Uzależnienie: Zmniejszona wrażliwość na nagrody i zwiększona wrażliwość na oczekiwania spiskują, aby przytłoczyć obwód kontrolny mózgu (2010)

Wprowadzenie

Ostatnie lata badań neurologicznych w 25 dowiodły, że uzależnienie jest chorobą mózgu, stanowiąc silną argumentację za utrzymaniem tych samych standardów opieki medycznej dla uzależnionej osoby, jak te, które są wspólne dla innych chorób o dużym znaczeniu społecznym, takich jak cukrzyca. Rzeczywiście, badania nad uzależnieniem zaczęły odkrywać sekwencję zdarzeń i długotrwałe następstwa, które mogą wynikać z ciągłego nadużywania substancji uzależniającej. Badania te wykazały, że powtarzające się używanie narkotyków może być skierowane na kluczowe cząsteczki i obwody mózgu, a ostatecznie zakłócić procesy wyższego rzędu, które leżą u podstaw emocji, poznania i zachowania. Nauczyliśmy się, że uzależnienie charakteryzuje się rozszerzającym się cyklem dysfunkcji w mózgu. Upośledzenie zazwyczaj rozpoczyna się w ewolucyjnie bardziej prymitywnych obszarach mózgu, które przetwarzają nagrody, a następnie przechodzą do innych obszarów odpowiedzialnych za bardziej złożone funkcje poznawcze. Tak więc, oprócz nagrody, osoby uzależnione mogą doświadczać poważnych zakłóceń w uczeniu się (pamięć, warunkowanie, przyzwyczajenie), funkcji wykonawczej (hamowanie impulsu, podejmowanie decyzji, opóźnione zaspokajanie), świadomości poznawczej (interocepcji), a nawet emocjonalnej (reaktywność nastrój i stres) Funkcje.

Opierając się w dużej mierze na wynikach badań obrazowych mózgu, które wykorzystywały pozytronową tomografię emisyjną (PET), wprowadzamy kluczowe obwody mózgowe, na które cierpi chroniczne nadużywanie leków, a następnie przedstawiamy spójny model, zgodnie z którym uzależnienie pojawia się jako wynik netto. niewyważone przetwarzanie informacji w tych obwodach i pomiędzy nimi. Dogłębne zrozumienie tych stopniowych, adaptacyjnych (neuroplastycznych) procesów mózgu oraz biologicznych i środowiskowych czynników, które mają wpływ na ich prawdopodobieństwo, ma kluczowe znaczenie dla opracowania bardziej skutecznych metod zapobiegania i leczenia w celu zwalczania uzależnień.

Wysokie, ale krótkie wybuchy dopaminy są niezbędne do uzależnienia

Uzależnienie jest przede wszystkim chorobą układu nagrody w mózgu. System ten wykorzystuje neuroprzekaźnik dopaminę (DA) jako główną walutę do przekazywania informacji. Brain DA odgrywa kluczową rolę w przetwarzaniu informacji o istotności [1, 2], który jest w centrum jego zdolności do regulowania lub wpływania na nagrodę [3, 4], oczekiwanie nagrody [5], motywacja, emocje i uczucie przyjemności. Przejściowe uwalnianie DA w brzusznym prążkowiu mózgu jest zdarzeniem koniecznym, choć niewystarczającym, w złożonych procesach, które wywołują uczucie nagrody: wzrost DA wydaje się być pozytywnie powiązany z intensywnością „wysokiego”, którego doświadczają badani. Warunkowe odpowiedzi są wywoływane tylko wtedy, gdy DA jest wielokrotnie uwalniane, jako te ostre, przejściowe, skoki w odpowiedzi na leki lub sygnały związane z lekami.

