Uzależnienie: Zmniejszona wrażliwość na nagrody i zwiększona wrażliwość na oczekiwania spiskują, aby przytłoczyć obwód kontrolny mózgu (2010)

Wprowadzenie

Ostatnie lata badań neurologicznych w 25 dowiodły, że uzależnienie jest chorobą mózgu, stanowiąc silną argumentację za utrzymaniem tych samych standardów opieki medycznej dla uzależnionej osoby, jak te, które są wspólne dla innych chorób o dużym znaczeniu społecznym, takich jak cukrzyca. Rzeczywiście, badania nad uzależnieniem zaczęły odkrywać sekwencję zdarzeń i długotrwałe następstwa, które mogą wynikać z ciągłego nadużywania substancji uzależniającej. Badania te wykazały, że powtarzające się używanie narkotyków może być skierowane na kluczowe cząsteczki i obwody mózgu, a ostatecznie zakłócić procesy wyższego rzędu, które leżą u podstaw emocji, poznania i zachowania. Nauczyliśmy się, że uzależnienie charakteryzuje się rozszerzającym się cyklem dysfunkcji w mózgu. Upośledzenie zazwyczaj rozpoczyna się w ewolucyjnie bardziej prymitywnych obszarach mózgu, które przetwarzają nagrody, a następnie przechodzą do innych obszarów odpowiedzialnych za bardziej złożone funkcje poznawcze. Tak więc, oprócz nagrody, osoby uzależnione mogą doświadczać poważnych zakłóceń w uczeniu się (pamięć, warunkowanie, przyzwyczajenie), funkcji wykonawczej (hamowanie impulsu, podejmowanie decyzji, opóźnione zaspokajanie), świadomości poznawczej (interocepcji), a nawet emocjonalnej (reaktywność nastrój i stres) Funkcje.

Opierając się w dużej mierze na wynikach badań obrazowych mózgu, które wykorzystywały pozytronową tomografię emisyjną (PET), wprowadzamy kluczowe obwody mózgowe, na które cierpi chroniczne nadużywanie leków, a następnie przedstawiamy spójny model, zgodnie z którym uzależnienie pojawia się jako wynik netto. niewyważone przetwarzanie informacji w tych obwodach i pomiędzy nimi. Dogłębne zrozumienie tych stopniowych, adaptacyjnych (neuroplastycznych) procesów mózgu oraz biologicznych i środowiskowych czynników, które mają wpływ na ich prawdopodobieństwo, ma kluczowe znaczenie dla opracowania bardziej skutecznych metod zapobiegania i leczenia w celu zwalczania uzależnień.

Wysokie, ale krótkie wybuchy dopaminy są niezbędne do uzależnienia

Uzależnienie jest przede wszystkim chorobą układu nagrody w mózgu. Układ ten wykorzystuje neuroprzekaźnik dopaminę (DA) jako główną walutę do przekazywania informacji. Mózgowa DA odgrywa kluczową rolę w przetwarzaniu informacji o wyrazistości [ 1 , 2 ], co leży u podstaw jej zdolności do regulowania lub wpływania na nagrodę [ 3 , 4 ], oczekiwanie nagrody [ 5 ], motywację, emocje i uczucia przyjemności. Przejściowe uwalnianie DA w brzusznym prążkowiu mózgu jest koniecznym, choć niewystarczającym, zdarzeniem w złożonych procesach, które wywołują odczucie nagrody: wzrost DA wydaje się być pozytywnie skorelowany z intensywnością „haju”, którego doświadczają badani. Warunkowe odpowiedzi są wywoływane tylko wtedy, gdy DA jest wielokrotnie uwalniana jako te ostre, przejściowe skoki w odpowiedzi na narkotyki lub wskazówki związane z narkotykami.

