Uzależnienie: Choroba uczenia się i pamięci (2005)

Uzależnienie definiuje się jako kompulsywne używanie narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji. Cele osoby uzależnionej są zawężone do uzyskiwania, używania i odzyskiwania leków, pomimo niepowodzenia w życiu, choroby, ryzyka uwięzienia i innych problemów. Ważną cechą uzależnienia jest jego uporczywa uporczywość (1, 2). Chociaż niektóre osoby mogą same zaprzestać nałogowego używania tytoniu, alkoholu lub narkotyków, w przypadku dużej liczby osób, które są podatne na ataki zarówno z powodu czynników genetycznych, jak i nieinsenetycznych (3-5)uzależnienie okazuje się stanem opornym, przewlekłym i nawracającym (2). Głównym problemem w leczeniu uzależnień jest to, że nawet po długich okresach bez leczenia, również po ustąpieniu ostatniego symptomu wycofania, ryzyko nawrotu, często wytrącane przez sygnały związane z lekami, pozostaje bardzo wysokie. (6, 7). Gdyby tak nie było, leczenie mogło po prostu polegać na zablokowaniu uzależnionych osób w środowisku ochronnym, dopóki objawy odstawienia nie leżałyby wygodnie za nimi, wydając surowe ostrzeżenie o przyszłym zachowaniu i po zakończeniu.

Zaburzenia pamięci są często uważane za warunki związane z utratą pamięci, ale co, jeśli mózg pamięta zbyt wiele lub zbyt mocno rejestruje związki patologiczne? W ciągu ostatniej dekady, postępy w zrozumieniu roli dopaminy w uczeniu się związanym z nagrodą (8) przedstawili przekonujące argumenty za modelem uzależnienia opartym na "patologicznym uczeniu się", zgodnym z długoletnimi obserwacjami na temat zachowania uzależnionych osób (6). Ta praca, wraz z nowszymi analizami obliczeniowymi działania dopaminy (9, 10), zaproponował mechanizmy, dzięki którym leki i bodźce związane z narkotykami mogą osiągnąć ich siłę motywacyjną. Jednocześnie badania komórkowe i molekularne wykazały podobieństwa między działaniami uzależniających leków a normalnymi formami uczenia się i pamięci (11-14), z zastrzeżeniem, że nasza obecna wiedza na temat sposobu kodowania pamięci (15) i jak to trwa (15, 16) dalece nie jest kompletny dla żadnego systemu pamięci ssaków. Tutaj twierdzę, że uzależnienie stanowi patologiczną uzurpację neuronowych mechanizmów uczenia się i pamięci, które w normalnych warunkach służą kształtowaniu zachowań przetrwania związanych z pogoń za nagrodami i wskazówkami, które je przewidują. (11, 17-20).

Porwanie systemów neuronowych związanych z prowadzeniem nagród

Przetrwanie jednostek i gatunków wymaga od organizmów znalezienia i pozyskania potrzebnych zasobów (np. Pożywienia i schronienia) oraz możliwości kojarzenia się pomimo kosztów i zagrożeń. Takie naturalne cele związane z przetrwaniem działają jak „nagrody”, tj. Są realizowane z oczekiwaniem, że ich konsumpcja (lub skonsumowanie) przyniesie pożądane rezultaty (tj. „Poprawi sytuację”). Zachowania z satysfakcjonującymi celami zwykle trwają mocno do konkluzji i nasilają się z czasem (tj. Są pozytywnie wzmacniające) (21). Wewnętrzne stany motywacyjne, takie jak głód, pragnienie i podniecenie seksualne, zwiększają wartość zachęty związanych z celami wskazówek i obiektów celu, a także zwiększają przyjemność konsumpcji (np. Jedzenie smakuje lepiej, gdy jest się głodnym) (22). Zewnętrzne sygnały związane z nagrodami (bodźce motywujące), takie jak wzrok lub zapach potraw lub zapach estrowatej samicy, mogą inicjować lub wzmacniać stany motywacyjne, zwiększając prawdopodobieństwo złożonych i często trudnych sekwencji behawioralnych, takich jak żerowanie lub polowanie na żywność, zostanie doprowadzona do pomyślnego zakończenia, nawet w obliczu przeszkód. Sekwencje behawioralne zaangażowane w uzyskanie pożądanych nagród (np. Sekwencje zaangażowane w polowanie lub żerowanie) stają się nieuczone. W rezultacie złożone sekwencje czynności mogą być wykonywane płynnie i wydajnie, tak jak sportowiec uczy się rutyny do tego stopnia, że ​​są one automatyczne, ale wciąż wystarczająco elastyczne, aby reagować na wiele nieprzewidzianych zdarzeń. Takie prepotentne, zautomatyzowane repertuary zachowań można również aktywować za pomocą wskazówek przewidujących nagrodę (19, 23).

