Tidsskriftet for nevrovitenskap, 1. september 1999, 19 (17): 7648–7652;
+ Forfattertilknytninger
Abstrakt
Dopamin (DA) frigjøres i flere hjerneområder, inkludert nucleus accumbens (NAcc), før og under kopulasjon hos hannrotter. DA-agonister administrert i dette området letter, og DA-antagonister hemmer, en rekke motiverte atferder, inkludert mannlig seksuell atferd. Serotonin (5-HT) er generelt hemmende for mannlig seksuell atferd. Vi har tidligere rapportert at 5-HT frigjøres i det fremre laterale hypothalamiske området (LHA A ), og at en selektiv serotoninreopptakshemmer mikroinjisert i dette området forsinket og bremset kopulasjonen. Våre nåværende resultater, ved bruk av mikrodialyse med høy temporal oppløsning, (1) bekrefter tidligere elektrokjemiske bevis på at ekstracellulære nivåer av DA øker i NAcc under kopulasjon og synker i løpet av postejakulatorisk intervall (PEI), og (2) avslører at LHA A 5-HT kan hemme både basal og hunnfremkalt DA-frigjøring i NAcc. Disse funnene tyder på at den nevrale kretsen som fremmer seksuell ro under PEI inkluderer serotonerg input til LHA A , som igjen hemmer DA-frigjøring i NAcc. Disse funnene kan også gi innsikt i den hemmende kontrollen av annen motivert atferd aktivert av NAcc, og kan ha relevans for å forstå de seksuelle bivirkningene som er vanlige ved antidepressiva.
- serotonin
- lateral hypotalamisk område
- dopamin
- kjernen accumbens
- copulation
- postjakulatorisk intervall
- mikrodialyse
- hannrotter
Introduksjon
Mannlig seksuell atferd hos mennesker, ikke-menneskelige primater og gnagere påvirkes av dopamin (DA) og serotonin (5-HT) nevrotransmisjon ( Bitran og Hull, 1987 ; Gorzalka et al., 1990 ; Zajecka et al., 1991 ; Meston og Gorzalka, 1992 ; Wilson, 1994 ; Melis og Argiolas, 1995 ). Generelt forsterker DA, mens 5-HT hemmer, seksuell motivasjon og ytelse, og kan dermed bidra til henholdsvis initiering og metthetsfølelse.
I nærvær av seksuelt relevante stimuli øker ekstracellulær DA i nucleus accumbens (NAcc) ( Mas et al., 1990 ; Pfaus et al., 1990 ; Damsma et al., 1992 ; Fiorino et al., 1997 ) og det mediale preoptiske området (MPOA) ( Hull et al., 1995 ) hos hannrotter. DA-nivåene øker ytterligere under kopulering. DA forblir forhøyet inntil hannen ejakulerer, hvoretter DA-nivåene synker ( Blackburn et al., 1992 ). Etter et postejakulatorisk intervall (PEI) med seksuell refraktæritet, gjenopptas kopuleringen og parallelt med økt DA-frigjøring. Dette mønsteret har bidratt til å definere en rolle for DA i å legge til rette for mannlig seksuell atferd. Imidlertid har faktorer som hemmer DA-frigjøring etter ejakulasjon (og dermed kan bidra til PEI) fått lite oppmerksomhet.
Serotonin hemmer generelt kopulasjon. Seksuell atferd svekkes av mange 5-HT-agonister og midler som øker tilgjengeligheten av 5-HT, og fremmes av serotonerge lesjoner og mange reseptorantagonister ( Bitran og Hull, 1987 ; Gorzalka et al., 1990 ; Wilson, 1994 ). Disse eksperimentene fremmer hypotesen om at endogent 5-HT kan frigjøres ved ejakulasjon og kan regulere PEI. Ex vivo preoptiske vevsnivåer av 5-HT ( Mas et al., 1987 ) og in vivo preoptiske mikrodialysatmålinger av 5-hydroksyindoleddiksyre [hovedmetabolitten til 5-HT ( Fumero et al., 1994 )] økte betydelig først etter ejakulasjon. Dermed kan 5-HT frigjøres i serotonerge terminale felt, inkludert det preoptiske området, og fremme seksuell refraktæritet under PEI. Vi målte nylig ekstracellulær 5-HT i MPOA, men fant ingen endringer under kopulasjon eller etter ejakulasjon ( Lorrain et al., 1997 ). Ekstracellulær 5-HT økte imidlertid i det nærliggende fremre laterale hypothalamiske området (LHA A ) umiddelbart etter ejakulasjon. 5-HT i LHA A sank deretter til nær baseline-nivåer før kopulasjonen gjenopptok. Videre forsinket mikroinjeksjon av en selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI) i LHA A starten på kopulasjonen (på samme måte som PEI) og forsinket ejakulasjonen etter at mannen gjenopptok kopulasjonen ( Lorrain et al., 1997 ). Det er tydelig at 5-HT-frigjøring i LHA A er hemmende for kopulasjon og kan bidra til PEI.
