| J Psykiatri Neurosi. 2011 mars; 36 (2): 78-86.
gjør jeg: 10.1503 / jpn.100057 |
PMCID: PMC3044191 |
opphavsrett © 2011 Canadian Medical Association
Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, og Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD
Dean, Berk - Psykisk helseforskningsinstitutt, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Institutt for kliniske og biomedisiske fag, Barwon Health, University of Melbourne, Geelong; Berk - Youth Health Orygen Research Center, Parkville, og School of Medicine, Fakultet for helse, medisin, sykepleie og adferdsvitenskap, Deakin University, Geelong, Victoria, Australia
Korrespondanse til: Dr. O. Dean, Mental Health Research Institute, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australia; e-post: [e-postbeskyttet] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} fangst (e) {} // ->
Mottatt mars 30, 2010; Revidert juni 2, 2010; Revidert juni 22, 2010; Godtatt juni 24, 2010.
Abstrakt
Det er et ekspansivt forskningsområde som undersøker fordelene med alternativer til dagens farmakologiske terapier i psykiatrien. N-acetylcystein (NAC) fremstår som et nyttig middel i behandlingen av psykiske lidelser. Som mange terapier er den kliniske opprinnelsen til NAC langt fjernet fra den nåværende bruken i psykiatrien. Mens mekanismene til NAC bare begynner å bli forstått, er det sannsynlig at NAC utøver fordeler utover å være en forløper til antioksidant, glutation, modulerende glutamatergiske, neurotrope og inflammatoriske veier. Denne anmeldelsen skisserer dagens litteratur om bruk av NAC i lidelser, inkludert avhengighet, tvangs- og groomsforstyrrelser, skizofreni og bipolar lidelse. N-acetylcystein har vist lovende resultater i populasjoner med disse forstyrrelsene, inkludert de i hvilke behandlingseffektiviteten tidligere har vært begrenset. Det terapeutiske potensialet for denne acetylerte aminosyren begynner å dukke opp innen psykiatrisk forskning.
Historisk bruk av N-acetylcystein
N-acetylcystein (NAC) har blitt brukt som en antioksidant forløper til glutation (y-glutamylcysteinylglycin, GSH) ved behandling av overdosering med paracetamol i mer enn 30 år.1 Som det blir forstått om NACs handlinger, har de kliniske bruksområdene også utvidet seg. N-acetylcystein er nå mye brukt som en mukolytisk og i behandlingen av HIV, og den har rapportert effekt i kronisk obstruktiv lungesykdom og kontrast-indusert nefropati.2 Spesielt for hjernesykdommer, har NAC blitt testet med noe effekt hos pasienter med Alzheimers sykdom.3 Den nåværende vurderingen vil utforske NACs rolle i behandlingen av psykiatriske forhold og mulige mekanismer til fordel for disse lidelsene.
Rolle i oksidativ homeostase
Bruk av NAC ved gjenoppretting av GSH-nivåer er godt etablert (Fig. 1). Glutation er den primære endogene antioxidanten. Glutation nøytraliserer reaktive oksygen- og nitrogenarter fra cellen gjennom både direkte og indirekte rensing. Som den mest omfattende og allestedsnærværende antioksidant, er det ansvarlig for å opprettholde den oksidative balansen i cellen. Dette skjer gjennom både direkte fjerning av reaktive arter gjennom dannelsen og nedbrytningen av addukter og katalyseres også av glutationperoxidase (GPx) i en nikotinamidadieninukleotidfosfat (NADPH) -avhengig reaksjon. Den resulterende oksyderte glutation reduseres deretter med glutationreduktase for å starte syklusen igjen.4 Glialceller inneholder mye høyere nivåer av GSH enn nevronceller og støtter nevron-GSH-produksjon. Astrocytter frigjør GSH i det ekstracellulære rommet og y-glutamyltranspeptidase bryter ned GSH til et cystein-glycin dipeptid og glutamat. Dipeptidet hydrolyseres til glycin og cystein, og alle 3-aminosyrer er da tilgjengelige for nevron-GSH-syntese. Neuronal GSH-produksjon antas å være primært mediert av astrocytisk GSH-frigivelse, og astrocytisk GSH-produksjon er ratebegrenset av cystein og enzymet glutamat-cystein-ligase.4,5
|
|
Fig. 1
Virkningsmekanismer for N-acetylcystein (NAC). Øverst til bunn: Økt aktivitet av cystin-glutamat-antiporter resulterer i økt aktivering av metabotrope glutamatreseptorer på hemmende neuroner og letter vesikulær dopaminfrigivelse; (mer …) |
I tillegg til å gi cystein til GSH-produksjon, har NAC vist seg å skavne oksidanter direkte, spesielt reduksjonen av hydroksylradikalet, · OH og hypoklorsyre.6
Oral administrering av GSH alene gjør ikke GSH-nivåene tilstrekkelig til rette. Det hydrolyseres raskt av leveren og tarmen,7 og penetrasjon gjennom blod-hjernebarrieren er dårlig. Tilsvarende har oral administrering av L-cystein også vist seg å ha liten effekt på hjernens GSH-nivå på grunn av første-pass metabolisme.8-10 Oral NAC-administrasjon resulterer i økte plasmastysteinnivåer, noe som til slutt fører til økning i plasma GSH.11,12 N-acetylcystein har vist seg å lykkes med å trenge inn i blod-hjernebarrieren og øke hjernens GSH-nivå i dyremodeller,13-15 som kan være relevant for psykiatri, der det har blitt vist endringer i hjernen GSH og andre redoksveier.
Interaksjon med inflammatoriske mediatorer
Endringer i pro- og antiinflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin (IL) -6, IL-1β og tumor nekrosefaktor (TNF) -a, er rapportert hos populasjoner med depresjon, og i mindre grad bipolar lidelse og schizofreni.16,17 Disse inflammatoriske cytokiner er potensielle bidragsytere til den underliggende patofysiologien til disse lidelsene. N-acetylcystein har vist seg å ha antiinflammatoriske egenskaper (Fig. 1) som er knyttet til oksidative veier, noe som kan gi en annen potensiell virkningsmekanisme i fordelene ved NAC i psykiatrien.
