Oddzielne preferencje sterowania obwodów nerwowych w porównaniu do zdrowego odżywiania, naukowcy znajdują (2015)

KOMENTARZE: Dwa przełomowe badania pokazujące, że istnieją oddzielne obwody dla kompulsywnego spożywania cukru - lub, jak to nazywa YBOP, `` mechanizm binge”. Zawsze uważano, że wynika to z uzależnień behawioralnych tylko zmiany „normalnych obwodów”. Chociaż tak się dzieje, jest teraz oczywiste, że istnieją również oddzielne „obwody objadania się”.

To ma sens ewolucyjny. Jest to sposób na nakłonienie zwierzęcia do nadmiernej konsumpcji, gdy jedzenie jest dostępne. Obwody te powstają w podwzgórzu, które jest również głównym regionem kontrolującym zachowania seksualne, libido i erekcje. Nie wątpię, że ssaki posiadają „obwody objadania się” zarówno do seksu, jak i pożywienia. Rozmnażanie jest głównym priorytetem naszych genów, a możliwości krycia są zwykle mniejsze i większe niż możliwości jedzenia.


Dekodowanie uzależnienia od cukru

Razem, otyłość i cukrzyca typu 2 zaliczają się do największych problemów zdrowotnych naszego narodu i wynikają w dużej mierze z tego, co wielu nazywa „uzależnieniem” od cukru. Ale rozwiązanie tego problemu jest bardziej skomplikowane niż rozwiązywanie problemu uzależnienia od narkotyków, ponieważ wymaga zmniejszenia wysiłku na rzecz spożywania niezdrowej żywności bez wpływu na chęć zdrowego odżywiania się, gdy jest się głodnym.

W nowym artykule w Komórkaneuronaukowcy z MIT rozwikłali te dwa procesy u myszy i wykazali, że hamowanie nieznanego wcześniej obwodu mózgu, który reguluje kompulsywne spożywanie cukru, nie zakłóca zdrowego odżywiania.

„Po raz pierwszy zidentyfikowaliśmy, w jaki sposób mózg koduje kompulsywne poszukiwanie cukru, a także pokazaliśmy, że wydaje się, że różni się on od normalnego, adaptacyjnego jedzenia”, mówi starszy autor Kay Tye, główny badacz w Instytucie Nauki Picower i Memory, który wcześniej opracował nowe techniki badania obwodów mózgu w uzależnieniu i lęku. „Musimy przestudiować ten obwód głębiej, ale naszym ostatecznym celem jest opracowanie bezpiecznych, nieinwazyjnych podejść, aby uniknąć nieprzystosowawczych zachowań żywieniowych, najpierw u myszy, a ostatecznie u ludzi”.

Uzależnienie od narkotyków definiuje się jako kompulsywne poszukiwanie narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji w szkole, pracy lub domu. Narkotyki „przejmują” mózg naturalnego ośrodka przetwarzania nagrody, brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA). Ale jedzenie jest naturalną nagrodą i, w przeciwieństwie do narkotyków, jest niezbędne do przeżycia, więc nie było jasne, czy przejadanie się jest skutkiem podobnego przymusu, czy czegoś innego.

„Badanie to, moim zdaniem, stanowi znakomity krok naprzód w zrozumieniu wielu zawiłych aspektów zachowań żywieniowych” - mówi Antonello Bonci, dyrektor naukowy w National Institute on Drug Abuse, który nie był zaangażowany w badania. „Podczas gdy w przeszłości przeprowadzono wiele doskonałych badań, patrząc na kompulsywne dążenie do zaburzeń związanych z używaniem substancji, jest to pierwszy raz, gdy badanie idzie bardzo głęboko i kompleksowo w te same aspekty kompulsywnego zachowania żywieniowego. Z perspektywy translacyjnej nadzwyczajne multidyscyplinarne podejście zastosowane w tym badaniu dało bardzo ekscytujące odkrycie: że kompulsywne spożywanie cukru odbywa się za pośrednictwem innego układu nerwowego niż fizjologiczne, zdrowe odżywianie. ”