5-HT-projeksjoner som stammer fra raphe kan undertrykke katekolaminerge systemer i forhjernen ( Yamamoto og Ueki, 1978 ). LHA A mottar 5-HT-input fra raphe ( Veening et al., 1982 ; Vertes, 1991 ) og bidrar med efferente fibre som stiger eller synker gjennom den mediale forhjernebunten ( Saper et al., 1979 ; Hakan et al., 1992 ). Vi testet om 5-HT frigjort i LHA A kan undertrykke seksuell aktivitet ved å hemme mesoaccumbens DA-system. I eksperiment 1 brukte vi mikrodialyse for å bekrefte tidligere elektrokjemiske data som viste økt NAcc DA-frigjøring under kopulasjon og redusert frigjøring etter ejakulasjon. I eksperiment 2 administrerte vi 5-HT til LHA A via omvendt dialyse og målte samtidig effekten på basal og kvinnelig fremkalt NAcc DA-frigjøring.
MATERIALER OG METODER
Forsøkspersoner. Nitten seksuelt erfarne hannrotter ble plassert individuelt i plastbur og holdt på en omvendt lys/mørke-syklus med lyset slukket klokken 11:00 og på klokken 22:00. Mat og vann var tilgjengelig ad libitum . For eksperiment 1 mottok 7 forsøkspersoner en unilateral guidekanyle rettet mot skallregionen til NAcc [anteroposterior, +3.0; mediolateral, +10; og dorsoventral, -5.2 ( Pellegrino et al., 1979 )]; de resterende 12 forsøkspersonene, brukt i eksperiment 2, mottok i tillegg en ipsilateral guidekanyle rettet mot LHA A [anteroposterior, +1.3; mediolateral, +1.5; og dorsoventral, -7.2 ( Pellegrino et al., 1979 )]. Etter en ukes restitusjonsperiode startet mikrodialyse. Alle prosedyrer fulgte retningslinjene fra og ble godkjent av den lokale institusjonelle komiteen for dyrepleie og -bruk.
Mikrodialyse. Konsentriske mikrodialysesonder ble konstruert i laboratoriet. Kort fortalt ble et 27 ga tynnvegget rustfritt stålrør utstyrt med en dialysemembran [1.2 000 kDa grense; 210 μm ytre diameter (oderdiameter); 1 mm aktiv dialyserende overflate; Spectra Por, Houston, TX] i den ene enden og et 3 cm stykke polyetylen 20-rør i den andre enden for å tjene som innløp for perfusjonsmediet. Et 20 cm stykke silikakapillarrør [125 μm ytre diameter; 50 μm indre diameter (oderdiameter); Polymicro Technologies, Phoenix, AZ], tredd ned i dialyserøret, fungerte som utløp. For eksperiment 1 var dialysatets strømningshastighet 1 μl/min; prøver ble samlet hvert 3. minutt i mikrosentrifugerør (250 μl), plassert på tørris og injisert innen 1 time på en kapillarkolonne for analyse av DA-konsentrasjon ved HPLC med elektrokjemisk deteksjon (HPLC-EC). For eksperiment 2 var dialysatets strømningshastighet 0.5 μl/min, og prøver ble samlet hvert 10. minutt. For begge eksperimentene var dialyseperfusjonsmediet en modifisert Ringer-løsning bestående av 138 mM NaCl , 2.7 mM KCl og 1,2 mM CaCl2 , pH 7.0 . Strømningen ble kontrollert av en Harvard-sprøyteinfusjonspumpe (modell 22; Cambridge, MA). Om morgenen til hver mikrodialyseøkt ble forsøkspersonene kort bedøvet med eter for å tillate innsetting av mikrodialyseproben(e). Strømningen av dialysat startet umiddelbart, og en stabiliseringsperiode på 5 timer ble tillatt før prøveinnsamlingen startet. Alle mikrodialysedata presenteres som prosentandel av baseline [som ble etablert ved å ta gjennomsnittet av tre påfølgende prøver før kvinnen (eksperiment 1) eller før medikamentbehandling (eksperiment 2)].