N-acetylcystein har vist seg å redusere IL-6-nivåene i hemodialysepasienter,18 Selv om ingen endring i disse nivåene ble rapportert etter NAC-behandling i en rottemodell av traumatisk hjerneskade.19 Omvendt ble økt TNF-a og IL-1β nivåer redusert etter NAC-behandling i rotte-modeller av både traumatisk hjerneskade og fokal cerebral iskemi.19,20 N-acetylcystein har også vist seg å forbedre resultatene i lipopolysakkaridmodeller av betennelse. Forbehandling med NAC forhindret oksidativ stress og tap av langvarig potensiering etter eksponering for prenatal betennelse.21 Videre resulterer lipopolysakkaridbehandling i inhibert oligodendroglial celleutvikling og myelinering som blir dempet ved NAC-administrasjon i rotteblandede glialkulturer.22
Reduksjonene i inflammatoriske cytokiner ved NAC-behandling kan være en potensiell mekanisme som NAC modulerer symptomene på psykiatriske lidelser. Dette kan være direkte assosiert med den inflammatoriske banen, eller arbeide gjennom oksidative prosesser assosiert med betennelse. Ytterligere forskning er nødvendig for å belyse disse mekanismene.
Effekter på nevrotransmisjon
glutamat
I tillegg til effektene på oksidativ balanse, har endringer i cysteinnivåer også blitt vist å modulere nevro-senderveier, inkludert glutamat og dopamin (DA; Fig. 1).23,24 Cysteine assisterer i reguleringen av neuronal intra- og ekstracellulær utveksling av glutamat gjennom cystin-glutamat-antiporteren. Mens denne antiporteren er allestedsnærværende gjennom alle celletyper, er det i hjernen fortrinnsvis plassert på glialceller.25 Dimeren, cystin, tas opp av astrocytter og byttes ut til glutamat, som frigjøres til det ekstracellulære rommet. Dette gratis glutamatet ser ut til å stimulere hemmende metabotrope glutamatreseptorer på glutamatergiske nerverterminaler og derved redusere synaptisk frigjøring av glutamat.26 Gitt dette forholdet, kan mengden cystein i systemet samt tilbakemeldingen via GSH-produksjonen av nevroner direkte regulere mengden av glutamat tilstede i det ekstracellulære rommet. Videre har GSH i seg selv vist seg å potensere hjernens N-metyl-d-aspartatreseptorrespons på glutamat hos rotter.27,28 Endringer i nivåene av neuronal GSH kan ikke bare endre tilgjengelige glutamatnivåer, men har også direkte konsekvenser for glutamatergisk funksjon.
dopamin
I tillegg til modulerende glutamatnivåer gjennom cystin-glutamat-antiporteren, har NAC også vist seg å endre DA-frigjøring. Etter amfetaminbehandling til rotte striatalskiver, har NAC vist seg å lette vesikulær DA-frigivelse ved lave doser i striatalneuroner og hemme frigivelse ved millimolære konsentrasjoner.29 I aper har NAC vist seg å beskytte mot reduksjoner i DA-transportnivåer etter gjentatt administrering av metamfetamin,30 foreslår en mekanisme hvorved økt DA-frigjøring ble lettet i den forrige studien. Glutathion har også blitt vist å øke glutamatagonist-fremkalt DA-frigivelse i mus-striatale nevroner.23
Bruk i psykiatri
Det er en voksende litteratur litteratur som undersøker bruken av NAC i behandlingen av psykiatrisk sykdom. Det er foreløpig bevis på den potensielle fordelen av NAC i et bredt spekter av lidelser. Mange av disse lidelsene har begrensede behandlingsalternativer eller suboptimale resultater med dagens behandlinger. Den nåværende vurderingen skisserer den kliniske bruken av NAC i psykiatrien (sammendrag i Tabell 1).
| Tabell 1
Sammendrag av kliniske funn av N-acetylcystein (NAC) behandling i psykiatrisk sykdom |
Avhengighet
Det er en overflod av litteratur som indikerer glutamatergiske abnormiteter i avhengighet.47,48 Mer nylig er det fremkommende data som tyder på en rolle av oksidativt stress i patofysiologien av avhengighet av misbruk.32,49-51 Forskning har utforsket moduleringen av glutamatergiske veier ved NAC i prekliniske modeller.52,53 N-acetylcystein har vist seg å reversere nedgangen i cystin-glutamatutveksling gjennom cystin-glutamat-antiporteren og derved bistå i restaurering av glutamatergiske veier i avhengighet.32,52 Disse egenskapene har gjort det til et potensielt potensial for behandling av avhengighet. Mye av følgende litteratur er basert på små kliniske studier, ikke-randomiserte kohorter eller saksrapporter, men er tilstrekkelig lovende å foreslå behovet for større godt utformede studier.
Marijuana avhengighet
En nylig studie av Grey og kolleger31 undersøkte bruken av NAC (2400 mg / d) i en åpen studie av 24-avhengige marihuana-brukere som rapporterte interesse for å redusere bruken av dem. Etter behandling rapporterte brukerne reduksjoner i dager / ukers bruk og "antall treff." Omvendt endret urin-cannabinoidtiltakene ikke signifikant i løpet av behandlingsperioden, selv om forfatterne sier at urin-cannabinoidnivåer i 13-brukere var høyere enn deteksjonsområdet av testen, og gir dermed tvetydige resultater vedrørende nedgang i bruk. I tillegg til total bruk ble rapportert reduksjon av rapportert kompulsivitet, følelsesmessighet og målbevissthet angående marihuana bruk (målt med Marijuana Craving Questionnaire), som gjenspeiler en forbedring i 3 av 4-domenene i skalaen.31
Nikotinavhengighet
N-acetylcystein har også blitt undersøkt som en behandling for nikotinavhengighet. I tillegg til moduleringen av glutamat for å redusere trang og belønningshendelser, kan NAC ha en rolle som en antioksidant i en lidelse der oksidativt stress er markert. Det har vært 1 placebokontrollert studie (n = 29) som undersøker 2400 mg / dag av NAC som behandling for tobakkstop.32 Denne studien registrerte deltakerens vurderinger av bruk og krav samt biokjemiske tiltak for å bekrefte rapportert bruk. Det var ingen signifikant forskjell i antall sigaretter røkt eller karbonmonoksidnivå mellom NAC og placebogrupper. Behandlingsadministrasjon og bivirkninger ble ikke rapportert. Forfatterne bemerket at alkohol var en signifikant kovariat, og etter fjerning av 2-avvikere basert på alkoholforbruk og resulterende nikotinbruk var det bare en posthoc trend mot redusert antall sigaretter røkt i NAC-gruppen, og dette stemte ikke overens med redusert karbonmonoksydnivå. På grunn av utelukkelse av deltakere fra analysen og variabiliteten av prøven med hensyn til fremmede faktorer som alkoholbruk, var prøvestørrelsen på denne studien for liten til å gi endelige konklusjoner.
