John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 listopada 2012 (Vol. 76, Issue 3, str.470-485)
Podsumowanie
Wiadomo, że jądro półleżące dopamina odgrywa rolę w procesach motywacyjnych, a dysfunkcje dopaminy mezolimbicznej mogą przyczyniać się do motywacyjnych objawów depresji i innych zaburzeń, a także do nadużywania substancji. Chociaż stało się tradycyjne oznaczanie neuronów dopaminowych jako neuronów „nagradzających”, jest to nadmierna generalizacja i ważne jest, aby odróżnić aspekty motywacji, które są w różny sposób dotknięte manipulacjami dopaminergicznymi. Na przykład, dopamina półleżąca nie pośredniczy w pierwotnej motywacji żywieniowej lub apetycie, ale bierze udział w apetycznych i awersyjnych procesach motywacyjnych, w tym aktywacji behawioralnej, wysiłku, zachowaniu podejścia, trwałym zaangażowaniu w zadania, procesach Pawłowskich i instrumentalnym uczeniu się. W tym przeglądzie omawiamy złożone role dopaminy w funkcjach behawioralnych związanych z motywacją.
Tekst główny
Nucleus accumbens dopamine (DA) jest zamieszany w kilka funkcji behawioralnych związanych z motywacją. Jednak specyfika tego zaangażowania jest złożona i czasami może być trudna do rozplątania. Ważną kwestią przy interpretacji tych wyników jest umiejętność rozróżniania różnych aspektów funkcji motywacyjnej, na które różnie wpływa manipulacja dopaminergiczna. Chociaż brzuszne neurony nakrywkowe są tradycyjnie oznaczane jako neurony "nagrody", a mezolimbiczny DA nazywany "układem nagrody", to ogólnikowe uogólnienie nie jest zgodne z konkretnymi obserwacjami, które zaobserwowano. Naukowe znaczenie terminu "nagroda" jest niejasne, a jego związek z pojęciami takimi jak wzmocnienie i motywacja jest często niezdefiniowany. Badania farmakologiczne i DA wykazały, że mezolimbiczny DA jest krytyczny w niektórych aspektach funkcji motywacyjnej, ale ma niewielkie znaczenie lub nie ma znaczenia dla innych. Niektóre z motywacyjnych funkcji mezolimbicznego DA reprezentują obszary nakładania się różnych aspektów motywacji i cech kontroli motorycznej, co jest zgodne z dobrze znanym zaangażowaniem jądra półleżącego w ruch lokomocyjny i powiązane procesy. Ponadto, pomimo ogromnej literatury łączącej mezolimbiczne DA z aspektami awersyjnej motywacji i uczenia się, literatura, która pochodzi z kilku dekad (np. Salamone i wsp., 1994), ustaloną tendencją było podkreślanie zaangażowania dopaminergicznego w nagrodę, przyjemność, uzależnienie i uczenie się związane z nagrodami, z mniejszym uwzględnieniem udziału mezolimbicznego DA w procesach awersyjnych. Niniejszy przegląd omówi zaangażowanie mezolimbicznego DA w różne aspekty motywacji, z naciskiem na eksperymenty, które zakłócają transmisję DA, szczególnie w jądrze półleżącym.
Mesolimbic DA i motywacja: zmieniający się krajobraz teoretyczny
Co więcej, ludzie są zagorzałymi narratorami; w końcu jesteśmy potomkami ludzi, którzy siedzieli w nocy wokół ogniska, racząc się żywymi mitami, opowieściami i historiami ustnymi. Pamięć ludzka jest skuteczniejsza, jeśli przypadkowe fakty lub wydarzenia można wplecić w znaczący gobelin spójnej historii. Naukowcy nie są inni. Skuteczny wykład uniwersytecki lub seminarium naukowe często określa się mianem „dobrej historii”. Tak jest z hipotezami i teoriami naukowymi. Wydaje się, że nasz mózg pragnie porządku i spójności myśli oferowanej przez prostą i jasną hipotezę naukową, popartą wystarczającymi dowodami, aby uczynić ją wiarygodną. Problem w tym, co zrobić, jeśli spójność opowieści jest wzmacniana przez nadinterpretowanie niektórych ustaleń, a ignorowanie innych? Stopniowo fragmenty układanki, które nie pasują, nadal zjadają całość, ostatecznie czyniąc całą historię żałośnie nieadekwatną.
Można argumentować, że tego rodzaju ewolucja miała miejsce w odniesieniu do hipotezy DA o „nagrodzie”. Można by skonstruować „historię”, która przebiegałaby w następujący sposób: głównym objawem depresji jest anhedonia, a ponieważ DA jest „przekaźnikiem nagrody”, który pośredniczy w reakcjach hedonicznych, to depresja wynika ze zmniejszenia doznań przyjemności regulowanych przez DA . Podobnie zasugerowano, że uzależnienie od narkotyków zależy od doświadczenia przyjemności wywołanej przez narkotyki, które przejmują „system nagrody” mózgu, w którym pośredniczy transmisja DA i wyewoluował, aby przekazać przyjemność wytwarzaną przez naturalne bodźce, takie jak jedzenie. Sugerowałoby to nawet, że blokowanie receptorów DA może zaoferować łatwo skuteczne leczenie uzależnienia. Wreszcie, można by również zaproponować „historię” zbudowaną z założenia, że neurony DA reagują wyłącznie na przyjemne bodźce, takie jak pożywienie, i że ta aktywność pośredniczy w emocjonalnej odpowiedzi na te bodźce, co z kolei leży u podstaw apetytu na jedzenie. Takie historie nie są „słomianymi ludzikami”, które są sztucznie konstruowane dla tych fragmentów. Ale niestety, pomimo ich popularności, żaden z tych pomysłów nie znajduje pełnego poparcia w dokładnej analizie literatury.
Aby wziąć przykład z udziału dopaminergicznego w depresji, można by zacząć dekonstruować tę ideę, wskazując, że „anhedonia” w depresji jest często błędnie interpretowana lub błędnie oznaczana przez klinicystów (Treadway i Zald, 2011). Kilka badań pokazuje, że osoby z depresją często mają relatywnie normalne samoocenne doświadczenie spotkań z przyjemnymi bodźcami i że, poza wszelkimi problemami z doświadczaniem przyjemności, ludzie z depresją wydają się mieć upośledzenie w aktywacji behawioralnej, zachowaniu szukającym nagrody i wysiłek (Treadway i Zald, 2011). W rzeczywistości większość osób z depresją cierpi na paraliżującą konstelację zaburzeń motywacyjnych, które obejmują opóźnienie psychomotoryczne, anergię i zmęczenie (Demyttenaere i in., 2005; Salamone i wsp., 2006), a znaczące dowody wskazują na DA w tych objawach (Salamone i wsp., 2006, Salamone i wsp., 2007). Obserwacje te, w połączeniu z literaturą wskazującą, że nie ma prostej zależności między aktywnością DA a doświadczeniem hedonicznym (np. Smith i in., 2011) oraz badania łączące DA z aktywacją behawioralną i wysiłkiem (Salamone i wsp., 2007; patrz dyskusja poniżej), poprowadź jedną do wniosku, że zaangażowanie dopaminergiczne w depresję wydaje się być bardziej skomplikowane, niż pozwalałaby na to prosta historia.
Podobnie jest jasne, że znaczna część badań nad uzależnieniem od narkotyków i uzależnieniem nie jest zgodna z tradycyjnymi zasadami hipotezy DA dotyczącej nagrody. Kilka badań wykazało, że blokada receptorów DA lub hamowanie syntezy DA nie konsekwentnie stępiają euforii lub „wysokiej” indukowanej przez narkotyki (Gawin, 1986; Brauer i De Wit, 1997; Haney i in., 2001; Nann-Vernotica i in., 2001; Wachtel i in., 2002; Leyton i in., 2005; Venugopalan i in., 2011). Ostatnie badania wykazały indywidualne różnice we wzorcach zachowań wykazywanych przez szczury podczas warunkowania Pawłowskiego podejścia, które są związane z skłonnością do samodzielnego podawania leków. Szczury wykazujące większą odpowiedź na uwarunkowane sygnały (urządzenia śledzące znak) wykazują różne wzorce adaptacji dopaminergicznej do treningu w porównaniu ze zwierzętami, które są bardziej wrażliwe na pierwotne wzmocnienie (urządzenia śledzące cel; Flagel i in., 2007). Co ciekawe, szczury, które wykazują większe uwarunkowane Pawłowskim podejście do bodźca apetycznego i wykazują większą motywację do bodźców narkotykowych, mają tendencję do wykazywania większego strachu w odpowiedzi na sygnały przewidujące szok i większe kontekstowe warunkowanie strachu (Morrow i in., 2011). Dodatkowe badania rzuciły wyzwanie niektórym długo utrzymywanym poglądom na temat mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw uzależnienia, w przeciwieństwie do początkowych cech wzmacniających leków. Coraz powszechniejsze staje się postrzeganie uzależnienia w kategoriach mechanizmów tworzenia nawyków prążkowia zbudowanych na podstawie intensywnego zażywania narkotyków, które mogą być względnie niezależne od warunkowych wzmocnień instrumentalnych lub początkowych cech motywacyjnych wzmacniaczy narkotyków (Kalivas, 2008; Belin i in., 2009). Te pojawiające się poglądy na temat neuronalnych podstaw uzależnienia od narkotyków i ich potencjalnego leczenia znacznie wykroczyły poza oryginalną historię przedstawioną przez hipotezę DA o „nagrodzie”.
Po dziesięcioleciach badań i ciągłych zmianach teoretycznych nastąpiła zasadnicza restrukturyzacja koncepcyjna w dziedzinie badań DA. Znaczące dowody wskazują, że zakłócenie transmisji mezolimbicznej DA pozostawia fundamentalne aspekty motywacyjnej i hedonicznej reakcji na nienaruszone jedzenie (Berridge, 2007; Berridge i Kringelbach, 2008; Salamone i wsp., 2007). Środki behawioralne, takie jak progresywne punkty przełamania stosunku i progi samostymulacji, które kiedyś uważano za użyteczne jako markery funkcji „nagrody” lub „hedonii” DA, są obecnie uważane za odzwierciedlające procesy obejmujące wysiłek, percepcję wysiłku - związane lub koszty alternatywne i podejmowanie decyzji (Salamone, 2006; Hernandez i in., 2010). Kilka ostatnich prac z zakresu elektrofizjologii wykazało reakcję domniemanych lub zidentyfikowanych brzusznych neuronów tegmentalnych DA na bodźce awersyjne (Anstrom i Woodward, 2005; Brischoux i in., 2009; Matsumoto i Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin i in., 2010; Schultz, 2010; Lammel i in., 2011). Wielu badaczy podkreśla teraz zaangażowanie mezolimbicznego i nigrostriatalnego DA w uczenie się wzmacniające lub tworzenie nawyku (Wise, 2004; Yin i in., 2008; Belin i in., 2009), a nie hedonia per se. Te trendy przyczyniły się do dramatycznego przepisania historii zaangażowania dopaminergicznego w motywację.