Uzależniające leki wywołują wzorce zachowań przypominające te wywołane naturalnymi nagrodami, chociaż wzorce zachowań związane z lekami wyróżniają się mocą do wyparcia niemal wszystkich innych celów. Podobnie jak nagrody naturalne, narkotyki są poszukiwane w oczekiwaniu na pozytywne wyniki (niezależnie od szkodliwej rzeczywistości), ale w miarę jak ludzie popadają w coraz większe uzależnienie, poszukiwanie narkotyków nabiera takiej mocy, że może motywować rodziców do zaniedbywania dzieci, które wcześniej przestrzegały prawa do popełniania przestępstw. oraz osoby cierpiące na bolesne choroby alkoholowe lub związane z paleniem tytoniu, aby nie pić i nie palić (24). Przy powtarzającym się przyjmowaniu narkotyków pojawiają się adaptacje homeostatyczne, które powodują uzależnienie, co w przypadku alkoholu i opioidów może prowadzić do niepokojących syndromów wycofania z zaprzestaniem zażywania narkotyków. Wycofanie, zwłaszcza komponent afektywny, można uznać za stan motywacyjny (25) w ten sposób może być analogicznie do głodu lub pragnienia. Chociaż unikanie lub zakończenie objawów odstawiennych zwiększa motywację do otrzymywania leków (26)uzależnienie i wycofanie się nie wyjaśniają uzależnienia (7, 19). W modelach zwierzęcych przywrócenie samopodawania leku po zaprzestaniu używania narkotyków jest silniej motywowane przez ponowne przyjęcie leku niż przez wycofanie. (27). Być może bardziej istotnie, zależność i wycofanie nie mogą wyjaśnić charakterystycznego utrzymywania się ryzyka nawrotu długo po detoksyfikacji (6, 7, 19).

Nawrót po detoksykacji często jest wywoływany przez sygnały, takie jak ludzie, miejsca, parafernalia lub uczucia cielesne związane z wcześniejszym zażywaniem narkotyków (6, 7) a także przez stres (28). Hormony stresu i stresu, takie jak kortyzol, mają fizjologiczny wpływ na ścieżki nagrody, ale warto zauważyć, że stres związany z uzależniającymi lekami może wyzwalać uwalnianie dopaminy. (28) oraz zwiększenie siły synaps pobudzających na neuronach dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywkowym (29). Cue aktywują lek chcący (11, 30), poszukiwanie narkotyków (19, 31)i konsumpcja narkotyków. Reperkusje poszukiwania i żerowania narkotyków aktywowane przez sygnały związane z narkotykami muszą być wystarczająco elastyczne, aby odnieść sukces w rzeczywistym świecie, ale jednocześnie muszą mieć znacząco zautomatyzowaną i automatyczną jakość, jeśli mają być wydajne. (19, 23, 31). Rzeczywiście, zależna od pamięci aktywacja zautomatyzowanego poszukiwania narkotyków została postawiona hipoteza, że ​​odgrywa główną rolę w nawrocie (18, 19, 23).

Subiektywne pragnienie narkotyków to świadoma reprezentacja pożądającego leku; subiektywne popędy mogą być wspierane lub silnie doświadczane tylko wtedy, gdy leki nie są łatwo dostępne lub jeśli osoba uzależniona podejmuje wysiłki w celu ograniczenia użycia (19, 23, 31). Otwarte pytanie, czy subiektywne pragnienie narkotykowe, w przeciwieństwie do stymulowanych, w dużej mierze automatycznych procesów, odgrywa główną rolę przyczynową w poszukiwaniu narkotyków i przyjmowaniu narkotyków. (32). W rzeczywistości jednostki mogą poszukiwać i samodzielnie podawać leki, nawet gdy świadomie postanawiają nigdy tego nie robić.

W warunkach laboratoryjnych, podawanie leku (33, 34) i sygnały związane z lekami (35-37) wykazano, że wywołują one apopleksję i reakcje fizjologiczne, takie jak aktywacja współczulnego układu nerwowego. Mimo, że nie osiągnięto pełnego konsensusu, badania neuroobrazowania funkcjonalnego ogólnie donoszą o aktywacjach w odpowiedzi na sygnały narkotykowe w ciele migdałowatym, przedniej obręczy, przedczołowej przedczołowej przedczołowej i grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i jądrze półleżącym.

Hipoteza dopaminy

Ogrom pracy, w tym badań farmakologicznych, zmianowych, transgenicznych i mikrodializacyjnych, wykazał, że satysfakcjonujące właściwości uzależniających leków zależą od ich zdolności do zwiększania dopaminy w synapsach wytwarzanych przez śródbłonkowe brzuszne neurony obszaru nakrywkowego w jądrze półleżącym (38-40), który zajmuje prążkowia brzuszne, szczególnie w obszarze jądra półksiężyca (41). Wewnątrzczołowe projekcje dopaminy do innych obszarów przodomózgowia, takich jak kora przedczołowa i jądro migdałowate, również odgrywają kluczową rolę w kształtowaniu zachowań związanych z przyjmowaniem narkotyków (42).

Leki uzależniające reprezentują różne rodziny chemiczne, stymulują lub blokują różne początkowe cele molekularne i mają wiele niepowiązanych działań poza obwodem brzusznym / jądrem półleżącym, ale poprzez różne mechanizmy (np. Patrz odniesienia 43, 44), wszystkie ostatecznie zwiększają dopaminę synaptyczną w jądrze półleżącym. Pomimo swojej zasadniczej roli, dopamina nie jest całą historią dla wszystkich uzależniających leków, zwłaszcza opioidów. Oprócz uwalniania dopaminy, opioidy mogą działać bezpośrednio w jądrze półleżącym w celu uzyskania nagrody, a norepinefryna może również odgrywać rolę w nagradzających działaniach opioidów. (45).

Ostatnie prace na poziomie behawioralnym, fizjologicznym, obliczeniowym i molekularnym zaczęły wyjaśniać mechanizmy, dzięki którym działanie dopaminy w jądrze półleżącym, kora przedczołowa i inne struktury przodomózgowia mogą podnieść bodźce do zażywania narkotyków do momentu, w którym kontrola nad zażywaniem narkotyków zgubiony. Dwie ważne przeszkody w przeglądzie tych badań polegają na tym, że zawsze zdradzieckie jest rozszerzanie tego, czego uczymy się od normalnych zwierząt laboratoryjnych na złożone sytuacje ludzkie, takie jak uzależnienie, i że żaden model uzależnienia od zwierząt w pełni nie odtwarza zespołu ludzkiego. To powiedziawszy, ostatnie kilka lat przyniosły istotny postęp w badaniu patogenezy uzależnienia.