Co ciekawe, bezpośrednio lub pośrednio, wszystkie uzależniające leki działają poprzez wywoływanie przesadnego, ale przejściowego wzrostu pozakomórkowego DA w kluczowym regionie systemu nagrody (limbicznego) [6, 7], w szczególności w jądrze półleżącym (Nac) umiejscowionym w prążkowiu brzusznym. Takie przepięcia DA przypominają, aw niektórych przypadkach znacznie przewyższają, fizjologiczne wzrosty wyzwalane przez naturalnie przyjemne bodźce (zwykle określane jako naturalne wzmacniacze lub nagrody). Tak jak się spodziewaliśmy, badania obrazowania ludzkiego mózgu za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wyraźnie pokazały, że wzrost DA indukowany jest przez różne klasy leków (na przykład. używki (Rys. 1A), [8, 9], nikotyna [10] i alkohol [11]) w obrębie prążkowia brzusznego, są powiązane z subiektywnym doświadczeniem euforii (lub wysokiej) podczas zatrucia [12, 13, 14]. Ponieważ badania PET można wykonywać u obudzonych ludzi, możliwe jest również wykreślić związek między subiektywnymi raportami efektów działania leku a względnymi zmianami poziomów DA. Większość badań donosi, że ci, którzy wykazują największy wzrost DA po ekspozycji na lek [amfetamina, nikotyna, alkohol, metylofenidat (MPH)] również zgłaszają najbardziej intensywne wysokie lub euforyczne (Rys. 1B).

Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że szybkość, z jaką lek wchodzi, działa na i opuszcza mózg (tj. jego profil farmakokinetyczny) odgrywa zasadniczą rolę w określaniu jego efektów wzmacniających. Rzeczywiście, każdy lek, którego farmakokinetykę mózgu mierzono za pomocą PET (kokaina, MPH, metamfetamina i nikotyna) wykazuje ten sam profil, gdy podawanie jest dożylne, tj., maksymalne poziomy w ludzkim mózgu są osiągane w ciągu 10 min (Rys. 2A) i ta szybka absorpcja jest związana z "wysokim" (Rys. 2B). Na podstawie tego powiązania wynika, że ​​upewnienie się, że uzależniający lek przedostaje się do mózgu tak wolno, jak to możliwe, powinno być skutecznym sposobem zminimalizowania jego potencjału wzmacniającego, stąd jego odpowiedzialność za nadużycia. Zaprojektowaliśmy eksperyment, aby dokładnie przetestować tę hipotezę za pomocą leku pobudzającego MPH, który podobnie jak kokaina zwiększa DA poprzez spowolnienie transportu z powrotem do neuronu presynaptycznego (tj. blokując transportery DA), powiększając w ten sposób sygnał DA. Rzeczywiście, okazało się, że podczas dożylnego podawania MPH często euforigeniczne, doustnie podawane MPH, co również zwiększa DA w prążkowiu [15], ale przy spowolnionej 6 do 12, farmakokinetyka nie jest zwykle postrzegana jako wzmacniająca [16, 17]. A zatem brak doustnego MPH - lub amfetaminy [18] w tym przypadku - wywołanie wysokiego jest prawdopodobnie odbiciem ich powolnego wchłaniania do mózgu [19]. Rozsądnie jest więc zaproponować istnienie ścisłej korelacji między tempem wnikania do mózgu narkomanii, która decyduje o prędkości, z jaką DA rośnie w prążkowiu brzusznym, a jego efektami wzmacniającymi [20, 21, 22]. Innymi słowy, aby lek działał wzmacniająco, musi nagle podnieść DA. Dlaczego tak powinno być?

W zależności od wielkości i czasu trwania wypalania neuronów, sygnalizacja DA może przyjąć jedną z dwóch podstawowych postaci: fazową lub tonizującą. Sygnalizacja fazowa charakteryzuje się dużą amplitudą i krótkim wyzwalaniem serii, podczas gdy sygnalizacja toniczna ma zazwyczaj niską amplitudę i dłuższy lub dłuższy przebieg czasowy. Rozróżnienie jest ważne, ponieważ okazuje się, że podstawowa sygnalizacja DA jest niezbędna dla nadużywania leków do wywoływania "reakcji warunkowych", która jest jedną z początkowych neuroadaptacji, które następują po ekspozycji na bodźce wzmacniające (w tym lek). Jednym z wyróżniających aspektów łączących sygnalizację fazową z warunkowaniem jest zaangażowanie D2R i glutaminianu n-metyl-d- receptory kwasu asparaginowego (NMDA) [23]. Z drugiej strony toniczna sygnalizacja DA odgrywa rolę w modulacji pamięci roboczej i innych procesów wykonawczych. Niektóre z cech, które odróżniają ten rodzaj sygnalizacji od typu fazowego, to fakt, że działa on głównie poprzez receptory DA o niższym powinowactwie (receptory DA D1). Jednakże, pomimo różnych zaangażowanych mechanizmów, przedłużona ekspozycja na lek (i zmiany tonicznego sygnalizowania DA przez te receptory) jest również zaangażowana w zmiany neuroplastyczne, które ostatecznie skutkują uwarunkowaniem [25] poprzez modyfikację receptorów glutaminianowych NMDA i receptorów alfa-amino-3-hydroksylo-5-metylo-4-izoksazon-propionian (AMPA) [24].