Det er en annen liten skala som spesifikt omfattte røykere som ikke hadde tenkt å avslutte de undersøkte biomarkører hos røykere etter NAC-behandling.33 Resultatet av studien var å vurdere effekten av NAC på de skadelige biofysiske aspektene ved røyking. Deltakere ble randomisert til placebo eller NAC (1200 mg / d) grupper og behandlet i 6 måneder. Studien viste at i NAC-gruppen var det reduseringer i lipofile DNA-addukter mellom baseline og sluttpunkt. Også 8-OH-dG-nivåene ble redusert både mellom baseline og sluttpunkt, og sammenlignet med placebogruppen. Disse dataene indikerer en reduksjon i DNA-skade i løpet av studien. I tillegg var det et redusert antall mikronukleider tilstede i munnslimhinn i NAC-gruppen etter behandling sammenlignet med baseline.
kokain avhengighet
I en liten crossover studie (n = 13), designet for å bestemme toleranse og sikkerhet, ble deltakerne (for tiden avstå fra kokainbruk) gitt 2400 mg NAC eller placebo over 2 dager.34 Fire dager senere ble deltakerne krysset over til den alternative armen. Mens det ikke var noen mellomgruppeendring i reduksjon av trang i forhold til placebo, viste gruppenanalysen at NAC-gruppen hadde en betydelig reduksjon i krav, uttak og selvrapportert bruk sammenlignet med baseline, som ikke ble sett i placebo gruppe. Mens denne studien ikke hadde til hensikt å undersøke effekten, ble det funnet et signal som ga noen bevis for å rettferdiggjøre videre forskning.
I en oppfølgingsstudie ble en lignende prøve behandlet med 2400 mg NAC.35 Resultatene av denne studien viste at, basert på cue-reaktivitet lysbilder, reduserte NAC ønsket og interesse for kokain, og også redusert mengden tid brukt på å se på kokainrelaterte lysbilder.
Etter disse studiene fortsatte denne forskergruppen å gjennomføre en større åpen prøve med NAC ved bruk av 3 doser over 4 uker.36 I utgangspunktet fikk 8-deltakere 1200 mg / dag av NAC. Etter etablering av toleranse ved denne dosen fikk 9-deltakerne 1800 mg / dag NAC, og til slutt fikk 6-deltakerne 3600 mg / dag av NAC. Selv om det ikke var statistisk signifikant, fant denne studien reduksjoner i mengden brukt på kokain, antall bruksdager og forbedringer basert på kokain selektiv alvorlighetsvurdering. Forskerne bemerket at denne studien var underpowered og krevde en placebo-kontrollert design for å gjøre konkrete påstander om effekten av NAC i behandlingen av kokainavhengighet. Tatt i betraktning disse resultatene, er det nødvendig med større godt utformede forsøk.
Patologisk gambling
I en åpen studie som involverer 29-deltakere med en bekreftet patologisk avhengighet til gambling, Grant og kolleger37 administrert 1800 mg (titrert dose) NAC over 8 uker. En randomisert forsøk på 13-respondenter ble deretter utført i løpet av de følgende 6-ukene (konstant dose 1800 mg / kg NAC sammenlignet med placebo). Under den åpne studien opplevde 16-deltakerne betydelige reduksjoner i gamblingadferd. Av dem ble 13 enige om å delta i den randomiserte studien. Etter ytterligere 6-uker med NAC-behandling ble 83% av NAC-gruppen fortsatt ansett som respondenter, med bare 28% i placebogruppen.
Tvangstanker
Likheter eksisterer blant hjernegrupper som er involvert i avhengighet og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), inkludert kjernen accumbens og anterior cingulate cortex.54,55 Det har vært rapporter om oksidativ stress i populasjoner med OCD, inkludert økt lipidperoksydasjon;56-59 redusert vitamin E,58 katalase, GPx og selen;59 økt superoksid dismutase;59 og endringer i total oksidativ status.60 Noen av disse endringene har vært knyttet til symptom alvorlighetsgrad.57,59
Standard første linje behandlinger for OCD inkluderer vanligvis en kombinasjon av serotonin reuptake inhibitors (SRIs) og psykoterapi. Mens det er noen effekt med denne behandlingsregimet, er opptil 20% av individer med OCD behandlingsresistent og har liten fordel.61 Det er noen bevis for å foreslå glutamatergiske abnormiteter hos personer med OCD; Det er imidlertid nødvendig med ytterligere karakterisering for å avgjøre om dette er en primær, kausal effekt eller et biprodukt av hypermetabolisme og endret nevrotransmisjon i andre veier.62
For tiden er det bare 1 saksrapport om bruk av NAC hos pasienter med OCD.38 Denne rapporten viste merkbare fordeler hos en person som var behandling-ildfast. Deltakeren opplevde delvis nytte av behandling med fluvoxamin, og fortsatt fluvoxamin under en 13-ukers prøve med 3 g NAC (inkludert dosetitrering til 3 g). I løpet av forsøket ble deltakeren bedre på både Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale og Hamilton Rating Scale for Depresjon score. Fortsatt behandling med fluvoxamin og NAC førte til dramatiske forbedringer i kontroll av kompulsiv vask og tvangsmessig utløser.