W ramach badań Tye i jej absolwent Edward Nieh skupili się na związkach między VTA a bocznym podwzgórzem (LH), które kontroluje karmienie. Ale ponieważ LH kontroluje także różne inne zachowania i łączy się z wieloma innymi obszarami mózgu, nikt nie wyizolował jeszcze układu zasilania i przetwarzania nagrody. Tye i Nieh po raz pierwszy zidentyfikowali i scharakteryzowali neurony LH, które łączą się z VTA i zarejestrowali ich naturalnie występujące działania w wycinkach mózgu, z pomocą Gillian Matthews, przed przejściem do eksperymentów na zwierzętach. Elektrody rejestrowały aktywność tych zidentyfikowanych neuronów podczas zachowań zwierząt.

Myszy naturalnie uwielbiają sacharozę - podobnie jak ludzie uwielbiają napoje gazowane bogate w cukier - więc Nieh uczył myszy, aby szukały sacharozy w porcie dostawczym, gdy usłyszą i zobaczą sygnał. Po tym, jak myszy nauczyły się przewidywać nagrodę za sacharozę na sygnał, losowo wstrzymywał nagrodę przez mniej więcej połowę czasu - gorzkie rozczarowanie. Innym razem myszy nieoczekiwanie otrzymywały nagrodę w postaci sacharozy bez żadnej wskazówki prognostycznej - słodka niespodzianka. Ta różnica między oczekiwaniem a doświadczeniem nazywa się błędem przewidywania nagrody.

Nagrania neuronowe wykazały, że jeden typ neuronów LH łączących się z VTA stał się aktywny dopiero po tym, jak zwierzę nauczyło się szukać nagrody sacharozy, niezależnie od tego, czy faktycznie otrzymało nagrodę. Inny zestaw neuronów LH po otrzymaniu informacji zwrotnej od VTA zakodował odpowiedź na nagrodę lub jej pominięcie.

Następnie Nieh pracował z doktorantem / doktorantem w laboratorium Tye, Stephenem Allsopem, aby zmodyfikować myszy tak, aby projekcje neuronowe LH-VTA przenosiły wrażliwe na światło białka, które mogą aktywować lub wyciszać neurony za pomocą impulsów światła, metoda zwana optogenetyką. Aktywacja projekcji doprowadziła do kompulsywnego jedzenia sacharozy i zwiększonego przejadania się u sytych myszy. Dezaktywacja tego szlaku zmniejszyła kompulsywne poszukiwanie sacharozy, które przypomina uzależnienie, ale nie przeszkodziło myszom, które były głodne, w jedzeniu zwykłej karmy. „To było ekscytujące, ponieważ mamy dane nagrania, które pokazują, jak zachodzi to kompulsywne poszukiwanie cukru” - mówi Nieh - „i możemy kierować lub tłumić tylko kompulsywne zachowanie, dokonując bardzo precyzyjnych zmian w obwodzie neuronowym”.

„Badacze uzależnień postawili hipotezę, że przejście od działań do nawyków do kompulsji jest drogą do powstania uzależnienia, ale dokładnie, gdzie i jak to się dzieje w mózgu, pozostaje tajemnicą” - mówi Tye, który jest również profesorem ds. MIT's Department of Brain and Cognitive Sciences. „Teraz mamy dowody wskazujące, że to przejście jest reprezentowane w obwodzie LH-VTA”.

Nieh, pracując z Matthewsem, postdocem w laboratorium Tye, wykazał również, że neurony LH wysyłają mieszankę sygnałów pobudzających (glutaminian) i hamujących (GABA) do VTA. Ale wbrew oczekiwaniom to sygnały hamujące, a nie pobudzające, wyzwoliły aktywność żywieniową myszy. Kiedy aktywowano same projekcje GABA, myszy zachowywały się dziwacznie, gryząc dno klatki i pantomimując ruchy przynoszenia bryłki pokarmu do ust i przeżuwania. (Byli karmieni, więc nie byli głodni). „Uważamy, że projekcje glutaminergiczne regulują rolę wypustek GABAergicznych, kierując tym, co jest właściwe do gryzienia” - mówi Nieh. „Oba komponenty muszą współpracować, aby uzyskać znaczące sygnały karmienia”.