Procesy motywacyjne: historyczne i koncepcyjne tło
Termin motywacja odnosi się do konstruktu, który jest szeroko stosowany w psychologii, psychiatrii i neuronauce. Podobnie jak w przypadku wielu koncepcji psychologicznych, dyskusja na temat motywacji wywodzi się z filozofii. Opisując czynniki przyczynowe, które kontrolują zachowanie, niemiecki filozof Schopenhauer, 1999 omówili koncepcję motywacji w odniesieniu do sposobu, w jaki organizmy muszą być w stanie „wybierać, wykorzystywać, a nawet szukać środków satysfakcji”. Motywacja była również istotnym obszarem zainteresowania podczas początkowego rozwoju psychologii. Wcześni psychologowie naukowi, w tym Wundt i James, włączali motywację jako przedmiot do swoich podręczników. Neobehaviści, tacy jak Hull i Spence, często stosowali koncepcje motywacyjne, takie jak motywacja i motywacja. Young, 1961 zdefiniowano motywację jako „proces wzbudzania działań, podtrzymywania aktywności w toku i regulowania wzorca aktywności”. Zgodnie z nowszą definicją, motywacja jest „zbiorem procesów, poprzez które organizmy regulują prawdopodobieństwo, bliskość i dostępność bodźców ”(Salamone, 1992). Ogólnie rzecz biorąc, nowoczesny psychologiczny konstrukt motywacji odnosi się do procesów mających znaczenie dla zachowania, które umożliwiają organizmom regulowanie zarówno środowiska zewnętrznego, jak i wewnętrznego (Salamone, 2010).
Być może główną użytecznością konstrukcji motywacji jest to, że zapewnia ona wygodne podsumowanie i strukturę organizacyjną dla obserwowalnych cech zachowania (Salamone, 2010). Zachowanie skierowane jest na określone bodźce lub z dala od nich, a także na czynności, które wymagają interakcji z tymi bodźcami. Organizmy poszukują dostępu do niektórych warunków bodźców (tj. Pożywienia, wody, seksu) i unikają innych (tj. Bólu, dyskomfortu) zarówno w sposób aktywny, jak i pasywny. Ponadto zmotywowane zachowanie zazwyczaj odbywa się w fazach (tabela 1). Końcowy etap zmotywowanego zachowania, który odzwierciedla bezpośrednią interakcję z bodźcem celu, jest powszechnie określany jako faza konsumująca. Słowo „konsumujący” (Craig, 1918) nie odnosi się do „konsumpcji”, lecz do „skonsumowania”, co oznacza „dokończyć” lub „dokończyć”. Biorąc pod uwagę fakt, że bodźce motywacyjne są zazwyczaj dostępne w pewnej fizycznej lub psychicznej odległości od organizmu, Jedynym sposobem na uzyskanie dostępu do tych bodźców jest zaangażowanie się w zachowanie, które przybliża je lub zwiększa prawdopodobieństwo ich wystąpienia. Ta faza zmotywowanego zachowania często określana jest jako „apetyczna”, „przygotowawcza”, „instrumentalna”, „podejście” lub „szukanie”. Naukowcy czasami rozróżniają między „podejmowaniem” a „poszukiwaniem” naturalnego bodźca, takiego jak jedzenie (np. Foltin, 2001) lub wzmacniacza narkotyków; w rzeczy samej termin „zachowanie poszukujące narkotyków” stał się powszechnym zwrotem w języku psychofarmakologii. Jak omówiono poniżej, ten zestaw rozróżnień (np. Instrumentalny w porównaniu z suplementacyjnym lub poszukującym w porównaniu z przyjmowaniem) jest ważny dla zrozumienia wpływu manipulacji dopaminergicznych na motywację dla naturalnych bodźców, takich jak jedzenie.
Oprócz „kierunkowych” aspektów motywacji (tj. Tego, że zachowanie jest ukierunkowane na bodźce lub z dala od bodźców), mówi się również, że zmotywowane zachowania mają aspekty „aktywizujące” (Cofer i Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson i in., 2002; Tabela 1). Ponieważ organizmy są zwykle oddzielone od bodźców motywacyjnych na dużą odległość lub różnymi przeszkodami lub kosztami reakcji, angażowanie się w zachowanie instrumentalne często wiąże się z pracą (np. Żerowanie, bieg labiryntu, naciskanie dźwigni). Zwierzęta muszą przeznaczyć znaczne środki na zachowania stymulujące bodźce, które mogą zatem charakteryzować się znacznym wysiłkiem, tj. Szybkością, wytrwałością i wysokim poziomem wydajności pracy. Chociaż wysiłek ten może czasami być stosunkowo krótki (np. Drapieżnik rzucający się na swoją ofiarę), w wielu okolicznościach musi być podtrzymywany przez długie okresy czasu. Możliwości związane z wysiłkiem są wysoce adaptacyjne, ponieważ w środowisku naturalnym przeżycie może zależeć od stopnia, w jakim organizm pokonuje koszty reakcji związane z czasem lub pracą. Z tych powodów aktywacja behawioralna jest uważana za podstawowy aspekt motywacji od kilku dziesięcioleci. Psychologowie od dawna wykorzystują koncepcje popędu i zachęty do podkreślania energetyzujących skutków warunków motywacyjnych na miary zachowania instrumentalnego, takie jak prędkość biegu w labiryncie. Cofer i Appley, 1964 zasugerował, że istniał mechanizm przewidywania-ożywienia, który może być aktywowany przez uwarunkowane bodźce i który działał, aby ożywić zachowanie instrumentalne. Zaplanowana, niekonwencjonalna prezentacja podstawowych bodźców motywacyjnych, takich jak granulki wzmacniające jedzenie, może wywołać różne działania, w tym picie, poruszanie się i bieganie (Robbins i Koob, 1980; Salamone, 1988). Kilku badaczy zbadało wpływ wymogów pracy na wykonywanie zadań instrumentalnych, co ostatecznie pomogło stworzyć podstawy do opracowania modeli ekonomicznych zachowań operantów (np. Hursh i in., 1988). Etolodzy zastosowali również podobne koncepcje. Zwierzęta żerujące muszą zużywać energię, aby uzyskać dostęp do pożywienia, wody lub materiału gniazdującego, a teoria optymalnego żerowania opisuje, w jaki sposób ilość wysiłku lub czasu poświęconego na uzyskanie tych bodźców jest ważnym wyznacznikiem zachowania wyboru.
Istnieje znaczny stopień koncepcyjnego nakładania się procesów kontroli motorycznej i aktywacyjnych aspektów motywacji. Na przykład brak jedzenia może przyspieszyć bieg w labiryncie. Czy odzwierciedla to warunki, które są motywacyjne, motoryczne lub jakąś kombinację tych dwóch? Aktywność lokomotoryczna jest wyraźnie kontrolowana przez systemy neuronowe, które regulują ruch. Niemniej jednak aktywność lokomotoryczna gryzoni jest również bardzo wrażliwa na wpływ warunków motywacyjnych, takich jak nowość, niedostatek pokarmu lub okresowa prezentacja małych granulek pokarmu. Ponadto, jeśli organizm staje przed wyzwaniem związanym z pracą podczas gry instrumentalnej, często reaguje na to wyzwanie większym wysiłkiem. Rosnące do pewnego momentu wymogi dotyczące wskaźników w harmonogramach operacyjnych mogą powodować znaczną presję na wzrost wskaźników odpowiedzi. Napotkanie przeszkody, takiej jak bariera w labiryncie, może doprowadzić gryzonie do zwiększenia wysiłku i przeskoczenia przez barierę. Ponadto prezentacja bodźca warunkowego Pawłowa związanego z pierwotnym bodźcem motywacyjnym, takim jak pożywienie, może służyć do zainicjowania podejścia lub wzmocnienia aktywności instrumentalnej, efekt znany jako przeniesienie Pawłowa do instrumentalnegoColwill i Rescorla, 1988). Zatem układy nerwowe, które regulują moc silnika, wydają się działać na żądanie tych systemów neuronowych, które kierują zachowaniem w stronę lub z dala od określonych bodźców (Salamone, 2010). Oczywiście terminy „kontrola motoryczna” i „motywacja” nie oznaczają dokładnie tego samego, i łatwo można znaleźć punkty, które się nie pokrywają. Niemniej jednak oczywiste jest, że istnieje również fundamentalne nakładanie się (Salamone, 1992, Salamone, 2010). W świetle tej obserwacji warto wiedzieć, że angielskie słowa motywacja i ruch wywodzą się ostatecznie od łacińskiego słowa movere, aby się poruszać (tj. moti to imiesłów bierny movere). Podobnie jak w przypadku rozróżnienia między zachowaniem instrumentalnym a zachowaniem konsumpcyjnym (lub dążeniem do podjęcia), rozróżnienie między aspektami aktywacji a kierunkowości motywacji jest szeroko stosowane do opisania efektów manipulacji dopaminergicznych (Tabela 1). Zróżnicowany charakter procesów motywacyjnych jest ważną cechą literatury omawiającej behawioralne efekty manipulacji dopaminergicznych, jak również skupiającej się na dynamicznej aktywności mezolimbicznych neuronów DA.