HPLC. Deteksjon av DA ble utført ved bruk av kapillær HPLC-EC. Hver prøve ble lastet manuelt inn i en VALCO selvaktiverende injektorventil, og leverte 500 nl til en C18 reversfase kapillærkolonne (0.3 mm id × 5.0 cm; 3 μm kuler; LC Packings, San Francisco, CA). Den mobile fasen besto av 30 mM sitronsyre , 50 mM natriumacetat , 0.027 mM Na2 EDTA og 0.25 mM oktylnatriumsulfat , med 2.5 % acetonitril og 0.2 % tetrahydrofuran (v/v), pH 3.6, og ble levert ved bruk av en Gilson, Inc. (Middleton, WI) modell 307-pumpe som opererte ved 0.5 ml/min og var utstyrt med en Acurate-strømningsdeler (LC Packings). Strømningsdeleren ga 6 μl/min pulsasjonsfri mobil fase til den analytiske kolonnen. Dopaminoksidasjon ble detektert via en Antec DECADE-kontroller (Leiden, Nederland) ved bruk av en mikrostrømningscelle (11 nl volum) med en glassaktig karbonarbeidselektrode holdt på et potensial på +0.7 V i forhold til en Ag/AgCl-referanseelektrode. Systemet ble kalibrert daglig med en ferskt fremstilt DA-standard ved en konsentrasjon på 1 pg/μl (0.5 pg på kolonnen).
Prosedyrer. I eksperiment 1, etter den 5 timer lange stabiliseringsperioden og etter innsamling av baseline dialysatprøver, ble en brunst-hun introdusert i hannens testarena, og kopulasjonen begynte. Hannen fikk kopulere i opptil tre ejakulasjoner. I løpet av denne tiden ble prøvene samlet i 3-minutters beholdere og merket som de samlet under kopulasjon (COP) og de samlet under seksuell hvile etter en ejakulasjon (PEI). Tre grupper av prøver (basert på hannens oppførsel under innsamlingen) ble dermed etablert for påfølgende HPLC-analyse av DA-innhold: baseline (BL), COP og PEI.
I eksperiment 2, etter den 5 timer lange stabiliseringsperioden og etter innsamling av baseline-prøver via mikrodialyseproben plassert i NAcc, ble strømningen initiert i proben plassert i den ipsilaterale LHA A , som leverte enten 5-HT [1 mg/ml (5.6 m M ); Sigma, St. Louis, MO] eller vehikkel (Ringer's løsning). Dialysatprøver fortsatte å bli samlet inn fra NAcc i 10-minutters beholdere i løpet av 40 minutter med LHA A- perfusjon. For å teste for 5-HT-undertrykkelse av kopulasjonsfremkalt NAcc DA-frigjøring, plasserte vi en brunst-hunn i hannens testarena under innsamlingen av den endelige prøven, samtidig med LHA A 5-HT-perfusjon (dvs. tid 30–40 minutter etter baseline). Alle hanner viste noe seksuell atferd; imidlertid ble ikke ytelsen deres scoret.
Histologi. Etter mikrodialysesesjonen ble dyrene dypt bedøvet med natriumpentobarbital, og kresylfiolett fargestoff ble perfusert gjennom mikrodialyseproben(e). Forsøkspersonene ble deretter halshugget, og hjernene deres ble fjernet for histologisk verifisering av probeplassering. Kun dyr med blått fargestoff i regionen til NAcc (eksperiment 1) og LHA A (eksperiment 2) ble brukt til statistisk analyse.