Co ciekawe, bezpośrednio lub pośrednio, wszystkie substancje uzależniające działają poprzez wywoływanie przesadnych, ale przejściowych wzrostów pozakomórkowej DA w kluczowym obszarze układu nagrody (limbicznego) [ 6 , 7 ], a konkretnie w jądrze półleżącym (Nac) zlokalizowanym w prążkowiu brzusznym. Takie skoki DA przypominają, a w niektórych przypadkach znacznie przewyższają, fizjologiczne wzrosty wywoływane przez naturalnie przyjemne bodźce (zwykle określane jako naturalne wzmacniacze lub nagrody). Jak można się było spodziewać, badania obrazowania mózgu człowieka z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wyraźnie wykazały, że wzrosty DA wywołane przez różne klasy narkotyków ( np . stymulanty ( rys. 1A ), [ 8 , 9 ], nikotyna [ 10 ] i alkohol [ 11 ]) w obrębie prążkowia brzusznego są powiązane z subiektywnym doświadczeniem euforii (lub haju) podczas zatrucia [ 12 , 13 , 14 ]. Ponieważ badania PET można przeprowadzać na przebudzonych osobach, możliwe jest również wykreślenie związku między subiektywnymi raportami efektów narkotyków a względnymi zmianami poziomów DA. Większość badań wykazała, że ​​osoby wykazujące największe wzrosty DA po ekspozycji na narkotyki [amfetaminę, nikotynę, alkohol, metylofenidat (MPH)] zgłaszają również najbardziej intensywny haj lub euforię ( rys. 1B ).

Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że szybkość, z jaką narkotyk wnika do mózgu, działa na niego i go opuszcza ( czyli jego profil farmakokinetyczny), odgrywa fundamentalną rolę w określaniu jego efektów wzmacniających. W rzeczywistości każdy narkotyk, którego farmakokinetykę mózgu mierzono za pomocą PET (kokaina, MPH, metamfetamina i nikotyna), wykazuje ten sam profil po podaniu dożylnym, tzn. szczytowe poziomy w mózgu człowieka osiągane są w ciągu 10 minut ( ryc. 2A ), a to szybkie wchłanianie jest związane z „hajem” ( ryc. 2B ). Na podstawie tego powiązania wynika, że ​​upewnienie się, że narkotyk uzależniający wnika do mózgu tak wolno, jak to możliwe, powinno być skutecznym sposobem na zminimalizowanie jego potencjału wzmacniającego, a tym samym podatności na nadużywanie. Zaprojektowaliśmy eksperyment, aby przetestować dokładnie tę hipotezę ze stymulującym lekiem MPH, który, podobnie jak kokaina, zwiększa DA poprzez spowolnienie jego transportu z powrotem do neuronu presynaptycznego ( tj . poprzez blokowanie transporterów DA), wzmacniając w ten sposób sygnał DA. Rzeczywiście odkryliśmy, że podczas gdy dożylne podanie MPH jest często euforygenne, doustnie podany MPH, który również zwiększa DA w prążkowiu [ 15 ], ale z 6- do 12-krotnie wolniejszą farmakokinetyką, nie jest zwykle postrzegany jako wzmacniający [ 16 , 17 ]. Tak więc niepowodzenie doustnego MPH - lub amfetaminy [ 18 ], jeśli o to chodzi - w wywołaniu haju jest prawdopodobnie odzwierciedleniem ich powolnego wychwytu przez mózg [ 19 ]. W związku z tym zasadne jest postawienie tezy o istnieniu ścisłej korelacji między szybkością, z jaką substancja psychoaktywna przedostaje się do mózgu, co determinuje szybkość wzrostu DA w prążkowiu brzusznym, a jej wzmacniającym działaniem [ 20 , 21 , 22 ]. Innymi słowy, aby substancja psychoaktywna wywoływała wzmacniające działanie, musi gwałtownie podnieść poziom DA. Dlaczego tak jest?

