meth-misbrukere (Semple et al., 2002, Grønn og Halkitis, 2006).

I ACA var neural aktivering av sexaktiverte nevroner dose-uavhengig og spesifikk for Meth, da det ikke ble observert med Amph. Selv om Meth og Amph har lignende strukturelle og farmakologiske egenskaper, er Meth et mer potent psykostimulerende middel enn Amph med lengre varige effekter (NIDA, 2006). Studier av Goodwin et al. viste at Meth genererer en større DA-effluks og hemmer clearance av lokalt påført DA mer effektivt i rotte NAc enn Amph. Disse egenskapene kan bidra til de vanedannende egenskapene til Meth sammenlignet med Amph (Goodwin et al., 2009) og kanskje de nevrale aktiveringsforskjellene observert mellom de to legemidlene. Det er imidlertid ikke klart om de forskjellige resultatmønstre skyldes effektforskjeller mellom stoffene eller potensproblemer relatert til dosene som er benyttet, og videre undersøkelse er nødvendig.

Samaktivering av Meth og sex ble ikke observert i andre delregioner av mPFC (IL og PL). I rotta har ACA blitt grundig studert ved hjelp av appetitive oppgaver, som støtter en rolle i stimulusforsterkerforeninger (Everitt et al., 1999, Se, 2002, Cardinal et al., 2003). Det er rikelig bevis på at mPFC er involvert i narkotikabasert og tilbakefall til narkotikasøkende og narkotikabasert atferd hos både mennesker og rotter. (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin og See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas og Volkow, 2005). JegI tråd med dette har det blitt foreslått at mPFC dysfunksjon forårsaket av gjentatt eksponering for misbruk av misbruk, kan være ansvarlig for redusert impulskontroll og økt narkotikarelatert oppførsel som observert hos mange narkomane (Jentsch og Taylor, 1999). Nylige data fra laboratoriet viste at mPFC-lesjoner resulterte i fortsatt søk på seksuell atferd når dette var forbundet med en aversive stimulus (Davis et al., 2003). Selv om denne studien ikke undersøkte ACA, støtter den hypotesen om at mPFC (og ACA spesifikt) medierer effekten av Meth på et tap av hemmende kontroll over seksuell atferd som rapportert av Meth-misbrukere (Salo et al., 2007).

Til sammen konkluderer disse studiene med et kritisk første skritt mot en bedre forståelse av hvordan narkotika av misbruk virker på nevrale veier som normalt formidler naturlige belønninger. Videre illustrerer disse funnene at i motsetning til den nåværende oppfatningen at misbruk av misbruk ikke aktiverer de samme cellene i mesolimbic-systemet som naturlig belønning, aktiverer Meth og i mindre grad Amph de samme cellene som seksuell oppførsel. I sin tur kan disse samaktiverte nevrale populasjonene påvirke søken av naturlig belønning som følge av legemiddeleksponering. Endelig kan resultatene av denne studien vesentlig bidra til vår forståelse av grunnlaget for avhengighet generelt. Sammenligninger av likheter og forskjeller, samt endringer i nevral aktivering av mesolimbic systemet fremkalt av seksuell oppførsel mot misbruk av stoffer kan føre til bedre forståelse av rusmisbruk og tilhørende endringer i naturlig belønning.

Erkjennelsene

Denne forskningen ble støttet av tilskudd fra National Institutes of Health R01 DA014591 og kanadiske institutter for helseforskning RN 014705 til LMC.

Forkortelser

  • ABC
  • avidin-biotin-pepperrotperoksidasekompleks
  • ACA
  • anterior cingulate område
  • amph
  • d-amfetamin
  • BLA
  • basolateral amygdala
  • BNSTpl
  • posterolaterale sengekjernen til stria terminalis
  • BNSTpm
  • postomedial sengen kjernen av stria terminalis
  • BT
  • biotinylert tyramid
  • CEA
  • cental amygdala
  • CPP
  • betinget sted preferanse
  • E
  • utløsning
  • EL
  • ejakulasjons latensitet
  • IF
  • infralimbic område
  • IL
  • intromisjon latens
  • IM
  • intromission
  • M
  • montere
  • MAP Kinase
  • mitogen-aktivert proteinkinase
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • meth
  • metamfetamin
  • ML
  • monteringsforsinkelse
  • MPFC
  • medial prefrontal cortex
  • MPN
  • medial preoptisk kjernen
  • NAc
  • kjernen Accumbens
  • PB
  • fosfatbuffer
  • PBS
  • fosfatbuffert saltvann
  • PEI
  • post ejakulatorisk intervall
  • ekstra fordel
  • fosforylert MAP Kinase
  • PL
  • prelimbic område
  • VTA
  • ventral tegmental område

Fotnoter

Ansvarsfraskrivelse: Dette er en PDF-fil av et unedited manuskript som har blitt akseptert for publisering. Som en tjeneste til våre kunder gir vi denne tidlige versjonen av manuskriptet. Manuskriptet vil gjennomgå copyediting, typeetting og gjennomgang av det resulterende beviset før det publiseres i sin endelige form. Vær oppmerksom på at under produksjonsprosessen kan det oppdages feil som kan påvirke innholdet, og alle juridiske ansvarsfraskrivelser som gjelder for journalen gjelder.

