Yin i Yang z dopaminy uwalniają nową perspektywę (2007)

UWAGI: przegląd badań na temat toniki (linii podstawowej) w porównaniu z fazową (skoki) dopaminą.

PEŁNE BADANIE  

Neuropharmakologia. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.

Goto Y, Otani S, Grace AA.

Źródło

Katedra Psychiatrii, McGill University, Budynek Badawczo-Szkoleniowy, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [email chroniony]

Abstrakcyjny

Dopamina przeszła szeroko zakrojone badania z powodu jej znanego udziału w szeregu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych. W szczególności badania nad stanami patologicznymi skupiły się na rolach wysokiej amplitudy, wywoływanej fazowo uwalniania dopaminy w regionach takich jak kora przedczołowa i prążkowie. Jednak badania wykazały, że uwalnianie dopaminy może być bardziej złożone niż tylko uwalnianie fazowe; w związku z tym występuje również toniczne uwalnianie dopaminy w tle, ze zmianami w tonicznym uwalnianiu dopaminy, które prawdopodobnie mają wyjątkowe i ważne role funkcjonalne. Niestety, toniczne uwalnianie dopaminy nie zyskało stosunkowo dużej uwagi. W tym przeglądzie podsumowujemy nasze ostatnie badania i omawiamy, w jaki sposób modulacja układu dopaminowego, zarówno pod względem aktywacji fazowej, jak i osłabienia tonicznej dopaminy, są ważne dla funkcji regionów mózgu otrzymujących to unerwienie dopaminy i że nierównowaga w tych mechanizmach uwalniania dopaminy może odgrywać znaczącą rolę w zaburzeniach psychicznych, takich jak schizofrenia.

Słowa kluczowe: układ limbiczny, kora przedczołowa, jądro półleżące, funkcje poznawcze, model zwierzęcy, schizofrenia

 1. Wstęp

Od czasu opisania w mózgu przez Carlssona w 1957 (Carlsson i in., 1957), role dopaminy (DA) były szeroko badane z powodu wykazanego zaangażowania tego układu nadajnika w wielowymiarowe funkcje mózgu, takie jak uczenie się i pamięć (Grecksch i Matties, 1981), motywacja (Everitt i Robbins, 2005) oraz zachowania emocjonalne (Nader i LeDoux, 1999). Ponadto, zakłócenie układów DA jest związane z głównymi zaburzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym chorobą Parkinsona i schizofrenią (Hornykiewicz, 1966). W naszych ostatnich badaniach przedstawiamy unikalną perspektywę na funkcjonalne znaczenie regulacji układu DA, w której sugerujemy, że „zmniejszenie” uwalniania DA może być tak samo ważne, jak „zwiększenie” uwalniania DA w zachowaniu modulującym.

2. Wypalanie impulsów dopaminowych i uwalnianie dopaminy

Neurony DA wykazują dwa różne tryby wypalania kolców: toniczna pojedyncza aktywność kolca i impulsowe wybijanie kolców (Grace i Bunney, 1984a; Grace i Bunney, 1984b). Wypalanie toniczne odnosi się do spontanicznie występującej podstawowej aktywności skokowej i jest napędzane przez prądy błonowe przypominające stymulatory neuronów DA (Grace i Bunney, 1984b; Grace i Onn, 1989). Jednak te neurony DA są pod wpływem bardzo silnego hamowania GABAergicznego, zapobiegając spontanicznemu odpaleniu niektórych neuronów DA w stanie podstawowym (Grace i Bunney, 1979). Wykazano, że tonowe odpalanie neuronów DA stanowi podstawę wyjściowego poziomu tonicznego stężenia DA w prążkowiu (np. 10-20 nM w regionie prążkowia (Keef et al., 1993)). Badania sugerują, że pośredniczy w tym ucieczka DA z synapsy do przestrzeni pozasłonecznej (Floresco i in., 2003; Grace, 1991). Stężenie tonicznej pozakomórkowej DA jest zatem zależne od liczby neuronów DA wykazujących spontaniczną aktywność skoków tonicznych (Floresco i in., 2003; Grace, 1991).