W zależności od wielkości i czasu trwania wyładowań neuronalnych, sygnalizacja DA może przybierać jedną z dwóch podstawowych form: fazową lub toniczną. Sygnalizacja fazowa charakteryzuje się wysoką amplitudą i krótkimi wyładowaniami, podczas gdy sygnalizacja toniczna ma zazwyczaj niską amplitudę i bardziej wydłużony lub podtrzymywany przebieg czasowy. To rozróżnienie jest ważne, ponieważ okazuje się, że fazowa sygnalizacja DA jest niezbędna, aby narkotyki mogły wywołać „reakcje warunkowe”, co jest jedną z początkowych neuroadaptacji następujących po ekspozycji na bodźce wzmacniające (w tym lek). Jednym z wyróżniających aspektów łączących sygnalizację fazową z warunkowaniem jest udział receptorów D2R i kwasu glutaminowego n- metylo- D -asparaginowego (NMDA) [ 23 ]. Z drugiej strony, toniczna sygnalizacja DA odgrywa rolę w modulacji pamięci roboczej i innych procesów wykonawczych. Niektóre z cech odróżniających ten tryb sygnalizacji od typu fazowego to fakt, że działa on głównie za pośrednictwem receptorów DA o niższym powinowactwie (receptory DA D1). Jednakże, pomimo różnych zaangażowanych mechanizmów, przedłużona ekspozycja na lek (i zmiany w tonicznej sygnalizacji DA za pośrednictwem tych receptorów) również zostały powiązane ze zmianami neuroplastycznymi, które ostatecznie prowadzą do warunkowania [ 25 ] poprzez modyfikację receptorów NMDA i glutaminianu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazonu-propionianu (AMPA) [ 24 ].

Dowody wskazują, że nagłe wzrosty DA wywołane lekami naśladują fazowe wyładowania komórek DA. Pomaga to wyjaśnić, dlaczego przewlekłe używanie substancji uzależniającej może wywołać tak silne reakcje warunkowe na sam lek, oczekiwania wobec niego i niezliczone wskazówki (ludzie, rzeczy i miejsca) związane z jego używaniem. Jednakże, podczas gdy ostre wzmacniające efekty narkotyków, które zależą od tak szybkich wzrostów DA, są prawdopodobnie „niezbędne” do rozwoju uzależnienia, wyraźnie nie są „wystarczające”. Powtarzająca się ekspozycja na narkotyki powoduje zmiany w funkcjonowaniu mózgu DA, których rozwój wymaga czasu, ponieważ wynikają one z wtórnych neuroadaptacji w innych układach neuroprzekaźników ( np. glutaminian [ 26 ] i być może również kwas γ-aminomasłowy (GABA)), które ostatecznie wpływają na dodatkowe obwody mózgowe modulowane przez DA. Te obwody są przedmiotem zainteresowania następnych sekcji.

Chroniczne nadużywanie leków ogranicza receptory dopaminy i produkcję dopaminy: "wysoki" jest stępiony

Fakt, że używanie narkotyków musi stać się chroniczne, zanim uzależnienie się zakorzeni, jest wyraźnym wskazaniem, że u osób podatnych choroba jest przewidywana na podstawie powtarzających się zaburzeń układu nagrody. Zaburzenia te mogą ostatecznie prowadzić do neuroadaptacji w wielu innych obwodach (motywacja/popęd, kontrola hamująca/funkcja wykonawcza i pamięć/warunkowanie), które są również modulowane przez DA [ 27 ]. Wśród neuroadaptacji, o których stale donoszono u osób uzależnionych, znajdują się znaczące redukcje poziomów receptorów D2R (wysokie powinowactwo) i ilości DA uwalnianej przez komórki DA [ 28 ] ( Rys. 3 ). Co ważne, deficyty te są powiązane z niższą regionalną aktywnością metaboliczną w obszarach kory przedczołowej (PFC), które są krytyczne dla prawidłowej wydajności wykonawczej ( tj. przedni zakręt obręczy (CG) i kora oczodołowo-czołowa (OFC)) ( Rys. 4A ). Ta obserwacja doprowadziła nas do postawienia tezy, że może to być jeden z mechanizmów łączących zaburzenia w sygnalizacji DA wywołane przez lek z kompulsywnym podawaniem narkotyków i brakiem kontroli nad przyjmowaniem narkotyków, co charakteryzuje uzależnienie [ 29 ]. Ponadto wynikający z tego stan hipodopaminergiczny wyjaśniałby zmniejszoną wrażliwość osoby uzależnionej na naturalne nagrody (np. jedzenie, seks itp.) i podtrzymywanie używania narkotyków jako środka do tymczasowej kompensacji tego deficytu [ 30 ]. Ważnym wnioskiem płynącym z tej wiedzy jest to, że zajęcie się tymi deficytami (poprzez zwiększenie poziomów D2R w prążkowiu i zwiększenie uwalniania DA w prążkowiu i okolicach przedczołowych) może stanowić kliniczną strategię łagodzenia wpływu uzależnienia [ 31 ]. Czy istnieją jakiekolwiek dowody na to, że odwrócenie stanu hipodopaminergicznego może mieć pozytywny wpływ na zachowania związane z nadużywaniem substancji? Odpowiedź brzmi: tak. Nasze badania pokazują, że wymuszając nadprodukcję D2R głęboko w układzie nagrody u szczurów, które miały kontakt z kokainą lub alkoholem, możemy znacząco zmniejszyć samopodawanie kokainy [ 31 ] lub alkoholu [ 32 ]. Co więcej, u gryzoni, a także u ludzi nadużywających metamfetaminy [ 33 ], obniżony poziom D2R w prążkowiu jest również powiązany z impulsywnością, a u gryzoni przewiduje kompulsywne wzorce samopodawania narkotyków (patrz poniżej).