Trichotillomania og grooming lidelser
En spektral relasjon mellom OCD og trichotillomania (TTM) er beskrevet, og det er rapportert effekt av SRI i TTM, som med OCD.63 Imidlertid er responsen på behandling med SRI i individer med TTM inkonsekvent.64 Sammenligninger mellom TTM og vanedannende lidelser er også gjort, gitt at impulsivitet og dysfunksjonelle belønningsveier kan være operative i begge typer lidelser, og det har vært noen fordeler ved behandling av TTM med opioidantagonister.65 Trichotillomania kan ha en heterogen natur, med en undergruppe mer lik OCD og en annen undergruppe som mer ligner på avhengighet.66 To case-studier foreslo fordeler av NAC-behandling hos personer med TTM.39 Den første involvert en 28-årig mann og den andre en 40-årig kvinne. Disse forfatterne rapporterte at 1800 mg NAC (titrert over en periode på flere uker) forbedret hårtrekking.
Det har vært 1 dobbeltblind, placebokontrollert studie av NAC for behandling av TTM.40 I denne studien ble 50 individer (45 kvinner og 5 menn) gitt 1200 mg NAC eller placebo i 6 uker, etterfulgt av ytterligere 6 uker med 2400 mg NAC eller placebo. Halvparten av prøven tok samtidig medisiner, inkludert SRI, serotonin-noradrenalinopptakshemmere og stimulanter. Fire deltakere ble gjennomgått psykoterapi. N-acetylcystein ble administrert i kombinasjon med disse behandlingene. I løpet av studien ble NAC-behandling funnet å redusere symptomer på TTM sammenlignet med placebo. De fleste (88%) av deltakerne fullførte 12-ukens studiet. Effekter av behandling ble observert i uke 9 og fortsatte gjennom resten av studien. Samlet syntes NAC å være effektiv i behandlingen av TTM.
I tillegg til TTM foreslår lovende foreløpige resultater behovet for kontrollerte studier i andre groomsforstyrrelser, inkludert spikebiting og hudplukking.39,41 En saksrapport ble publisert angående en person med både TTM og neglelitende atferd, i hvem neglebitt opphørte etter 9 uker med NAC-behandling.39 Deltakeren gikk tilbake etter en hiatus i behandling, men gjenoppretting av NAC resulterte i en remisjon av symptomer.39 En serendipitøs oppdagelse av fordelene ved NAC-behandling i reduksjon av neglebit i en studie som først og fremst har undersøkt NAC (2000 mg / d) i behandlingen av humørsykdommer, er rapportert.41 Tre deltakere som tok NAC, rapporterte signifikant reduksjon i neglebitning i løpet av 6-månedens behandling. Alle 3-deltakerne var fortsatt avholdende fra neglebittende 1 måned etter at NAC ble avsluttet.
Endelig er det en saksrapport om hudplukking og NAC-behandling.39 I en kvinne som ikke fikk farmakologisk inngrep, ble 600 mg / dag av NAC administrert. I løpet av de påfølgende 4-ukene ble dosen økt til 1800 mg / dag, hvoretter både oppmuntring og faktisk oppførsel med hensyn til hudplukking hadde fullstendig overført.
Schizofreni
Dopaminerge abnormiteter har historisk sett vært i forgrunnen som forskningsmål for schizofreni, selv om alle andre store nevrotransmittersystemer, inkludert y-aminosmørsyre, serotonin, acetylkolin, glutamat og noradrenalin, også har vært involvert.65 Økt dopaminerg metabolisme i striatum er rapportert. Denne hyperdopaminerge tilstanden har vist seg å reversere korrelere med hypodopaminergia i prefrontal cortex. Disse endringene antas å mediere endringer i ledende funksjon og mange av de positive symptomene på lidelsen.
I populasjoner med schizofreni er det rapportert dysfunksjon i glutamatmetabolismen og redusert glutamatnivå i pre-frontal cortex.68 Tilsetningen av cystein har vist seg å modulere glutamatnivåer gjennom glutamat-cystinbytter, og GSH har vist seg å modulere bindingen av glutamat til N-metyl-d-aspartatreceptorer.69 N-acetylcystein kan være gunstig i behandlingen av schizofreni ved å målrette både oksidativt stress og glutamatergisk dysfunksjon, noe som tyder på at fenotypen er et resultat av interaksjoner av flere nevrotransmitterveier70 som samhandler med oksidative og inflammatoriske systemer, som dessuten er involvert i uorden.
Det er en ekspansiv kropp av bevis som tyder på at oksidativt stress oppstår hos individer med schizofreni, og det er koblinger mellom oksidativ stresssymbolets alvorlighet og diagnostisk subtype.45,71-74 Hvorvidt effektene er synkron med endret nevrotransmission eller resultatet av disse abnormalitetene, krever videre forskning. Bevis for en rolle oksidativ stress i populasjoner med schizofreni inkluderer polymorfier i viktige GSH-pathegener og endrede nivåer av antioksidanter (med sammenheng mellom nivåer og alvorlighetsgrad av symptomer).75 Oksidativt stress kan føre til endringer i lipidmembraner, mitokondriell dysfunksjon og endringer i DNA og proteiner. Hos personer med schizofreni antas det at mens det er få endringer i nevrale celllegemer, kan forbindelser og dendritisk spiring bli påvirket. Dette er en potensiell mekanisme hvor oksidativt stress er involvert i denne lidelsen. Tilsvarende har endringer i mitokondriell funksjon blitt rapportert, og koblingen til energiproduksjon kan gi en anelse om den underliggende patologien til schizofreni. Dessuten begynner forbindelsene mellom oksidativt stress og nevrotransmisjon i psykiatriske sykdommer å bli identifisert.