Działanie dopaminy: Hipoteza błędu przewidywania i błędu

Projekcje dopaminy od brzusznego obszaru nakrywkowego do jądra półleżącego są kluczowym elementem obwodu nagród mózgu. Ten zespół obwodów elektrycznych dostarcza wspólnej waluty do wyceny różnych nagród przez mózg (21, 46). W obwodzie brzusznym / obwodzie jądra półleżącego dopamina jest wymagana, aby naturalne bodźce, takie jak jedzenie i możliwości krycia, były satysfakcjonujące; podobnie, dopamina jest niezbędna do uzależnienia od narkotyków w celu uzyskania nagrody (22, 39, 40, 47). Najbardziej oczywistą różnicą pomiędzy obiektami celu naturalnego, takimi jak żywność i uzależniające, jest to, że te ostatnie nie mają wewnętrznej zdolności do zaspokajania potrzeb biologicznych. Jednakże, ponieważ zarówno uzależniające leki, jak i naturalne nagrody uwalniają dopaminę w jądrze półleżącym i innych strukturach przodomózgowia, uzależniające leki naśladują efekty naturalnych nagród i mogą w ten sposób kształtować zachowanie (9, 22, 23). W rzeczy samej, wysunięto hipotezę, że uzależniające leki mają przewagę nad większością naturalnych bodźców, ponieważ mogą produkować znacznie większe poziomy uwalniania dopaminy i dłuższą stymulację.

Jakie informacje są kodowane przez wydanie dopaminy? Wczesny obraz funkcji dopaminy był taki, że działał on jako sygnał hedoniczny (przyjemność sygnalizacyjna), ale ten pogląd został zakwestionowany przez farmakologiczną blokadę, uszkodzenie (48)i badania genetyczne (49) w których zwierzęta nadal preferują („lubią”) nagrody, takie jak sacharoza pomimo niedoboru dopaminy. Co więcej, działanie nikotyny zawsze pozostawało z tego powodu tajemnicą, ponieważ nikotyna jest silnie uzależniająca i powoduje uwalnianie dopaminy, ale wywołuje niewielką, jeśli w ogóle, euforię.

Zamiast działać jako sygnał hedoniczny, dopamina wydaje się sprzyjać uczeniu się związanemu z nagraniem, wiążąc właściwości hedoniczne celu z pragnieniem i działaniem, kształtując w ten sposób późniejsze zachowanie związane z nagrodą. (48). W ważnej serii eksperymentów obejmujących nagrania od czujnych małp, Schultza i współpracowników (8, 50-52) badali okoliczności zapalenia neuronów dopaminy śródmózgowej w odniesieniu do nagród. Te eksperymenty dostarczyły ważnych ogólnych informacji o wejściach dopaminy, ale nie o różnych działaniach dopaminy w jądrze półleżącym, prążkowiu grzbietowym, ciele migdałowatym i korze przedczołowej. Schultz i in. wykonane nagrania z neuronów dopaminowych, podczas gdy małpy przewidywały lub spożywały słodki sok, bodziec nagradzający. Małpy zostały przeszkolone, aby oczekiwać soku po ustalonym czasie po wizualnym lub słuchowym sygnale. Wyłonił się zmieniający się wzór wypalania neuronów dopaminowych, ponieważ małpy nauczyły się okoliczności, w których pojawiają się nagrody. U budzących się małp neurony dopaminowe wykazują względnie stały podstawowy (toniczny) charakter wypalania; nałożone na ten podstawowy wzór są krótkimi fazowymi wybuchami aktywności spajków, których czas jest określony przez wcześniejsze doświadczenie zwierzęcia z nagrodami. Konkretnie, nieoczekiwana nagroda (dostarczenie soku) powoduje przejściowy wzrost wypalania, ale gdy małpa uczy się, że pewne sygnały (ton lub światło) przewidują tę nagrodę, zmienia się czas tej fazy aktywności. Neurony dopaminy nie wykazują już fazowego wybuchu w odpowiedzi na dostarczenie soku, ale robią to wcześniej, w odpowiedzi na bodziec prognostyczny. Jeśli prezentowany jest bodziec, który zwykle jest związany z nagrodą, ale nagroda zostaje wstrzymana, następuje przerwa w tonicznym wypalaniu neuronów dopaminowych w czasie, w którym oczekiwano nagrody. W przeciwieństwie do tego, jeśli nagroda przychodzi w nieoczekiwanym czasie lub przekracza oczekiwanie, obserwuje się fazowy wybuch w strzelaniu. Postawiono hipotezę, że te fazowe impulsy i pauzy kodują sygnał błędu prognozowania. Sygnał dźwiękowy sygnalizuje brak odchyleń od oczekiwań, ale impulsy fazowe sygnalizują pozytywny błąd przewidywania zysku (lepszy niż oczekiwano), w oparciu o zsumowaną historię dostarczania nagrody, a pauzy sygnalizują błąd przewidywania ujemnego (gorszy od oczekiwanego) (9, 53). Chociaż spójne z wieloma innymi obserwacjami, wyniki tych wymagających eksperymentów nie zostały w pełni powtórzone w innych laboratoriach ani nie zostały przeprowadzone w zamian za leki; tak więc ich zastosowanie do narkotyków uzależniających pozostaje heurystyczne. Należy zauważyć, że praca ta przewidywałaby dodatkową przewagę leków nad naturalnymi korzyściami. Ze względu na ich bezpośrednie działanie farmakologiczne ich zdolność do zwiększania poziomu dopaminy po spożyciu nie zmniejszyłaby się z czasem. W ten sposób mózg wielokrotnie otrzymywałby sygnał, że leki są „lepsze niż oczekiwano”.