Badania obrazowe wykazały również, że u ludzi uzależnienie jest związane ze spadkiem uwalniania DA w prążkowiu brzusznym i w innych regionach prążkowia oraz ze stępionymi przyjemnymi reakcjami na lek u aktywnych i odtrutych użytkowników narkotyków ( Ryc. 5 ) [ 34 ]. Było to nieoczekiwane odkrycie, ponieważ postawiono hipotezę, że uzależnienie odzwierciedlało zwiększoną wrażliwość na nagradzające (a zatem dopaminergiczne) reakcje na narkotyki. U osób nadużywających narkotyków spadki uwalniania DA mogły odzwierciedlać albo zaburzoną neurofizjologię w obrębie obwodu nagrody ( tj. w neuronach DA, które uwalniają DA w prążkowiu), albo, alternatywnie, zaburzoną regulację sprzężenia zwrotnego obwodu nagrody przez szlaki przedczołowe (kontrola wykonawcza) lub migdałowate (emocjonalne) (przedczołowo-prążkowiowe, migdałowato-prążkowiowe szlaki glutaminergiczne). Ponieważ czysta dysfunkcja dopaminergiczna w prążkowiu, obserwowana u osób przewlekle uzależnionych od narkotyków, nie wyjaśnia cech charakteryzujących zachowania uzależniające, takich jak impulsywność, głód i nawroty wywoływane przez bodźce związane z narkotykami, bardzo prawdopodobne jest, że zaangażowane są w to również obszary przedczołowe (a także ciało migdałowate), ponieważ ich zaburzenie umożliwiłoby lub przynajmniej wpłynęło na te cechy behawioralne.

Obniżony poziom receptora dopaminy (DR2) osłabia kontrolę impulsywności przez korę przedczołową

Postawiono hipotezę, że zaburzona kontrola nad kompulsywnymi zachowaniami związanymi z przyjmowaniem narkotyków, która charakteryzuje uzależnienie, może być częściowo spowodowana specyficznymi dysfunkcjami w czołowych obszarach mózgu [ 35 ]. Obecnie istnieje znaczna ilość dowodów potwierdzających tę tezę, począwszy od badań na zwierzętach, które eksplorują związek między D2R a kontrolą behawioralną. Eksperymenty na szczurach wyraźnie pokazują korelację między niskim D2R a impulsywnością [ 36 ] oraz między impulsywnością a samodzielnym przyjmowaniem narkotyków [ 37 ]. Ale jakie jest to powiązanie? Jak wspomniano wcześniej, u osób nadużywających narkotyków niższy poziom prążkowia D2R istotnie koreluje z niższym metabolizmem glukozy w mózgu w kluczowych regionach PFC, takich jak OFC (zaangażowany w przypisywanie saliencji, którego zaburzenie skutkuje zachowaniami kompulsywnymi) i w CG (zaangażowany w kontrolę hamującą i monitorowanie błędów, którego zaburzenie skutkuje impulsywnością) ( ryc. 4B ) [ 38 , 39 ]. Ponadto w badaniu, które przeprowadziliśmy u osób (średnia SD ± wiek, 24 ± 3 lata) z rodzinną historią alkoholizmu, ale które same nie były alkoholikami, odkryliśmy również istotny związek między prążkowiem D2R a metabolizmem w obszarach czołowych (CG, OFC i grzbietowo-bocznej PFC), a także w przedniej części wyspy (zaangażowanej w interocepcję, samoświadomość i głód narkotykowy) [ 40 ] ( ryc. 6 ). Co ciekawe, osoby te miały wyższy prążkowiu D2R niż dopasowane kontrole bez rodzinnej historii alkoholizmu, chociaż nie różniły się metabolizmem czołowym. Ponadto w grupie kontrolnej prążkowiu D2R nie korelowało z metabolizmem czołowym. To doprowadziło nas do spekulacji, że wyższy niż normalnie prążkowiu D2R u osób z wysokim ryzykiem genetycznym alkoholizmu chroni je przed alkoholizmem częściowo poprzez wzmocnienie aktywności w obszarach przedczołowych. Łącznie dane te wskazują, że wysoki poziom receptora D2R w prążkowiu może chronić przed nadużywaniem narkotyków i uzależnieniem, utrzymując impulsywność pod kontrolą, tj . regulując obwody zaangażowane w hamowanie reakcji behawioralnych i kontrolowanie emocji.