En storstilt studie som undersøker NAC som en tilleggsbehandling for schizofreni, er utført,42 som brukte en 1000 mg, bi-daglig diett (sammenlignet med placebo) i tillegg til eksisterende medisinering i løpet av 6 måneder. I alt deltok 140-deltakere i denne dobbeltblindede, placebokontrollerte, randomiserte studien. Av disse fullførte 60% 6-måneders behandlingstest. Forbedringer ble sett i de negative symptomene, målt på Positive and Negative Symptoms Scale. Videre ble forbedringer i global funksjon og forbedrede unormale bevegelser, særlig akathisi, også rapportert. Disse effektstørrelsene var moderate, og forbedringer gikk tapt 1 måned etter seponering av behandlingen. Denne prøven ble ansett som behandling ildfast, med gjennomsnittlig varighet av sykdom som var 12 år og mer enn 60% av deltakerne medisinert med clozapin. Gitt dette er utfallet av tillegget av NAC bemerkelsesverdig. Gastrointestinale bivirkninger ble oftest rapportert; NAC og placebo-gruppene varierte imidlertid ikke statistisk.
Disse funnene ble videre støttet av kvalitativ analyse av deltakerens data. I denne rapporten ble en kvalitativ analyse av pasientrapporter og kliniske observasjoner utført på en blindet måte, ved hjelp av en ny metodikk, og NAC- og placebogruppene ble sammenlignet. Nye temaer viste at deltakerne behandlet med NAC viste forbedringer i innsikt, selvbehag, sosial interaksjon, motivasjon, volisjon, psykomotorisk stabilitet og stabilisering av stemningen.76 I en del av den primære studien syntes NAC å modulere auditiv sensorisk behandling, målt ved å bruke mismatch negativitet, en markør for glutamatergisk funksjon og en endophenotype av psykose. Sammenlignet med sunne kontroller ble det vist at personer med schizofreni hadde redusert mismatch negativitet ved baseline. Etter 8-uker med NAC-behandling (2000 mg / d) ble mismatch negativitet vist å forbedre signifikant.12 En nylig saksrapport har også vist signifikante forbedringer i symptomer etter 600 mg / dag med NAC i en ung kvinne med behandlingsresistent schizofreni. Imidlertid er det ikke gitt detaljer om total behandlingstid.43
Bipolar lidelse
Endringer i oksidativ metabolisme har også blitt beskrevet i populasjoner med bipolar lidelse.61,77 På samme måte som skizofreni, endringer i antioksidantnivåer, økte markører av lipidperoksydasjon og proteinkarbonylering, er alle rapportert. Disse endringene ser ut til å være relatert til tilstand, spesielt i mani, hvor økt oksidativt stress synes å være tydelig. Dette er kongruent med rapporter om hyperdopaminerge tilstande under maniske episoder.46 Videre er det også funnet koblinger mellom oksidativ status og sykdomsvarighet.78
En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie av NAC i 75-deltakere med bipolar lidelse ble utført.44 Denne 6-månedsprøven involvert tillegg av 2000 mg / d av NAC eller placebo til behandling som vanlig. I løpet av 6-månedsperioden var det ingen forskjell mellom grupper i drop-out-priser, med 64% av den totale prøven som fullførte prøven. Vurderingspoeng på Montgomery-Åsberg Depresjon Rating Scale (MADRS) og Bipolar Depresjon Rating Scale viste store reduksjoner i depressive symptomer (ca. 9 poeng på MADRS mellom NAC og placebo grupper ved sluttpunktet). Akin til schizofreniforsøket ble forbedringer sett på globale forbedringer, alvorlighetsgrader og funksjonsskalaer; Disse effektene var imidlertid proporsjonalt større, med store effektstørrelser på de fleste tiltak. Igjen, etter seponering av NAC-behandling, var det en konvergens med score mellom NAC- og placebogruppene, som viste tap av fordel etter utvasking.
Diskusjon
N-acetylcystein synes å være lovende i behandlingen av flere psykiatriske lidelser. Mange av de diskuterte psykiatriske lidelsene har kun vist foreløpige opplysninger om effekten av NAC i behandlingen, og videre forskning er nødvendig. NAC ser imidlertid ut til å være et lovende terapeutisk mål og gir et vindu for behandlingsmuligheter i et felt der nåværende behandlinger er begrenset eller har vært suboptimal.
Den tilsynelatende mangel på spesifisitet av NAC i første studier er spennende og antyder at den kan være rettet mot veier som er vanlige på tvers av lidelser; oksidativt stress ser ut til å være et ganske uspecifikt funn i en rekke psykopatologier, og dysregulering av glutamat, inflammatoriske veier og DA er også rapportert på samme måte. Gitt at dagens diagnostiske systemer er fenomenologisk baserte, og at det i en annen bransje ikke er fenomenologi og patofysiologi lineært forbundet, kan dette gjenspeile en egenbegrensning av vårt klassifikasjonssystem. Dette er opplyst av det faktum at det er omfattende overlapping av andre behandlinger og biomarkører på tvers av lidelser. Som bevismaterialet er foreløpig foreløpig for mange lidelser, da bevisbase utvides, er det mulig at effekten vil synes å være større i noen områder enn andre. I tillegg forblir den nøyaktige dosen av NAC endelig definert. Dosefunnstudier kan vise større effekt ved høyere doser eller lik effekt ved lavere doser. Mens toleranseprofilen til NAC virker god, må det understrekes at det ikke er noe omfattende bevisgrunnlag for lengre bruk. Noen bivirkninger, som for eksempel lungehypertensjon, rapporteres i svært høydose dyreforsøk, men har ikke blitt sett i menneskelige studier.79 Mens NAC ser ut til å være antiepileptisk ved lave doser,80 anfall er rapportert ved overdosering.81 Vik er nødvendig.