W kontakcie aktywacja fazowa układu DA reprezentowana przez wzorzec wypalania impulsów impulsowych jest zależna od pobudzającego synaptycznego napędu glutaminergicznego na neurony DA z wielu obszarów, w tym pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco i in., 2003; Futami i in. ., 1995) i jądro subtelne (Smith and Grace, 1992). Wypalanie impulsowe impulsów wyzwala wysoką amplitudę (np. Setki μM do poziomów mM), przejściowe, fazowe uwalnianie DA wewnątrzsynchronicznie w docelowych obszarach (Floresco i in., 2003; Grace, 1991). Niemniej jednak sugeruje się, że to uwalnianie DA o wysokiej amplitudzie podlega silnemu, natychmiastowemu wychwytowi zwrotnemu do końców przedsynaptycznych przez transportery DA (Chergui i in., 1994; Suaud-Chagny i in., 1995), a zatem działanie fazowe DA będzie działać przejściowo w szczelinie synaptycznej iw bardzo bliskim sąsiedztwie synapsy (Floresco i in., 2003; Grace, 1991; Chergui i in., 1994; Venton i in., 2003).

Szereg badań elektrofizjologicznych Schultza (Schultz i in., 1993; Tobler i in., 2003; Waelti i in., 2001) wykazał behawioralne korelaty napięć tonicznych i biustowych neuronów DA. Tak więc neurony DA wykazują wybuch impulsów impulsowych, który jest wyzwalany przez prezentację nieoczekiwanych nagród lub sygnałów sensorycznych przewidujących takie nagrody (Schultz i in., 1993). W umowie badania ujawniły również, że przemijające tłumienie uderzeń tonicznych w neuronach DA występuje w odpowiedzi na pominięcie oczekiwanych nagród (Tobler i in., 2003) lub bodźców awersyjnych (Grace i Bunney, 1979; Ungless i in., 2004). Schultz sugeruje, że te wzorce wypalania spajków DA można wykorzystać jako sygnały uczenia się w docelowych strukturach mózgu (Waelti i in., 2001). Niemniej jednak, wyraźny wpływ funkcjonalny uwalniania DA, który występuje w odpowiedzi na wybuch impulsów impulsowych w porównaniu z tłumieniem aktywności tonicznej skoków neuronów DA w obszarze docelowym, był niejasny.

3. Modulacja dopaminy wejścia doprowadzającego do jądra półleżącego

Aby wyjaśnić funkcjonalne znaczenie transmisji systemu DA w kategoriach komunikatów przekazywanych przez strzelanie wybuchowe w stosunku do tłumienia tonicznego wypalania neuronów DA do docelowych regionów, zbadaliśmy wpływ tonicznego i fazowego uwalniania DA na modulację wejściowych doprowadzeń do jądra accumbens (NAcc), gdzie występuje gęste unerwienie DA z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) (Voorn i in., 1986). Uważa się, że NAcc reguluje zachowania ukierunkowane na cel (Mogenson i in., 1980), ponieważ otrzymuje zbieżne wejścia synaptyczne ze struktur limbicznych i PFC (Finch, 1966; francuski i Totterdell, 2002). W ten sposób NAcc znajduje się w miejscu, w którym można zintegrować informacje kontekstowe i emocjonalne przetwarzane w strukturach limbicznych i planowaniu ruchu w PFC (Grace, 2000).