Podobnie, postawiliśmy hipotezę, że obszary przedczołowe są również zaangażowane w redukcję uwalniania DA w prążkowiu (i wzmocnienia) obserwowaną u osób uzależnionych, ponieważ regulują one wyładowania komórek DA w śródmózgowiu i uwalnianie DA w prążkowiu. Aby przetestować tę hipotezę, oceniliśmy związek między wyjściowym metabolizmem w PFC a wzrostami DA w prążkowiu indukowanymi dożylnym podaniem MPH u osób kontrolnych i u detoksykowanych alkoholików. Zgodnie z hipotezą, u alkoholików nie wykryliśmy normalnego związku między wyjściowym metabolizmem w przedczołowym a uwalnianiem DA w prążkowiu, co sugeruje, że znaczne spadki uwalniania DA w prążkowiu obserwowane u alkoholików odzwierciedlają częściowo nieprawidłową regulację aktywności mózgu przez obszary przedczołowe mózgu [ 34 ].

W związku z tym znaleźliśmy związek między zmniejszoną aktywnością podstawową w PFC i zmniejszoną prążkowia D2R u osób uzależnionych od narkotyków oraz pomiędzy wyjściową aktywnością PFC i uwalnianiem DA w grupie kontrolnej, która nie występuje u osób uzależnionych. Te powiązania wskazują na silne powiązania między neuroadaptacjami w szlakach PFC i dysfunkcje w dół w systemie nagrody i motywacji DA, prawdopodobnie ze względu na wpływ PFC na impulsywność i kompulsywność. Jednak nie uwzględniają one dodatkowych zjawisk behawioralnych, takich jak efekty związanych z lekiem sygnałów wywołujących pragnienie, które prawdopodobnie wiązałyby się z pamięcią i obwodami uczenia się.

Uwarunkowane wspomnienia i stereotypowe zachowania zastępują "wysoki" jako sterownik

Nadmierna stymulacja komórek DA w prążkowiu brzusznym ostatecznie ustanawia nowe połączenia funkcjonalne w mózgu między aktem zaspokojenia potrzeby, a zdarzeniami sytuacyjnymi go otaczającymi (np. środowisko, rutyna przygotowywania narkotyku itp.), tworząc nowe, silne wyuczone skojarzenia, które mogą wywołać zachowanie. Ostatecznie samo wspomnienie lub oczekiwanie narkotyku może wywołać impulsywne zachowania, które charakteryzują osoby uzależnione. Wraz z powtarzającym się używaniem narkotyków, wyładowania komórek DA w prążkowiu zaczynają zmieniać neurochemię leżącą u podstaw uczenia się asocjacyjnego. Ułatwia to konsolidację maladaptacyjnych śladów pamięciowych powiązanych z narkotykiem, co pomaga wyjaśnić zdolność wszelkiego rodzaju bodźców związanych z narkotykiem (w wyuczonym oczekiwaniu otrzymania nagrody w postaci narkotyku po wystawieniu na działanie tych bodźców) [ 41 ] do łatwego wywoływania wyładowań komórek DA. A ze względu na rolę DA w motywacji, te wzrosty DA wyzwalają napęd motywacyjny niezbędny do zapewnienia nagrody [ 42 ]. Rzeczywiście, gdy szczury są wielokrotnie eksponowane na neutralny bodziec w połączeniu z lekiem (warunkowany), może to wywołać wzrost DA i przywrócić samopodawanie leku [ 43 ]. Takie warunkowe reakcje mają znaczenie kliniczne w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, ponieważ odpowiadają za wysokie prawdopodobieństwo nawrotu u osoby uzależnionej, nawet po długotrwałych okresach detoksykacji. Obecnie techniki obrazowania mózgu pozwalają nam sprawdzić, czy ekspozycja ludzi na bodźce związane z narkotykami może wywołać głód narkotykowy, tak jak wykazano u zwierząt laboratoryjnych.