Dysocjacyjna natura skutków zakłócenia transmisji Nucleus Accumbens DA
Próbując zrozumieć literaturę na temat motywacyjnych funkcji półleżącego DA, powinniśmy rozważyć kilka zasad konceptualnych przedstawionych powyżej. Z jednej strony powinniśmy zdawać sobie sprawę z tego, że procesy motywacyjne są rozproszone na części składowe, a manipulacje transmisją półleżącą DA czasami są w stanie rozszczepić te elementy, takie jak zastosowanie frezu diamentowego, znacząco zmieniając niektóre, pozostawiając inne w dużej mierze nienaruszone (Salamone i Correa, 2002; Berridge i Robinson, 2003; Smith i in., 2011). Z drugiej strony musimy również zdać sobie sprawę, że procesy motywacyjne oddziałują z mechanizmami związanymi z emocjami, uczeniem się i innymi funkcjami oraz że nie ma dokładnego mapowania punkt-punkt między procesami behawioralnymi a systemami neuronowymi. Zatem niektóre skutki manipulacji dopaminergicznych można najskuteczniej zrozumieć w kategoriach działań dotyczących określonych aspektów motywacji, funkcji motorycznych lub uczenia się, podczas gdy inne efekty mogą być bardziej widoczne w obszarach nakładania się tych funkcji. Wreszcie, należy również wziąć pod uwagę, że jest wysoce nieprawdopodobne, aby osoba leżąca DA pełniła tylko jedną bardzo określoną funkcję; Trudno jest wyobrazić sobie złożoną maszynę, taką jak mózg ssaka, działającą w tak prosty sposób. Zatem półleżący DA prawdopodobnie spełnia kilka funkcji, a każda konkretna metoda behawioralna lub neuronauki może być dobrze dostosowana do scharakteryzowania niektórych z tych funkcji, ale słabo dopasowana do innych. W związku z tym zebranie spójnego poglądu może być trudne.
Manipulacje mózgu mogą zmieniać subkomponenty procesu behawioralnego w wysoce specyficzny sposób. Ta zasada była bardzo przydatna w neuronauce kognitywnej i doprowadziła do ważnych rozróżnień w zakresie dysocjujących procesów pamięciowych (tj. Pamięć deklaratywna a pamięć proceduralna, pamięć robocza a pamięć referencyjna, procesy zależne od hipokampa a procesy niezależne). W przeciwieństwie do tego, w większości literatury omawiającej funkcje behawioralne accumbens DA zamiast tego używano raczej tępych instrumentów pojęciowych, tj. Bardzo ogólnych i niejasnych pojęć, takich jak „nagroda”, aby podsumować działania narkotyków lub innych manipulacji. W rzeczywistości termin „nagroda” został szczegółowo skrytykowany gdzie indziej (Cannon and Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin i in., 2008; Salamone i wsp., 2012). Chociaż termin nagroda ma znaczenie jako synonim „wzmocnienia”, nie ma spójnego naukowego znaczenia „nagrody”, gdy jest używany do opisu procesu neurobehawioralnego; niektórzy używają go jako synonimu „wzmocnienia”, podczas gdy inni używają go jako „pierwotnej motywacji” lub „apetytu” lub jako słabo ukrytego synonimu „przyjemności” lub „hedonii” (dla historycznego przeglądu „hipotezy anhedonii ," widzieć Wise, 2008). W wielu przypadkach słowo „nagroda” wydaje się być używane jako ogólne określenie, które odnosi się do wszystkich aspektów apetycznego uczenia się, motywacji i emocji, w tym zarówno aspektów uwarunkowanych, jak i nieuwarunkowanych; to użycie jest tak szerokie, że zasadniczo nie ma znaczenia. Można argumentować, że nadużywanie terminu „nagroda” jest źródłem ogromnego zamieszania w tej dziedzinie. Podczas gdy jeden artykuł może wykorzystywać nagrodę do oznaczania przyjemności, inny może używać tego terminu, aby odnieść się do uczenia się ze wzmocnieniem, ale nie do przyjemności, a trzeci może odnosić się do motywacji apetycznej w bardzo ogólny sposób. Są to trzy bardzo różne znaczenia słowa, które zaciera dyskusję na temat funkcji behawioralnych mezolimbicznego DA. Co więcej, etykietowanie mezolimbicznego DA jako „systemu nagrody” służy umniejszeniu jego roli w motywacji awersyjnej. Być może największym problemem związanym z terminem „nagroda” jest to, że przywołuje on pojęcie przyjemności lub hedonii u wielu czytelników, nawet jeśli nie jest to zamierzone przez autora.
Niniejszy przegląd koncentruje się na zaangażowaniu półleżących DA w cechy motywacji naturalnych wzmacniaczy, takich jak żywność. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma wątpliwości, że półleżąca DA jest zaangażowana w niektóre aspekty motywacji żywieniowej; ale jakie aspekty? Jak zobaczymy poniżej, skutki ingerencji w transmisję półleżącą DA są wysoce selektywne lub dysocjacyjne z natury, pogarszając niektóre aspekty motywacji, pozostawiając inne nienaruszone. Pozostała część tego rozdziału skupi się na wynikach eksperymentów, w których leki dopaminergiczne lub środki neurotoksyczne są używane do zmiany funkcji behawioralnej.
Chociaż ogólnie uznaje się, że niedobory DA w przodomózgowiu mogą upośledzać odżywianie, efekt ten jest ściśle związany z wyczerpaniem lub antagonizmem DA w obszarach czuciowo-ruchowych lub motorycznych bocznego lub boczno-bocznego prążkowia, ale nie jądra półleżącego (Dunnett i Iversen, 1982; Salamone i wsp., 1993). Niedawne badanie optogenetyczne wykazało, że pobudzanie brzusznych neuronów GABA, które powodują hamowanie neuronów DA, działało na rzecz ograniczenia przyjmowania pokarmu (van Zessen i in., 2012). Jednak nie jest jasne, czy ten efekt jest szczególnie spowodowany działaniami dopaminergicznymi, czy też jest zależny od efektów awersyjnych, które również powstają w wyniku tej manipulacji (Tan i in., 2012). W rzeczywistości wykazano, że wyczerpanie DA i antagonizm wielokrotnie nie powodują znacznego pogorszenia przyjmowania pokarmu (Ungerstedt, 1971; Koob i wsp., 1978; Salamone i wsp., 1993; Baldo i in., 2002; Baldo i Kelley, 2007). Na podstawie ich ustaleń, że zastrzyki D1 lub D2 antagoniści rodziny w rdzeniu lub otoczce osłabionej aktywności motorycznej, ale nie hamowali przyjmowania pokarmu, Baldo i in., 2002 stwierdzili, że antagonizm DA odstający „nie znosił pierwotnej motywacji do jedzenia”. Uszczuplenia DA w wyniku koncentracji nie zmniejszyły przyjmowania pokarmu ani szybkości karmienia i nie upośledzały obchodzenia się z jedzeniem, chociaż podobne uszczuplenia neuropatii przewlekłej wpływały na te środki (Salamone i wsp., 1993). Ponadto wpływ antagonistów DA lub ubytków DA na odkładanie pokarmu na wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne nie przypomina dokładnie efektów leków tłumiących apetyt (Salamone i wsp., 2002; Sink i in., 2008), lub wzmocnienie dewaluacji zapewnione przez prefeeding (Salamone i wsp., 1991; Aberman and Salamone, 1999; Pardo i in., 2012). Lex and Hauber, 2010 wykazali, że szczury z wyczerpaniem DA były wrażliwe na dewaluację wzmocnienia żywności podczas zadania instrumentalnego. Ponadto, Wassum i in., 2011 wykazali, że flupentiksol, antagonista DA, nie wpływał na smakowitość nagrody pokarmowej ani na wzrost smakowitości nagrody indukowanej przez zmianę stanu motywacyjnego wywołaną zwiększonym brakiem pożywienia.
Znaczące dowody wskazują również, że jądro półleżące DA nie pośredniczy bezpośrednio w hedonicznej reaktywności na żywność. Ogromny dorobek Berridge'a i współpracowników wykazał, że ogólnoustrojowe podawanie antagonistów DA, jak również zubożenie DA w całe przodomózgowia lub jądro półleżące, nie osłabiają apetytowej reaktywności smakowej pożywienia, co jest powszechnie akceptowaną miarą hedonicznej reaktywności na słodkie roztwory (Berridge i Robinson, 1998, Berridge i Robinson, 2003; Berridge, 2007). Co więcej, powalenie transportera DA (Peciña i in., 2003), a także mikroiniekcje amfetaminy do jądra półleżącego (Smith i in., 2011), które podwyższają pozakomórkową DA, nie zwiększyły reaktywności smakowej apetytu dla sacharozy. Sederholm i in., 2002 donieśli, że receptory D2 w jądrze półleżącym regulują awersyjną reaktywność smakową, i że stymulacja receptora D2 pnia mózgu tłumiła konsumpcję sacharozy, ale żadna populacja receptorów nie pośredniczyła w hedonicznej prezentacji smaku.
Jeśli jądro półleżące DA nie pośredniczy w apetycie na pokarm jako takim ani w reakcjach hedonicznych wywołanych jedzeniem, to jaki jest jego udział w motywacji pokarmowej? Istnieje znaczna zgoda co do tego, że ubytki w półleżącym DA lub antagonizm pozostawiają podstawowe aspekty hedonii wywołanej pożywieniem, apetytu lub pierwotnej motywacji żywieniowej nienaruszone, niemniej jednak wpływają na krytyczne cechy zachowania instrumentalnego (tj. Poszukiwania pożywienia) (Tabela 1; Rysunek 1) . Badacze zasugerowali, że jądro półleżące DA jest szczególnie ważne dla aktywacji behawioralnej (Koob i wsp., 1978; Robbins i Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone i wsp., 1991, Salamone i wsp., 2005, Salamone i wsp., 2007; Calaminus i Hauber, 2007; Lex and Hauber, 2010), wysiłek podczas instrumentalnego zachowania (Salamone i wsp., 1994, Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2012; Mai i in., 2012), Pavlovian do transferu instrumentalnego (Parkinson i in., 2002; Everitt i Robbins, 2005; Lex and Hauber, 2008), elastyczne podejście do podejścia (Nicola, 2010), wydatki na energię i regulacje (Salamone, 1987; Beeler i in., 2012) oraz wykorzystywanie nauki nagradzania (Beeler i in., 2010). Zmniejszenie i antagonizm DA na bazie Accumbens zmniejszają spontaniczną i nowatorską indukowaną aktywność lokomotoryczną i hodowlę, jak również aktywność indukowaną stymulantem (Koob i wsp., 1978; Cousins i in., 1993; Baldo i in., 2002). Czynności, takie jak nadmierne picie, bieganie na kołach lub aktywność lokomotoryczna, które są wywołane okresowym podawaniem granulek pożywienia zwierzętom pozbawionym pożywienia, są zmniejszane przez zmniejszenie DA (Robbins i Koob, 1980; McCullough i Salamone, 1992). Ponadto, niskie dawki antagonistów DA, jak również antagonizm lub zubożenie DA w półleżących, zmniejszają wzmocnioną pożywieniem odpowiedź na niektóre zadania, pomimo tego, że przyjmowanie pokarmu jest zachowane w tych warunkach (Salamone i wsp., 1991, Salamone i wsp., 2002; Ikemoto i Panksepp, 1996; Koch i in., 2000). Skutki zubożenia DA w półleżące na zachowania wzmocnione żywnością znacznie się różnią w zależności od wymagań zadania lub harmonogramu wzmocnienia. Gdyby pierwotne skutki zubożenia DA w półleżące były związane ze zmniejszeniem apetytu na żywność, można by oczekiwać, że ustalony stosunek 1 (FR1) powinien być wysoce wrażliwy na tę manipulację. Niemniej jednak ten harmonogram jest względnie niewrażliwy na wpływ skompromitowanej transmisji DA w półleżących (Aberman and Salamone, 1999; Salamone i wsp., 2007; Nicola, 2010). Jednym z krytycznych czynników powodujących wrażliwość na skutki zubożenia DA w wyniku działania półleżącego na zachowania wzmocnione żywnością jest wielkość wymogu dotyczącego stosunku (tj. Liczba wymaganych naciśnięć dźwigni na wzmocnienie; Aberman and Salamone, 1999; Mingote i in., 2005). Ponadto, blokada receptorów DA w ciele półleżącym upośledza wykonanie podejścia instrumentalnego wywołanego prezentacją sygnałów (Wakabayashi i in., 2004; Nicola, 2010).