Dowody wskazują, że nagłe indukowane lekiem zwiększenie stymulacji fazowych DA w DA naśladuje fazę podstawową. Pomaga to wyjaśnić, dlaczego chroniczne stosowanie substancji uzależniających może wywoływać tak silne, warunkowe reakcje na sam lek, jego oczekiwanie i niezliczone sygnały (ludzie, rzeczy i miejsca) związane z jego użyciem. Jednakże, podczas gdy ostre efekty wzmacniające nadużywania leków, które zależą od tak szybkiego wzrostu DA, są prawdopodobnie "niezbędne" do rozwoju uzależnienia, nie są one oczywiście "wystarczające". Powtarzające się narażenie na lek powoduje zmiany funkcji mózgu DA, które wymagają czasu. rozwijają się, ponieważ są wynikiem wtórnych neuroadaptacji w innych systemach neuroprzekaźników (na przykład glutamate [26] i być może także kwas γ-aminobutylowy (GABA)), który ostatecznie wpływa na dodatkowe obwody mózgowe modulowane przez DA. Obwody te koncentrują się na kolejnych sekcjach.

Chroniczne nadużywanie leków ogranicza receptory dopaminy i produkcję dopaminy: "wysoki" jest stępiony

Fakt, że zażywanie narkotyków musi stać się chroniczne, zanim uzależnienie się zapuści, jest wyraźnym wskazaniem, że choroba jest predysponowana u osób podatnych na zaburzenia perturbacji systemu nagrody. Te perturbacje mogą ostatecznie doprowadzić do neuroadaptacji w wielu innych obwodach (motywacja / napęd, kontrola hamująca / funkcja wykonawcza i pamięć / warunkowanie), które są również modulowane przez DA [27]. Wśród neuro-adaptacji, które były konsekwentnie zgłaszane u osób uzależnionych, są znaczące obniżenia poziomów receptorów D2R (wysokiego powinowactwa) i ilości DA uwalnianej przez komórki DA [28] (Rys. 3). Co ważne, deficyty te wiążą się z mniejszą regionalną aktywnością metaboliczną w obszarach kory przedczołowej (PFC), które są krytyczne dla prawidłowej wydajności wykonawczej (tj. przedniego zakrętu obręczy (CG) i kory oczodołowo-czołowej (OFC)) (Rys. 4A). Obserwacja ta doprowadziła nas do postulatu, że może to być jeden z mechanizmów łączących wywołane przez lek zakłócenie w sygnalizacji DA z kompulsywnym podawaniem leku i brakiem kontroli nad przyjmowaniem leku, które charakteryzuje uzależnienie [29]. Wynikający z tego stan hipodopaminergiczny wyjaśniałby również zmniejszoną wrażliwość osoby uzależnionej na naturalne nagrody (np. Pożywienie, seks itp.) Oraz utrwalanie się zażywania narkotyków jako środka tymczasowego zrekompensowania tego deficytu [30]. Ważnym następstwem tej wiedzy jest to, że zajęcie się tymi deficytami (poprzez zwiększenie poziomów D2R w prążkowiu i zwiększenie uwalniania DA w prążkowiu i regionach przedczołowych) może zaoferować kliniczną strategię mającą na celu złagodzenie wpływu nałogu [31]. Czy istnieją dowody na to, że odwrócenie stanu hipodopaminergicznego może mieć pozytywny wpływ na zachowania związane z nadużywaniem substancji? Odpowiedź brzmi tak. Nasze badania pokazują, że wymuszając nadprodukcję D2R, głęboko w systemie nagradzania szczurów doświadczonych przez kokainę lub alkohol, możemy znacznie zmniejszyć samopodawanie kokainy [31] lub alkohol [32], odpowiednio. Co więcej, u gryzoni, a także u ludzi nadużywających metamfetaminy [33], obniżony poziom D2R w prążku jest również związany z impulsywnością, a u gryzoni przewiduje kompulsywne schematy samodzielnego podawania leku (patrz poniżej).

