Otyłość i uzależnienie: nakładki neurobiologiczne. (2012) Nora Volkow

• Uzależnienie;
• dopamina;
• otyłość;
• Kora przedczołowa

Podsumowanie

Wydaje się, że narkomania i otyłość mają kilka wspólnych cech. Oba można zdefiniować jako zaburzenia, w których znaczenie określonego rodzaju nagrody (pożywienia lub narkotyku) staje się wyolbrzymione w stosunku do innych nagród i kosztem innych nagród. Zarówno leki, jak i żywność mają potężne działanie wzmacniające, które jest częściowo spowodowane nagłym wzrostem dopaminy w mózgowych ośrodkach nagrody. Nagły wzrost poziomu dopaminy u osób wrażliwych może zniwelować homeostatyczne mechanizmy kontrolne mózgu. Te podobieństwa wywołały zainteresowanie zrozumieniem wspólnych słabości między uzależnieniem a otyłością.

Jak można się było spodziewać, wywołały one również gorącą debatę. Konkretnie, badania obrazowania mózgu zaczynają odkrywać wspólne cechy między tymi dwoma stanami i nakreślają niektóre nakładające się obwody mózgu, których dysfunkcje mogą leżeć u podstaw obserwowanych deficytów.

Połączone wyniki sugerują, że zarówno osoby otyłe, jak i uzależnione od narkotyków cierpią na upośledzenie szlaków dopaminergicznych, które regulują układy neuronalne związane nie tylko z wrażliwością na nagrody i motywacją motywacyjną, ale także z uwarunkowaniem, samokontrolą, reaktywnością stresową i świadomością interoceptywną.

Równolegle badania określają również różnice między nimi, które koncentrują się na kluczowej roli, jaką odgrywają sygnały obwodowe związane z kontrolą homeostatyczną na przyjmowaniu pokarmu. Tutaj skupiamy się na wspólnych neurobiologicznych substratach otyłości i uzależnienia.

Tło

Narkotyki wykorzystują mechanizmy neuronalne, które modulują motywację do spożywania pokarmu, dlatego nie jest zaskakujące, że mechanizmy neuronalne związane z utratą kontroli i nadmiernym spożyciem pokarmu obserwowane w otyłości i nałogowym spożyciu narkotyków obserwowanych w uzależnieniu.

Centralnym elementem tych dwóch patologii jest zaburzenie szlaków dopaminowych mózgu (DA), które modulują reakcje behawioralne na bodźce środowiskoweja. Neurony dopaminowe znajdują się w jądrach śródmózgowia (brzuszny obszar nakrywkowy lub VTA i istota czarna pars compacta lub SN), które rozwijają się do prążkowia (jądro półleżące lub NAc i prążkowate grzbietowe), limbiczne (ciało migdałowate i hipokamp) i obszary korowe (kora przedczołowa, zakręt zakrętu, biegun skroniowy) i modulować motywację i trwałość wysiłku niezbędnego do osiągnięcia zachowań potrzebnych do przetrwania. To osiągnąć swoje funkcje, neurony DA otrzymują projekcje z obszarów mózgu zaangażowanych w odpowiedzi autonomiczne (tj. podwzgórze, pień mózgu), pamięć (hipokamp), reaktywność emocjonalną (ciało migdałowate), pobudzenie (wzgórze) i kontrolę poznawczą (kora przedczołowa i zakręt) przez rozległy zestaw neuroprzekaźników i peptydów.

Nic więc dziwnego, że neuroprzekaźniki zaangażowane w zachowania związane z poszukiwaniem leków są również zaangażowane w przyjmowanie pokarmu i odwrotnie, że peptydy, które regulują przyjmowanie pokarmu, również wpływają na wzmacniające działanie leków (Tabele 1 i 2). Jednak w uderzającym przeciwieństwie do leków, których działanie jest wyzwalane przez ich bezpośrednie działanie farmakologiczne w szlaku nagrody DA w mózgu (NAc i brzuszna blada blada), regulacja zachowań żywieniowych, a tym samym odpowiedzi na pokarm, są modulowane przez wiele mechanizmów obwodowych i centralnych, które bezpośrednio lub pośrednio przekazują informacje do szlaku nagrody DA w mózgu, ze szczególnie znaczącą rolą podwzgórza (ryc. 1).

Sygnały obwodowe obejmują peptydy i hormony (np. Leptyna, insulina, cholecystokinina lub CCK, czynnik martwicy nowotworów-α), ale także składniki odżywcze (np. Cukry i lipidy), które są transportowane przez aferentne nerwy błędne do jądra pojedynczego przewodu i bezpośrednio przez receptory zlokalizowane w podwzgórzu i innych autonomicznych i limbicznych obszarach mózgu. Te liczne ścieżki sygnałowe zapewniają, że żywność jest konsumowana w razie potrzeby, nawet jeśli którykolwiek z tych zbędnych mechanizmów zawiedzie. Jednak przy powtarzającym się dostępie do bardzo smacznych pokarmów, niektóre osoby (zarówno ludzie, jak i zwierzęta laboratoryjne) mogą w końcu zastąpić procesy hamujące, które sygnalizują uczucie sytości i zaczynają kompulsywnie spożywać duże ilości pokarmu pomimo nadmiernego odżywiania, a nawet odpychania przy tym zachowaniu w przypadek ludzi. Ta utrata kontroli i kompulsywnego schematu przyjmowania pokarmu przypomina schematy przyjmowania narkotyków obserwowane w uzależnieniu i doprowadziła do opisu otyłości jako formy „uzależnienia od żywności” [1].

Mózgowy obwód nagrody DA, który moduluje reakcje na środowisko, zwiększa prawdopodobieństwo, że zachowania, które go aktywują (spożycie żywności lub przyjmowanie narkotyków) będą powtarzane w przypadku napotkania tego samego wzmocnienia (określonego pokarmu lub leku). Zakłócenie obwodu nagrody DA ma związek z utratą kontroli zarówno w uzależnieniu, jak i otyłości [2], chociaż mechanizmy fizjologiczne, które zakłócają funkcjonowanie obwodów prążkowia DA, w tym te związane z nagrodą (prążkowiem brzusznym) i tworzeniem nawyków (prążkowie grzbietowe), stanowią wyraźne rozbieżności [3]. Ponadto samokontrola i kompulsywne przyjmowanie (czy to z pożywienia, czy narkotyków) występuje w wymiarowym kontinuum, silnie pod wpływem kontekstu, który może przejść od całkowitej kontroli do braku kontroli w ogóle. Fakt, że ta sama osoba może sprawować lepszą kontrolę w pewnych okolicznościach niż w innych, wskazuje, że są to dynamiczne i elastyczne procesy w mózgu. Właśnie wtedy, gdy te wzorce (utrata kontroli i kompulsywne przyjmowanie) stają się sztywne i dyktują zachowanie i wybory jednostki, pomimo ich negatywnych konsekwencji, można wywołać stan patologiczny podobny do pojęcia uzależnienia. Jednak tak jak większość osób spożywających narkotyki nie jest uzależniona, większość osób, które jedzą nadmiernie, zachowuje kontrolę nad spożyciem żywności w niektórych przypadkach, ale nie w innych.