Dataanalyse. For eksperiment 1, som nevnt ovenfor, ble dialysat samlet fra NAcc gruppert i tre atferdskategorier: BL, COP og PEI (uttrykt som prosentandeler). En enveis ANOVA ble utført på gjennomsnittlige DA-prosenter for disse tre gruppene. Fordi testen for normalitet mislyktes ( p < 0.001), ble en Kruskal-Wallis enveis ANOVA på rangeringer utført, etterfulgt av post hoc- sammenligninger ved bruk av Dunns metode. For eksperiment 2 ble en toveis repeterte målinger ANOVA brukt, med perfusat (5-HT vs. vehikkel) som mellomfaktor og tid (6 eller 10 min dialysebinger) som indre faktor, for å teste effekten av 5-HT-perfusjon inn i LHA A på NAcc DA-nivåer. Post hoc Scheffé-sammenligninger ble gjort i henhold til Kirk (1968).
RESULTATER
Eksperiment 1: DA-frigjøring i NAcc under kopiering og etter utløsning
DA-frigjøring i NAcc fulgte et forutsigbart mønster som reflekterer en aktiverende rolle for denne nevrotransmitteren i kopulasjon. Et typisk mønster for et individuelt dyr kan sees i figur 1 A ; DA-frigjøring var høy under kopulasjon, men minket etter hver ejakulasjon (dvs. under PEI). ANOVA på rangeringer for de grupperte dataene viste en signifikant forskjell i gjennomsnittlige dialysat-DA-nivåer på tvers av atferdskategorier [ H (2) = 14.794; p < 0.001; figur 1 B ]. Post hoc- sammenligninger viste at DA var signifikant høyere i prøver samlet inn under kopulasjon, sammenlignet med de som ble samlet inn under enten BL eller PEI ( p < 0.05).
In vivo- mikrodialyse av DA-frigjøring fra NAcc hos hannrotter under seksuell atferdsøkter. A , Representativt eksempel på tidsmessige endringer hos en enkelt rotte. B, Gjennomsnittlig endring i DA-frigjøring (±SEM) for en gruppe på seks rotter. Prøver ble samlet inn med 3 minutters intervaller i løpet av tre ejakulasjonsserier og er betegnet prekopulatorisk BL ( fylte sirkler ), COP ( åpne sirkler ) eller PEI ( skraverte sirkler ). Dopamininnholdet var signifikant høyere i prøver samlet under kopulering, sammenlignet med prøver samlet under BL- og PEI-forhold (** p < 0.05).
Eksperiment 2: effekter av 5-HT i LHAA på DA i NAcc
Omvendt dialyse av 5-HT i LHAAreduserte basal frigjøring av NAcc DA og forhindret også den forbedrede frigivelsen som normalt sett under kopiering (Fig.2). ANOVA utført på disse data oppdaget en signifikant effekt av grupper [F (1,10) = 46.324; p<0.001] og tid [F (5,50) = 11.232; p <0.001] og en gruppe × tidsinteraksjon [F (5,50) = 22.876;p <0.001]. Post hoc sammenligninger viste at DA var signifikant lavere i hver av de fire dialysatprøver samlet under 5-HT perfusjon, sammenlignet med baselineverdier (p <0.05). Dyr som mottar kjøretøy inn i LHAA viste en signifikant økning i NAcc DA i forhold til baseline (p <0.05) under kopiering; imidlertid ble ingen slik økning observert hos dyrene som fikk 5-HT inn i LHAA.
Temporal endring i DA-konsentrasjonen av dialysatet samlet fra NAcc før og under 40 minutter med 5-HT-perfusjon inn i LHA A hos seks hannrotter. Prøver ble samlet inn med 10 minutters intervaller. En brunst-hun ble introdusert for hannen, og kopulasjon ble tillatt under innsamling av den endelige prøven under 5-HT-perfusjon. En signifikant reduksjon i DA forekom gjennom hele 5-HT-perfusjonsperioden. Denne behandlingen blokkerte økningen i NAcc DA-frigjøring sett hos kontrolldyr [* p < 0.05, perfusjonstider vs. tid 0 (baseline)]. VEH, Vehikkel.