Stosując elektrofizjologię in vivo w połączeniu z manipulacjami farmakologicznymi układu DA w NAcc, odkryliśmy, że w selektywnej modulacji wejść limbicznych i PFC pośredniczą odpowiednio receptory DA D1 i D2 (Goto i Grace, 2005). Tak więc aktywacja receptorów D1 ułatwiła wprowadzanie limbiczne do NAcc bez wpływu na wejścia PFC, chociaż blokada receptorów D1 za pomocą antagonisty D1 nie dawała znaczącego wpływu na wejścia limbiczne lub PFC. W przeciwieństwie do tego stwierdziliśmy, że aktywacja i inaktywacja receptorów D2 osłabiała i ułatwiała odpowiednio odpowiedzi, w których pośredniczą wejścia PFC bez wpływu na wejścia limbiczne. Sugeruje to, że w przeciwieństwie do stymulacji receptora D1, prążkowia receptory D2 są pod wpływem DA w stanie wyjściowym i mogą być modulowane w górę lub w dół od tego stanu. Ponadto, manipulowaliśmy fazowym i tonicznym uwalnianiem DA w NAcc z aktywacją i inaktywacją jąder podstawnych zwojów, które regulują te odmienne wzory aktywności, jak niedawno pisaliśmy (Floresco i in., 2003). Selektywne ułatwienie wprowadzania limbicznego zaobserwowano, gdy fazowe uwalnianie DA (w którym pośredniczy zapłon impulsowy neuronu DA), podczas gdy wzrosty i spadki tonicznego uwalniania DA selektywnie osłabiają i ułatwiają, odpowiednio, wejścia PFC. Podsumowując, obserwacje te sugerują, że fazowe uwalnianie DA aktywuje receptory D1 w celu ułatwienia wejść limbicznych, podczas gdy uwalnianie tonicznego DA ma dwukierunkowe działanie na wejścia PFC za pośrednictwem receptorów D2, ze zwiększającą się toniczną stymulacją D2 osłabiającą doprowadzające sygnały PFC i zmniejszającą toniczną stymulację D2 ułatwiającą Wejścia PFC.

Oprócz fizjologicznych konsekwencji tonicznej i fazowej modulacji układu DA, stwierdzono, że te różne stany aktywności DA wykazują selektywne behawioralnie efekty. Zatem, stosując zadanie behawioralnej dyskryminacji wskazań, odkryliśmy, że ułatwienie wprowadzania limbicznych do NAcc przez fazowe uwalnianie DA aktywujących receptory D1 jest wymagane do uczenia się strategii odpowiedzi w uczeniu się o wzmocnieniu, podczas gdy redukcja tonicznej stymulacji DA receptorów D2 jest niezbędna aby umożliwić przejście na nową strategię reagowania po zmianie kryteriów do osiągnięcia celów (Goto i Grace, 2005). Dlatego też tłumienie wypalania tonicznego neuronów DA przez pominięcie oczekiwanych nagród, które powinno skutkować zmniejszeniem tonicznego uwalniania DA w NAcc, może być wykorzystane do selektywnego ułatwienia przetwarzania informacji korowo-prążkowia, które pośredniczy w elastyczności behawioralnej (Meck i Benson, 2002).