Zdolność antagonistów DA lub ubytków DA oddzielających się od oddzielania się od konsumpcji żywności i zachowań instrumentalnych wzmocnionych pożywieniem, lub między różnymi zadaniami instrumentalnymi, nie jest jakimś banalnym szczegółem lub wynikiem epifenomenalnym. Demonstruje raczej, że w warunkach, w których wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne może zostać zakłócone, podstawowe aspekty motywacji pokarmowej są jednak nienaruszone. Wielu badaczy, którzy napisali o podstawowych cechach bodźców wzmacniających, doszli do wniosku, że bodźce działające jako wzmacniacze dodatnie wydają się być względnie preferowane lub do wywoływania podejścia, kierowania na cel lub zachowania konsumpcyjnego, lub generowania wysokiego stopnia popytu, i że te efekty są podstawowym aspektem pozytywnego wzmocnienia (Dickinson i Balleine, 1994; Salamone i Correa, 2002; Salamone i wsp., 2012). Jak stwierdzono w analizie ekonomicznej behawioralnej oferowanej przez Hursh, 1993: „Reagowanie jest uważane za drugorzędną zmienną zależną, która jest ważna, ponieważ odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu konsumpcji”. Tak więc, opisane powyżej wyniki pokazują, że niskie dawki antagonistów DA i ubytki DA w stanie półleżącym nie osłabiają podstawowych aspektów motywacji i wzmocnienia pożywienia pierwotnego lub bezwarunkowego, ale czynią zwierzęta wrażliwymi na niektóre cechy wymogu odpowiedzi instrumentalnej, tępą reakcję na warunkowe sygnały, i zmniejszyć skłonność zwierząt do pracy w celu wzmocnienia pożywienia.
Jednym z przejawów dysocjacyjnego charakteru efektów behawioralnych niskich ogólnoustrojowych dawek antagonistów DA oraz ubytku lub antagonizmu półleżącego DA jest to, że warunki te wpływają na względną alokację zachowania u zwierząt odpowiadających na zadania oceniające podejmowanie decyzji w oparciu o wysiłek. (Salamone i wsp., 2007; Floresco i in., 2008; Mai i in., 2012). Jedno zadanie, które zostało użyte do oceny wpływu manipulacji dopaminergicznych na przydział odpowiedzi, oferuje szczurom wybór pomiędzy naciśnięciem dźwigni wzmocnionym dostarczeniem stosunkowo preferowanego pokarmu, a zbliżeniem się i spożyciem jednocześnie dostępnego, ale mniej preferowanego pokarmu (Salamone i wsp., 1991, Salamone i wsp., 2007). W warunkach wyjściowych lub kontrolnych, wyszkolone szczury otrzymują większość pożywienia poprzez naciskanie dźwigni i spożywają małe ilości karmy. Niskie do umiarkowanych dawki antagonistów DA, które blokują D1 lub D2 podtypy receptorów rodzinnych powodują znaczną zmianę alokacji odpowiedzi u szczurów wykonujących to zadanie, zmniejszając nacisk dźwigni wzmocniony pokarmem, ale znacznie zwiększając spożycie karmy (Salamone i wsp., 1991; Koch i in., 2000; Sink i in., 2008). To zadanie zostało sprawdzone w kilku eksperymentach. Dawki antagonistów DA, które powodują przejście od naciskania dźwigni do spożycia karmy, nie wpływają na całkowite spożycie pokarmu ani nie zmieniają preferencji między tymi dwoma konkretnymi pokarmami w testach wyboru wolnego karmienia (Salamone i wsp., 1991; Koch i in., 2000). Natomiast środki tłumiące apetyt z różnych klas, w tym fenfluramina i antagoniści CB1 kannabinoidów (Salamone i wsp., 2007; Sink i in., 2008), nie udało się zwiększyć spożycia karmy w dawkach, które tłumiły naciskanie dźwigni. W przeciwieństwie do efektów antagonizmu DA, wstępne karmienie, które jest rodzajem dewaluacji wzmacniającej, zmniejszyło zarówno naciskanie dźwigni, jak i spożycie karmy (Salamone i wsp., 1991). Wyniki te wskazują, że interferencja z transmisją DA nie ogranicza po prostu podstawowej motywacji lub spożycia pokarmu, ale zamiast tego zmienia alokację odpowiedzi pomiędzy alternatywnymi źródłami żywności, które są uzyskiwane poprzez różne odpowiedzi. Te efekty behawioralne zależą od półleżącej DA i są wytwarzane przez zubożenie DA w półleżące i lokalne wlewy D1 lub D2 antagoniści rodziny w rdzeń lub powłokę półleżącą (Salamone i wsp., 1991; Koch i in., 2000; Nowend i in., 2001; Farrar i in., 2010; Mai i in., 2012).
Opracowano również procedurę labiryntu T, aby badać wybór związany z wysiłkiem. W tym celu dwa ramiona labiryntu prowadzą do różnych gęstości wzmocnienia (np. Granulki żywności 4 kontra 2 lub 4 kontra 0), aw pewnych warunkach w ramieniu umieszcza się barierę o większej gęstości wzmocnienia żywności narzucić wyzwanie związane z wysiłkiem (Salamone i wsp., 1994). Gdy ramię o wysokiej gęstości ma barierę na swoim miejscu, a ramię bez bariery zawiera mniej wzmocnień, wyczerpanie DA lub antagonizm zmniejsza wybór ramienia o wysokim koszcie / wysokim wynagrodzeniu i zwiększa wybór ramienia o niskim koszcie / niskim wynagrodzeniu (Salamone i wsp., 1994; Denk i in., 2005; Pardo i in., 2012; Mai i in., 2012). Gdy w labiryncie nie było bariery, gryzonie preferowały ramię o wysokiej gęstości wzmocnienia, a ani antagonizm receptora DA, ani wyczerpanie DA nie spowodowały zmiany ich wyboru (Salamone i wsp., 1994). Gdy ramię z barierą zawierało pastylki 4, ale drugie ramię nie zawierało granulek, szczury z uszczupleniem DA nadal wybierały ramię o wysokiej gęstości, wspięły się na barierkę i spożyły granulki. W ostatnim badaniu T-labiryntu na myszach, podczas gdy haloperidol zmniejszał wybór ramienia z barierą, lek ten nie miał wpływu na wybór, gdy obie ręce miały barierę na miejscu (Pardo i in., 2012). Tak więc manipulacje dopaminergiczne nie zmieniły preferencji w oparciu o wielkość wzmocnienia i nie wpłynęły na dyskryminację, pamięć lub procesy uczenia się instrumentalnego związane z preferencjami ramienia. Bardgett i in., 2009 opracował zadanie dyskontowania wysiłku labiryntu T, w którym ilość żywności w ramieniu labiryntu o dużej gęstości została zmniejszona dla każdej próby, w której szczury wybrały to ramię. Dyskontowanie wysiłku zostało zmienione przez administrację D1 i D2 antagoniści rodziny, co zwiększyło prawdopodobieństwo, że szczury wybiorą ramię o niskim wzmocnieniu / niskim koszcie. Zwiększona transmisja DA przez podawanie amfetaminy blokowała działanie SCH23390 i haloperidolu, a także stronniczy szczury w kierunku wyboru ramienia o wysokim wzmocnieniu / wysokim koszcie, co jest zgodne z badaniami wyboru operanta przy użyciu myszy knockdown DA transportera (Cagniard i in., 2006).
Jedną z ważnych kwestii w tym obszarze jest stopień, w jakim zwierzęta z upośledzoną transmisją DA są wrażliwe na wymogi pracy w zadaniach związanych z wysiłkiem lub na inne czynniki, takie jak opóźnienia czasowe (np. Denk i in., 2005; Wanat i in., 2010). Ogólnie rzecz biorąc, wpływ antagonizmu DA na dyskontowanie opóźnień okazał się raczej mieszany (Wade i in., 2000; Koffarnus i in., 2011), A Winstanley i in., 2005 zgłosił, że uszczuplenia DA na półleżących nie wpłynęły na dyskontowanie opóźnienia. Floresco i in., 2008 wykazali, że antagonista DA haloperidol zmienił dyskontowanie wysiłku nawet wtedy, gdy kontrolował wpływ leku na reakcję na opóźnienia. Wakabayashi i in., 2004 stwierdził, że blokada jądra półleżącego D1 lub D2 receptory nie wpływały negatywnie na wydajność w progresywnym harmonogramie interwałowym, który polega na czekaniu na coraz dłuższe odstępy czasu, aby otrzymać wzmocnienie. Ponadto badania z tandemowymi harmonogramami wzmacniania, które mają wymagania dotyczące współczynnika dołączone do wymagań dotyczących przedziału czasowego, wskazują, że ubytki DA w stanie półleżącym sprawiają, że zwierzęta są bardziej wrażliwe na wymagania dotyczące dodatkowego współczynnika, ale nie powodują, że zwierzęta są wrażliwe na wymagania dotyczące przedziału czasowego od 30 do 120 sCorrea i in., 2002; Mingote i in., 2005).