Przy wielokrotnym zażywaniu narkotyków, wyładowania komórek DA w prążkowiu zaczynają zmieniać neurochemię leżącą u podstaw uczenia się asocjacyjnego. Ułatwia to konsolidację maladaptacyjnych śladów pamięciowych powiązanych z narkotykiem, co pomaga wyjaśnić zdolność wszelkiego rodzaju bodźców związanych z narkotykiem (w wyuczonym oczekiwaniu otrzymania nagrody w postaci narkotyku po wystawieniu na działanie tych bodźców) [ 41 ] do łatwego wywoływania wyładowań komórek DA. A ze względu na rolę DA w motywacji, te wzrosty DA wyzwalają napęd motywacyjny niezbędny do zabezpieczenia nagrody [ 42 ]. Rzeczywiście, gdy szczury są wielokrotnie narażone na neutralny bodziec, który jest sparowany z narkotykiem (warunkowany), może to wywołać wzrosty DA i przywrócić samopodawanie narkotyku [ 43 ]. Takie warunkowe odpowiedzi są klinicznie istotne w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, ponieważ są odpowiedzialne za wysokie prawdopodobieństwo nawrotu u osoby uzależnionej, nawet po przedłużających się okresach detoksykacji. Obecnie techniki obrazowania mózgu pozwalają nam sprawdzić, czy ekspozycja ludzi na bodźce związane z narkotykami może wywołać głód narkotykowy, tak jak wykazano to u zwierząt laboratoryjnych.

To pytanie zostało zbadane u aktywnych nadużywających kokainy. Używając PET i [ ¹¹ C]rakloprydu, dwa niezależne badania wykazały, że ekspozycja na wideo z sygnałami kokainowymi (przedstawiające osoby palące kokainę), ale nie na neutralne wideo (przedstawiające sceny z natury), zwiększyła DA w prążkowiu u osób uzależnionych od kokainy ( ryc. 7 ) i że wzrosty DA były związane z subiektywnymi raportami głodu narkotykowego [ 44 , 45 ]. Im wyższy wzrost DA wywołany ekspozycją na wideo z sygnałami kokainowymi, tym intensywniejszy głód narkotykowy. Co więcej, skala wzrostów DA była również skorelowana z wynikami nasilenia uzależnienia, podkreślając znaczenie reakcji warunkowych w zespole klinicznym uzależnienia.

Należy jednak podkreślić, że pomimo domniemanej siły tych maladaptacyjnych powiązań, ostatnio zebraliśmy nowe dowody sugerujące, że osoby nadużywające kokainy zachowują pewną zdolność do celowego hamowania głodu. W związku z tym strategie wzmacniające regulację czołowo-prążkowiową mogą przynieść potencjalne korzyści terapeutyczne [ 46 ].

Kładąc wszystko razem

Niektóre z najbardziej szkodliwych cech uzależnienia od narkotyków to przytłaczające pragnienie przyjmowania leków, które mogą się powtórzyć nawet po latach abstynencji, oraz poważnie złagodzoną zdolność osób uzależnionych do hamowania poszukiwania narkotyków, gdy głód wybije pomimo znanych negatywnych konsekwencji.