Berridge i Robinson (48) wykazali, że dopamina nie jest wymagana dla przyjemnych (hedonicznych) właściwości sacharozy, która w ich badaniach nadal była „lubiana” przez szczury pozbawione dopaminy. Zamiast tego zaproponowali, że transmisja dopaminy w jądrze półleżącym pośredniczy w przypisywaniu „istotności zachęty” do nagród i wskazówek związanych z nagrodą, tak że te wskazówki mogą następnie wywołać stan „chęci” obiektu celu w odróżnieniu od „lubienia”. Ich zdaniem zwierzę może nadal „polubić” coś przy braku transmisji dopaminy, ale nie może wykorzystać tej informacji do motywowania zachowań niezbędnych do jej uzyskania. Ogólnie można stwierdzić, że uwalnianie dopaminy nie jest wewnętrzną reprezentacją hedonicznych właściwości obiektu; eksperymenty Schultza i wsp. sugerują zamiast tego, że dopamina służy jako sygnał błędu prognozowania, który kształtuje zachowanie, aby najskuteczniej uzyskiwać nagrody.

Ten widok funkcji dopaminy jest zgodny z modelami obliczeniowymi uczenia się przez wzmocnienie (9, 53, 54). Modele uczenia się ze wzmocnieniem opierają się na hipotezie, że celem organizmu jest nauczenie się działania w taki sposób, aby zmaksymalizować przyszłe korzyści. Kiedy takie modele są stosowane do danych fizjologicznych opisanych wcześniej, przerwy i fazowe wyskoki neuronów dopaminy mogą być konceptualizowane jako wewnętrzna reprezentacja błędów przewidywania nagrody, przez które planowane lub rzeczywiste działania małpy („agenta”) są „krytykowane” przez sygnały wzmacniające (tj. nagrody, które okazują się lepsze, gorsze lub zgodne z przewidywaniami). Uwalnianie dopaminy może zatem kształtować uczenie się bodziec-nagroda w celu poprawy przewidywania, a także kształtuje uczenie się bodźca-działania, tj. Reakcję behawioralną na bodźce związane z nagrodą (8, 9). Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo, że uzależniające leki przewyższają naturalne bodźce pod względem rzetelności, ilości i trwałości zwiększonych poziomów dopaminy synaptycznej, przewidywaną konsekwencją tych hipotez byłoby głębokie przeuczenie motywacyjnego znaczenia sygnałów przewidujących dostarczanie leków. W tym samym czasie wiele pozostaje niejasnych. Na przykład u małp badanych przez Schultza i jego kolegów krótkie sygnały i przerwy w wypalaniu neuronów dopaminowych służyły jako sygnał błędu prognozowania. Jednak leki takie jak amfetamina mogą działać przez wiele godzin, a zatem zaburzają wszystkie normalne wzorce uwalniania dopaminy, zarówno tonizujące, jak i fazowe, w celu wytworzenia rażąco nieprawidłowego sygnału dopaminy. Wpływ kinetyki dopaminy związanej z lekami na zachowanie związane z nagrodą zaczyna być dopiero badany (55).

Rola dla kory przedczołowej

W normalnych warunkach organizmy cenią sobie wiele celów, co sprawia, że ​​trzeba wybrać spośród nich. Istotnym aspektem uzależnienia jest patologiczne zwężenie selekcji celów do tych, które są związane z narkotykami. Reprezentacja celów, przypisanie im wartości i wybór działań opartych na wynikowej wycenie zależy od kory przedczołowej (56-59). Pomyślne zakończenie działań ukierunkowanych na cel, czy żerowanie (lub w czasach współczesnych, zakupy) na jedzenie lub żerowanie na heroinę, wymaga złożonej i rozszerzonej sekwencji działań, które muszą być utrzymane pomimo przeszkód i zakłóceń. Uważa się, że kontrola poznawcza, która pozwala na zachowanie ukierunkowane na cel, aby doprowadzić do pomyślnego zakończenia, zależy od aktywnego utrzymania reprezentacji celu w korze przedczołowej (56, 59). Co więcej, postawiono hipotezę, że zdolność do aktualizacji informacji w korze przedczołowej, tak aby można było wybrać nowe cele i unikniętą persewerację, jest regulowana przez fazowe uwalnianie dopaminy. (8, 60).

Jeśli fazowe uwalnianie dopaminy zapewnia sygnał bramkowania w korze przedczołowej, uzależniające leki wytwarzałyby silny, ale wysoce zniekształcony sygnał, który zakłóca normalne uczenie się związane z dopaminą w korze przedczołowej, jak również w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym (9, 19). Co więcej, u osoby uzależnionej, adaptacje neuronowe do powtarzalnego, nadmiernego bombardowania dopaminergicznego (61) może zmniejszyć reakcje na naturalne nagrody lub sygnały związane z nagrodami, które wywołują słabszą stymulację dopaminą w porównaniu z lekami, które bezpośrednio powodują uwalnianie dopaminy; to znaczy, że naturalne bodźce mogą nie otworzyć hipotetycznego mechanizmu bramkowania przedczołowego u uzależnionej osoby i dlatego nie wpływają na wybór celu. Skutkiem takiego scenariusza byłaby tendencyjna reprezentacja świata, silnie przeważająca w stosunku do wskazań związanych z narkotykami oraz z dala od innych wyborów, przyczyniając się w ten sposób do utraty kontroli nad zażywaniem narkotyków, która charakteryzuje uzależnienie. Interesujące jest to, że pierwsze badania neuroobrazowania wykazały nieprawidłowe wzorce aktywacji w korze obręczy i przedbałkowej korze przedczołowej u uzależnionych osób (62-64).