4. Wpływ stresu na zależną od dopaminy plastyczność synaptyczną

PFC jest innym regionem, który otrzymuje unerwienie DA od VTA (Thierry i in., 1973). W przeciwieństwie do prążkowia, to mezokortykalne unerwienie DA do PFC jest stosunkowo rzadkie; niemniej jednak, z powodu mniejszej liczby miejsc wychwytu i wysokiego obrotu DA w tym regionie, DA nadal wywiera znaczące efekty elektrofizjologiczne i behawioralne w tym regionie mózgu. Wykazano, że uwalnianie DA w PFC jest krytyczne dla funkcji poznawczych, takich jak pamięć robocza (Goldman-Rakic, 1995). Co więcej, doniesiono, że zmiany w uwalnianiu DA w PFC następują po ekspozycji na stres. Zatem badania wykazały, że uwalnianie DA w PFC zwiększa się w warunkach ostrego narażenia na stres (Gresch i wsp., 1994; Morrow i in., 2000), podczas gdy stres staje się przewlekły (np. W ciągu 2 tygodni stresującego stanu), spadek wyjściowego uwalniania DA w PFC (Gresch i wsp., 1994). Wpływ takich wzrostów i spadków uwalniania DA na indukcję plastyczności synaptycznej w sieciach PFC zbadano jako plastyczność synaptyczną, taką jak długoterminowe wzmocnienie (LTP) i depresja (LTD) w PFC: proces znany jako zależny od DA (Otani i in., 2003). Odkryliśmy, że indukcja LTP w aferentach hipokampa do PFC, która zależy od aktywacji D1 (Gurden i wsp., 2000), była ułatwiona dzięki krótkiemu okresowi ostrej ekspozycji na stres, podczas gdy ekspozycja na stres jest przedłużona, indukcja LTP jest osłabiona (Goto i Grace, 2006). W rezultacie istnieje odwrócona zależność w kształcie litery U między indukcją plastyczności synaptycznej w szlaku hipokampa-PFC a czasem ekspozycji na stres, która jest skorelowana z ilością uwalniania DA podczas ekspozycji na stres. Chociaż nie jest jasne, czy wzrost uwalniania DA utrzymuje się w czasie indukcji LTP, wywołane DA zmiany w fosforylacji cząsteczek drugiego przekaźnika, takich jak CREB i DARPP-32 (Greengard, 1999), które są wymagane do indukcji Wiadomo, że LTP w tym szlaku (Hotte i in., 2007) wywierają skutki, które znacznie przewyższają okres stymulacji receptora DA (Fig. (Fig. 1A1A i i 2B2B).

Figure 1

Na podstawie wyników badań na zwierzętach można wyprowadzić kilka modeli w celu wyjaśnienia niektórych obserwacji dotyczących możliwych biologicznych mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń psychiatrycznych, takich jak schizofrenia. (A) W normalnych warunkach w umiarkowanym (więcej…)

Rysunek 2

Zmiany w związkach w kształcie odwróconej litery U mogą przyczynić się do patofizjologii schizofrenii. (A) Badania sugerują, że związek między pamięcią roboczą a aktywacją PFC może również przedstawiać się jako odwrócony kształt litery U. W tym przykładzie (więcej…)

Korzystając z przygotowania wycinka in vitro, dostarczyliśmy dane, które mają ważne implikacje w odniesieniu do wpływu funkcjonalnego wywołanego zmniejszeniem toniki, uwalniania DA w tle w PFC (Matsuda i in., 2006). Zatem, w preparacie plastra, w którym aferentne DA są przecinane z ciał komórkowych i znaczna ilość resztkowej DA jest wymywana podczas inkubacji, oczekuje się, że stężenie tła DA będzie znacząco niższe niż obecne w stanie nienaruszonym, in vivo. Odkryliśmy, że w takich warunkach stymulacja tężcowa o wysokiej częstotliwości, która zwykle wystarcza do wywołania LTP in vivo, spowodowała indukcję LTD. Jednakże, gdy niskie stężenie DA zostało zastosowane w roztworze kąpieli w celu naśladowania tonicznego uwalniania DA obecnego in vivo, stymulacja o wysokiej częstotliwości powoduje teraz indukcję LTP, co sugeruje, że poziom tonicznego DA w tle może określać polaryzację plastyczność synaptyczna, którą można indukować w sieciach PFC (rys. 1A). Podobna redukcja tonu DA tła występuje w PFC po przewlekłej ekspozycji na stres (Gresch i in., 1994). Rzeczywiście, nasze wstępne dowody sugerują, że stymulacja wysokiej częstotliwości, która normalnie indukuje LTP w aferentach hipokampa do PFC w warunkach in vivo, spowoduje zamiast tego indukcję LTD, gdy zwierzęta są narażone na tygodnie 2 przewlekłego narażenia na stres lub zimno (Goto et al., 2007).