Zaproponowaliśmy model uzależnienia [ 47 ], który wyjaśnia wielowymiarową naturę tej choroby, proponując sieć czterech powiązanych ze sobą obwodów, których łączne dysfunkcyjne wyjście może wyjaśnić wiele stereotypowych cech behawioralnych uzależnienia: (a) nagroda, obejmująca kilka jąder w jądrach podstawy, szczególnie prążkowiu brzusznym, którego Nac otrzymuje dane z brzusznego obszaru nakrywki i przekazuje informacje do gałki bladej brzusznej (VP); (b) motywacja/popęd, zlokalizowany w OFC, korze podspoidłowej, prążkowiu grzbietowym i korze ruchowej; (c) pamięć i uczenie się, zlokalizowane w ciele migdałowatym i hipokampie; oraz (d) planowanie i kontrola, zlokalizowane w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, przedniej CG i dolnej korze czołowej. Te cztery obwody otrzymują bezpośrednie unerwienia od neuronów DA, ale są również połączone ze sobą za pomocą projekcji bezpośrednich lub pośrednich (głównie glutaminergicznych).

Cztery obwody w tym modelu współpracują ze sobą, a ich działanie zmienia się wraz z doświadczeniem. Każdy z nich jest powiązany z ważnym pojęciem, odpowiednio: wyrazistością (nagroda), stanem wewnętrznym (motywacja/popęd), wyuczonymi skojarzeniami (pamięć, warunkowanie) i rozwiązywaniem konfliktów (kontrola). Ponadto obwody te oddziałują również z obwodami związanymi z nastrojem (w tym reaktywnością na stres) [ 48 ] i z interocepcją (która skutkuje świadomością głodu narkotykowego i nastroju) [ 49 ]. Zaproponowaliśmy, że wzorzec aktywności w sieci czterech obwodów opisany tutaj wpływa na sposób, w jaki normalna jednostka dokonuje wyborów pomiędzy konkurującymi alternatywami. Wybory te są systematycznie kształtowane przez obwody nagrody, pamięci/warunkowania, motywacji i kontroli, a te z kolei są modulowane przez obwody, które leżą u podstaw nastroju i świadomej świadomości ( rys. 8A ).

Odpowiedź na bodziec jest uwarunkowana jego chwilową wyrazistością, tj. oczekiwaną nagrodą. Z kolei oczekiwanie nagrody jest częściowo przetwarzane przez neurony DA rzutujące do prążkowia brzusznego i pod wpływem projekcji glutaminergicznych z OFC (która przypisuje wartość wyrazistości jako funkcję kontekstu) i ciała migdałowatego/hipokampu (które pośredniczą w odpowiedziach warunkowych i wspomnieniach pamięciowych). Wartość bodźca jest ważona (porównywana) z wartością innych alternatywnych bodźców, ale zmienia się również w funkcji wewnętrznych potrzeb jednostki, które są modulowane przez nastrój (w tym reaktywność na stres) i świadomość interoceptywną. W szczególności narażenie na stres zwiększa wartość wyrazistości leków, a jednocześnie zmniejsza regulację przedczołową ciała migdałowatego [ 50 ]. Ponadto, ponieważ przewlekła ekspozycja na leki jest powiązana ze zwiększoną wrażliwością na reakcje stresowe, wyjaśnia to, dlaczego stres może tak często wywoływać nawrót choroby w sytuacjach klinicznych. Im silniejsza jest wartość bodźca, częściowo ukształtowana przez wcześniej zapamiętane doświadczenia, tym silniejsza jest aktywacja obwodu motywacyjnego i tym silniejszy jest impuls do jego uzyskania. Decyzja poznawcza o podjęciu (lub zaniechaniu) działania w celu uzyskania bodźca jest przetwarzana częściowo przez korę przedczołową (PFC) i korę CG (CG), które ważą równowagę między natychmiastowymi pozytywnymi a opóźnionymi negatywnymi skutkami, oraz przez dolną korę czołową (pole Broadmanna 44), która hamuje dominującą reakcję na działanie [ 51 ].

Zgodnie z tym modelem, u osoby uzależnionej ( rys. 8B ), wartość wyrazistości narkotyku i związanych z nim wskazówek jest zwiększona kosztem innych (naturalnych) nagród, których wyrazistość jest wyraźnie zmniejszona. To wyjaśniałoby zwiększoną motywację do poszukiwania narkotyku. Jednak ostra ekspozycja na narkotyk również resetuje progi nagrody, co skutkuje zmniejszoną wrażliwością obwodu nagrody na wzmacniacze [ 52 ], co również pomaga wyjaśnić zmniejszającą się wartość wzmacniaczy niebędących narkotykami u osoby uzależnionej. Innym powodem zwiększonej wyrazistości narkotyku jest brak przyzwyczajenia reakcji DA na narkotyki (tolerancja) w porównaniu z normalnym przyzwyczajeniem, które istnieje dla naturalnych nagród i które skutkuje sytością [ 53 ].