„Jest to bardzo ważne dla tej dziedziny, ponieważ nie wiemy tego wcześniej”, mówi Bonci, „i może zrewolucjonizować sposób, w jaki podchodzimy do leczenia kompulsywnego przejadania się”.

Naukowcy scharakteryzowali również heterogeniczne neurony na końcu otrzymywania tych projekcji w VTA. Każdy podzbiór neuronów LH łączy się z neuronami wytwarzającymi dopaminę i GABA w VTA. Laboratorium bada obecnie, w jaki sposób zachowania związane z karmieniem i poszukiwaniem sacharozy różnią się w zależności od typu docelowego neuronu.

Badania te zostały zainicjowane w ramach nagrody New Investigator Award Tye's 2013 NIH Director, której celem jest ustanowienie nowego paradygmatu leczenia otyłości, który można by zastosować do innych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Dodatkowe fundusze pochodziły z wielu publicznych i prywatnych źródeł, w tym z Nieh's NSF Graduate Research Fellowship, Integrative Neuronal Systems Fellowship i programu szkoleniowego w Neurobiology of Learning and Memory. Do tej pracy przyczynili się także Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve i Craig P. Wildes, wszyscy członkowie Picower Institute.


 

Naukowcy zdefiniowali neurony odpowiedzialne za nadmierne spożycie żywności na niespotykanym dotąd poziomie szczegółowości

By | Styczeń 29, 2015

Dwa niezależne zespoły badawcze zdefiniowały populacje neuronów w podwzgórzu, które są odpowiedzialne za stymulację żywności jako nagrody, ale prawdopodobnie nie są konieczne do pobudzenia jedzenia dla przetrwania. Obie grupy opublikowały swoje ustalenia dzisiaj (styczeń 29) w Komórka.

„Są to duże dokumenty, które zaczynają określać złożoność i heterogeniczność [podwzgórza] i specyficznych zestawów neuronów, które mogą powodować dramatyczne wyniki behawioralne”, powiedział Ralph DiLeone, neurobiolog z Yale University, który nie był zaangażowany w pracę.

Korzystanie z optogenetyki, neurobiologa Garret Stuber na University of North Carolina, Chapel Hill, a jego koledzy stwierdzili, że aktywacja neuronów GABAergicznych w bocznym podwzgórzu (LH) doprowadziła myszy do częstszego karmienia, podczas gdy hamowanie aktywności tych neuronów motywowało myszy do niejedzenia w nadmiarze. Neurony te różniły się od innych populacji neuronalnych w LH uprzednio związanych z jedzeniem i innymi zachowaniami związanymi z nagrodami. Gdy te neurony zostały poddane genetycznej ablacji, myszy były mniej zmotywowane do uzyskania płynnej nagrody kalorycznej. Naukowcy zwizualizowali również sygnalizację wapniową setek pojedynczych neuronów GABAergicznych jednocześnie u swobodnie poruszających się myszy, wszczepiając mikroendoskopy do LH i dołączając zminiaturyzowany mikroskop fluorescencyjny do głów zwierząt. Obrazowanie wapnia wykazało wyraźne populacje neuronów GABAergicznych aktywnych po pierwszym smaku nagrody żywnościowej lub gdy myszy szturchnęły nosy - znak zainteresowania jedzeniem - ale rzadko podczas obu czynności.

Obrazowanie wapnia in vivo umożliwia badaczom odczyt aktywności neuronalnej na większą skalę - w określonych regionach mózgu - powiedział DiLeone. Technika została opracowana przez Laboratorium Marka Schnitzera na Uniwersytecie Stanforda. „Sześć lat temu nie mieliśmy żadnej z tych technologii - ablacji genetycznej, optogenetyki, obrazowania in vivo”, Paul Phillips, neurobiolog z University of Washington, powiedział Naukowiec. „To niesamowite, że laboratorium Stubera łączy je tak czysto, aby odpowiedzieć na ważne pytania z dziedziny neurologii”.