DISKUSJON
Disse funnene viser en nevrokjemisk kobling mellom hjernens hypothalamiske og mesolimbiske systemer som kan fremme seksuell ro under PEI. I eksperiment 1 etablerte vi at ekstracellulære DA-nivåer øker i NAcc hos hannrotter under kopulasjon, men deretter synker etter ejakulasjon under PEI. Lignende resultater har blitt rapportert, basert på in vivo kronoamperometriske teknikker ( Phillips et al., 1991 ). Selv om slike teknikker har høy tidsmessig oppløsning, kan de ikke fullstendig dissosiere bidragene fra DOPAC og askorbinsyre fra bidragene fra DA til signalet ( Dayton et al., 1981 ; Gonon et al., 1984 ). Nylig, ved bruk av in vivo mikrodialyse, som har utmerket nevrokjemisk oppløsning, konkluderte Fiorino et al. (1997) med at seksuell metthet kan være relatert til en manglende evne hos en brunst-hunn til å fremkalle en økning i NAcc DA-nivåer. I det eksperimentet ble en prøvetakingsperiode på 15 minutter brukt, noe som forhindret en beskrivelse av individuelle ejakulasjonssekvenser. Dette eksperimentet brukte et samplingsintervall på 3 minutter, noe som for første gang ga både høy temporal oppløsning og nevrokjemisk oppløsning i en finkornet analyse av DA-frigjøring under spesifikke atferdsepisoder. Forbedringen av NAcc DA-frigjøring under kopulering ble ikke opprettholdt gjennom hele PEI-en. Dette antyder at de DA-forsterkende egenskapene til den brunstøse hunnen på en eller annen måte filtreres eller hemmes umiddelbart etter en ejakulasjon.
Laterale hypothalamiske 5-HT-nivåer, som øker etter ejakulasjon, kan bidra til den seksuelle inaktiviteten til PEI. Administrering av 5-HT til LHA A via omvendt dialyse i eksperiment 2, i likhet med ejakulasjon, ga en umiddelbar reduksjon i de ekstracellulære nivåene av DA i NAcc. Dopamin fortsatte å synke jevnt gjennom hele 5-HT-administreringen. Denne behandlingen forhindret også den kvinnelige DA-økningen som normalt er forbundet med kopulasjon.
Vi rapporterte nylig at ekstracellulær 5-HT økte i LHA A etter ejakulasjon; mikroinjeksjon av en SSRI i denne regionen forsinket starten av seksuell aktivitet (på samme måte som PEI) og forsinket også ejakulasjon etter at kopulasjonen startet, men forstyrret ikke generell bevegelse ( Lorrain et al., 1997 ). Disse dataene, sammen med de nåværende funnene, antyder at den brå stoppen i kopulasjonen etter en ejakulasjon delvis kan reguleres av frigjøring av 5-HT i LHA A og den påfølgende hemmingen av mesoaccumbens DA. Under normale forhold frigjøres DA i NAcc hos hannrotter når brunstsignaler er tilstede ( Louilot et al., 1991 ; Damsma et al., 1992 ). Denne DA kan aktivere hannen til å kopulere med hunnen. DA-nedbrytende lesjoner i NAcc reduserte antallet penisereksjoner som respons på eksterne stimuli fra en brunst-hun og forsinket starten av kopulasjonen ( Liu et al., 1998 ). Under PEI synker NAcc DA-nivåene (eksperiment 1), i likhet med seksuelle tilnærmelser mot en kvinne. Økningen av 5-HT i LHA A kan være en viktig faktor som hemmer nevrale prosesser som normalt aktiverer mesoaccumbens DA og appetittvekkende atferd.