Co więcej, ekspozycja na bodźce warunkowe jest wystarczająca, aby zwiększyć progi nagrody [ 54 ]; zatem przewidujemy, że u osoby uzależnionej ekspozycja na środowisko z bodźcami warunkowymi dodatkowo nasili jej zmniejszoną wrażliwość na naturalne nagrody. W przypadku braku konkurencji ze strony innych wzmacniaczy, warunkowe uczenie się podnosi zdobycie narkotyku do poziomu głównego napędu motywacyjnego dla jednostki. Stawiamy hipotezę, że bodźce narkotykowe (lub stres) powodują szybkie wzrosty DA w Nac w prążkowiu brzusznym i prążkowiu grzbietowym, które napędzają motywację do wzięcia narkotyku i nie mogą być prawidłowo przeciwstawione przez dysfunkcyjną PFC. Zatem po spożyciu narkotyku i zatruciu wzmocnienie sygnałów DA skutkowałoby odpowiednią nadmierną aktywacją obwodów motywacyjnych/napędowych i pamięciowych, które dezaktywują PFC (hamowanie przedczołowe występuje przy intensywnej aktywacji ciała migdałowatego) [ 50 ], blokując moc PFC do kontrolowania obwodu motywacyjnego/napędowego. Bez tej kontroli hamującej powstaje pętla sprzężenia zwrotnego, która prowadzi do kompulsywnego przyjmowania narkotyków. Ponieważ interakcje między obwodami są dwukierunkowe, aktywacja sieci podczas intoksykacji służy dalszemu wzmocnieniu znaczenia narkotyku i warunkowaniu jego działania.

wnioski

Krótko mówiąc, proponujemy model, który wyjaśnia uzależnienie w następujący sposób: Podczas uzależnienia, zwiększona wartość wskazówek narkotykowych w obwodzie pamięci napędza oczekiwanie nagrody i wzmacnia motywację do zażycia narkotyku, pokonując hamującą kontrolę wywieraną przez już dysfunkcyjną PFC. Chociaż wzrost DA wywołany narkotykiem jest wyraźnie osłabiony u osób uzależnionych od narkotyków, farmakologiczne efekty narkotyku same w sobie stają się warunkowymi odpowiedziami, dodatkowo napędzając motywację do zażycia narkotyku i sprzyjając pętli sprzężenia zwrotnego, która teraz nie jest blokowana z powodu odłączenia obwodu kontrolnego kory przedczołowej. Jednocześnie uzależnienie prawdopodobnie również rekalibruje obwody, które instancjonują nastrój i świadomą świadomość (reprezentowane przez ciemniejsze odcienie szarości) ( Ryc. 8B ) w sposób, który, jeśli zostanie potwierdzony eksperymentalnie, jeszcze bardziej przechyli równowagę od kontroli hamującej w stronę głodu i kompulsywnego zażywania narkotyków.

Bez trudu przyznajemy, że jest to uproszczony model: zdajemy sobie sprawę, że inne obwody mózgu muszą również być zaangażowane w te obwody, że jeden region może przyczyniać się do kilku obwodów i że inne obwody prawdopodobnie będą również zaangażowane w uzależnienie. Ponadto, chociaż model ten koncentruje się na DA, to z badań przedklinicznych wynika, że ​​modyfikacje w projekcjach glutaminergicznych pośredniczą w wielu adaptacjach zaobserwowanych w uzależnieniu i które omówiliśmy tutaj. Z badań przedklinicznych wynika również, że inne neuroprzekaźniki są zaangażowane w wzmacniające działanie leków, w tym kanabinoidów i opioidów. Niestety, do niedawna ograniczony dostęp do radiowych wskaźników do obrazowania PET ograniczył możliwości badania udziału innych neuroprzekaźników w nagromadzeniu narkotyków i uzależnieniu.

Skróty