Neurony LH są zróżnicowane i wiadomo, że są zaangażowane w zachowania związane z nagrodami, takie jak jedzenie, picie i seks. Jednak charakterystyka różnych subpopulacji neuronów w tym regionie mózgu była w przeszłości wyzwaniem. „Mieliśmy już wyniki stymulacji elektrycznej przez ponad 30, ale nie wiedzieliśmy, [które neurony] pobudzamy i czy neurony związane z karmieniem pochodzą z LH, czy te, które dopiero przechodzą, aż techniki optogenetyczne stały się dostępne ”, powiedział Roy Wise, neurolog z National Institute on Drug Abuse, który nie był zaangażowany w pracę.

„W dziedzinie neurobiologii istnieje podekscytowanie w obrazowaniu in vivo, ponieważ pozwala nam po raz pierwszy zbadać wzorce aktywności w obrębie molekularnie określonych subpopulacji neuronów” - dodał Stuber.

W drugim badaniu prowadzonym przez neurologa MIT Kay Tyebadacze zidentyfikowali dwie odrębne populacje neuronalne w obwodzie łączącym LH z brzusznym obszarem nakrywkowym (VTA) śródmózgowia, który jest znany z funkcji przetwarzania nagrody. Nie wiadomo, czy neurony w tych projekcjach LH-VTA reagują na sam cukier, czy też na sam akt otrzymywania cukru - powiedział współautor badania. Edward Nieh, doktorant w laboratorium Tye'a. „Teraz wiemy, że istnieją subpopulacje neuronów reagujących na różne sygnały - pobieranie [cukru] i samego [cukru]”.

Korzystając z wariacji na temat techniki optogenetycznej, zespół skupił się wyłącznie na neuronach LH, które łączą się z VTA. Badając swobodnie poruszające się myszy, zespół odkrył, że neurony łączące LH z VTA zostały aktywowane w trakcie poszukiwania nagrody cukrowej, niezależnie od tego, czy nagroda została uzyskana. Hamowanie tego obwodu zmniejszyło tylko u tych myszy kompulsywne poszukiwanie cukru - a nie normalne zachowanie żywieniowe. Stymulowanie tylko neuronów GABAergicznych w tym obwodzie powodowało niezwykłe zachowania: zwierzęta gryzły na podłodze lub pustej przestrzeni w klatkach, gdy nie było jedzenia. Stymulowanie tych neuronów doprowadziło również do klasycznego kompulsywnego zachowania polegającego na pokonaniu kary - wstrząsów elektrycznych - aby dostać się do nagrody cukrowej i zwiększyć kompulsywne przejadanie się.

„Możemy zmniejszyć kompulsywne poszukiwanie sacharozy, ale nie wpływać na ich normalne karmienie”, powiedział Nieh. „Jest to ważne, ponieważ w leczeniu kompulsywnych zachowań żywieniowych chcemy tylko powstrzymać niezdrowe części jedzenia i utrzymać nienaruszone normalne jedzenie”.

„Istnieje wyraźne zastosowanie w zaburzeniach żywienia i być może nadużywania narkotyków i hazardu, ponieważ może to być wspólna ścieżka, która aktywuje tego rodzaju zachowania” - powiedział Phillips.

W wiadomości e-mail na adres Naukowiec, Tye powiedział, że jej laboratorium pracuje obecnie nad lepszym zdefiniowaniem sygnatury neuronowej dla pragnienia, która mogłaby zostać wykryta w czasie rzeczywistym, aby opracować interwencje w celu powstrzymania kompulsywnego przejadania się i innych uzależniających zachowań przed ich rozpoczęciem.

JH Jennings i in., „Wizualizacja dynamiki sieci podwzgórza dla zachowań apetycznych i ćwiczeniowych” Komórka, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015. 

EH Nieh i in., „Dekodowanie obwodów nerwowych kontrolujących kompulsywne szukanie sacharozy”, Komórka, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.