Gitt at mange av disse forstyrrelsene har mange interaksjonelle potensielle patofysiologiske veier, er det nødvendig med ytterligere forskning for å bestemme hvordan NAC utøver fordeler. Bio-markør og neuroimaging plattformer har kapasitet til å belyse disse problemene. I forstyrrelser som avhengighet har glutamat vært den primære kandidaten for virkningsmekanismen, mens i skizofreni og humørsykdommer har GSH-hypotesen vært den som postulerte som å forklare virkemekanismen til NAC. Imidlertid, gitt interaksjonen mellom glutamat, den mest omfattende nevrotransmitteren og andre nevrotransmitterveier, inkludert DA og serotonin, kan enkeltpersoner med lidelser som depresjon og schizofreni dra nytte av indirekte modulering av disse veiene gjennom endringer i glutamatergisk funksjon. En vanlig kobling i behandlingseffekt kan være oksidativt stress, som har vist seg å bli endret i de fleste av disse forstyrrelsene. Men i kokainavhengighet har det meste av forskningen fokusert på virkningsmekanismer implisert moduleringen av cystin-glutamat antiporteren ved NAC som den mest sannsynlige årsaken til fordel.26,82,83 Mens det er likheter over disse forstyrrelsene med endringer i oksidativ biologi og nevrotransmisjon, og endringer i glutamatavhengig langsiktig potensiering og nevonal plastisitet,84 kanskje heterogeniteten til de underliggende patologiene, spesielt i hjernegrupper implisert, kan føre til åpenbaring av forskjellige handlinger av NAC avhengig av lidelsen.
På samme måte kan moduleringen av inflammatoriske veier også spille en rolle i fordelene som ses etter NAC-behandling. Rollen av betennelse i depresjon har fått størst oppmerksomhet; Imidlertid er inflammatoriske veier implisert i etiologien til andre lidelser, slik som skizofreni. Som med de atypiske antipsykotika, som har nye data som viser et mangfold av virkningsmekanismer, inkludert betennelse,85 hjerneavledet nevrotrofisk faktor86 og oksidativt stress,87 Effekt kan vise seg å være en summativ interaksjon av effekter på ulike veier.
Samlet sett er dette usannsynlige terapeutiske verktøyet impliserende nye veier som levedyktige terapeutiske mål. Dette åpner veien for utvikling av andre rasjonelle, hypotesebaserte behandlinger. Den NAC virker trygg, tolerabel og rimelig og er lett tilgjengelig, legger til sin interesse.
Fotnoter
Konkurrerende interesser: Dette arbeidet ble delvis støttet av et australsk nasjonalt helsemessig forskningsråd (OD og MB, NHMRC No. 509109) og et Melbourne Research Scholarship (FG) til University of Melbourne. Dr. Berk erklærer å ha vært konsulent for AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag og Servier; hans institusjon har mottatt tilskudd fra Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma og Servier; Han har mottatt honorarer fra Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay og Wyeth; og han har reisefinansiering fra Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth og Pfizer.
Bidragsytere: Drs. Dean og Berk designet studien. Dr. Dean kjøpte dataene og analyserte det med Drs. Giorlando og Berk. Alle forfattere skrev og gjennomgikk artikkelen og godkjente publikasjonen.
Referanser
1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophenforgiftning: en saksrapport om bruk av acetylcystein. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964-7 [.PubMed]
2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-acetylcystein for antioxidantbehandling: farmakologi og klinisk nytte. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8: 1955-62 [.PubMed]
3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrollert studie av N-acetylcystein til pasienter med sannsynlig Alzheimers sykdom. Neurology. 2001; 57: 1515-7 [.PubMed]
4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione baner i hjernen. Biol Chem. 2003; 384: 505-16 [.PubMed]
5. Meister A. Glutathion, ascorbat og cellulær beskyttelse. Kreft Res. 1994; 54 (Suppl): 1969s-75s [.PubMed]
6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. Antioksidantvirkningen av N-acetylcystein: dens reaksjon med hydrogenperoksid, hydroksylradikal, superoksid og hypoklorsyre. Gratis Radisk Biol Med. 1989; 6: 593-7 [.PubMed]
7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Den systemiske tilgjengeligheten av oral glutation. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667-9 [.PubMed]
8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Vedlikehold av glutationinnhold i isolerte hepatocytter. Biochem J. 1978; 170: 627-30. [PMC gratis artikkel][PubMed]
9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolisme av N-acetyl-L-cystein. Noen strukturelle krav til deacetylering og konsekvenser for oral biotilgjengelighet. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981-5 [.PubMed]
10. Borgström L, Kågedal B. Dosebasert farmakokinetikk av N-acetylcystein etter oral dosering til mennesker. Biopharm Drug Dispos. 1990; 11: 131-6 [.PubMed]
11. Holdiness MR. Klinisk farmakokinetikk av N-acetylcystein. Clin Pharmacokinet. 1991; 20: 123-34 [.PubMed]
12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P et al. Glutathionforløper, N-acetylcystein, forbedrer mismatch negativitet hos pasienter med skizofreni. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2187-99 [.PubMed]
13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapeutisk effekt av aorta-administrering av N-acetylcystein som et kjemisk beskyttelsesmiddel mot benmargstoksisitet etter intrakarotidadministrasjon av alkylatorer, med eller uten glutathionutarmning i en rottemodell. Kreft Res. 2001; 61: 7868-74 [.PubMed]
14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetylcystein hemmer uttømming av hjerneglutathion i rotter: implikasjoner for schizofreni [abstrakt] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.