Badania obrazowania wykazały również, że u ludzi uzależnienie wiąże się ze zmniejszeniem uwalniania DA w prążkowiu brzusznym i w innych regionach prążkowia oraz w stępionych przyjemnych reakcjach na lek u aktywnych i detoksyfikowanych użytkowników narkotyków (Rys. 5) [34]. Było to nieoczekiwane odkrycie, ponieważ postawiono hipotezę, że uzależnienie odzwierciedla zwiększoną wrażliwość na satysfakcjonujące (a tym samym dopaminergiczne) reakcje na leki. U osób nadużywających narkotyków zmniejszenie uwalniania DA może odzwierciedlać albo zaburzoną neurofizjologię w zespole nagrody (tj. w neuronach DA, które uwalniają DA w prążkowiu) lub, alternatywnie, zakłóconą regulację sprzężenia zwrotnego obwodu nagrody za pomocą przedczołowych (kontrola wykonawcza) lub ścieżek migdałowatych (emocjonalnych) (przedczołowo-prążkowanych, amygdalarystriatalne szlaki glutaminergiczne). Ponieważ czysta dysfunkcja dopaminergiczna w prążkowiu, obserwowana u osób zażywających narkotyki przewlekłe, nie uwzględnia cech charakterystycznych dla zachowań uzależniających, takich jak impulsywność, apetyt i nawrót wywołany wskazaniami lekowymi, bardzo prawdopodobne jest, że regiony przedczołowe (jako podobnie jak ciało migdałowate) również są tutaj zaangażowane, ponieważ ich zakłócenie umożliwiłoby lub przynajmniej wpłynęłoby na te cechy behawioralne.

Obniżony poziom receptora dopaminy (DR2) osłabia kontrolę impulsywności przez korę przedczołową

Postawiono hipotezę, że upośledzona kontrola nad zachowaniami nałogowymi lekami, które charakteryzują uzależnienie, może być częściowo spowodowana specyficznymi dysfunkcjami w czołowych obszarach mózgu [35]. Istnieje obecnie wiele dowodów na poparcie tego twierdzenia, poczynając od badań nad zwierzętami, które badają związek między D2R a kontrolą behawioralną. Eksperymenty ze szczurami wyraźnie pokazują korelację pomiędzy niskim D2R a impulsywnością [36] oraz między impulsywnością a samodzielnym podawaniem narkotyków [37]. Ale jaki jest związek? Jak wcześniej wspomniano, u osób nadużywających narkotyków, niższy D2R w prążkowiu znacząco koreluje z niższym metabolizmem glukozy w mózgu w kluczowych regionach PFC, takim jak OFC (związany z przypisywaniem atenucji i którego zaburzenia powodują zachowania kompulsywne) oraz w CG (zaangażowany w hamowanie kontroli). i monitorowanie błędów i których zakłócenie powoduje impulsywność) (Rys. 4B) [38, 39]. Co więcej, w badaniu, które przeprowadziliśmy u osób (średnia SD ± wiek, 24 ± 3 lat) w rodzinie z alkoholizmem, ale którzy nie byli sami alkoholikami, odkryliśmy również istotny związek między prążkowiem D2R i metabolizmem w regionach czołowych (CG , OFC i grzbietowo-boczne PFC), a także w przedniej części (zaangażowane w interocepcję, samoświadomość i głód narkotykowy) [40] (Rys. 6). Co ciekawe, osoby te miały wyższy prążkowia D2R niż dopasowane kontrole bez rodzinnej historii alkoholizmu, chociaż nie różniły się one w przednim metabolizmie. Również w kontrolach prążkowi D2R nie korelował z czołowym metabolizmem. To doprowadziło nas do spekulacji, że wyższy niż normalny D2R w prążkowiu u osób z wysokim ryzykiem genetycznym dla alkoholizmu chroni je przed alkoholizmem po części poprzez wzmocnienie aktywności w regionach przedczołowych. Po połączeniu te dane sugerują, że wysoki poziom D2R w prążkowiu może chronić przed nadużywaniem narkotyków i uzależnieniem poprzez utrzymywanie kontroli nad cechami impulsywności, tj., poprzez regulację obwodów zaangażowanych w hamowanie reakcji behawioralnych i kontrolowanie emocji.