Jednak debata na temat tego, czy otyłość odzwierciedla „uzależnienie od żywności”, nie uwzględnia wymiaru tych dwóch zaburzeń.

Przedstawiono także propozycje modelowania uzależnienia od narkotyków jako choroby zakaźnej [4, 5], które są przydatne do analizowania jego elementów społecznych, epidemiologicznych i ekonomicznych [4, 6] ale prowadzą do przekonania, że ​​narkotyki są jak czynniki zakaźne i że uzależnienie można rozwiązać przez zwalczanie narkotyków. Następstwem tego jest przekonanie, że pozbycie się smacznych potraw rozwiąże „uzależnienie od żywności”. Ale ta skoncentrowana na agencie struktura konceptualna stoi w obliczu naszego obecnego rozumienia narkotyków (i innych wzorów behawioralnych, w tym nieuporządkowanego jedzenia) jako części rozległej i heterogenicznej rodziny „wyzwalaczy”, z możliwością eksponowania, pod odpowiednim ( okoliczności środowiskowe, podatność na zagrożenia (biologiczne).

Wreszcie debata ta jest dodatkowo utrudniona przez samo słowo „uzależnienie”, które wywołuje piętno związane z wadą charakteru, utrudniając tym samym przekroczenie negatywnych konotacji. W tym miejscu proponujemy stanowisko, które uznaje fakt, że te dwie choroby mają wspólne procesy neurobiologiczne, które po zakłóceniu mogą skutkować kompulsywną konsumpcją i utratą kontroli w wymiarowym kontinuum, jednocześnie angażując jednocześnie unikalne procesy neurobiologiczne (ryc. 2). Prezentujemy kluczowe dowody na różnych poziomach fenomenologicznych wspólnych substratów neurobiologicznych.  

Przytłaczająca chęć poszukiwania i konsumowania narkotyków jest jedną z cech uzależnienia. Multidyscyplinarne badania połączyły tak silne pragnienie adaptacji w obwodach mózgu odpowiedzialnych za przewidywanie i ocenę nagród i uczenia się uwarunkowanych skojarzeń, które napędzają nawyki i automatyczne zachowania [7]. Równolegle występują upośledzenia w obwodach związanych z samokontrolą i podejmowaniem decyzji, interocepcją oraz regulacją nastroju i stresu [8]. Ten funkcjonalny model uzależnienia można również wykorzystać do zrozumienia dlaczego kilka osoby otyłe mają trudności z prawidłową regulacją spożycia kalorii i utrzymaniem homeostazy energetycznej. Ważne jest, aby wspomnieć, że używamy „otyłości” ze względu na prostotę, ponieważ ta analiza wymiarowa obejmuje również osoby nieotyłe cierpiące na inne zaburzenia jedzenia (np. Zaburzenia objadania się [BED] i jadłowstręt psychiczny) [9, 10], które prawdopodobnie pociągają za sobą nierównowagę w obwodach nagród i samokontroli.

Ewolucja zachowań żywieniowych była spowodowana potrzebą osiągnięcia homeostazy energii wymaganej do przeżycia i ukształtowanej przez złożone mechanizmy regulacyjne, które obejmują struktury centralne (np. Podwzgórze) i obwodowe (np. Żołądek, przewód pokarmowy, tkanki tłuszczowe). Większość różnic między patofizjologiami uzależnienia i otyłości wynika z dysfunkcji na tym poziomie regulacji, a mianowicie homeostazy energetycznej. Ale na zachowania żywieniowe wpływa również inna warstwa regulacji, która obejmuje przetwarzanie nagród poprzez sygnalizację DA i jego zdolność do warunkowania bodźców związanych z pokarmem, które następnie wywołują pragnienie związanego z tym pożywienia. Badania ujawniają wysoki poziom komunikacji między tymi dwoma procesami regulacyjnymi, tak że granica między homeostatyczną a hedoniczną kontrolą zachowań żywieniowych staje się coraz bardziej zamazana (Tabele 1 i 2). Dobrym przykładem są nowe genetyczne, farmakologiczne i neuroobrazowe dowody wskazujące na bezpośredni wpływ pewnych hormonów peptydowych (np. Peptydu YY [PYY], greliny i leptyny) na regiony modulowane DA, w tym na te zaangażowane w nagrodę (VTA, NAc i bladość brzuszna), samokontrola (kory przedczołowe), interocepcja (zakręty, wyspa), emocje (ciało migdałowate), zwyczaje i rutyny (prążkowate grzbietowe) i pamięć uczenia się (hipokamp) [11].

Dopamina w centrum sieci mózgowych pośredniczących w reaktywności na bodźce środowiskowe

Praktycznie każdy złożony system opiera się na wysoce zorganizowanej sieci, która pośredniczy w skutecznych kompromisach między wydajnością, solidnością i zmiennością. Zauważono, że badanie przewidywalnych słabości takich sieci oferuje jedne z najlepszych sposobów zrozumienia patogenezy choroby [12]. W większości przypadków sieci te są ułożone w warstwowej architekturze, często nazywanej „muszką” [12], przy czym zwężający się lejek wielu potencjalnych wejść zbiega się w stosunkowo niewielką liczbę procesów przed ponownym rozłożeniem na różnorodność wyjść. Zachowania żywieniowe stanowią doskonały przykład tej architektury, w której podwzgórze podpiera `` węzeł '' metabolicznej muszki (ryc. 3a) a ścieżki DA podporządkowują `` węzeł '' reaktywności na istotne bodźce zewnętrzne (w tym leki i pokarm) oraz sygnały wewnętrzne (w tym sygnalizacja podwzgórza i hormony, takie jak leptyna i insulina; ryc. 3b). Ponieważ neurony DA śródmózgowia (zarówno VTA, jak i SN) koordynują odpowiednie reakcje behawioralne na niezliczoną ilość zewnętrznych i wewnętrznych bodźców, stanowią one krytyczny „węzeł”, którego wrażliwości będą musiały leżeć u podstaw dysfunkcyjnych odpowiedzi na szeroki wachlarz czynników, w tym narkotyków i nagroda za jedzenie.