Podsumowując, wyniki badania T labiryntu i wyboru operanta u gryzoni potwierdzają pogląd, że niskie dawki antagonistów DA i wyczerpania DA odkładają podstawowe aspekty pierwotnej motywacji i wzmocnienia w stanie nienaruszonym, niemniej jednak zmniejszają aktywację behawioralną i powodują, że zwierzęta przenoszą swoje instrumentalne wybór odpowiedzi w oparciu o wymagania odpowiedzi zadania i wybór tańszych alternatyw dla uzyskania wzmacniaczy (Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2012). Znaczące dowody wskazują, że mezolimbiczny DA jest częścią szerszego obwodu regulującego aktywację behawioralną i funkcje związane z wysiłkiem, które obejmują inne przekaźniki (adenozyna, GABA; Mingote i in., 2008; Farrar i in., 2008, Farrar i in., 2010; Nunes i in., 2010; Salamone i wsp., 2012) i obszary mózgu (podstawno-boczne ciało migdałowate, przednia kora obręczy, bladość brzuszna; Walton i in., 2003; Floresco i Ghods-Sharifi, 2007; Mingote i in., 2008; Farrar i in., 2008; Hauber i Sommer, 2009).
Zaangażowanie mezolimbicznego DA w motywację apetyczną: dynamiczna aktywność układów DA
Chociaż czasami mówi się, że uwalnianie jądra półleżącego DA lub aktywność brzusznych neuronów szkieletowych DA jest wywoływane przez prezentację dodatnich wzmacniaczy, takich jak pokarm, literatura opisująca odpowiedź mezolimbicznego DA na bodźce apetyczne jest właściwie dość skomplikowana (Hauber, 2010). W ogólnym sensie, czy prezentacja żywności zwiększa aktywność neuronów DA lub uwalnianie DA z półleżących? W szerokim zakresie warunków i poprzez różne fazy zmotywowanych zachowań, które fazy lub aspekty motywacji są ściśle powiązane z podżeganiem do aktywności dopaminergicznej? Odpowiedź na te pytania zależy od skali pomiaru i specyficznych warunków behawioralnych. Wahania aktywności DA mogą zachodzić w wielu skalach czasowych, a często dokonuje się rozróżnienia między aktywnością „fazową” i „toniczną” (Grace, 2000; Floresco i in., 2003; Goto and Grace, 2005). Techniki zapisu elektrofizjologicznego są zdolne do pomiaru szybkiej aktywności fazowej domniemanych neuronów DA (np. Schultz, 2010), a metody woltamperometryczne (np. szybka woltamperometria cykliczna) rejestrują „transjenty” DA, które są szybkimi zmianami fazowymi w pozakomórkowej DA, które uważa się za reprezentujące uwalnianie z wybuchów aktywności neuronów DA (np. Roitman i in., 2004; Sombers i in., 2009; Brown i in., 2011). Sugerowano również, że szybkie zmiany fazowe w uwalnianiu DA mogą być względnie niezależne od odpalania neuronów DA i mogą zamiast tego odzwierciedlać zsynchronizowane wystrzeliwanie cholinergicznych interneuronów prążkowia, które promują uwalnianie DA przez presynaptyczny mechanizm receptora nikotynowego (Rice i in., 2011; Threlfell i in., 2012; Surmeier i Graybiel, 2012). Z drugiej strony metody mikrodializy mierzą pozakomórkową DA w sposób, który reprezentuje efekt netto mechanizmów uwalniania i wychwytu zintegrowanych w większych jednostkach czasu i przestrzeni w stosunku do elektrofizjologii lub woltamperometrii (np. Hauber, 2010). Dlatego często sugeruje się, że metody mikrodializy mierzą poziomy toniki DA. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę fakt, że mikrodializa może mierzyć wahania związane z zachowaniem lub lekiem (np. Wzrosty, a następnie spadki) w pozakomórkowej DA, które zachodzą w ciągu kilku minut, może być najbardziej użyteczne użycie terminu „szybki fazowy” do mówienia o szybkich zmianach aktywności związanej z DA, które można zmierzyć za pomocą elektrofizjologii lub woltamperometrii, oraz „powolnego fazowego” w odniesieniu do zmian, które zachodzą w wolniejszej skali czasowej mierzonej metodami mikrodializy (np. Hauber, 2010; Segovia i in., 2011).
Badania elektrofizjologiczne wykazały, że prezentacji nowych lub nieoczekiwanych wzmacniaczy żywności towarzyszy przejściowy wzrost aktywności domniemanych brzusznych neuronów DA, ale efekt ten ustępuje wraz z regularną prezentacją lub powtarzanym narażeniem poprzez trening (Schultz i in., 1993; Schultz, 2010). Wykorzystanie metod woltamperometrycznych do pomiaru szybkich zmian fazowych w uwalnianiu DA, Roitman i in., 2004 wykazali, że u wyszkolonych zwierząt wystawienie na działanie warunkowego bodźca sygnalizującego, że naciśnięcie dźwigni spowoduje dostarczenie sacharozy, towarzyszyło wzrostowi przejściowych DA, jednakże rzeczywista prezentacja wzmacniacza sacharozy nie była. Podobne odkrycie odnotowano przed laty Nishino i wsp., 1987, który badał wyciskanie dźwigni ze stałym wskaźnikiem wolnej od opryszczki u małp i zaobserwował, że aktywność przypuszczalnych neuronów DA brzusznej nakrywki brzusznej była zwiększona podczas naciskania dźwigni u wyszkolonych zwierząt, ale faktycznie zmniejszyła się podczas prezentacji wzmacniającej. Nieprzewidziane dostarczanie żywności, jak również prezentacja sygnałów, które przewidywały dostarczanie pokarmu, zwiększały szybką sygnalizację fazową mierzoną przez woltamperometrię w jądrze półleżącym (Brown i in., 2011). DiChiara i współpracownicy wykazali, że ekspozycja na nowe smaczne potrawy przejściowo zwiększała pozakomórkową DA w jądrze półleżącym, mierzonym za pomocą mikrodializy, ale ta reakcja szybko przyzwyczaiła się (np. Bassareo i in., 2002). Niedawno opublikowany dokument dotyczący mikrodializy wykazał, że prezentacja wysokowęglowodanowych wzmacniaczy żywności u wcześniej narażonych szczurów nie spowodowała żadnych zmian w pozakomórkowym DA w rdzeniu lub powłoce półleżącej (Segovia i in., 2011). W przeciwieństwie do tego, zarówno pozyskiwanie, jak i utrzymanie stałego nacisku dźwigni było związane ze wzrostem uwalniania DA (Segovia i in., 2011). Podobny wzór pokazano, gdy mierzono markery transdukcji sygnału związanego z DA (c-Fos i DARPP-32) (Segovia i in., 2012). Podsumowując, badania te nie potwierdzają poglądu, że prezentacja żywności jako taka, w tym prezentacja smacznych potraw, równomiernie zwiększa uwalnianie półleżącego DA w szerokim zakresie warunków.
Niemniej jednak, znaczące dowody wskazują, że wzrost transmisji DA jest związany z prezentacją bodźców związanych z naturalnymi wzmacniaczami, takimi jak pokarm lub z zachowaniem instrumentalnym; zaobserwowano to w badaniach z udziałem mikrodializy (Sokolowski i Salamone, 1998; Ostlund i in., 2011; Hauber, 2010; Segovia i in., 2011), woltamperometria (Roitman i in., 2004; Brown i in., 2011; Cacciapaglia i in., 2011) oraz zapisy elektrofizjologiczne podczas odpowiedzi na wolne operanty (Nishino i wsp., 1987; Kosobud i in., 1994). Cacciapaglia i in., 2011 donoszą, że szybkie fazowe uwalnianie DA w jądrze półleżącym, mierzone przez woltamperometrię, pojawiło się w momencie pojawienia się sygnału, co sygnalizowało dostępność wzmacniacza, a także reakcję na naciskanie dźwigni, oraz że efekty pobudzenia tego uwalniania fazowego na neuronach półleżących zostały osłabione przez inaktywację strzelania impulsowego w brzusznych neuronach DA. Co więcej, znaczna część badań elektrofizjologicznych zidentyfikowała niektóre warunki, które aktywują odpalanie impulsowe w przypuszczalnych brzusznych neuronach kostnych DA, w tym prezentację bodźców związanych z pierwotnym wzmocnieniem, jak również warunki, które mają wyższą wartość wzmocnienia w stosunku do oczekiwania wynikające z wcześniejszych doświadczeń (Schultz i in., 1997). Późniejsza obserwacja doprowadziła do hipotezy, że aktywność neuronu DA może reprezentować rodzaj sygnału błędu prognozowania opisywanego przez niektóre modele uczenia się (np. Rescorla i Wagner, 1972). Ten wzorzec aktywności w przypuszczalnych neuronach DA dostarczył formalnych podstaw teoretycznych dla zaangażowania szybkiej sygnalizacji fazowej DA w modelach uczenia się przez wzmacnianie (Schultz i in., 1997; Bayer i Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Chociaż niniejszy artykuł skupia się głównie na efektach manipulacji dopaminergicznych na różnych aspektach motywacji, warto rozważyć znaczenie szybkiej sygnalizacji fazowej i powolnej (tj. „Tonicznej”) dla interpretacji skutków zakłócających warunków z przekładnią DA. Różne przedziały czasowe aktywności dopaminergicznej mogą służyć bardzo różnym funkcjom, a zatem skutki konkretnej manipulacji mogą bardzo zależeć od tego, czy zmienia ona szybką, czy powolną aktywność fazową lub poziomy wyjściowe DA. Naukowcy wykorzystali różne manipulacje farmakologiczne lub genetyczne, aby różnicowo wpływać na szybką fazową aktywność DA w porównaniu z uwalnianiem DA w wolniejszych skalach czasowych (Zweifel i in., 2009; Parker i in., 2010; Grieder i in., 2012) i zgłosili, że te manipulacje mogą wywierać wyraźne skutki behawioralne. Na przykład, Grieder i in., 2012 wykazali, że selektywna interferencja z fazową aktywnością DA uniemożliwiła ekspresję uwarunkowanych awersji miejsc do wycofania się z pojedynczej ostrej dawki nikotyny, ale nie do wycofania się z przewlekłej nikotyny. Natomiast blokada receptorów D2 osłabiała ekspresję uwarunkowanej awersji podczas przewlekłego, ale nie ostrego odstawienia. Zweifel i in., 2009 donieśli, że selektywna inaktywacja genetyczna receptorów NMDA, która stępiła strzelanie wybuchowe w neuronach VTA DA, upośledzała nabywanie zależnego od cue apetytowego uczenia się, ale nie zakłócała zachowania podczas wzmacniania pokarmu według progresywnego schematu proporcji. W rzeczywistości u zwierząt z upośledzoną szybką fazową postacią DA zachowanych jest wiele funkcji behawioralnych związanych z DA (Zweifel i in., 2009; Wall i in., 2011; Parker i in., 2010). Obserwacje te mają implikacje dla integracji informacji z badań nad szybką aktywnością fazową z tymi, które koncentrują się na skutkach antagonizmu lub wyczerpania DA. Przede wszystkim sugerują, że należy być ostrożnym w uogólnianiu pojęć generowanych w badaniach elektrofizjologii lub woltamperometrii (np. Że uwalnianie DA działa jako „sygnał dydaktyczny”) na funkcje behawioralne, które są upośledzone, gdy stosowane są leki lub niedobory DA zakłócić transmisję DA. Ponadto wskazują, że badania szybkiej aktywności fazowej mezolimbicznych neuronów DA mogą wyjaśniać warunki, które gwałtownie zwiększają lub zmniejszają aktywność DA lub dostarczają dyskretny sygnał DA, ale nie informują nas ściśle o szerokim zakresie funkcji wykonywanych przez transmisję DA w wielu skale czasowe lub te osłabione przez zakłócenie transmisji DA.