5. Implikacje tonicznego i fazowego uwalniania dopaminy w zaburzeniach psychicznych

Hipofrontalność i atenuowane uwalnianie DA w PFC zaproponowano jako czynniki patofizjologiczne w schizofrenii (Andreasen i in., 1992; Yang i Chen, 2005), ze szczególnym powiązaniem z negatywnymi objawami tego zaburzenia (np. Anhedonia, wycofanie społeczne) ( Andreasen i in., 1992). Podobny stan niedosłuchu jest również zgłaszany u osób z zaburzeniami nastroju, takimi jak depresja (Galynker i in., 1998). Biorąc pod uwagę, że wiadomo, że przewlekły stres wywołuje stan depresyjny, a zatem został wykorzystany jako zwierzęcy model depresji (Katz i in., 1981), może być zaangażowana nienormalna indukcja LTD z osłabieniem tonicznego tła uwalniania DA w PFC w negatywnych objawach schizofrenii i depresji (ryc. 1B).

Chociaż zaproponowano, że hipofontralność występuje u pacjentów ze schizofrenią, istnieją pewne doniesienia sugerujące, że aktywność PFC może być nawet wyższa u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z normalnymi osobami w pewnych warunkach, takich jak wykonywanie stosunkowo łatwych zadań pamięci roboczej (Callicott i in., 2003; Manoach, 2003). Zatem badania te sugerują, że istnieje odwrócona zależność w kształcie litery U między pamięcią roboczą a aktywacją PFC, i że pacjenci ze schizofrenią mogą wykazywać mniejszą pojemność pamięci roboczej w porównaniu z kontrolami, co prowadzi do wyższej aktywacji z prostszymi zadaniami (Ryc. 2A) (Manoach , 2003). Rzeczywiście, znaleźliśmy podobną odwróconą zależność w kształcie litery U między indukcją LTP w PFC a skutkami ostrego stresu (Goto i Grace, 2006). W szczególności zaobserwowaliśmy również przesunięcie tej odwróconej zależności w kształcie litery U w kierunku większej wrażliwości na ostry stres w zwierzęcym modelu schizofrenii (Ryc. 2B) (Goto i Grace, 2006). W rzeczywistości wiadomo, że pacjenci ze schizofrenią wykazują cechę większej podatności na stres, która jest skorelowana z podatnością na nawrót (Rabkin, 1980).

6. Wniosek

Zwiększenie i zmniejszenie uwalniania DA może mieć znacząco różne efekty na funkcje mózgu, które mogą być zarówno „Yin”, jak i „Yang” w zależności od stanu organizmu. Dlatego rozważanie dwukierunkowej natury zmian DA jest ważne dla normalnych funkcji regionów mózgu otrzymujących unerwienie DA, w tym NAcc i PFC. Nieprawidłowa równowaga uwalniania DA, zwłaszcza w PFC, może odgrywać znaczącą rolę w patofizjologii zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia i depresja.

Podziękowania

Praca ta była wspierana przez NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), francuskiego ministra badań, Center National de la Recherche Scientifique (SO) i USPHS MH57440 (AAG).

Przypisy

Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

LITERATURA

1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, i in. Hipofrontalność u pacjentów nieleczonych neuroleptycznie oraz u pacjentów z przewlekłą schizofrenią. Ocena za pomocą tomografii komputerowej Xenon 133 z emisją pojedynczego fotonu i Tower of London. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49 (12): 943 – 958. [PubMed]

2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Złożoność dysfunkcji kory przedczołowej w schizofrenii: więcej niż w górę lub w dół. Am J Psychiatry. 2003; 160 (12): 2209 – 2215. [PubMed]

3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroksyfenyloalanina i 5-hydroksytryptofan jako antagoniści rezerpiny. Natura. 1957; 180 (4596): 1200. [PubMed]

4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Nieliniowa zależność między przepływem impulsu, uwalnianiem dopaminy i eliminacją dopaminy w mózgu szczura in vivo. Neuroscience. 1994; 62 (3): 641 – 645. [PubMed]

5. Everitt BJ, Robbins TW. Neuronowe systemy wzmacniania uzależnienia od narkotyków: od działań po przyzwyczajenia. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481 – 1489. [PubMed]