Rola dopaminy w ostrej nagrodzie dla leków i żywności

Narkotyki działają na obwodach nagród i pomocniczych poprzez różne mechanizmy; jednak wszystkie prowadzą do gwałtownego wzrostu DA w NAc. Co ciekawe, gromadzą się dowody, że porównywalne reakcje dopaminergiczne są powiązane z nagrodami pokarmowymi i że mechanizmy te mogą odgrywać rolę w nadmiernym spożyciu żywności i otyłości. Powszechnie wiadomo, że niektóre pokarmy, szczególnie te bogate w cukry i tłuszcze, są bardzo satysfakcjonujące [13] aMoże wywoływać uzależniające zachowania u zwierząt laboratoryjnych [14, 15]. Jednak reakcja na żywność u ludzi jest znacznie bardziej złożona i zależy nie tylko od jej smakowitości, ale także od jej dostępnościty (wzory restrykcji plus przejadanie się, określane jako topografia jedzenia) [16]), jego atrakcyjność wizualna, ekonomia i zachęty (tj. „super rozmiar” oferty, soda combos), procedury społeczne dotyczące jedzenia, alternatywne wzmacnianie i reklamy [17].

Pokarmy wysokokaloryczne mogą sprzyjać nadmiernemu jedzeniu (tj. Jedzeniu, które nie jest związane z potrzebami energetycznymi) i wywoływać wyuczone skojarzenia między bodźcem a nagrodą (warunkowanie). IW kategoriach ewolucyjnych ta właściwość smacznych potraw była korzystna w środowiskach, w których źródła pożywienia były rzadkie i / lub niewiarygodne, ponieważ zapewniała, że ​​żywność była spożywana, gdy była dostępna, umożliwiając przechowywanie energii w organizmie (jako tłuszcz) do wykorzystania w przyszłości. Jednak w społeczeństwach takich jak nasze, gdzie żywność jest obfita i wszechobecna, ta adaptacja stała się niebezpieczną odpowiedzialnością.

Kilka neuroprzekaźników, w tym DA, kannabinoidy, opioidy, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i serotonina, a także hormony i neuropeptydy biorące udział w homeostatycznej regulacji przyjmowania pokarmu, takie jak insulina, oreksyna, leptyna, grelina, PYY, peptyd glukagonopodobny -1 (GLP-1) zostały uwikłane w satysfakcjonujące działanie pożywienia i leków (tabele 1 i 2) [18-21]. Spośród nich DA został najbardziej dokładnie zbadany i jest najlepiej scharakteryzowany. Eksperymenty na gryzoniach wykazały, że po pierwszej ekspozycji na nagrodę pokarmową odpalanie neuronów DA w VTA wzrasta wraz z wynikającym z tego zwiększeniem uwalniania DA w NAc [22].tutaj są również obszerne dowody na to, że sygnały obwodowe, które modulują przyjmowanie pokarmu, wywierają swoje działanie po części przez sygnalizację podwzgórza do VTA, ale także przez ich bezpośrednie oddziaływanie na mezo-półleżące drogi VTA DA i mezo-limbiczne. Peptydy / hormony szczątkowe zwiększają aktywność komórek VTA DA i zwiększają uwalnianie DA w NAc (główny cel neuronów VTA DA) po ekspozycji na bodźce pokarmowe, podczas gdy te z jadłowstrętem hamują wypalanie DA i zmniejszają uwalnianie DA [23]. Ponadto neurony w VTA i / lub NAc wyrażają GLP-1 [24, 25], grelina [26, 27], leptyna [28, 29], insulina [30], oreksyna [31] i receptory melanokortyny [32]. Dlatego nie jest zaskakujące, że coraz większa liczba badań informuje, że te hormony / peptydy mogą modulować nagradzające skutki nadużywania leków (Tabela 1), co jest również zgodne z wynikami osłabionych reakcji na nagrody leków w zwierzęcych modelach otyłości [33, 34]. u ludzi pojawiły się doniesienia o odwrotnej zależności między wskaźnikiem masy ciała (BMI) a niedawnym nielegalnym zażywaniem narkotyków [35] oraz związek między otyłością a mniejszym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji [36]. Istotnie, osoby otyłe wykazują niższy poziom nikotyny [37] i nadużywanie marihuany [38] niż osoby nieotyłe. Ponadto zestawione interwencje zmniejszające BMI i obniżające poziom insuliny i leptyny w osoczu zwiększają wrażliwość na leki psychostymulujące [39]. Jest to zgodne z przedklinicznym [40] i kliniczne [41] badania pokazujące dynamiczne powiązania między zmianami w hormonach neuroendokrynnych (np. insulina, leptyna, grelina) wywołanymi przez restrykcje pokarmowe i sygnalizację DA w mózgu a tymi z ostatnich doniesień o związku między uzależniającą osobowością a nieodpowiednimi zachowaniami żywieniowymi po operacji bariatrycznej [42, 43]. Podsumowując, wyniki te zdecydowanie sugerują, że żywność i leki mogą konkurować o nakładające się mechanizmy nagrody.

Badania obrazowania mózgu zaczynają dostarczać ważnych wskazówek na temat takich nakładających się obwodów funkcjonalnych. Na przykład u zdrowych, zdrowych ludzi, przyjmowanie smacznego pokarmu uwalnia DA w prążkowiu proporcjonalnie do oceny przyjemności posiłku [44], podczas gdy bodźce pokarmowe aktywują obszary mózgu, które są częścią obwodu nagrody w mózgu [45]. Ostatnio doniesiono również, że zdrowi ochotnicy ludzcy wykazują silną aktywację prążkowia po otrzymaniu koktajlu mlecznego, a częste spożywanie lodów osłabia reakcje prążkowia [46]. Inne badania obrazowe wykazały również, że zgodnie z odkryciami u zwierząt laboratoryjnych peptydy anoreksygeniczne (np. Insulina, leptyna, PYY) zmniejszają wrażliwość mózgowego systemu nagradzania na nagrodę pokarmową, podczas gdy peptydy oreksigeniczne (np. Grelina) ją zwiększają (patrz recenzja [47]).

Jednakże, podobnie jak w przypadku narkotyków i uzależnienia, indukowane pożywieniem wzrosty prążkowia DA same w sobie nie mogą wyjaśnić różnicy między normalnym spożyciem pokarmu a nadmiernym kompulsywnym spożywaniem pokarmu, ponieważ reakcje te występują u zdrowych osób, które nie jedzą nadmiernie. Tak więc adaptacje w dół mogą być zaangażowane w utratę kontroli nad spożyciem żywności, tak jak w przypadku przyjmowania leków.