Zaangażowanie mechanizmów mezolimbicznych i neostriatalnych w uczenie się aparaturowe
Chociaż można zdefiniować motywację w kategoriach, które odróżniają ją od innych konstrukcji, należy uznać, że w pełni omawiając cechy behawioralne lub neuronalne podstawy motywacji, należy również rozważyć powiązane funkcje. Mózg nie ma diagramów pudełkowych i strzałkowych ani rozgraniczeń, które starannie oddzielają podstawowe funkcje psychologiczne w dyskretne, nie nakładające się układy neuronowe. Dlatego ważne jest, aby zrozumieć związek między procesami motywacyjnymi a innymi funkcjami, takimi jak homeostaza, allostaza, emocje, funkcje poznawcze, uczenie się, wzmacnianie, wrażenia i funkcje motoryczne (Salamone, 2010). Na przykład, Panksepp, 2011 podkreślił, że sieci emocjonalne w mózgu są w zawiły sposób splecione z systemami motywacyjnymi zaangażowanymi w procesy takie jak poszukiwanie, wściekłość lub panika. Ponadto, na poszukiwanie / instrumentalne zachowanie wpływają nie tylko emocjonalne lub motywacyjne właściwości bodźców, ale także, oczywiście, procesy uczenia się. Zwierzęta uczą się angażować w konkretne reakcje instrumentalne, które wiążą się ze szczególnymi efektami wzmacniającymi. Jako krytyczna część asocjacyjnej struktury uwarunkowań instrumentalnych, organizmy muszą nauczyć się, jakie działania prowadzą do jakich bodźców (tj. Skojarzeń wynik-działanie). Funkcje motywacyjne są więc powiązane z funkcjami motorycznymi, poznawczymi, emocjonalnymi i innymi (Mogenson i in., 1980). Chociaż niniejszy przegląd koncentruje się na zaangażowaniu mezolimbicznego DA w motywację wzmacniaczy naturalnych, przydatne jest również krótkie omówienie domniemanego zaangażowania mezolimbicznego DA w uczenie się instrumentalne.
Można by pomyśleć, że stosunkowo łatwo byłoby wykazać, że jądro półleżące DA pośredniczy w uczeniu się wzmacniania lub jest krytycznie zaangażowane w procesy plastyczności synaptycznej leżące u podstaw powiązania odpowiedzi operanta z dostarczeniem wzmacniacza (tj. Skojarzeń wynik-działanie). Ale ten obszar badań jest tak trudny i skomplikowany, jak interpretacja powyższych badań motywacyjnych. Na przykład, Smith-Roe i Kelley, 2000 pokazał, że jednoczesna blokada DA D1 a receptory NMDA w jądrze półleżącym jądra półleżącego opóźniły nabycie dźwigni instrumentalnej. Ponadto manipulacje posesyjne, które wpływają na konsolidację pamięci, również wpłynęły na pozyskanie naciśnięcia dźwigni instrumentalnej (Hernandez i in., 2002). Niemniej jednak, przeglądając literaturę na temat jądra półleżącego i uczenia się instrumentalnego, Yin i in., 2008 stwierdził, że „półleżące nie jest ani konieczne, ani wystarczające do nauki instrumentalnej”. Podobnie, Belin i in., 2009 zauważył, że zmiany i manipulacje lekami jądra półleżącego jądra półleżącego mogą wpływać na nabywanie zachowania instrumentalnego wzmocnionego naturalnymi bodźcami, ale stwierdził, że „dokładny wkład psychologiczny” ciała półleżącego i innych struktur mózgu pozostaje niejasny. Chociaż istnieje wiele badań pokazujących, że uszkodzenia ciała komórkowego, antagoniści DA lub niedobory DA mogą wpływać na wyniki związane z uczeniem się w procedurach, takich jak preferencja miejsca, nabywanie naciskania dźwigni lub inne procedury, samo to nie wskazuje, że jądro półleżące neuronów lub mezolimbiczna transmisja DA jest niezbędna dla określonych skojarzeń, które leżą u podstaw uczenia się instrumentalnego (Yin i in., 2008). Specyficzne efekty związane z instrumentalnym uczeniem się można wykazać poprzez ocenę skutków wzmocnienia dewaluacji lub degradacji awaryjnej, które często nie są przeprowadzane w badaniach farmakologicznych lub badaniach uszkodzeń. Mając to na uwadze, ważne jest, aby zauważyć, że uszkodzenia ciała komórki w rdzeniu lub skorupie półleżących nie zmieniły wrażliwości na awaryjną degradację (Corbit i in., 2001). Lex and Hauber, 2010 stwierdzili, że szczury z wyczerpaniem jądra półleżącego DA były nadal wrażliwe na dewaluację wzmocnień i sugerowały, że rdzeń DA półleżący nie może być zatem kluczowy dla kodowania skojarzeń wynik-działanie. Chociaż nie jest jasne, czy półleżąca DA jest krytyczna dla powiązań między odpowiedzią a wzmocnieniem, znaczące dowody wskazują, że jądro półleżące DA jest ważne dla podejścia Pawłowa i Pawłowa do transferu instrumentalnego (Parkinson i in., 2002; Wyvell i Berridge, 2000; Dalley i in., 2005; Lex and Hauber, 2008, Lex and Hauber, 2010; Yin i in., 2008). Takie efekty mogą zapewnić mechanizmy, dzięki którym bodźce warunkowe mogą wywierać aktywujący wpływ na odpowiedź instrumentalną (Robbins i Everitt, 2007; Salamone i wsp., 2007), Jak omówiono powyżej. Efekty aktywacji lub wzbudzania bodźców warunkowych mogą być czynnikiem wzmacniającym już nabytą reakcję instrumentalną, ale mogą również działać w celu promowania akwizycji poprzez zwiększenie wydajności odpowiedzi i zmienności zachowania, tym samym stwarzając okazję do większej liczby okazji do sparowania odpowiedzi ze wzmocnieniem. Niedawny artykuł wykazał, że optogenetyczna stymulacja brzusznych neuronów szkieletowych DA nie zapewniała dodatniego wzmocnienia nacisku dźwigni instrumentalnej samodzielnie i nie wpływała na przyjmowanie pokarmu, ale wzmacniała pojawienie się wzmocnionej żywnością dźwigni naciskając aktywną dźwignię podczas akwizycji i wzmocnienia wyjście wcześniej wygaszonych odpowiedzi instrumentalnych (Adamantidis i in., 2011).
Co ciekawe, mimo nokautu DA D1 receptory osłabiły nabycie zachowania podejścia Pavloviana, nokaut receptorów NMDA, który spowodował 3-krotny spadek szybkiego uwalniania fazowego DA wywołany prezentacją sygnałów związanych z pożywieniem, nie opóźnił nabycia zachowania podejścia Pawłowa (Parker i in., 2010). Wskazuje to, że związek między szybkim fazowym uwalnianiem DA a uczeniem się pozostaje niepewny. Przyszłe badania powinny zbadać skutki manipulacji, które wpływają na szybką fazową sygnalizację DA przy użyciu procedur, które bezpośrednio oceniają uczenie się ze wzmocnieniem (tj. Dewaluacja wzmocnienia i awaryjne degradacje). Ponadto metody genetyczne i farmakologiczne, które prowadzą do zahamowania szybkiej fazowej aktywności DA, powinny być dalej oceniane pod kątem ich działania na aktywację behawioralną i związane z wysiłkiem aspekty motywacji.
Zaangażowanie mezolimbicznego DA w awersyjną motywację i uczenie się: dynamiczna aktywność układów DA
Pobieżny przegląd niektórych artykułów w literaturze DA może sprawić wrażenie, że mezolimbiczny DA jest selektywnie zaangażowany w procesy hedoniczne, motywację apetyczną i uczenie się związane ze wzmocnieniem, z wyłączeniem awersyjnych aspektów uczenia się i motywacji. Jednak taki pogląd byłby sprzeczny z literaturą. Jak opisano powyżej, znaczne dowody wskazują, że transmisja półleżąca DA nie pośredniczy bezpośrednio w hedonicznych reakcjach na bodźce. Ponadto istnieje bardzo obszerna literatura wskazująca, że mezolimbiczny DA jest zaangażowany w motywację awersyjną i może wpływać na zachowanie w niechętnych procedurach uczenia się. Szereg różnych warunków awersyjnych (np. Wstrząs, uszczypnięcie ogona, stres powściągliwy, awersyjne bodźce warunkowe, leki awersyjne, porażka społeczna) może zwiększyć uwalnianie DA, mierzone metodami mikrodializy (McCullough i in., 1993; Salamone i wsp., 1994; Tidey i Miczek, 1996; Young, 2004). Przez wiele lat uważano, że brzuszna nakrywkowa aktywność neuronów DA nie była zwiększona przez bodźce awersyjne; jednak ostatnie badania wykazały, że aktywność elektrofizjologiczna przypuszczalnych lub zidentyfikowanych neuronów DA jest zwiększona przez warunki awersyjne lub stresujące (Anstrom i Woodward, 2005; Brischoux i in., 2009; Matsumoto i Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin i in., 2010; Schultz, 2010; Lammel i in., 2011). Mimo że Roitman i in., 2008 donieśli, że awersyjny bodziec smakowy (chinina) zmniejszył przejściowe DA w jądrze półleżącym, Anstrom i in., 2009 zaobserwowano, że stresowi związanemu z porażką społeczną towarzyszył wzrost szybkiej aktywności fazowej DA, mierzony zarówno przez elektrofizjologię, jak i woltamperometrię. Pozostaje niepewność co do tego, czy istnieją oddzielne neurony DA, które różnie reagują na bodźce apetyczne i awersyjne oraz jaka część neuronów odpowiada na każdą z nich, ale wydaje się, że nie ma wątpliwości, że mezolimbiczna aktywność DA może być wzmocniona przez przynajmniej niektóre warunki awersyjne, a zatem nie jest ściśle związany z hedonią ani pozytywnym wzmocnieniem.