Referanser

  1. Agmo A. Mannlig rotte seksuell oppførsel. Brain Res Brain Res Protoc. 1997, 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Forsterkende egenskaper av ejakulasjon i hannrotten: Opioids og dopaminers rolle. Behav Neurosci. 1990, 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Belønning og forsterkning produsert av drikkevann: Rolle av opioider og dopaminreseptor subtyper. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuell oppførsel og sexrelaterte miljøklipper aktiverer mesolimbic systemet hos hannrotter. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Økt uttrykk for c-fos i det mediale preoptiske området etter parring i hannrotter: Rolle av afferente innganger fra medial amygdala og midbrain sentralt tegmentalfelt. Neuroscience. 1992, 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. En rolle for prefrontal cortex i stress- og kokain-indusert gjenoppretting av kokain som søker i rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Følelser og motivasjon: rollen til amygdala, ventral striatum og prefrontal cortex. Nevrovitenskap og bioadferd. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Kardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rollen av den fremre cingulære cortexen i kontrollen over atferd av Pavlovian-betingede stimuli hos rotter. Behavioral Neuroscience. 2003, 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Aktivering av accumbens cell firing av stimuli assosiert med kokain levering under selvadministrasjon. Synapse. 2000, 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens cellefyring under målrettet oppførsel for kokain vs 'naturlig' forsterkning. Fysiologi og atferd. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selektiv aktivering av accumbens nevroner ved kokain-relaterte stimuli under en vann / kokain flere tidsplan. Brain Research. 2001, 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Bevis på at separate nevrale kretser i kjernen accumbens koder for kokain versus "naturlig" (vann og mat) belønning. J Neurosci. 2000, 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funksjonell mikrokredsløft i underliggende narkotikaavhengighet: insikter fra sanntidssignal under oppførsel. Nåværende mening i neurobiologi. 2004, 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Selektiv koding av kokain versus naturlige belønninger av nucleus accumbens nevroner er ikke relatert til kronisk legemiddeleksponering. J Neurosci. 2003, 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronale responser i prefrontal cortex og kjernen accumbens under heroin selvadministrasjon i fritt bevegelige rotter. Brain Res. 1997, 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokain, men ikke naturlig belønning Selvadministrasjon eller passiv kokaininfusjon produserer vedvarende LTP i VTA. Neuron. 2008, 59: 288-297. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Forbedret Cdk5 aktivitet og p35 translokasjon i Ventral Striatum av akutte og kroniske metamfetaminbehandlede rotter. Neuropsychopharmacology. 2004, 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbisk aktivering under cue-indusert kokainbehov. Am J Psykiatri. 1999, 156: 11-18. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamin øker fosforylering av ekstracellulær signalregulert kinase- og transkripsjonsfaktorer i rottestriatum via gruppe I metabotrope glutamatreseptorer. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII regulerer amfetamin-indusert ERK1 / 2 fosforylering i striatalneuroner. NeuroReport. 2002, 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Samfunn for Behavioral Neuroendocrinology. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormoner og oppførsel; 2003. Lesjoner av medial prefrontal cortex forstyrrer ikke seksuell oppførsel hos hannrotter; s. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Narkotika som misbrukes av mennesker, øker fortrinnsvis synaptiske dopaminkonsentrasjoner i mesolimbic-systemet med fritt bevegelige rotter. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Parring aktiverer NMDA-reseptorer i det medial preoptiske området av hannrotter. Behavioral Neuroscience. 2007, 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Forutsigere av seksuell risikotaking blant nye narkotikabrukere. Journal of sex research. 2006, 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakoterapi av metamfetaminavhengighet: En oppdatering. Stoffmisbruk. 2008, 29: 31-49. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuell motivasjon: En neurologisk og atferdsanalyse av mekanismene som ligger til grunn for appetitive og kopulerende responser hos hannrotter. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Interaksjoner mellom amygdala og ventral striatum i stimulus-belønning foreninger: Studier ved hjelp av en andre ordensplan for seksuell forsterkning. Neuroscience. 1989, 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studier av instrumentell oppførsel med seksuell forsterkning hos hannrotter (Rattus norvegicus): I. Kontroll ved korte visuelle stimuli parret med en mottakelig kvinne. J Comp Psychol. 1987, 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative prosesser i avhengighet og belønning Rolle for Amygdala-Ventral Striatal Subsystems. Annaler fra New York Academy of Sciences. 1999, 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Studier av instrumentell oppførsel med seksuell forsterkning hos hannrotter (Rattus norvegicus): II. Effekter av preoptiske områdessår, kastrering og testosteron. J Comp Psychol. 1987, 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, se RE. Nevrokredsløpet av avhengighet: en oversikt. Br J Pharmacol. 