Przejście do kompulsywnej konsumpcji

Rola dopaminy we wzmacnianiu jest bardziej złożona niż tylko kodowanie hedonicznej przyjemności. W szczególności bodźce, które powodują szybki i duży wzrost DA, wywołują reakcje warunkowe i pobudzają motywację do ich uzyskania [48]. Jest to ważne, ponieważ dzięki warunkowaniu neutralne bodźce, które są powiązane ze wzmocnieniem (niezależnie od tego, czy są to wzmacniacze naturalne, czy narkotykowe), same zyskują zdolność do zwiększania DA w prążkowiu (w tym NAc) w oczekiwaniu na nagrodę, stwarzając w ten sposób silną motywację do wykonywania i podtrzymywania zachowań niezbędnych do poszukiwania leku lub poszukiwania pożywienia [48]. Tak więc, po wystąpieniu warunkowania, sygnały DA działają jako predyktor nagrody [49], motywowanie zwierzęcia do zachowania, które spowoduje zużycie oczekiwanej nagrody (narkotyku lub jedzenia). Z badań przedklinicznych wynika również stopniowe przesunięcie wzrostu DA z NAc do prążkowia grzbietowego, które występuje zarówno w żywności, jak i lekach. Konkretnie, podczas gdy nieodłącznie nagradzające nowe bodźce angażują brzuszne obszary prążkowia (NAc), z powtarzaną ekspozycją, sygnały związane z nagrodą wyzwalają następnie DA w obszarach grzbietowych prążkowia [50]. Przejście to jest zgodne z początkowym zaangażowaniem VTA i rosnącym zaangażowaniem SN i związanej z nią sieci grzbietowo-prążkowato-korowej, ze skonsolidowanymi odpowiedziami i procedurami.

Rozległe glutamatergiczne związki doprowadzające do neuronów DA z regionów zaangażowanych w przetwarzanie czuciowe (wyspa lub pierwotna kora smakowa), homeostatyczny (podwzgórze), nagroda (NAc i bladość brzuszna), emocjonalne (ciało migdałowate i hipokamp) i multimodalne (kora oczodołowo-czołowa [OFC] w przypadku atrybucji salience), moduluj ich aktywność w odpowiedzi na nagrody i uwarunkowane sygnały [51]. Podobnie, projekcje glutaminergiczne do podwzgórza są zaangażowane w zmiany neuroplastyczne, które następują na czczo i ułatwiają karmienie [52]. Dla sieci wynagrodzeń projekcje z ciała migdałowatego i neuronów OFC do DA i NAc biorą udział w uwarunkowanych reakcjach na żywność [53] i narkotyki [54, 55]. Badania obrazowe wykazały, że gdy nieotyłych osobników płci męskiej poproszono o zahamowanie głodu pokarmowego podczas ekspozycji na sygnały pokarmowe, wykazywały one zmniejszoną aktywność metaboliczną w ciele migdałowatym i OFC (jak również w hipokampie), wyspie i prążkowiu, i że spadki OFC były związane ze zmniejszeniem głodu żywnościowego [56]. Podobne hamowanie aktywności metabolicznej w OFC (a także w NAc) obserwowano u osób nadużywających kokainy, gdy poproszono ich o zahamowanie głodu narkotykowego po ekspozycji na sygnały kokainowe [57].

W tym kontekście należy wspomnieć, że w porównaniu z sygnałami żywnościowymi, sygnały leków są silniejszymi czynnikami wywołującymi zachowania wzmacniające po okresie abstynencji, przynajmniej w przypadku zwierząt, które nie zostały pozbawione żywności [58]. Ponadto, po wygaszeniu, zachowania wzmocnione lekami są znacznie bardziej podatne na przywrócenie stresu niż zachowania wzmocnione przez żywność [58].

Różnica wydaje się jednak raczej stopnia niż zasady. Stres jest nie tylko związany ze zwiększonym spożyciem smacznych potraw i przyrostem masy ciała, ale ostry stres ujawnia również silną korelację między BMI a zwiększoną aktywacją w odpowiedzi na spożycie mlecznego mleka w OFC [59], region mózgu, który przyczynia się do kodowania istotności i motywacji. Zależność odpowiedzi na sygnały pokarmowe od stanu odżywienia [60, 61] Podkreśla rolę sieci homeostatycznej w kontroli sieci wynagrodzeń, na którą z kolei wpływają również szlaki neuronalne, które powodują stres.

Wpływ dysfunkcji na samokontrolę

Pojawienie się pragnień warunkowanych wskazówkami nie byłoby tak szkodliwe, gdyby nie towarzyszyły im narastające deficyty zdolności mózgu do hamowania nieprzystosowawczych zachowań. Rzeczywiście, zdolność do hamowania prepotentnych odpowiedzi i wywierania samokontroli z pewnością przyczynia się do zdolności jednostki do unikania nadmiernych zachowań, takich jak zażywanie narkotyków lub jedzenie po przekroczeniu granicy sytości, zwiększając w ten sposób jej podatność na uzależnienie ( lub otyłość) [62, 63].

Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) ujawniły znaczące zmniejszenie dostępności receptora dopaminergicznego 2 (D2R) w prążkowiu osób uzależnionych, które utrzymują się przez wiele miesięcy po długotrwałej detoksykacji (recenzja w [64]). Podobnie, badania przedkliniczne przeprowadzone na gryzoniach i naczelnych wykazały, że powtarzane narażenie na lek wiąże się ze zmniejszeniem poziomów prążkowia D2R i sygnalizacją D2R [65-67]. W prążkowiu D2R pośredniczą w sygnalizacji w pośrednim szlaku prążkowia, który moduluje czołowe obszary korowe; a ich obniżenie zwiększa uczulenie na działanie leków w modelach zwierzęcych [68], podczas gdy ich regulacja w górę zakłóca konsumpcję narkotyków [69, 70]. Co więcej, hamowanie prążkowia D2R lub aktywacja neuronów prążkowia wyrażających D1R (które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów w bezpośrednim szlaku prążkowia) zwiększają wrażliwość na nagradzające działanie leków [71-73]. Jednak zakres, w jakim istnieją podobne przeciwne procesy regulacyjne dla bezpośrednich i pośrednich ścieżek zachowań związanych z jedzeniem żywności, pozostaje do zbadania.

In ludzie uzależnieni od narkotyków, zmniejszenie prążkowia D2R jest związane ze zmniejszoną aktywnością regionów przedczołowych, OFC, zakrętu przedniego zakrętu obręczy (ACC) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) [67, 74, 75]. O ile OFC, ACC i DLPFC są zaangażowane odpowiednio w przypisywanie salience, kontrolę hamowania / regulację emocji i podejmowanie decyzji, postulowano, że ich niewłaściwa regulacja przez uzależnione od D2R sygnalizowanie DA u osób uzależnionych może leżeć u podstaw zwiększonej wartości motywacyjnej leków w ich zachowaniu i utracie kontroli nad przyjmowaniem leków [62]. Ponadto, ponieważ upośledzenie OFC i ACC jest związane z kompulsywnymi zachowaniami i impulsywnością, upośledzona modulacja tych obszarów DA prawdopodobnie przyczyni się do kompulsywnego i impulsywnego przyjmowania narkotyków obserwowanego w uzależnieniu [76].