6. Finch DM. Neurofizjologia zbieżnych wejść synaptycznych z kory przedczołowej szczura, ciała migdałowatego, wzgórza linii środkowej i formacji hipokampa na pojedyncze neurony jądra ogoniastego / skorupy i jądra półleżącego. Hipokamp. 1996; 6 (5): 495 – 512. [PubMed]

7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Zróżnicowana modulacja wypalania neuronów dopaminowych reguluje w różny sposób toniczną i fazową transmisję dopaminy. Nat neurosci. 6 (9): 968 – 973. [PubMed]

8. Francuski SJ, Totterdell S. Wejścia kory hipokampowej i przedczołowej zbieżne monosynaptycznie z indywidualnymi neuronami projekcyjnymi jądra półleżącego. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151 – 165. [PubMed]

9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Wejścia glutaminergiczne i cholinergiczne z jądra nakłucia szypułkowego do neuronów dopaminowych w istocie czarnej pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331 – 342. [PubMed]

10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hipofrontalność i objawy negatywne w poważnych zaburzeniach depresyjnych. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608 – 612. [PubMed]

11. Goldman-Rakic ​​PS. Komórkowe podstawy pamięci roboczej. Neuron. 1995; 14 (3): 477 – 485. [PubMed]

12. Idź do Y, Grace AA. Dopaminergiczna modulacja napędu limbicznego i korowego jądra półleżącego w zachowaniu ukierunkowanym na cel. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805 – 812. [PubMed]

13. Idź do Y, Grace AA. Zmiany w środkowej aktywności przedczołowej kory i plastyczności u szczurów z zaburzeniem rozwoju kory. Biol Psychiatry. 2006; 60 (11): 1259 – 1267. [PubMed]

14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamina, stres i plastyczność w korze przedczołowej; 40th Winter Conference on Brain Reserach; Snowmass, CO. 2007.pp. 58 – 59.

15. Grace AA. Fazowe i toniczne uwalnianie dopaminy i modulacja odpowiedzi układu dopaminowego: hipoteza etiologii schizofrenii. Neuroscience. 1991; 41 (1): 1 – 24. [PubMed]

16. Grace AA. Bramkowanie przepływu informacji w układzie limbicznym i patofizjologia schizofrenii. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330 – 341. [PubMed]

17. Grace AA, Bunney BS. Paradoksalne pobudzenie GABA komórek dopaminergicznych nigral: pośrednia mediacja przez neurony hamujące retikulatę. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211 – 218. [PubMed]

18. Grace AA, Bunney BS. Kontrola wzorca strzelania w neuronach neuronów dopaminowych: strzelanie wybuchowe. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877 – 2890. [PubMed]

19. Grace AA, Bunney BS. Kontrola wzorca strzelania w neuronach neuronów dopaminowych: wypalanie pojedynczego ostrza. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866 – 2876. [PubMed]

20. Grace AA, Onn SP. Morfologia i właściwości elektrofizjologiczne immunocytochemicznie zidentyfikowanych szczurzych neuronów dopaminowych zarejestrowanych in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463 – 81. [PubMed]

21. Grecksch G, Matties H. Rola mechanizmów dopaminergicznych w hipokampie szczura dla konsolidacji w rozróżnianiu jasności. Psychopharmacology (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]

22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Poza receptorem dopaminy: kaskada DARPP-32 / białkowa fosfataza-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435 – 447. [PubMed]

23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Wywołane stresem uwrażliwienie wypływu dopaminy i norepinefryny w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575 – 583. [PubMed]

24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Istotna rola receptorów D1, ale nie receptorów D2 w długotrwałym wzmacnianiu receptora NMDA w synapsach przedczołowych kory przedczołowej in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106. [PubMed]

25. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hydroksytyramina) i funkcja mózgu. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925 – 64. [PubMed]

26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylacja CREB i DARPP-32 podczas późnego LTP w hipokampie do synaps przedczołowych kory in vivo. Synapsa. 2007; 61 (1): 24 – 28. [PubMed]