Chociaż potrzebne są znacznie dalsze badania neurobiologiczne, aby zrozumieć wpływ tonicznych i fazowych sygnałów dopaminowych, sposoby, w jakie uzależniają je leki uzależniające, oraz funkcjonalne konsekwencje tego zaburzenia, aktualne zrozumienie roli dopaminy w uczeniu się bodźca i bodźcu uczenie się ma kilka ważnych implikacji dla rozwoju uzależnienia od narkotyków. Sygnały, które przewidują dostępność leków, nabrałyby ogromnego znaczenia motywacyjnego, poprzez działania dopaminowe w jądrze półleżącym i koronie przedczołowej, a repertuary zachowań poszukujących narkotyków zostałyby silnie skonsolidowane dzięki działaniom dopaminy w korze przedczołowej i prążkowiu grzbietowym (9, 18, 19, 23, 65).

Implikacje specyficzności związanych z narkotykami

Uczenie się przez bodziec-nagroda i bodziec-działanie wiąże określone sygnały, występujące w określonych kontekstach, z określonymi efektami, takimi jak „pragnienie” nagrody, podejmowanie działań w celu uzyskania nagrody i konsumpcja nagrody. (Ważnym aspektem kontekstu jest to, czy wskazówka jest przekazywana mniej lub bardziej blisko nagrody [66]; na przykład doświadczanie powiązania z narkotykami w laboratorium ma inną implikację dla działania niż doświadczanie tej samej wskazówki na ulicy.) Poznanie znaczenia cue i połączenie tej informacji z odpowiednią reakcją wymaga przechowywania określonych wzorców informacji w mózgu. Ta przechowywana informacja musi zawierać wewnętrzne reprezentacje bodźca związanego z nagrodą, jego wyceny oraz serii sekwencji działań, tak aby wskazówka mogła wywołać skuteczną i skuteczną reakcję behawioralną (19). To samo musi dotyczyć awersyjnych sygnałów sygnalizujących niebezpieczeństwo.

Jeśli hipoteza przewidywania i błędu działania dopaminy jest prawidłowa, dopaminę fazową należy wprowadzić, aby mózg zaktualizował znaczenie predykcyjne sygnałów. Jeśli hipoteza o bramkowaniu dopaminy w funkcji kory przedczołowej jest prawidłowa, do doprecyzowania wyboru celu wymagana jest fazowa dopamina. W obu przypadkach jednak dopamina dostarcza ogólnych informacji o stanie motywacyjnym organizmu; Neurony dopaminowe nie określają szczegółowych informacji na temat percepcji, planów i działań związanych z nagrodą. Architektura układu dopaminowego - stosunkowo niewielka liczba ciał komórek znajdujących się w śródmózgowiu, które mogą wspólnie strzelać i szeroko rozprzestrzeniać się w przodomózgowiu, z pojedynczymi neuronami unerwiającymi wiele celów - nie sprzyja przechowywaniu dokładnych informacji (67). Zamiast tego, ta „przypominająca spraye” architektura jest idealna do koordynowania odpowiedzi na istotne bodźce w wielu obwodach mózgowych, które obsługują precyzyjne reprezentacje informacji sensorycznej lub sekwencji czynności. Dokładne informacje na temat bodźca i tego, co przewiduje (np. Określona alejka, określony rytuał lub określony zapach - ale nie blisko powiązany zapach - przewiduje dostarczenie leku) zależy od systemów sensorycznych i pamięci, które rejestrują szczegóły doświadczenia z wysoką wiernością. Konkretne informacje o wskazówkach, ocena ich znaczenia i wyuczone odpowiedzi motoryczne zależą od obwodów, które wspierają precyzyjną neurotransmisję punkt-punkt i wykorzystują pobudzające neuroprzekaźniki, takie jak glutaminian. Jest to zatem asocjacyjna interakcja między neuronami glutaminianu i dopaminy w tak zróżnicowanych funkcjonalnie strukturach, jak jądro półleżące, kora przedczołowa, ciało migdałowate i prążkowia grzbietowa. (68, 69) łączy ze sobą specyficzne informacje zmysłowe lub konkretne sekwencje działań z informacjami o stanie motywacyjnym organizmu i zachętą do bodźców w otoczeniu. Wymagania funkcjonalne dotyczące rejestrowania szczegółowych informacji o bodźcach związanych z nagradzaniem i reakcjach na działanie mogą być podobne do tych, które leżą u podstaw innych form pamięci zespolonej, z których bezpośrednio wynika hipoteza, że ​​uzależnienie stanowi patologiczne porwanie systemów pamięci związanych z nagrodą. (11, 19).