Odwrotny scenariusz zależałby od wcześniejszej podatności na zażywanie narkotyków w regionach przedczołowych, prawdopodobnie zaostrzonej przez dalsze spadki prążkowia D2R wywołanego powtarzanym zażywaniem narkotyków. Rzeczywiście, badanie przeprowadzone na osobach, które pomimo wysokiego ryzyka alkoholizmu (pozytywna historia alkoholizmu w rodzinie) nie były alkoholikami, ujawniło wyższą niż normalna dostępność prążkowia D2R, która była związana z prawidłowym metabolizmem w OFC, ACC i DLPFC [77]. Sugeruje to, że u tych osób zagrożonych alkoholizmem normalna funkcja przedczołowa była związana ze wzmocnioną sygnalizacją prążkowia D2R, co z kolei mogło ochronić je przed nadużywaniem alkoholu. Co ciekawe, ostatnie badanie rodzeństwa niezgodne z ich uzależnieniem od narkotyków pobudzających [78] wykazali różnice w morfologii mózgu OFC, które były znacznie mniejsze w uzależnionym rodzeństwie niż w kontrolach, podczas gdy u nieuzależnionego rodzeństwa OFC nie różniły się od kontroli [79].

Dowody na rozregulowaną sygnalizację prążkowia D2R wykryto również u osób otyłych. Zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne dostarczyły dowodów na zmniejszenie prążkowia D2R, które za pośrednictwem NAc wiążą się z nagrodą i prążkowiem grzbietowym z ustaleniem nawyków i rutyny w otyłości [80-82]. Jak dotąd, jedno badanie, w którym nie udało się wykryć statystycznie istotnego zmniejszenia prążkowia D2R między osobami otyłymi i nieotyłymi kontrolnymi [83], mogło być utrudnione przez jego niską moc statystyczną (n  = 5 / grupę). Należy podkreślić, że chociaż badania te nie mogą odpowiedzieć na pytanie, czy pojawiający się związek między niskim D2R a wysokim BMI wskazuje na przyczynowość, zmniejszona dostępność D2R w prążkowiu została powiązana z kompulsywnym przyjmowaniem pokarmu u otyłych gryzoni. [84] i ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną w OFC i ACC u otyłych ludzi [63]. Biorąc pod uwagę, że dysfunkcja w OFC i ACC powoduje kompulsywność (patrz przegląd [85]), może to być częścią mechanizmu, dzięki któremu sygnalizacja D2R o niskiej prążkowiu ułatwia hiperfagię [86, 87]. Ponadto, ponieważ zmniejszona sygnalizacja związana z prążkowiem D2R może również zmniejszyć wrażliwość na inne naturalne nagrody, ten deficyt u osób otyłych może również przyczynić się do przejadania się kompensacyjnego [88]. Warto wspomnieć, że względna nierównowaga między wynagrodzeniem mózgu a obwodami hamującymi różni się u pacjentów cierpiących na zespół Pradera-Williego (charakteryzujących się hiperfagią i hiperrelinemią) i po prostu otyłych pacjentów [87], który podkreśla złożoność tych zaburzeń i ich różnorodność.

Hipoteza kompensacyjnego przejadania się jest zgodna z przedklinicznymi dowodami wskazującymi, że zmniejszona aktywność DA w VTA powoduje dramatyczny wzrost spożycia wysokotłuszczowej żywności [89]. Podobnie, w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, osoby otyłe, którym przedstawiono zdjęcia wysokokalorycznej żywności (bodźce, do których są kondycjonowane), wykazały zwiększoną aktywację nerwową w regionach, które są częścią obwodów nagrody i motywacji (NAc, prążkowie grzbietowe, OFC , ACC, ciało migdałowate, hipokamp i wyspa) [90]. W przeciwieństwie do tego, w kontrolach z prawidłową masą ciała, aktywacja ACC i OFC (regiony zaangażowane w przypisanie salience projektu do NAc) podczas prezentacji wysokokalorycznej żywności okazała się być ujemnie skorelowana z ich BMI [91]. Sugeruje to dynamiczną interakcję między ilością spożywanego pokarmu (odzwierciedloną częściowo w BMI) a reaktywnością regionów nagrody na wysokokaloryczne jedzenie (odzwierciedlone w aktywacji OFC i ACC) u osób o normalnej masie ciała, ale nie zaobserwowano u osób otyłych.

Co zaskakujące, osoby otyłe wykazywały mniejszą aktywację obwodów nagrody od faktycznego spożycia żywności (konsumujący nagroda za żywność) niż chude osoby, podczas gdy wykazywały one większą aktywację somatosensorycznych regionów korowych, które przetwarzają smakowitość, gdy przewidywały konsumpcję [91]. Ta ostatnia obserwacja dotyczyła regionów, w których poprzednie badanie wykazało zwiększoną aktywność u otyłych osób badanych bez żadnej stymulacji [92]. Zwiększona aktywność w regionach mózgu, w których smakuje proces, może sprawić, że osoby otyłe faworyzują żywność w porównaniu z innymi naturalnymi wzmacniaczami, podczas gdy zmniejszona aktywacja celów dopaminergicznych przez rzeczywiste spożycie pokarmu może prowadzić do nadmiernej konsumpcji jako środka do kompensacji słabego przekazywania sygnałów za pośrednictwem D2R [93]. Ta tępa reakcja na spożycie żywności w obwodzie nagrody u otyłych osób przypomina zmniejszone zwiększenie DA wywołane przez konsumpcję narkotyków u uzależnionych osób w porównaniu z osobami nieuzależnionymi [94]. Jak widać w uzależnieniu, możliwe jest również, że niektóre zaburzenia jedzenia mogą w rzeczywistości wynikać z nadwrażliwości na uwarunkowane sygnały żywnościowe. Rzeczywiście, u osób nieotyłych z BED udokumentowaliśmy wyższe niż normalne uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym (jądrze ogoniastym) po ekspozycji na sygnały pokarmowe i ten wzrost przewidział nasilenie zachowań objadania się [95].