27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Ostry i przewlekły wpływ stresu na aktywność pola otwartego u szczura: implikacje dla modelu depresji. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251. [PubMed]

28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Regulacja in vivo zewnątrzkomórkowej dopaminy w neostriatum: wpływ aktywności impulsowej i lokalnych pobudzających aminokwasów. J Neuralna transmisja Gen. 1993; 91 (23): 223 – 240. [PubMed]

29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Choroba Parkinsona: aktywność dekarboksylazy L-dopa w dyskretnych obszarach mózgu. Nauka. 1970; 170 (963): 1212 – 1213. [PubMed]

30. Manoach DS. Dysfunkcja kory przedczołowej podczas wykonywania pamięci operacyjnej w schizofrenii: pogodzenie rozbieżnych wyników. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285 – 298. [PubMed]

31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Obecność tła sygnału dopaminy przekształca długotrwałą depresję synaptyczną w nasilenie w korze przedczołowej szczura. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803 – 4810. [PubMed]

32. Meck WH, Benson AM. Wykrywanie wewnętrznego zegara mózgu: jak obwody prążkowiowe zachowują czas i przesuwają uwagę. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195 – 211. [PubMed]

33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motywacji do działania: funkcjonalny interfejs między układem limbicznym a układem motorycznym. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69 – 97. [PubMed]

34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Zapach drapieżnika, TMT, wykazuje unikalny, podobny do stresu wzorzec aktywacji dopaminergicznej i endokrynologicznej u szczura. Brain Res. 2000; 864 (1): 146 – 151. [PubMed]

35. Nader K, LeDoux J. Modulacja dopaminergiczna strachu: chinpirol upośledza wspomnienia emocjonalne u szczurów. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152 – 165. [PubMed]

36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Dopaminergiczna modulacja długoterminowej plastyczności synaptycznej w neuronach przedczołowych szczura. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]

37. Rabkin JG. Stresujące wydarzenia życiowe i schizofrenia: przegląd literatury naukowej. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408 – 425. [PubMed]

38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Odpowiedzi małpich neuronów dopaminowych na nagradzanie i warunkowanie bodźców podczas kolejnych etapów uczenia się zadania z opóźnioną odpowiedzią. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900 – 913. [PubMed]

39. Smith ID, Grace AA. Rola jądra podwzgórza w regulacji aktywności neuronów dopaminowych w nigral. Synapsa. 1992; 12 (4): 287 – 303. [PubMed]

40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Pobieranie dopaminy uwalnianej przez przepływ impulsów w szczurzych układach mezolimbicznych i prążkowiu in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603 – 2611. [PubMed]

41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminergiczne terminale w korze szczura. Nauka. 1973; 182 (4111): 499 – 501. [PubMed]

42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Kodowanie przewidywanego pominięcia nagrody przez neurony dopaminowe w warunkowanym paradygmacie hamowania. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402 – 10410. [PubMed]

43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Jednolite hamowanie neuronów dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywkowym przez bodźce awersyjne. Nauka. 2004; 303 (5666): 2040 – 2042. [PubMed]

44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Dekodowanie w czasie rzeczywistym zmian stężenia dopaminy w skorupie ogoniastej podczas wypalania tonicznego i fazowego. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. [PubMed]

45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Dopaminergiczne unerwienie brzusznego prążkowia u szczura: badanie mikroskopem świetlnym i elektronowym z przeciwciałami przeciwko dopaminy. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84 – 99. [PubMed]

46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Odpowiedzi dopaminowe są zgodne z podstawowymi założeniami teorii uczenia się formalnego. Natura. 2001; 412 (6842): 43 – 48. [PubMed]

47. Yang CR, Chen L. Celowanie w interakcje receptora dopaminy D1 z korą przedczołową i N-metylo-D-asparaginianu w leczeniu schizofrenii. Neurobiolog. 2005; 11 (5): 452 – 470. [PubMed]