Robinson i Berridge (30, 70) zaproponował alternatywny pogląd - hipotezę uczulenia na uzależnienie. W tym ujęciu codzienne podawanie leku powoduje tolerancję na niektóre działania leków, ale postępujące polepszanie lub uczulenie innych (71). Na przykład u szczurów codzienne wstrzykiwanie kokainy lub amfetaminy powoduje postępujący wzrost aktywności ruchowej. Uczulenie jest atrakcyjnym modelem uzależnienia, ponieważ uczulenie jest długotrwałym procesem i ponieważ niektóre formy uczulenia można wyrazić w sposób zależny od kontekstu. (72). Tak więc, na przykład, jeśli szczury otrzymują codziennie zastrzyk amfetaminy w klatce testowej, a nie w klatkach domowych, wykazują uczulone zachowanie lokomotoryczne po ponownym umieszczeniu w tej klatce testowej. Teoria motywacyjnego uczulenia zakłada, że ​​podobnie jak zachowania lokomotoryczne można uwrażliwić, powtarzane podawanie leków uwrażliwia system nerwowy, który przypisuje znaczenie bodźców (w przeciwieństwie do wartości hedonicznej lub „lubienia”) narkotykom i wskazówkom związanym z narkotykami. Ta motywacja prowadziłaby do intensywnego „pragnienia” narkotyków, które mogłyby być aktywowane przez sygnały związane z narkotykami (30, 70). Zasadniczo, widok sensytyzacji zachęt jest zgodny z poglądem, że dopamina działa jako sygnał przewidywania błędu w postaci nagrody (9). Wydaje się również, że nie budzą one kontrowersji, że motywacja związana z lekami jest zwiększona u osób uzależnionych. Co więcej, nie ma różnicy zdań, że zdolność tych sygnałów do aktywowania pożądania narkotyków lub poszukiwania narkotyków zależy od skojarzeniowych mechanizmów uczenia się. Punktem sporu jest to, czy neuronowy mechanizm uczulenia, jak obecnie rozumie się na modelach zwierzęcych, odgrywa niezbędną rolę w uzależnieniu od ludzi. W modelach zwierzęcych, uczulone zachowanie lokomotoryczne jest inicjowane w brzusznym obszarze nakrywkowym, a następnie ulega ekspresji w jądrze półleżącym (73, 74), prawdopodobnie poprzez wzmocnienie reakcji dopaminy. Biorąc pod uwagę względną jednorodność rzutów brzusznych obszarów nakrywkowych do jądra półleżącego lub kory przedczołowej oraz zdolność tych projekcji do współdziałania z wieloma neuronami, trudno jest wyjaśnić, w jaki sposób taką zwiększoną (sensybilizowaną) reakcję dopaminy można przypisać do określonego leku- powiązane sygnały bez odwoływania się do mechanizmów pamięci asocjacyjnej. Pomimo wciąż mylącej się literatury eksperymentalnej, ostatnie dowody z badań na myszach z nokautem genowym pozbawionych funkcjonalnych receptorów glutaminianowych AMPA wykazały dysocjację między indukowaną kokainą uczuleniem lokomotorycznym (która została zatrzymana u myszy z nokautem) i uczeniem asocjacyjnym; to znaczy, że myszy nie wykazywały już warunkowej odpowiedzi narządowej, gdy były umieszczone w kontekście uprzednio kojarzonym z kokainą, ani nie wykazywały preferencyjnej preferencji miejsca (75). Co najmniej te eksperymenty podkreślają kluczową rolę skojarzeniowych mechanizmów uczenia się dla kodowania specyficzny wskazówki dotyczące narkotyków i do łączenia tych sygnałów z specyficzny Odpowiedzi (19, 23). Nawet jeśli wykazano uczulenie u ludzi (co nie zostało przekonująco zrobione), nie jest jasne, jaka byłaby jego rola poza wzmocnieniem mechanizmów uczenia zależnych od dopaminy poprzez zwiększenie uwalniania dopaminy w określonych kontekstach. Ostatecznie te mechanizmy uczenia się są odpowiedzialne za kodowanie reprezentacji wysoce specyficznych, silnie przewartościowanych sygnałów narkotykowych i za łączenie ich z konkretnymi zachowaniami poszukującymi narkotyków i reakcjami emocjonalnymi.

Wreszcie wyjaśnienie uzależnienia wymaga teorii jego trwałości. Pozostaje wiele pytań na temat mechanizmów, dzięki którym wspomnienia długoterminowe utrzymują się przez wiele lat lub nawet całe życie (15, 16, 76). Z tego punktu widzenia, uczulone odpowiedzi dopaminy na leki i wskazówki dotyczące narkotyków mogą prowadzić do zwiększonej konsolidacji skojarzonych wspomnień związanych z lekami, ale utrzymywanie się uzależnienia wydaje się być oparte na przebudowie synaps i obwodów, które uważa się za charakterystyczne dla długookresowa pamięć asocjacyjna (15, 16).

Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia i pamięci długotrwałej

Jak wynika z powyższej dyskusji, potencjalne molekularne i komórkowe mechanizmy uzależnienia na poziomie behawioralnym i systemowym muszą ostatecznie wyjaśnić 1) w jaki sposób powtarzające się epizody uwalniania dopaminy utrwalają zachowania związane z przyjmowaniem narkotyków w kompulsywne używanie, 2) w jaki sposób ryzyko nawrotu stan wolny może trwać latami i 3) w jaki sposób sygnały związane z narkotykami wpływają na zachowanie. Wewnątrzkomórkowe mechanizmy sygnalizacyjne, które wytwarzają plastyczność synaptyczną, są atrakcyjnymi mechanizmami kandydującymi do uzależnienia, ponieważ mogą przekształcać sygnały wywołane lekami, takie jak uwalnianie dopaminy, w długoterminowe zmiany funkcji nerwowych, a ostatecznie w przebudowę obwodów neuronalnych. Plastyczność synaps jest złożona, ale można ją heurystycznie podzielić na mechanizmy, które zmieniają siłę lub „wagę” istniejących połączeń oraz te, które mogą prowadzić do tworzenia synaps lub eliminacji i przebudowy struktury dendrytów lub aksonów (15).