Kora przedczołowa (PFC) odgrywa kluczową rolę w funkcji wykonawczej, w tym samokontroli. Procesy te są modulowane przez D1R i D2R (przypuszczalnie także D4R), a zatem zmniejszona aktywność w PFC, zarówno w uzależnieniu, jak iw otyłości, prawdopodobnie przyczyni się do słabej samokontroli, impulsywności i dużej kompulsywności. Niższa niż normalnie dostępność D2R w prążkowiu osób otyłych, związana ze zmniejszoną aktywnością w PFC i ACC [63] może zatem przyczynić się do ich niedostatecznej kontroli nad spożyciem żywności. Rzeczywiście, ujemna korelacja między BMI a prążkowiem D2R była opisywana u otyłych [81] i z nadwagą [96] osobników, jak również korelacja między BMI a obniżonym przepływem krwi w regionach przedczołowych u zdrowych osób [97, 98] i zmniejszył metabolizm przedczołowy u osób otyłych [63] wspierać to. Lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do upośledzenia funkcji PFC w otyłości (lub nałogu) mogłoby ułatwić opracowanie strategii łagodzenia, a nawet odwrócenia specyficznych zaburzeń w kluczowych domenach poznawczych. Na przykład, dyskontowanie opóźnienia, które jest tendencją do dewaluacji nagrody jako funkcji czasowego opóźnienia jej dostarczenia, jest jedną z najbardziej szczegółowo badanych operacji poznawczych w odniesieniu do zaburzeń związanych z impulsywnością i kompulsywnością. Dyskontowanie opóźnień zostało najdokładniej zbadane u osób nadużywających narkotyków, które wykazują przesadne preferencje w stosunku do nagród małych, ale natychmiastowych, ale z dużymi, ale opóźnionymi nagrodami [99]. Jednak badania przeprowadzone z osobami otyłymi zaczęły ujawniać dowody preferowania wysokich, natychmiastowych nagród, pomimo zwiększonej szansy poniesienia wyższych przyszłych strat [100, 101]. Na przykład niedawne badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) funkcji wykonawczej u otyłych kobiet, na przykład, zidentyfikowało regionalne różnice w aktywacji mózgu podczas opóźnionych zadań dyskontowania, które były predykcją przyszłego przyrostu masy ciała [102]. Jednak inne badanie wykazało dodatnią korelację między BMI a hiperboliczny dyskontowanie, przy czym przyszłość ujemny wypłaty są dyskontowane mniej niż przyszłe wypłaty dodatnie [103]. Co ciekawe, zdyskontowanie opóźnienia wydaje się zależeć od funkcji prążkowia brzusznego [104] i PFC, w tym OFC [105] i jego połączenia z NAc [106]i jest wrażliwy na manipulacje DA [107].

Nakładające się dysfunkcje w obwodach motywacyjnych

Sygnalizacja dopaminergiczna moduluje również motywację. Cechy behawioralne, takie jak wigor, wytrwałość i ciągłe dążenie do osiągnięcia celu, podlegają modulacji przez DA działając przez kilka regionów docelowych, w tym NAc, ACC, OFC, DLPFC, ciało migdałowate, prążkowie grzbietowe i bladość brzuszną [108]. Rozregulowana sygnalizacja DA jest związana ze zwiększoną motywacją do nabywania leków, cechą uzależnienia, dlatego osoby uzależnione od narkotyków często angażują się w skrajne zachowania, aby uzyskać leki, nawet jeśli pociągają za sobą znane poważne i niekorzystne konsekwencje i mogą wymagać długotrwałych i złożonych zachowań zdobądź je [109]. Ponieważ zażywanie narkotyków staje się główną motywacją do uzależnienia od narkotyków [110]osoby uzależnione są pobudzane i motywowane przez proces uzyskiwania leku, ale stają się wycofane i apatyczne, gdy są narażone na działania niezwiązane z narkotykami. Ta zmiana została zbadana przez porównanie wzorców aktywacji mózgu występujących przy ekspozycji na uwarunkowane sygnały z tymi występującymi przy braku takich sygnałów. W przeciwieństwie do spadku aktywności przedczołowej odnotowanego u detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy, gdy nie stymulowano ich za pomocą leków lub leków (patrz recenzja [64]), te obszary przedczołowe stają się aktywne, gdy osoby nadużywające kokainy są narażone na bodźce wywołujące głód (narkotyki lub sygnały) [111-113]. Co więcej, gdy odpowiedzi na dożylny metylofenidat są porównywane między osobami uzależnionymi od kokainy i nieuzależnionymi, te pierwsze odpowiedziały zwiększonym metabolizmem w brzusznym ACC i środkowym OFC (efekt związany z głodem), podczas gdy te drugie wykazały obniżony metabolizm w tych regionach [114]. Sugeruje to, że aktywacja tych obszarów przedczołowych z ekspozycją na lek może być specyficzna dla uzależnienia i związana ze zwiększonym pożądaniem leku. Ponadto badanie, które skłoniło osoby uzależnione od kokainy do celowego zahamowania głodu alkoholu w wyniku narażenia na sygnały leków, pokazało, że osoby, którym udało się powstrzymać głód, wykazywały zmniejszony metabolizm w środkowej OFC (która przetwarza wartość motywacyjną wzmacniacza) i NAc (który przewiduje nagrodę) [57]. Wyniki te potwierdzają zaangażowanie OFC, ACC i prążkowia w zwiększoną motywację do nabywania narkotyków obserwowanych w uzależnieniu.

OFC jest również zaangażowany w przypisywanie wartości istotności żywności [115, 116], pomagając ocenić jego oczekiwaną przyjemność i smakowitość jako funkcję kontekstu. Badania PET z użyciem FDG w celu pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu u osób o prawidłowej masie ciała wykazały, że ekspozycja na pokarm zwiększa aktywność metaboliczną w OFC, co jest związane z pragnieniem pokarmu [117]. Zwiększona aktywacja OFC przez stymulację pokarmem prawdopodobnie odzwierciedla dalsze efekty dopaminergiczne i uczestniczy w zaangażowaniu DA w popęd do konsumpcji żywności. OFC odgrywa rolę w uczeniu się skojarzeń i warunków wzmacniających bodziec [118, 119], wspiera karmienie wywołane warunkowo [120] i prawdopodobnie przyczynia się do przejadania się niezależnie od sygnałów głodu [121]. Rzeczywiście, uszkodzenie OFC może spowodować hiperfagię [122, 123].

Oczywiście, niektóre indywidualne różnice w funkcji wykonawczej mogą stanowić prodromalne ryzyko dla późniejszej otyłości u niektórych osób, co ujawniła niedawna analiza ukrytych klas czwartoklasistów 997 w szkolnym programie zapobiegania otyłości [124]. Co ciekawe, choć przewidywalne, przekrojowe badanie zdolności dzieci do samoregulacji, rozwiązywania problemów i angażowania się w zachowania zdrowotne ukierunkowane na cel ujawnia, że ​​sprawność funkcji wykonawczych jest ujemnie skorelowana nie tylko z używaniem substancji, ale także ze spożywaniem wysokokalorycznych przekąski i siedzący tryb życia [125].