15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Antioksidanterne alfalipoinsyre og N-acetylcystein-reversert minneverdigelse og hjernens oksidative stress i gamle SAMP8-mus. J Neurochem. 2003; 84: 1173-83 [.PubMed]
16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Det mononukleære fagocyttsystemet og dets cytokin-inflammatoriske nettverk i skizofreni og bipolar lidelse. Expert Rev Neurother. 2010; 10: 59-76 [.PubMed]
17. Dinan TG. Inflammatoriske markører i depresjon. Curr Opin Psykiatri. 2009; 22: 32-6 [.PubMed]
18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Effekt av oral N-acetylcysteinbehandling på plasma-inflammatoriske og oksidative stressmarkører i peritonealdialysepasienter: en placebokontrollert studie. Perit Dial Int. 2010; 30: 336-42 [.PubMed]
19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Inhibitorisk effekt på cerebral inflammatorisk respons etter traumatisk hjerneskade hos rotter: En potensiell nevrobeskyttende mekanisme for N-acetylcystein. Mediatorer Inflamm. 2008, 2008: 716458. [PMC gratis artikkel][PubMed]
20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Administrasjon av N-acetylcystein etter focal cerebral ischemia beskytter hjernen og reduserer betennelse i en rotte modell av eksperimentelle slag. J Neurosci Res. 2004; 76: 519-27 [.PubMed]
21. Lante F, Meunier J, Guiramand J et al. Sen N-acetylcysteinbehandling forhindrer underskuddene som induseres i avkom av dammer utsatt for immunforsvar under svangerskapet. Hippocampus. 2008; 18: 602-9 [.PubMed]
22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. Modulering av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-alfaaktivitet ved N-acetylcystein nedsetter inhibering av oligodendrocytutvikling i lipo-polysakkaridstimulerte blandede glialkulturer. J Neurochem. 2008, 105: 956-70. [PMC gratis artikkel][PubMed]
23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulering av [3H] dopaminfrigivelse med glutation i musstriatale skiver. Neurochem Res. 2007; 32: 1357-64 [.PubMed]
24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oksidativ nevronaldød forårsaket av glutamatopptakshemming i dyrkede hippocampale neuroner. J Neurosci Res. 2003; 71: 679-88 [.PubMed]
25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. Opprinnelsen og nevronfunksjonen av in vivo nonsynaptisk glutamat. J Neurosci. 2002; 22: 9134-41 [.PubMed]
26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Cystin / glutamatutveksling regulerer metabotrop glutamatreseptor presynaptisk inhibering av eksitatorisk overføring og sårbarhet for kokainsøk. J Neurosci. 2005, 25: 6389-93. [PMC gratis artikkel][PubMed]
27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutationinducert inhibering av Na + -avhengige og -hengige bindinger av L- [3H] glutamat i rottehjerne. Life Sci. 1986; 39: 2411-8 [.PubMed]
28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutation er en endogen ligand av rottehjerne N-metyl-D-aspartat (NMDA) og 2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionat (AMPA) reseptorer. Neurochem Res. 1997; 22: 1165-71 [.PubMed]
29. Gere-Paszti E, Jakus J. Effekten av N-acetylcystein på amfetaminmediert dopaminfrigivelse i rottehjernestriatalskiver ved ion-pair reversfase høyytelsesvæskekromatografi. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658-64 [.PubMed]
30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effekter av N-acetyl-L-cystein på reduksjon av hjerne dopamintransportører i ape behandlet med metamfetamin. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231-5 [.PubMed]
31. Grey KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcystein (NAC) hos unge marihuana-brukere: en åpen pilotstudie. Er j addict 2010, 19: 187-9. [PMC gratis artikkel][PubMed]
32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Rollen av cystin-glutamatutveksling i nikotinavhengighet hos rotter og mennesker. Biolpsykiatri. 2009, 65: 841-5. [PMC gratis artikkel][PubMed]
33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effekter av oral administrering av N-acetyl-L-cystein: en multimedisinstudie hos røykere. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11: 167-75 [.PubMed]
34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Sikkerhet og toleranse for N-acetylcystein i kokain-avhengige individer. Er j addict 2006, 15: 105-10. [PMC gratis artikkel][PubMed]
35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Er kokainbegrepet redusert med N-acetylcystein? Am J Psykiatri. 2007; 164: 1115-7 [.PubMed]
36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. En åpen prøve med N-acetylcystein til behandling av kokainavhengighet: en pilotstudie. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2007; 31: 389-94 [.PubMed]
37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcystein, et glutamatmodulerende middel, i behandlingen av patologisk gambling: en pilotstudie. Biolpsykiatri. 2007; 62: 652-7 [.PubMed]
38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetylcysteinforstørrelse i serotonin reuptake inhibitor refraktær obsessiv-kompulsiv lidelse. Psykofarmakologi (Berl) 2006; 184: 254-6. [PubMed]
39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetylcystein i behandlingen av groomsforstyrrelser. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227-9 [.PubMed]
40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcystein, en glutamatmodulator, ved behandling av trichotillomania: en dobbeltblind, placebokontrollert studie. Arch Gen Psykiatri. 2009; 66: 756-63 [.PubMed]
41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nail-biting ting? Effekten av N-acetylcystein på neglebitning. CNS Spectr. 2009; 14: 357-60 [.PubMed]
42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetylcystein som en glutationforløper for schizofreni - en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Biolpsykiatri. 2008; 64: 361-8 [.PubMed]
43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Nyttige virkninger av N-acetylcystein i behandlingsresistent skizofreni. World J Biol Psykiatri. 2009; 10: 626-8 [.PubMed]
44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetylcystein for depressive symptomer i bipolar lidelse - en dobbeltblind randomisert, placebokontrollert studie. Biolpsykiatri. 2008; 64: 468-75 [.PubMed]
45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutation: et nytt behandlingsmål i psykiatrien. Trender Pharmacol Sci. 2008; 29: 346-51 [.PubMed]
46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Forhøyet serum superoksyd dismutase og tiobarbitursyre-reaktive substanser i forskjellige faser av bipolar lidelse og i schizofreni. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2008; 32: 1677-81 [.PubMed]
47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamatoverføring i avhengighet. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 169-73. [PMC gratis artikkel][PubMed]
48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptasjoner i cystin-glutamatutveksling ligger under kokain-tilbakefall. Nat Neurosci. 2003; 6: 743-9 [.PubMed]
49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Cellulære og molekylære mekanismer involvert i neurotoksisitet av opioid og psykostimulerende legemidler. Brain Res Rev. 2008; 58: 192-208. [PubMed]
50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Korrelasjonen mellom tidlig alkoholavbruddssvikt og oksidativt stress hos pasienter med alkoholavhengighet. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2009; 33: 66-9 [.PubMed]
51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooksidativ / antioksidativ homeostase i heroinavhengighet og avgiftning. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393-8 [.PubMed]
52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Gjentatt N-acetylcystein-administrering endrer plastisitetsavhengige effekter av kokain. J Neurosci. 2007, 27: 13968-76. [PMC gratis artikkel][PubMed]
53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamatergiske forbindelser sarcosin og N-acetylcystein forbedrer prepulseinhiberingsunderskudd i metabotropiske glutamat 5-reseptor-knockout-mus. Psykofarmakologi (Berl) 2010; 209: 343-50. [PMC gratis artikkel][PubMed]
54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. En psykologisk og neuroanatomisk modell av obsessiv-kompulsiv lidelse. J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2008; 20: 390-408 [.PubMed]