Znaczna ilość dowodów sprzed kilkudziesięciu lat (Salamone i wsp., 1994) i kontynuując najnowszą literaturę (Faure i in., 2008; Zweifel i in., 2011) pokazuje, że zakłócenia transmisji DA mogą upośledzać nabywanie lub wykonywanie awersyjnie motywowanych zachowań. W rzeczywistości przez wiele lat antagoniści DA byli poddawani przedklinicznym badaniom przesiewowym pod kątem aktywności przeciwpsychotycznej, częściowo na podstawie ich zdolności do tępego unikania (Salamone i wsp., 1994). Zmniejszenie DA Accumbens pogarsza nacisk na dźwignię unikania wstrząsów (McCullough i in., 1993). Zastrzyki antagonistów DA układowych lub półleżących zakłócają także nabywanie awersji do miejsca i niechęci smakowej (Acquas i Di Chiara, 1994; Fenu i in., 2001), a także warunkowanie strachem (Inoue i in., 2000; Pezze i Feldon, 2004). Zweifel i in., 2011 poinformował, że nokaut receptorów NMDA, który działa w celu zmniejszenia szybkiego fazowego uwalniania DA, zaburzył nabywanie zależnego od cue warunkowania strachowego.
Badania na ludziach wykazały również rolę prążkowia brzusznego w aspektach awersyjnej motywacji i uczenia się. Weterani wojenni z zespołem stresu pourazowego wykazywali zwiększony przepływ krwi w brzusznym prążkowiu / jądrze półleżącym w odpowiedzi na prezentację bodźców awersyjnych (tj. Dźwięków bojowych; Liberzon i in., 1999). Badania obrazowania na ludziach wskazują, że odpowiedzi brzusznej prążkowia BOLD, mierzone za pomocą fMRI, są zwiększone w odpowiedzi na błędy prognozowania, niezależnie od tego, czy bodziec przewidywał nagradzanie czy awersję (Jensen i in., 2007), i że błędy predykcji awersji zostały zablokowane przez antagonistę DA haloperidol (Menon i in., 2007). Baliki i in., 2010 donieśli, że u zdrowych pacjentów, fazowe odpowiedzi BOLD wystąpiły zarówno na początku, jak i na ustąpienie bolesnego bodźca termicznego. Delgado i in., 2011 wykazali, że odpowiedzi BOLD w prążkowiu brzusznym były zwiększone podczas warunkowania awersyjnego do pierwotnego bodźca awersyjnego (szoku), a także straty pieniężnej. Badanie PET, w którym uzyskano pomiary wypierania raclopridu in vivo w celu oceny uwalniania DA u ludzi, wykazało, że ekspozycja na stres psychospołeczny zwiększyła markery pozakomórkowej DA w prążkowiu brzusznym w sposób, który był skorelowany ze zwiększonym uwalnianiem kortyzolu (Pruessner i in., 2004). Zatem badania obrazowania u ludzi również pokazują, że prążkowie brzuszne i jego mezolimbiczne unerwienie DA reaguje zarówno na bodźce awersyjne, jak i apetyczne.
Podsumowanie i wnioski
Podsumowując, tradycyjne poglądy na temat DA jako mediatora „hedonii” oraz tendencja do utożsamiania transmisji DA z „nagrodą” (i „nagrody” z „hedonią”) ustępują miejsca naciskowi na dopaminergiczne zaangażowanie w określone aspekty motywacji oraz procesy związane z uczeniem się (ryc. 2), w tym aktywacja behawioralna, wysiłek, podejście oparte na wskazówkach, przewidywanie zdarzeń i procesy Pawłowa. Transmisja DA w jądrze półleżącym nie wywiera silnego wpływu na hedoniczną reaktywność na smaki, ani też nie wydaje się pośredniczyć w podstawowej motywacji pożywienia lub apetytu (Berridge i Robinson, 1998; Salamone i Correa, 2002; Kelley i in., 2005; Barbano i in., 2009). Co więcej, chociaż manipulacje dopaminergiczne mogą wpływać na wyniki behawioralne u zwierząt przeszkolonych w zakresie zadań uczenia się, nie ma mocnych dowodów na to, że półleżąca DA jest krytyczna dla konkretnego aspektu uczenia się instrumentalnego, które obejmuje powiązanie między działaniem instrumentalnym a wynikiem wzmacniającym (Yin i in., 2008). Niemniej jednak, accumbens DA wyraźnie jest ważna dla aspektów motywacji zarówno apetycznej, jak i awersyjnej (Salamone i wsp., 2007; Cabib i Puglisi-Allegra, 2012) i uczestniczy w procesach uczenia się, przynajmniej częściowo dzięki procesom, które wiążą się z podejściem Pawłowskim i Pawłowskim do transferu instrumentalnego (Yin i in., 2008; Belin i in., 2009). Interferencja z transmisją półleżącą DA osłabia nabycie odpowiedzi podejścia Pawłowskiego, które są wywoływane przez sygnały, które przewidują dostarczanie pokarmu i upośledzają odpowiedzi unikowe wywoływane przez sygnały, które przewidują bodźce awersyjne. Zmniejszanie lub antagonizm DA na akumulatorze zmniejszają efekty aktywacji bodźców warunkowych i powodują, że zwierzęta są bardzo wrażliwe na związane z pracą koszty reakcji instrumentalnej (np. Wyjście schematów proporcji z dużymi wymaganiami dotyczącymi proporcji, wspinaczka barierowa; Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2012; Barbano i in., 2009). Zatem jądro półleżące DA jest wyraźnie zaangażowane w aspekty motywacji i regulacji działań ukierunkowanych na cel, ale w dość specyficzny i złożony sposób, którego nie oddaje proste słowo „nagroda”. Niektóre zadania instrumentalne wpisują się w funkcje obsługiwane przez mezolimbiczną DA (np. Aktywacyjne aspekty motywacji, wysiłku), a zatem upośledzenie mezolimbicznego DA łatwo wpływa na wykonanie tych zadań, jednocześnie odpowiadając na inne pozytywnie wzmocnione zadania lub pomiary pożywienia podstawowego motywacja, pozostają nienaruszone.
W ciągu ostatnich kilku lat obraz, który się wyłonił, jest taki, że neostriatum (tj. Prążkowie grzbietowe) i jego unerwienie DA wydają się mieć wyraźniejszy związek z przetwarzaniem asocjacji instrumentalnych niż jądro półleżące (Yin i in., 2008). Uszkodzenia grzbietowo-przyśrodkowego neostriatum uczyniły zwierzęta niewrażliwymi zarówno na wzmocnienie dewaluacji, jak i awaryjną degradację (Yin i in., 2005). Wykazano, że zarówno zmiany w ciele komórkowym, jak i niedobory DA w grzbietowo-bocznym prążkowiu zaburzają tworzenie się nawyku (Yin i in., 2004; Faure i in., 2005). Zaangażowanie neostriatum w tworzenie nawyku może być związane z hipotetyczną rolą jąder podstawnych w promowaniu rozwoju sekwencji akcji lub „dzieleniu” składników zachowań instrumentalnych (Graybiel, 1998; Matsumoto i in., 1999). Pomysł, że następuje przejście od regulacji prążkowia brzusznego do instrumentalnej odpowiedzi na mechanizmy neostriatalne, które regulują tworzenie nawyków, był szeroko stosowany w celu wyjaśnienia kilku cech uzależnienia od narkotyków (patrz przegląd autorstwa Belin i in., 2009), a także ma znaczenie dla zrozumienia wpływu naturalnych wzmacniaczy (Segovia i in., 2012). Jednak w tym kontekście użyteczne jest podkreślenie, że zaangażowanie jądra półleżącego DA w aspekty instrumentalnego uczenia się lub działania, lub zaangażowanie neostriatalnej DA w regulację kodowania skojarzeń rezultatów działania lub tworzenia nawyków, nie oznacza, że Efekty są mediowane przez działania na pierwotną motywację lub apetyt na naturalne wzmacniacze, takie jak jedzenie. Na przykład, Smith-Roe i Kelley, 2000 pokazał, że połączony zastrzyk D1 antagonista i antagonista NMDA w dawkach, które upośledzają nabywanie wzmocnionego pokarmem nacisku dźwigni, nie wpływają na przyjmowanie pokarmu i interpretują ten wynik jako wykazujący brak ogólnego efektu motywacyjnego tej manipulacji. Ponadto wykazano, że zakłócenie transmisji DA w grzbietowo-bocznym prążkowiu zaburza formowanie się nawyków, ale pozostawia nienaruszone reagowanie na cel (tj. Motywowane motywacyjnie) (Faure i in., 2005). Zatem udział neostriatalnej DA w tworzeniu nawyków nie dostarcza dowodów na dopaminergiczne pośrednictwo pierwotnej motywacji pokarmowej lub apetytu. W rzeczywistości na spożycie pokarmu największy wpływ ma niedobór DA w brzuszno-bocznym neostriatum, a te upośledzenia są związane z dysfunkcjami motorycznymi wpływającymi na szybkość karmienia i używanie przedniej łapy podczas karmienia i występują równolegle z wywoływaniem drżenia jamy ustnej, które ma charakter spoczynku w chorobie Parkinsona. drżenie (Jicha i Salamone, 1991; Salamone i wsp., 1993; Collins-Praino i in., 2011).