Pomimo pewnych niespójności między badaniami, dane obrazowania mózgu potwierdzają tezę, że strukturalne i funkcjonalne zmiany w obszarach mózgu zaangażowanych w funkcje wykonawcze (w tym kontrolę hamowania) mogą być związane z wysokim BMI u osób zdrowych w inny sposób. Na przykład, badanie MRI wykonane u starszych kobiet, z wykorzystaniem morfometrii opartej na wokselu, wykazało ujemną korelację między BMI a objętościami istoty szarej (w tym regionami czołowymi), które w OFC były związane z zaburzoną funkcją wykonawczą [126]. Stosując PET do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu zdrowych osób z grupy kontrolnej, odnotowaliśmy ujemną korelację między BMI a aktywnością metaboliczną DLPFC, OFC i ACC. W tym badaniu aktywność metaboliczna w obszarach przedczołowych przewidywała wyniki badanych w testach funkcji wykonawczych [98]. Podobnie, spektroskopowe badanie magnetycznego rezonansu jądrowego w zdrowych grupach kontrolnych w średnim wieku i w podeszłym wieku wykazało, że BMI był ujemnie związany z poziomami N-acetylo-asparaginianu (markera integralności neuronów) w korze czołowej i ACC [98, 127].

Badania obrazowania mózgu porównujące osoby otyłe i szczupłe również zgłosiły niższą gęstość istoty szarej w obszarach czołowych (przednia operculum i środkowy przedni zakręt) oraz w post-central zakręcie i skorupie [128]. W innym badaniu nie stwierdzono różnic w objętości istoty szarej między osobami otyłymi i chudymi; jednak odnotowano dodatnią korelację między objętością istoty białej w podstawowych strukturach mózgu a stosunkiem talii do bioder, trendu, który został częściowo odwrócony przez dietę [129]. Co ciekawe, odkryto, że obszary korowe, takie jak DPFC i OFC, które są zaangażowane w kontrolę hamowania, stają się aktywowane w skutecznych dietach w odpowiedzi na spożycie posiłku [130], sugerując potencjalny cel przekwalifikowania behawioralnego w leczeniu otyłości (a także uzależnienia).

Zaangażowanie obwodów interoceptywnych

Badania neuroobrazowe wykazały, że wyspa środkowa odgrywa kluczową rolę w zachciankach na żywność, kokainę i papierosy [131-133]. Znaczenie wyspy zostało podkreślone w badaniu, które wykazało, że palacze z uszkodzeniem tego regionu (ale nie palący, którzy doznali zmian pozamałżeńskich) byli w stanie łatwo rzucić palenie i nie doświadczyli głodu lub nawrotu [134]. Wyspa, zwłaszcza jej bardziej przednie obszary, jest wzajemnie połączona z kilkoma obszarami limbicznymi (np. Brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa, ciało migdałowate i prążkowia brzuszne) i wydaje się mieć funkcję interoceptywną, integrującą informacje autonomiczne i trzewne z emocją i motywacją, zapewniając tym samym świadome świadomość tych pragnień [135]. Rzeczywiście, badania uszkodzeń mózgu sugerują, że brzuszno-przyśrodkowa PFC i wyspa są niezbędnymi składnikami obwodów rozproszonych, które wspierają podejmowanie decyzji emocjonalnych [136]. Zgodnie z tą hipotezą wiele badań obrazowych wykazuje zróżnicowaną aktywację wyspy podczas głodu [135]. W związku z tym zasugerowano, że reaktywność tego regionu mózgu służy jako biomarker pomagający przewidzieć nawrót choroby [137].

Wyspa jest również głównym obszarem smakowym, który bierze udział w wielu aspektach zachowań żywieniowych, takich jak smak. Ponadto, dziobowa wyspa (połączona z pierwotną korą smakową) dostarcza informacji OFC, która wpływa na jej multimodalną reprezentację przyjemności lub wartości nagrody przychodzącej żywności [138]. Ze względu na zaangażowanie wyspy w interoceptywny zmysł ciała, w świadomość emocjonalną [139] oraz w motywacji i emocjach [138], wkład zaburzeń wyspowych w otyłość nie powinien dziwić. I rzeczywiście, rozdęcie żołądka powoduje aktywację tylnej wyspy, zgodnie z jej rolą w świadomości stanów ciała (w tym przypadku pełni) [140]. Ponadto u osób szczupłych, ale nie otyłych, rozdęcie żołądka spowodowało aktywację ciała migdałowatego i dezaktywację przedniej wyspy [141]. Brak odpowiedzi ciała migdałowatego u osób otyłych może odzwierciedlać stępioną świadomość interoceptywną stanów cielesnych związanych z sytością (pełny żołądek). Chociaż modulacja aktywności wyspowej przez DA została słabo zbadana, uznaje się, że DA bierze udział w odpowiedziach na smak smacznych potraw, które są pośredniczone przez wyspę [142]. Badania obrazowe u ludzi wykazały, że smakowanie smacznych potraw aktywowało obszary wyspy i śródmózgowia [143, 144]. Sygnalizacja DA może być również konieczna do wykrywania zawartości kalorii w żywności. Na przykład, gdy kobiety o normalnej wadze próbowały słodzika z kaloriami (sacharoza), zarówno obszar wyspy, jak i dopaminergiczny śródmózgowia uaktywnił się, podczas gdy degustacja pozbawionego kalorii słodzika (sukralozy) aktywowała tylko wyspę [144]. Osoby otyłe wykazują większą aktywację wyspową niż zwykłe kontrole podczas degustacji płynnego posiłku, który składa się z cukru i tłuszczu [143]. W przeciwieństwie do tego, podczas degustacji sacharozy, osoby, które wyzdrowiały z jadłowstrętu psychicznego, wykazują mniejszą aktywację wyspową i brak związku z uczuciami przyjemności obserwowanymi w grupie kontrolnej [145]. Ponadto ostatnie badanie fMRI, w którym porównano reakcje mózgu na powtarzające się prezentacje apetycznych i mdłych zdjęć żywności u osób chorobliwie otyłych i nieotyłych [146] stwierdzili funkcjonalne zmiany w reaktywności i wzajemnych powiązaniach między kluczowymi regionami obwodu nagrody, które mogą pomóc wyjaśnić nadwrażliwość na sygnały pokarmowe u osób otyłych. Obserwowane zmiany sugerują nadmierny wkład ciała migdałowatego i wyspy; te z kolei mogą wywołać przesadne uczenie się na bodziec i motywację do bodźców pokarmowych w grzbietowym jądrze ogoniastym, co może stać się przytłaczające w świetle słabej kontroli hamowania przez regiony czołowo-korowe.