Jak opisano, specyficzność wskazań leków i ich związek z określonymi sekwencjami behawioralnymi sugerują, że przynajmniej niektóre z mechanizmów leżących u podstaw uzależnienia muszą być powiązane i specyficzne dla synaps. Najlepiej scharakteryzowane mechanizmy kandydujące do zmiany siły synaptycznej, które są zarówno asocjacyjne, jak i specyficzne dla synapsy, są długotrwałym nasileniem i długotrwałą depresją. Uważa się, że mechanizmy te odgrywają kluczową rolę w wielu formach plastyczności zależnej od doświadczenia, w tym różnych formach uczenia się i pamięci (77, 78). Takie mechanizmy plastyczności synaptycznej mogą następnie doprowadzić do reorganizacji neuronowego obwodu przez zmianę ekspresji genów i białek w neuronach, które otrzymują wzmocnione lub zmniejszone sygnały w wyniku długotrwałego nasilenia lub długotrwałej depresji. Długotrwałe nasilenie działania i długotrwała depresja stały się zatem ważnymi potencjalnymi mechanizmami wywoływanymi przez leki zmianami w funkcji obwodu nerwowego, które występują w przypadku uzależnienia. (11). Obecnie istnieją dobre dowody na to, że oba mechanizmy występują w jądrze półleżącym i innych celach neuronów dopaminowych mezolimbicznych w wyniku podawania leku, a rosnące dowody wskazują, że mogą one odgrywać istotną rolę w rozwoju uzależnienia. Szczegółowa dyskusja na temat tych ustaleń wykracza poza zakres tego przeglądu (w przypadku recenzji zobacz odniesienia) 11, 79-81). Mechanizmy molekularne leżące u podstaw długotrwałego wzmacniania i długotrwałej depresji obejmują regulację stanu fosforylacji kluczowych białek, zmiany w dostępności receptorów glutaminianowych w synapsach i regulację ekspresji genów. (78, 82).

Pytanie o to, jak wspomnienia się utrzymują (15, 16, 76) jest bardzo istotny w odniesieniu do uzależnienia i nie otrzymał jeszcze satysfakcjonującej odpowiedzi, ale ostatecznie uważa się, że trwałość wiąże się z fizyczną reorganizacją synaps i obwodów. Prowokacyjne wczesne wyniki wykazały, że amfetamina i kokaina mogą powodować zmiany morfologiczne w dendrytach w jądrze półleżącym i korze przedczołowej (83, 84).

Ważnym mechanizmem kandydującym do fizycznej przebudowy dendrytów, aksonów i synaps jest indukowana przez lek zmiana w ekspresji genów lub w translacji białek. W skrajnych odstępach czasu dwa rodzaje regulacji genów mogą przyczynić się do pamięci długotrwałej, w tym do hipotetycznych patologicznych procesów pamięci leżących u podstaw uzależnienia: 1) długotrwałej regulacji w górę lub w dół ekspresji genu lub białka i 2 ) krótki impuls ekspresji genów (lub translacji białek), który prowadzi do fizycznej przebudowy synaps (tj. zmian morfologicznych prowadzących do zmian w sile synaptycznej, generowania nowych synaps lub przycinania istniejących synaps), a tym samym do reorganizacji obwody. Oba rodzaje zmian w ekspresji genów zaobserwowano w odpowiedzi na stymulację dopaminą i na uzależniające leki, takie jak kokaina (85, 86).

Najdłużej trwające zmiany molekularne, o których wiadomo, że występują w odpowiedzi na uzależniające leki (i inne bodźce) w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, to regulacja w górę stabilnych, potranslacyjnie zmodyfikowanych postaci czynnika transkrypcyjnego ΔFosB (85). Na drugim końcu spektrum czasowego jest przejściowa (minuta do godzin) ekspresja dużej liczby genów prawdopodobnie zależnych od aktywacji dopaminy D₁ receptory i czynnik transkrypcyjny CREB, cykliczne białko wiążące element odpowiedzi AMP (86). CREB jest aktywowany przez wiele kinaz białkowych, w tym cykliczną kinazę białkową zależną od AMP i kilka Ca²⁺-zależne kinazy białkowe, takie jak kinaza białkowa zależna od wapnia / kalmoduliny typu IV (87, 88). Ponieważ CREB może reagować zarówno na cykliczne AMP, jak i Ca²⁺ i może w związku z tym działać jako detektor zbiegów okoliczności, jego aktywacja jest postrzegana jako kandydat do zaangażowania się w długotrwałe wzmacnianie i kojarzenie pamięci. W rzeczywistości duża część badań zarówno na bezkręgowcach, jak i myszach wspiera ważną rolę CREB w pamięci długotrwałej (opinie, patrz referencje 87 i 88).

Biorąc pod uwagę teorię uzależnienia jako patologiczną uzurpację pamięci długotrwałej, biorąc pod uwagę coraz bardziej ugruntowaną rolę CREB w kilku formach pamięci długotrwałej (87, 88)i biorąc pod uwagę zdolność kokainy i amfetaminy do aktywacji CREB (88-90), istnieje duże zainteresowanie możliwą rolą CREB w konsolidacji wspomnień związanych z nagraniem (11, 19). Nie ma bezpośrednich dowodów na taką rolę. Istnieją jednak stosunkowo mocne dowody łączące stymulację kokainy i amfetaminy dopaminy D.₁ szlak receptor-CREB do tolerancji i zależności. Najlepiej zbadanym genem docelowym regulowanym przez CREB, który może być zaangażowany w tolerancję i zależność, jest gen prodyorfiny (91-93), który koduje endogenne peptydy dynorfiny opioidów, które są agonistami receptora opioidowego kappa. Kokaina lub amfetamina prowadzi do stymulacji dopaminy przez D₁ receptory na neuronach w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, prowadzące z kolei do fosforylacji CREB i aktywacji ekspresji genu prodynorfiny (93). Otrzymane peptydy dynorfiny są transportowane do nawracających pobocznych aksonów neuronów prążkowia, z których hamują uwalnianie dopaminy z końców neuronów dopaminy śródmózgowia, zmniejszając w ten sposób reakcję układu dopaminowego. (91, 94). re₁ zależne od receptorów podwyższenie poziomu dynorfiny można zatem interpretować jako adaptację homeostatyczną do nadmiernej stymulacji dopaminy docelowych neuronów w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, które są sprzężone z powrotem w celu zwilżenia dalszego uwalniania dopaminy. (91). Zgodnie z tą ideą nadekspresja CREB w jądrze półleżącym, w którym pośredniczy wektor wirusowy, zwiększa ekspresję genu prodynorfiny i zmniejsza efekt nagradzania kokainy (95). Efekty nagradzania kokainy można przywrócić w tym modelu poprzez podawanie antagonisty receptora kappa (95).