Chociaż nie jest to prosty marker hedonii lub podstawowej motywacji i apetytu pokarmowego, wydaje się, że DA w jądrze półleżącym reguluje wiele kanałów informacji przechodzących przez to jądro, a tym samym uczestniczy w różnych procesach behawioralnych związanych z aspektami motywacji. Od dziesięcioleci naukowcy sugerowali, że struktury zwojów podstawy działają jako regulatory funkcji czuciowo-ruchowej, co nie oznacza, że interferencja ze zwojami podstawnymi powoduje prosty paraliż lub niezdolność ruchową, ale zamiast tego odnosi się do idei, że te struktury, w tym ciała półleżące, uczestniczą w bramkowaniu (tj. progowaniu) wpływu bodźca sensorycznego na wyjście behawioralne. Podobnie, Mogenson i in., 1980 i koledzy zasugerowali lata temu, że jądro półleżące działa jako interfejs „limbiczno-motoryczny”, zapewniając połączenie między obszarami limbicznymi zaangażowanymi w emocje i procesy poznawcze a obwodami neuronalnymi regulującymi wydajność behawioralną. Znaczne dowody z wielu źródeł wskazują, że jądro półleżące działa jak brama, filtr lub wzmacniacz informacji przechodzących z różnych obszarów korowych lub limbicznych w drodze do różnych obszarów motorycznych mózgu (np. Roesch i in., 2009). Badania elektrofizjologiczne i woltamperometryczne wskazują, że jądro półleżące jest zorganizowane w zespoły i mikroukłady neuronów specyficznych dla zadania, które są modulowane przez DA (O'Donnell, 2003; Carelli i Wondolowski, 2003; Cacciapaglia i in., 2011). Roesch i in., 2009 poinformowali, że neurony jądra półleżącego integrują informacje o wartości oczekiwanej nagrody z cechami mocy silnika (tj. szybkości odpowiedzi lub wyboru), które występują podczas podejmowania decyzji. Uwolnienie DA może ustanowić próg dla opłacalnych wydatków, aw niektórych okolicznościach może stanowić oportunistyczne dążenie do eksploatacji zasobów (Fields i in., 2007; Gan i in., 2010; Beeler i in., 2012). Ta sugestia jest zgodna z proponowanym zaangażowaniem półleżącego DA w ekonomię behawioralną zachowań instrumentalnych, szczególnie w zakresie podejmowania decyzji dotyczących kosztów / korzyści (Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2009).
Jak stwierdzono powyżej, organizmy zazwyczaj są oddzielone od pierwotnych bodźców motywacyjnych lub celów przeszkodami lub ograniczeniami. Innym sposobem powiedzenia tego jest to, że proces angażowania się w zmotywowane zachowania wymaga, aby organizmy pokonały „dystans psychologiczny” między sobą a bodźcami istotnymi z punktu widzenia motywacji. Pojęcie dystansu psychologicznego to stary pomysł w psychologii (np. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman i Forster, 2008) i przyjęła wiele różnych konotacji teoretycznych w różnych obszarach psychologii (np. eksperymentalnej, społecznej, osobowości itd.). W obecnym kontekście jest on po prostu używany jako ogólne odniesienie do idei, że obiekty lub zdarzenia często nie są bezpośrednio obecne lub doświadczane, a zatem organizmy są rozdzielane wzdłuż wielu wymiarów (np. Odległość fizyczna, czas, prawdopodobieństwo, wymagania instrumentalne) od te obiekty lub wydarzenia. W różny sposób mezolimbiczny DA służy jako most, który umożliwia zwierzętom przemierzanie dystansu psychologicznego, który dzieli je od obiektów celu lub zdarzeń. Wielu badaczy sformułowało to na różne sposoby lub podkreśliło różne aspekty procesu (Everitt i Robbins, 2005; Kelley i in., 2005; Salamone i wsp., 2005, Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2009; Phillips i in., 2007; Nicola, 2010; Lex and Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler i in., 2012; patrz Rysunek 2), ale wiele funkcji, w które zaangażowany jest półleżący DA, w tym aktywacja behawioralna, wysiłek podczas zachowania instrumentalnego, transfer Pawłowa do instrumentalnego, reagowanie na bodźce warunkowe, przewidywanie zdarzeń, elastyczne podejście do zachowania, poszukiwanie i energia wydatki i regulacje są ważne dla ułatwienia zwierzętom pokonywania przeszkód i, w pewnym sensie, przekraczania dystansu psychologicznego. Ogólnie rzecz biorąc, jądro półleżące DA jest ważne dla wykonywania aktywnych odpowiedzi instrumentalnych, które są wywoływane lub utrzymywane przez bodźce warunkowe (Salamone, 1992), dla utrzymania wysiłku w instrumentalnej reakcji w czasie przy braku podstawowego wzmocnienia (Salamone i wsp., 2001; Salamone i Correa, 2002) oraz do regulowania alokacji zasobów behawioralnych poprzez ustalenie ograniczeń w odpowiedziach instrumentalnych, które są wybrane do zamawiania wzmocnienia w oparciu o analizy kosztów / korzyści (Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2012; Hernandez i in., 2010).
Implikacje translacyjne i kliniczne
Równolegle z opisanymi powyżej badaniami na zwierzętach, badania eksperymentalne i kliniczne z ludźmi również zaczęły wyjaśniać niektóre z motywacyjnych funkcji brzusznej i grzbietowej prążkowia DA i wskazywać na ich potencjalne znaczenie kliniczne. Te pojawiające się badania na ludziach, z wykorzystaniem obrazowania oraz metod farmakologicznych, wygenerowały wyniki zgodne z ideą, że systemy prążkowia w ogóle, a DA w szczególności, są zaangażowane w aspekty zachowania instrumentalnego, przewidywanie wzmocnienia, aktywację behawioralną i wysiłek - powiązane procesy. Knutson i in., 2001 poinformowali, że aktywacja fMRI półleżąca była widoczna u osób wykonujących zadanie hazardowe, ale zwiększona aktywność była związana z przewidywaniem lub oczekiwaniem nagrody, a nie z rzeczywistą prezentacją nagrody pieniężnej. O'Doherty i in., 2002 zaobserwowali, że przewidywanie dostarczania glukozy było związane ze zwiększoną aktywacją fMRI w obszarach DA i prążkowia DA, ale obszary te nie reagowały na dostarczanie glukozy. Ostatnie badania obrazowe sugerują, że prążkowie brzuszne w podejmowaniu decyzji dotyczących kosztów / korzyści (Croxson i in., 2009; Botvinick i in., 2009; Kurniawan i in., 2011). Treadway i in., 2012 stwierdzili, że indywidualne różnice w wysiłku u ludzi były związane ze znacznikiem obrazowania transmisji prążkowia DA. Dodatkowo, Wardle i in., 2011 wykazali, że amfetamina zwiększała chęć ludzi do podejmowania wysiłku w celu uzyskania nagrody, szczególnie gdy prawdopodobieństwo nagrody było niskie, ale nie zmieniało wpływu wielkości nagrody na chęć do wysiłku. Niedawna praca obrazowa wykazała, że dawki L-DOPA, które wzmacniały reprezentację prążkowia działań motywowanych apetytem, nie wpływały na neuronalną reprezentację wartości wzmocnienia (Guitart-Masip i in., 2012). Inny niedawny raport opisał zdolność manipulacji katecholaminami do oddzielenia różnych aspektów motywacji i emocji u ludzi (Venugopalan i in., 2011). W tym badaniu dostęp do palenia papierosów wykorzystano jako wzmocnienie, a badacze manipulowali transmisją DA przez przejściowe hamowanie syntezy katecholamin z brakiem fenyloalaniny / tyrozyny. Hamowanie syntezy katecholamin nie osłabiło samo zgłaszanego głodu papierosów lub odpowiedzi hedonicznych wywołanych paleniem. Niemniej jednak, odnotowano niższy progresywny punkt podziału dla wzmocnienia papierosów, co wskazuje, że osoby z obniżoną syntezą DA wykazały zmniejszoną chęć do pracy przy papierosach. Ponadto badania obrazowe wykazały, że ludzkie jądro półleżące / prążkowate brzuszne nie tylko reaguje na bodźce apetyczne, ale także reaguje na stres, niechęć i nadmierną pobudliwość / drażliwość (Liberzon i in., 1999; Pavic i in., 2003; Phan i in., 2004; Pruessner i in., 2004; Levita i in., 2009; Delgado i in., 2011). Podsumowując, badania te sugerują, że istnieje wiele podobieństw między wynikami uzyskanymi z modeli zwierzęcych a wynikami uzyskanymi z badań na ludziach, w zakresie wielu funkcji motywacyjnych mezostriatalnych systemów DA.
Ponieważ koncepcje dotyczące DA nadal ewoluują, badania nad behawioralnymi funkcjami DA będą miały głębokie implikacje dla badań klinicznych dysfunkcji motywacyjnych obserwowanych u osób z depresją, schizofrenią, nadużywaniem substancji i innymi zaburzeniami. U ludzi patologiczne aspekty procesów aktywacji behawioralnej mają znaczne znaczenie kliniczne. Zmęczenie, apatia, anergia (tj. Zgłaszany przez siebie brak energii) i opóźnienie psychomotoryczne są częstymi objawami depresji (Marin i in., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere i in., 2005; Salamone i wsp., 2006), a podobne objawy motywacyjne mogą być również obecne w innych zaburzeniach psychiatrycznych lub neurologicznych, takich jak schizofrenia (tj. „awolicja”), wycofanie stymulujące (Volkow i in., 2001), Parkinsonizm (Friedman i in., 2007; Shore i in., 2011), stwardnienie rozsiane (Lapierre i Hum, 2007), a choroba zakaźna lub zapalna (Dantzer i in., 2008; Miller, 2009). Znaczne dowody pochodzące zarówno z badań na zwierzętach, jak i ludziach wskazują, że mezolimbiczna i prążkowia DA jest zaangażowana w te patologiczne aspekty motywacji (Schmidt i in., 2001; Volkow i in., 2001; Salamone i wsp., 2006, Salamone i wsp., 2007, Salamone i wsp., 2012; Miller, 2009; Treadway i Zald, 2011). Niedawnym trendem w badaniach nad zdrowiem psychicznym było zmniejszenie nacisku na tradycyjne kategorie diagnostyczne, a zamiast tego skupienie się na obwodach nerwowych pośredniczących w specyficznych objawach patologicznych (tj. Podejściu kryteriów domeny badawczej; Morris i Cuthbert, 2012). Możliwe, że dalsze badania nad funkcjami motywacyjnymi DA rzucą światło na obwody neuronalne leżące u podstaw niektórych objawów motywacyjnych w psychopatologii i będą promować rozwój nowych metod leczenia tych objawów, które są przydatne w przypadku wielu zaburzeń.
;