Hemmende kontroll over kopulasjon under PEI er en viktig faktor for reproduksjonssuksess. For tidlig gjenopptakelse av kopulasjon ville løsne sædproppen som fremmer sædtransport til hunnens livmor ( Adler og Zoloth, 1970 ; Sachs, 1982 ); dessuten ville et andre ejakulat som oppstår kort tid etter det første ha færre sædceller enn det foregående. Den seksuelle roen under PEI er ikke et resultat av erektil svikt; refleksive ereksjoner opprettholdes, eller faktisk forsterkes, av en foregående ejakulasjon ( O'Hanlon og Sachs, 1980 ). Derfor er det viktig for mannen (og kvinnen) å bli motivasjonshemmet under PEI for å fremme et vellykket svangerskap. Den samtidige reduksjonen i LHA A 5-HT ( Lorrain et al., 1997 ) og økningen i NAcc DA på slutten av PEI antyder en måte å tidsbestemme denne perioden med seksuell ro. Observasjonen av to samtidige prosesser fastslår ikke årsakssammenhengen. Funnet om at revers dialyse av 5-HT inn i LHA A reduserer ekstracellulære nivåer av DA i NAcc antyder imidlertid at den postejakulatoriske økningen i 5-HT i LHA A normalt forårsaker reduksjonen i NAcc DA.
LHA A kan være godt egnet for å modulere seksuelt relevant informasjon fra hypothalamus til resten av hjernen. Den laterale sonen av hypothalamus har blitt beskrevet som kontrollerende for opphisselse og motivert atferd ( Benarroch, 1993 ). Tallrike nevroner i den laterale hypothalamus (LH) endret raskt sine avfyringshastigheter som respons på jugulære injeksjoner av enten testosteron eller østrogen ( Orsini, 1982 ) og også på direkte tilførsel av disse hormonene ( Orsini, 1985 ). Videre avslørte semikvantitativ 2-deoksyglukoseanalyse av nevral aktivering en økning i nevral aktivitet i LH som respons på hunnlukter ( Orsini et al., 1985 ). Derfor kan LH-nevroner fremme mannlig seksuell interesse og/eller aktivitet. I tillegg svekket parasagittale snitt som skiller MPOA fra LHA A /mediale forhjernebunt kopulasjonen hos hannrotter ( Szechtman et al., 1978 ; Brackett og Edwards, 1984 ).
Det finnes minst to potensielle signalveier som kan mediere LHA A 5-HT-påvirkninger på NAcc DA-frigjøring (fig. 3 ). LHA er inkludert i en gruppe strukturer som utgjør det subpallidale området, som har vist seg å ha gjensidige forbindelser med NAcc ( Hakan et al., 1992 ; Wu et al., 1996 ). Det finnes også anatomiske bevis på en synkende signalvei fra LH til det ventrale tegmentale området (VTA) ( Wolf og Sutin, 1966 ; Saper et al., 1979 ). Dermed kan DA-frigjøring i NAcc påvirkes direkte via den stigende signalveien fra LHA til NAcc eller indirekte moduleres via den synkende signalveien fra LHA til VTA.
Skjematisk fremstilling av mulige nevrale kretser involvert i LHA A 5-HT-hemming av NAcc DA-frigjøring. DA-frigjøring kan påvirkes av 5-HT som virker på direkte projeksjoner fra LHA A til NAcc ( A ) eller indirekte projeksjonsnevroner som når VTA ( B ). Tilpasset fra Paxinos og Watson (1982) . MFB, Medial forhjernebunt.
NAcc-terminalfeltet består av to hovedunderregioner, skallet og kjernen (for gjennomgang, se Deutch et al., 1993 ). I denne studien var plasseringen av mikrodialyseprober begrenset til skallet og gjenspeiler derfor LHA A 5-HT-kontroll over denne underregionen. Det er uklart om kjernen er påvirket på lignende måte. Slik informasjon kan gi innsikt i forskjeller mellom disse to underregionene i kontrollen av motivert atferd.
Selv om kopulering ikke fremkaller en DA-respons i NAcc ipsilateralt til 5-HT revers dialysis (eksperiment 2), var alle hanner i stand til å kopulere, muligens på grunn av normal DA-aktivitet i den upåvirkede kontralaterale hemisfæren. Atferdsparametere ble ikke registrert, så det er umulig å vite om 5-HT-dyr var forskjellige fra kontrollgruppen. Imidlertid forsinket og bremset bilaterale mikroinjeksjoner av en SSRI i LHA A kopuleringen i et tidligere eksperiment ( Lorrain et al., 1997 ). DA-reduserende lesjoner i NAcc forsinket også kopuleringsstart ( Liu et al., 1998 ), og redusert NAcc DA-frigjøring forsinket og bremset kopuleringen ( Hull et al., 1991 ), noe som tyder på at NAcc DA ikke er nødvendig for kopulering, men fremmer dens start.