Dostosowania homeostatyczne, takie jak indukcja dynorfiny, która zmniejsza reakcję układu dopaminowego, wydają się odgrywać rolę w uzależnieniu i wycofaniu się (26, 96). Biorąc pod uwagę ograniczoną rolę zależności w patogenezie uzależnienia (6, 11, 19, 27, 40)inne badania koncentrują się na potencjalnych mechanizmach molekularnych, które mogą przyczynić się do zwiększenia nagrody za lek (recenzje, patrz referencje) 12, 13). Najlepiej poznanym kandydatem do tej pory jest współczynnik transkrypcji ΔFosB. Przedłużona nadekspresja ΔFosB w indukowalnym transgenicznym modelu myszy zwiększyła satysfakcjonujące działanie kokainy, a nadekspresja CREB i krótkoterminowa ekspresja ΔFosB miały przeciwny efekt zmniejszania nagrody lekowej (97). Ponadto, uzyskano wyraźnie odmienny profil ekspresji genów w mózgu myszy przez przedłużoną ekspresję ΔFosB, w porównaniu do CREB lub krótkoterminowej ekspresji ΔFosB (97). Implikacje tych odkryć polegają na tym, że przynajmniej niektóre geny ulegają ekspresji w dół od CREB, takie jak gen pro-dynorfinowy (93), są zaangażowani w tolerancję i zależność, a geny wyrażane w dół od ΔFosB mogą być kandydatami do wzmacniania odpowiedzi na nagrody i sygnały związane z nagrodą. Analiza jest skomplikowana przez istniejące eksperymentalne technologie, ponieważ wszystkie mechanizmy sztucznie nadekspresjonującej CREB znacznie przekraczają normalny przebieg (minuty) fosforylacji i defosforylacji CREB w normalnych warunkach. Tak więc, rola CREB w konsolidacji skojarzonych wspomnień związanych z nagraniem nie powinna być odrzucana na podstawie istniejących dowodów. Nowe wysiłki zmierzające do opracowania zwierzęcych modeli uzależnienia (98, 99) może okazać się niezwykle przydatny w wysiłkach mających na celu powiązanie ekspresji genów indukowalnych z lekami z plastycznością synaptyczną, przebudową synaptyczną i odpowiednimi zachowaniami.

wnioski

Abstrakcyjny  |  Porwanie systemów neuronowych związanych z prowadzeniem nagród  |  Implikacje specyficzności związanych z narkotykami  |  Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia i pamięci długotrwałej  |  wnioski  |  Referencje

Hipoteza dopaminy o działaniu leków zyskała na wartości mniej niż dwie dekady temu (38-40). W tamtym czasie dopamina była w dużej mierze konceptualizowana jako sygnał hedoniczny, a uzależnienie rozumiano głównie w kategoriach hedonistycznych, a zależność i wycofanie postrzegane były jako kluczowe przyczyny kompulsywnego przyjmowania narkotyków. Nowsze wysiłki na różnych poziomach analizy dostarczyły znacznie bogatszy i znacznie bardziej złożony obraz działania dopaminy i sposobu, w jaki może on wywoływać uzależnienie, ale nowe informacje i nowe konstrukcje teoretyczne wzbudziły tyle pytań, na jakie odpowiedziały. W tym przeglądzie argumentowałem, że to, co wiemy o nałogu do tej pory, jest najlepiej uchwycone przez pogląd, że stanowi on patologiczne uzurpowanie mechanizmów uczenia i pamięci związanych z nagraniem. Należy jednak również wyjaśnić, że wielu części układanki brakuje, w tym niektóre dość duże, takie jak dokładny sposób, w jaki różne leki zaburzają tonik i fazową sygnalizację dopaminy w różnych obwodach, funkcjonalne konsekwencje tego zakłócenia, oraz mechanizmy komórkowe i molekularne, dzięki którym uzależniające leki przebudowują synapsy i obwody. Pomimo tych wyzwań, neuronauka podstawowa i kliniczna stworzyła o wiele dokładniejszy i mocniejszy obraz uzależnień niż kilka lat temu.

Otrzymano: 19, 2004; rewizja otrzymana Nov. 15, 2004; zaakceptowano grudzień 3, 2004. Z Wydziału Neurobiologii, Harvard Medical School, Boston; i Urząd Provosta, Uniwersytet Harvarda. Odpisz korespondencję i przedrukuj prośby do doktora Hymana, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [email chroniony] (e-mail).

Referencje

Abstrakcyjny  |  Porwanie systemów neuronowych związanych z prowadzeniem nagród  |  Implikacje specyficzności związanych z narkotykami  |  Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia i pamięci długotrwałej  |  wnioski  |  Referencje