55. Koob GF, Volkow ND. Neurokirurgi av avhengighet. Neuropsychopharmacology, farmakologi. 2010, 35: 217-38.
56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioksidant enzym aktivitet og malondialdehyd nivåer hos pasienter med obsessiv-kompulsiv lidelse. Neuropsychobiology. 2002; 46: 27-32 [.PubMed]
57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korrelasjon mellom lipidperoksidasjonsinducert TBARS-nivå og sykdoms alvorlighetsgrad i obsessiv-kompulsiv lidelse. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2009; 33: 363-6 [.PubMed]
58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Undersøkelse av friradikal metabolisme og antioksidant forsvarssystem elementer hos pasienter med obsessiv-kompulsiv lidelse. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2006; 30: 1039-42 [.PubMed]
59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selen og plasma malondialdehydnivåer og antioksidant enzymaktiviteter hos pasienter med obsessiv-kompulsiv lidelse. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2009; 33: 62-5 [.PubMed]
60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oksidativ ubalanse hos pasienter med obsessiv tvangssyndrom: En total vurdering av oksidant-antioxidantstatus. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2008; 32: 487-91 [.PubMed]
61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analyse av dose-respons forholdet mellom SSRI i obsessiv-kompulsiv lidelse. Mol psykiatri. 2010, 15: 850-5. [PMC gratis artikkel][PubMed]
62. Carlsson ML. På rollen av prefrontal cortex glutamat for antitetisk fenomenologi av obsessiv tvangssykdom og oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2001; 25: 5-26 [.PubMed]
63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologiske og kliniske oppdateringer på impulskontrollforstyrrelser: en kritisk gjennomgang. Eur Arch Psykiatri Clin Neurosci. 2006, 256: 464-75. [PMC gratis artikkel][PubMed]
64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J er Acad Dermatol. 2002, 46: 807-21. quiz 22-6. [PubMed]
65. Bloch MH. Trichotillomania over hele levetiden. J er Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009; 48: 879-83 [.PubMed]
66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Avhengig av å trekke hår? Hvordan en alternativ modell av trichotillomania kan forbedre behandlingen ut-come. Harv Rev Psykiatri. 2007; 15: 80-5 [.PubMed]
67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interaksjoner mellom monoaminer, glutamat og GABA i schizofreni: nye bevis. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237-60 [.PubMed]
68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergisk (N-metyl-D-aspartatreseptor) Hypofrontalitet i schizofreni: For lite juice eller en sviktet hjerne? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317-26 [.PubMed]
69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Modulering av glutamatreseptorfunksjoner med glutation. Neurochem Int. 2000; 37: 299-306 [.PubMed]
70. Carlsson A. Den nevrokemiske kretsløpet av schizofreni. Pharmacopsychiatry. 2006; 39 (Suppl 1): S10-4. [PubMed]
71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. En rolle for glutation i patofysiologien av bipolar lidelse og skizofreni? Dyremodeller og relevans for klinisk praksis. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965-76 [.PubMed]
72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Redusert glutationnivå og antioksidant enzymaktivitet hos ubehandlede og behandlede schizofrene pasienter. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2009; 33: 1178-83 [.PubMed]
73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oksidasjonsmekanismer i skizofreni og deres forhold til sykdomstype og symptomprofil. Psykiatri Clin Neurosci. 2009; 63: 693-700 [.PubMed]
74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oksidativt stress i psykiatriske lidelser: bevisbase og terapeutiske implikasjoner. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851-76 [.PubMed]
75. Carter CJ. Schizofreni-følsomhetsgener konvergerer på sammenhengende veier relatert til glutamatergisk overføring og langsiktig potensiering, oksidativt stress og oligodendrocyt-levedyktighet. Schizophr Res. 2006; 86: 1-14 [.PubMed]
76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kvalitative metoder i tidligfase medisinprøver: Data og metoder fra en prøve av N-acetylcystein i skizofreni. J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; [Epub foran utskrift]
77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oksidative stressmarkører i bipolar lidelse: en meta-analyse. J påvirker disord. 2008; 111: 135-44 [.PubMed]
78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosin og glutation antioksidant system hos pasienter i tidlig og sen fase av bipolar lidelse. J Psykiatri Neurosi. 2009, 34: 263-71. [PMC gratis artikkel][PubMed]
79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, et al. S-nitrosothioler signaliserer hypoksi-mimetisk vaskulær patologi. J Clin Invest. 2007, 117: 2592-601. [PMC gratis artikkel][PubMed]
80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Tilrettelegging av N-acetylcystein på den antikonvulsive effekten av natriumvalproat i mus. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521-2 [.PubMed]
81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus etter en massiv intravenøs overdose av N-acetylcystein som fører til intrakranial hypertensjon og død. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401-6 [.PubMed]
82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Blunted cystin-glutamat an-tiporter funksjon i nucleus accumbens fremmer kokain-indusert stoff søking. Neuroscience. 2008, 155: 530-7. [PMC gratis artikkel][PubMed]
83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-acetylcysteininducert blokkering av kokain-indusert gjeninnføring. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349-51 [.PubMed]
84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-acetylcystein reverserer kokain-indusert metaplasticitet. Nat Neurosci. 2009, 12: 182-9. [PMC gratis artikkel][PubMed]
85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Effekten av atypiske antipsykotika, perospiron, ziprasidon og quetiapin på mikroglialaktivering indusert av interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biolpsykiatri. 2008; 32: 42-8 [.PubMed]
86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Ekspresjon av hjernedannet nevrotrofisk mRNA i rottehippocampus etter behandling med antipsykotiske legemidler. J Neurosci Res. 2003; 71: 127-31 [.PubMed]
87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Langsiktige antipsykotiske behandlinger og crossover-studier hos rotter: Differensielle effekter av typiske og atypiske midler på ekspresjon av antioksidant enzymer og membran lipid peroksidering i rottehjerne. J Psykiatr Res. 2007; 41: 372-86 [.PubMed]