Obwody awersji i reaktywności naprężeń

Jak wspomniano wcześniej, trening (warunkowanie) na wskazówce przewidującej nagrodę prowadzi do odpalenia komórek dopaminergicznych w odpowiedzi na przewidywanie nagrody, a nie do samej nagrody. Z drugiej strony i zgodnie z tą logiką zaobserwowano, że komórki dopaminergiczne będą strzelać mniej niż normalnie jeśli oczekiwana nagroda nie zostanie zrealizowana [147]. Zbiorcze dowody [148-151] wskazuje na habenula jako jeden z regionów, który kontroluje spadki odpalania komórek dopaminergicznych w VTA, które mogą wynikać z braku otrzymania oczekiwanej nagrody [152]. Tak więc, zwiększona wrażliwość habenula, w wyniku przewlekłego narażenia na lek, może leżeć u podstaw większej reaktywności na sygnały leku, gdy nie następuje po nim spożycie leku lub gdy efekty leku nie spełniają oczekiwanego wyniku nagrody. W rzeczywistości aktywacja habenuli w zwierzęcych modelach uzależnienia od kokainy wiązała się z nawrotem przyjmowania leku po ekspozycji na sygnał [153, 154]. W przypadku nikotyny receptory nikotynowe α5 w habenuli wydają się modulować awersyjne reakcje na duże dawki nikotyny [155]oraz receptory α5 i α2 do modulowania wycofywania nikotyny [156]. Ze względu na odwrotną reakcję habenuli do reakcji neuronów DA z ekspozycją na nagrodę (dezaktywacja vs. aktywacja) i jej aktywację ekspozycją na bodźce awersyjne, mówimy tutaj o sygnalizacji z habenuli jako przekazującej dane wejściowe „antyrendowe”.

Habenula wydaje się odgrywać podobną rolę w odniesieniu do nagrody żywnościowej. Wysoce smaczna dieta pokarmowa może wywoływać otyłość u szczurów, przy czym wzrost masy ciała koreluje ze wzrostem wiązania peptydu opioidowego μ w ciele migdałowatym podstawno-bocznym i podstawnokomórkowym. Co ciekawe, przyśrodkowa habenula wykazywała znacząco wyższe wiązanie peptydu opioidowego μ (o około 40%) po ekspozycji na smaczny pokarm u szczurów, które przybrały na wadze (tych, które spożywały więcej pokarmu), ale nie w tych, które nie przybrały na wadze [157]. Sugeruje to, że habenula może być zaangażowana w nadmierne jedzenie, gdy dostępne jest smaczne jedzenie. Co więcej, neurony w rostromedial jądrze nakrywkowym, które otrzymują główny wkład z bocznego habenula, rzutują na neurony VTA DA i są aktywowane po pozbawieniu pokarmu [158]. Odkrycia te są zgodne z rolą habenuli (zarówno przyśrodkowej, jak i bocznej) w pośredniczeniu w odpowiedziach na bodźce awersyjne lub w stanach deprywacji, takich jak podczas diety lub odstawienia leku.

Zaangażowanie habenuli jako centrum antyrewardyjnego w sieciach emocjonalnych jest zgodne z wcześniejszymi teoretycznymi modelami uzależnienia, które postulowały, że uczulona reaktywność stresu i negatywny nastrój (pośredniczone przez zwiększoną wrażliwość ciała migdałowatego i zwiększona sygnalizacja, chociaż czynnik uwalniający kortykotropinę) napędza przyjmowanie leku w nałogu [159]. Podobne reakcje antyrewardowe (w tym zwiększona reaktywność stresowa, negatywny nastrój i dyskomfort) mogą również przyczyniać się do nadmiernego spożycia pokarmu w otyłości i do dużej skłonności do nawrotów, gdy odchudzają się po ekspozycji na stresujące lub frustrujące zdarzenie.

Na zakończenie

Zdolność do przeciwstawienia się chęci użycia narkotyku lub jedzenia poza punktem sytości wymaga właściwego funkcjonowania obwodów neuronalnych zaangażowanych w kontrolę odgórną, aby przeciwstawić się warunkowanym reakcjom, które wywołują chęć spożycia pokarmu / leku. To, czy określone rodzaje otyłości należy zdefiniować jako uzależnienia behawioralne [160], istnieje kilka możliwych do zidentyfikowania obwodów w mózgu [2], których dysfunkcje ujawniają prawdziwe i klinicznie znaczące podobieństwa między tymi dwoma zaburzeniami. Pojawia się obraz, że otyłość, podobnie jak uzależnienie od narkotyków [226], wydaje się wynikać z niezrównoważonego przetwarzania w wielu regionach związanych z nagrodą / istotnością, motywacją / popędem, reaktywnością emocji / stresu, pamięcią / warunkowaniem, funkcją wykonawczą / samokontrolą i interokcepcją, oprócz możliwych nierównowag w regulacji homeostatycznej spożycie żywności.

Zgromadzone do tej pory dane sugerują, że to rozbieżność między oczekiwaniem na efekty leku / żywności (reakcje warunkowe) a tępym doświadczeniem nagrody podtrzymuje zachowania związane z przyjmowaniem narkotyków / nadużywaniem żywności w celu osiągnięcia oczekiwanej nagrody. Ponadto, niezależnie od tego, czy badani byli we wczesnych, czy przedłużających się okresach abstynencji / diety, osoby uzależnione / otyłe wykazują niższy poziom D2R w prążkowiu (w tym NAc), co wiąże się ze spadkiem aktywności podstawowej w czołowych obszarach mózgu zaangażowanych w przypisywanie salience (OFC) i kontrolę hamowania (ACC i DLPFC), których zakłócenie powoduje kompulsywność i impulsywność. Wreszcie, pojawiły się również dowody na temat roli obwodów interoceptywnych i awersyjnych w zaburzeniach systemowych, które powodują kompulsywne przyjmowanie leków lub żywności. W konsekwencji kolejnych zakłóceń w tych obwodach, osoby mogą doświadczyć (i) zwiększonej wartości motywacyjnej leku / pokarmu (wtórnej do wyuczonych skojarzeń poprzez uwarunkowania i nawyki) kosztem innych wzmacniaczy (wtórne do zmniejszonej wrażliwości obwodu nagrody) ), (ii) upośledzoną zdolność do hamowania celowych (ukierunkowanych na cel) działań wywołanych silną chęcią zażywania leku / żywności (wtórną do upośledzonej funkcji wykonawczej), które powodują kompulsywne przyjmowanie narkotyków / żywności i (iii) zwiększony stres i „reaktywność antyrewarda”, która skutkuje impulsywnym przyjmowaniem narkotyków, aby uniknąć stanu awersji.

Wiele podobieństw mechanistycznych i behawioralnych zidentyfikowanych między uzależnieniem a otyłością sugeruje wartość równoległych metod terapeutycznych dla obu tych zaburzeń. Takie podejścia powinny próbować zmniejszać wzmacniające właściwości leku / żywności, przywracać / wzmacniać nagradzające właściwości alternatywnych wzmacniaczy, hamować uwarunkowane wyuczone skojarzenia, zwiększać motywację do działań niezwiązanych z lekami / żywnością, zmniejszać reaktywność stresową, poprawiać nastrój i wzmocnić ogólną samokontrolę.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Brak oświadczenia o konflikcie interesów.