2008, 154: 261-274. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetaminfremkalt c-fos mRNA-ekspresjon i caudat-putamen: effektene av DA- og NMDA-reseptorantagonister varierer som en funksjon av nevronfenotype og miljømessig kontekst. Journal of Neurochemistry. 2003, 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamiske endringer i kjernen oppnår dopaminutløp under Coolidge-effekten i hannrotter. J Neurosci. 1997, 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Tilrettelegging av seksuell adferd og forbedret dopaminutløp i Nucleus Accumbens av mannlige rotter etter D-Amfetamin-Induced Behavioral Sensitization. J Neurosci. 1999a, 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Tilrettelegging av seksuell oppførsel hos hannrotter etter d-amfetamin-indusert atferdsfølsomhet. Psykofarmakologi. 1999b, 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamin og metamfetamin påvirker differensielt dopamintransportører i Vitro og in vivo. J Biol Chem. 2009, 284: 2978-2989. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulering av kondisjonerte responser av basolaterale amygdala nevroner. Fysiologi og atferd. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivering av minnekretser under fremkalling av kokain. Proc Natl Acad Sci USA A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  39. Grønn AI, Halkitis PN. Krystallmetamfetamin og seksuell sosialitet i en urbane homofil subkultur: En valgfri tilhørighet. Kultur, helse og seksualitet. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, se RE. Dissociation av primære og sekundære belønningsrelevante limbiske kjerner i en dyremodell av tilbakefall. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormon-neurotransmitter-interaksjoner i kontrollen av seksuell oppførsel. Behavioral Brain Research. 1999, 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Mannlig seksuell oppførsel. I: Pfaff DW, et al., Redaktører. Hormoner Hjerne og oppførsel. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin og serotonin: påvirkninger på mannlig seksuell oppførsel. Fysiologi og atferd. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effekter av enkelt og gjentatt administrering av metamfetamin eller morfin på neuroglykan C-genuttrykk i rottehjernen. Den internasjonale Journal of Neuropsychopharmacology. 2006, 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Conditioned place preferences (CPPs) til høykaloriske "snack foods" i rotte stammer genetisk utsatt vs. resistent mot diett-indusert fedme: Resistens mot naltrexon blokkade. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 2007, 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Effekt av opioidantagonisme på betingede stedpreferanser til snackmat. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 2006, 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitet som skyldes frontostriatal dysfunksjon i narkotikamisbruk: implikasjoner for kontroll av atferd ved belønningsrelaterte stimuli. Psykofarmakologi (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Den neurale grunnlaget for avhengighet: en patologi av motivasjon og valg. Am J Psykiatri. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Minne og avhengighet: felles nevrale kretser og molekylære mekanismer. Neuron. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Opposisjonelle roller av kjernen accumbens og anterior lateral hypothalamisk område i kontroll av seksuell oppførsel i hannrotten. European Journal of Neuroscience. 2004, 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoider Potensier Emosjonell Læring Plastikk i Neuroner av Medial Prefrontal Cortex gjennom Basolateral Amygdala Inputs. J Neurosci. 2006, 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, se RE. Potentiated Reinstatement of Cocaine-Seeking Behavior Etter D-amfetamininfusjon i Basolateral Amygdala. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Gjentatte eksponeringer intensiverer i stedet for å redusere de belønnende effektene av amfetamin, morfin og kokain. Psykofarmakologi (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuell oppførsel hos hannrotter etter radiofrekvens eller dopamin-depleterende lesjoner i kjernen accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral hypotalamus serotonin hemmer Nucleus Accumbens Dopamin: Implikasjoner for seksuell Satiety. J Neurosci. 1999, 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Effekter av en D1-antagonist og seksuell erfaring på kopulasjonsinducert Fos-lignende immunreaktivitet i den mediale preoptiske kjernen. Brain Research. 1999, 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Bare selvpastende parring er givende i rotter av begge kjønn. Horm Behav. 2001, 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, se RE. Selektiv inaktivering av dorsomedial prefrontal cortex og den basolaterale amygdala demper betinget gjenopprettelse av slukket kokain-søkende oppførsel hos rotter. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Tilrettelegging av seksuell atferd hos hannrotten i nærvær av stimuli tidligere parret med systemiske injeksjoner av morfin. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 1990, 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Forskrifter for metamfetaminbelønning ved ekstracellulær signalregulert kinase 1 / 2 / ets-lik Gene-1 signalvei via aktivering av dopamin NIDA Forskning Rapport Series: Metamfetamin misbruk og tillegg. 2006 NIH Publikasjonsnummer 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Forsterkningsevaluering og betinget stedpreferanse. Fysiologi og atferd. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Veier av seksuell begjær. Journal of Sexual Medicine. 2009, 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Psykofarmakologi av seksuell oppførsel. I: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktører. Psykofarmakologi: fjerde generasjon av fremgang. New York: Raven; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikasjoner av umiddelbar tidlig geninduksjon i hjernen etter seksuell stimulering av kvinnelige og mannlige gnagere. Brain Research Bulletin. 1997, 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Tilstand og seksuell oppførsel: en anmeldelse. Horm Behav. 2001, 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Differensielle effekter av dopaminreseptorantagonister på den seksuelle oppførelsen av hannrotter. Psykofarmakologi. 1989, 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Det mesolimbiske dopaminsystemet: Den endelige fellesveien for den forsterkende effekten av misbruksdroger? Nevrovitenskap og bioadferd. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuell erfaring induserer funksjonell og strukturell plastisitet i mesolimbic-systemet. Biologisk psykiatri. 2009 I trykk.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopaminfluktuasjoner i kjernen accumbens under vedlikehold, utryddelse og gjeninnføring av intravenøs D-amfetamin selvadministrasjon. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Narkotika og seksuelle effekter: rolle stofftype og kjønn. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002, 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuell oppførsel øker c-fos ekspresjonen i forkanten av hannrotten. Brain Res. 1991, 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens aktivitet under en flertallplan for vann- og sukroseforsterkning hos rotter. Synapse. 2002, 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Attentional Control og Brain Metabolite Nivåer i Metamfetamin Abusers. Biologisk psykiatri. 2007, 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Krystalmetamfetamin og ecstasy er forskjellig i forhold til usikkert sex blant unge homofile menn. Kanadisk journal for folkehelsen. 2005, 96: 340-343. [PubMed]
  75. Se RE. Neural substrater av betinget tilbakefall til narkotikasøkende oppførsel. Farmakologi Biokjemi og oppførsel. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
  76. Se RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Narkotikamisbruk, tilbakeslag og Amygdala. Annaler fra New York Academy of Sciences. 2003, 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivasjoner knyttet til metamfetaminbruk blant HIV-menn som har sex med menn. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002, 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Tilbakestillingsmodellen av tilbakefall av medisiner: historie, metodikk og store funn. Psykofarmakologi (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibilisering til de konditionerte, givende effektene av kokain: farmakologiske og tidsmessige egenskaper. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilisering til de betingede, givende effektene av morfin: farmakologi og tidsmessige egenskaper. Eur J Pharmacol. 1996, 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Forutsigere av hiv-seksuell risikoadferd i et fellesskapsprøve av injeksjonsmedikamenter som bruker menn og kvinner. Aids og oppførsel. 2003, 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Metamfetaminbruk og seksuell risikoadferd i amerikanske videregående studenter: Funn fra en nasjonal risikoadferdighetsundersøkelse. Forebygging Vitenskap. 2007, 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Virkninger av dopamin og NMDA-reseptorer på kokaininducert Fos-uttrykk i striatum av Fischer-rotter. Brain Research. 2008, 1243: 1-9. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  84. Swanson LW, redaktør. Hjernekart: Struktur av rotthjørnet. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuell belønning i hannrotter: Effekt av seksuell erfaring på betinget stedpreferanse forbundet med utløsning og intromissjoner. Horm Behav. 2008 [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Sider C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Involvering av den ekstracellulære signalregulerte kinasekaskade for kokainbelønningsegenskaper. J Neurosci. 2000, 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Sider C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Vanedannende og ikke-vanedannende legemidler fremkaller tydelige og spesifikke mønstre for ERK-aktivering i musens hjerne. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulering av en proteinfosfatasekaskade tillater konvergerende dopamin og glutamatsignaler for å aktivere ERK i striatumet. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikkel] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Endringer i dopaminerg og glutamatergisk overføring ved induksjon og uttrykk for atferdssensibilisering: En kritisk gjennomgang av prekliniske studier. Psykofarmakologi (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neural aktivering etter seksuell oppførsel i den mannlige og kvinnelige rottehjerne. Behavioral Brain Research. 1998, 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Excitotoksiske lesjoner av den basolaterale amygdalen forringer oppkjøpet av kokain-søkende oppførsel under en andreordens plan for forsterkning. Psykofarmakologi. 1996, 127: 213-224. [PubMed]
  92. Vis RA. Neurobiologi av avhengighet. Nåværende mening i neurobiologi. 1996, 6: 243-251. [PubMed]