Disse funnene kan ha relevans for serotonerg kontroll over annen atferd. Mesoaccumbens DA-aktivitet bidrar til aktiveringsimpulsen for mange former for motivert atferd ( Koob, 1996 ; Salamone et al., 1997 ). Det faktum at økt ekstracellulær 5-HT i LHA A kan hemme NAcc DA-frigjøring, tyder på at økt LHA A 5-HT kan påvirke mange atferder. For eksempel er ekstracellulær DA i NAcc forhøyet før og under inntak av et måltid og faller en gang etterpå ( Wilson et al., 1995 ). Videre øker LHA 5-HT-frigjøring under måltidsinntak og har blitt foreslått som en faktor som fremmer metthetsfølelse ( Schwartz et al., 1989 ; Aoyagi et al., 1992 ). DA, så vel som 5-HT, i LHA kan hemme NAcc DA-frigjøring og atferdsforsterkning ( Parada et al., 1995 ). Derfor kan både 5-HT- og DA-frigjøring i LHA A utgjøre en del av de nevrale kretsene som er ansvarlige for å avslutte appetittvekkende atferd, kanskje ved å hemme stimulusbundet NAcc DA-aktivering.
De nåværende dataene kan også gi innsikt i effektene av endret 5-HT-aktivitet på elektrisk selvstimulering av hjernen og intravenøs selvadministrasjon av legemidler. Disse atferdene er under kontroll av mesoaccumbens DA-aktivitet (for gjennomgang, se Di Chiara, 1995 ) og kan forsterkes eller hemmes ved å redusere eller øke henholdsvis 5-HT-nevrotransmisjon [elektrisk hjernestimulering ( Poschel og Ninteman, 1971 ; Katz og Carroll, 1977 ; Montgomery et al., 1991 ; Olds og Yuwiler, 1992 ; Fletcher et al., 1995 ) og intravenøs selvadministrasjon av legemidler ( Carroll et al., 1990a , b ; Loh og Roberts, 1990 ; Richardson og Roberts, 1991 )]. Det finnes imidlertid en nylig rapport som viser at stimulering av 5-HT1B- reseptorsubtypen faktisk kan forsterke kokainforsterkning og dermed selvadministrasjonsatferd av kokain ( Parsons et al., 1998 ). Ikke desto mindre tyder de nåværende funnene på et sentralt sted som kan mediere de undertrykkende effektene av 5-HT på selvstimulering og -administrasjonsatferd. Dermed kan LHA₂A₃5 - HT være en viktig faktor å vurdere når man utvikler strategier for behandling av rusmisbruk.
Konklusjonen er at ekstracellulær DA i NAcc økte under kopulasjon, men deretter minket etter ejakulasjon. Økning av LHA A 5-HT via omvendt dialyse reduserte ekstracellulær DA under både basale forhold og kopulasjon. Disse dataene, sammen med tidligere funn ( Lorrain et al., 1997 ), antyder at LHA A 5-HT utøver hemmende kontroll over kopulasjon, delvis ved å hemme frigjøring av NAcc DA etter ejakulasjon. Denne forskningen har viktige kliniske implikasjoner for de som tar SSRI-antidepressiva, hvis viktigste bivirkninger er svekkelse av ejakulasjons- og orgasmisk evne og redusert libido. Den antyder også et sentralt sted der 5-HT kan utøve hemmende kontroll over annen motivert atferd.
Fotnoter
- Mottatt April 9, 1999.
- Akseptert Juni 11, 1999.
-
Denne undersøkelsen ble støttet av National Institute of Mental Health Grant MH40826 til EMH
Korrespondanse skal rettes til Dr. Elaine M. Hull, Psykologisk Institutt, State University of New York i Buffalo, Buffalo, NY 14260.
Dr. Lorrain sin nåværende adresse: Department of Psychiatry, University of Chicago, MC 3077, 5841 South Maryland Avenue, Chicago, IL 60637.
Dr. Matuszewichs nåværende adresse: Institutt for psykiatri, Case Western Reserve University, 11100 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44106-5000.
- Copyright © 1999 Society for Neuroscience