Podobnie postawiliśmy hipotezę, że regiony przedczołowe są również zaangażowane w redukcję prążkowia uwalniania DA (i wzmocnienie) obserwowane u uzależnionych podmiotów, ponieważ regulują one strzelanie komórek DA w śródmózgowiu i uwalnianie DA w prążkowiu. Aby przetestować tę hipotezę, oceniliśmy związek między podstawowym metabolizmem w PFC a wzrostami prążkowia DA indukowanymi przez dożylne podawanie MPH w kontrolach i detoksyfikowanych alkoholikach. Zgodnie z hipotezą, u alkoholików nie udało się wykryć normalnego związku między podstawowym metabolizmem przedczołowym a uwalnianiem DA w prążkowiu, co sugeruje, że wyraźne zmniejszenie uwalniania DA w prążkowiu obserwowane u alkoholików odzwierciedla po części nieprawidłową regulację aktywności mózgu przez przedczołowe obszary mózgu [34].

W związku z tym znaleźliśmy związek między zmniejszoną aktywnością podstawową w PFC i zmniejszoną prążkowia D2R u osób uzależnionych od narkotyków oraz pomiędzy wyjściową aktywnością PFC i uwalnianiem DA w grupie kontrolnej, która nie występuje u osób uzależnionych. Te powiązania wskazują na silne powiązania między neuroadaptacjami w szlakach PFC i dysfunkcje w dół w systemie nagrody i motywacji DA, prawdopodobnie ze względu na wpływ PFC na impulsywność i kompulsywność. Jednak nie uwzględniają one dodatkowych zjawisk behawioralnych, takich jak efekty związanych z lekiem sygnałów wywołujących pragnienie, które prawdopodobnie wiązałyby się z pamięcią i obwodami uczenia się.

Uwarunkowane wspomnienia i stereotypowe zachowania zastępują "wysoki" jako sterownik

Nadmierna stymulacja komórek DA w prążkowiu brzusznym ostatecznie ustanawia nowe funkcjonalne połączenia w mózgu pomiędzy aktem zaspokojenia pragnienia, a sytuacyjnymi zdarzeniami, które go otaczają (np. Środowisko, rutyna przygotowania leku itp.), Ustanawiając nowe , potężne uczone skojarzenia, które mogą wyzwalać zachowanie. Ostatecznie sama pamięć lub przewidywanie leku może wywołać impulsywne zachowania charakteryzujące osoby uzależnione. Przy wielokrotnym użyciu narkotyków, wypalanie komórek DA w prążkowiu zaczyna zmieniać neurochemię leżącą u podstaw uczenia skojarzeniowego. Ułatwia to konsolidację nieadaptacyjnych śladów pamięciowych związanych z lekiem, co pomaga wyjaśnić zdolność wszelkiego rodzaju bodźców związanych z narkotykami (w naukowym oczekiwaniu otrzymania nagrody za lek po ekspozycji na te bodźce) [41], aby łatwo wyzwalać wypalanie komórek DA. A ze względu na rolę DA w motywacji, te wzrosty DA wyzwalają napęd motywacyjny wymagany do zabezpieczenia nagrody [42]. Rzeczywiście, gdy szczury są narażone wielokrotnie na bodziec neutralny sparowany z lekiem (kondycjonowany), może on pobudzić wzrost DA i przywrócić samopodawanie leku [43]. Takie warunkowane odpowiedzi są klinicznie istotne w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, ponieważ są one odpowiedzialne za wysokie prawdopodobieństwo nawrotu przez uzależnioną osobę nawet po przedłużających się okresach detoksykacji. Teraz techniki obrazowania mózgu pozwalają nam na sprawdzenie, czy ekspozycja ludzi na związane z lekiem sygnały może wywoływać głód narkotykowy, tak jak pokazano to u zwierząt laboratoryjnych.

Przy wielokrotnym użyciu narkotyków, wypalanie komórek DA w prążkowiu zaczyna zmieniać neurochemię leżącą u podstaw uczenia skojarzeniowego. Ułatwia to konsolidację nieadaptacyjnych śladów pamięciowych związanych z lekiem, co pomaga wyjaśnić zdolność wszelkiego rodzaju bodźców związanych z narkotykami (w naukowym oczekiwaniu otrzymania nagrody za lek po ekspozycji na te bodźce) [41], aby łatwo wyzwalać wypalanie komórek DA. A ze względu na rolę DA w motywacji, te wzrosty DA wyzwalają napęd motywacyjny wymagany do zabezpieczenia nagrody [42]. Rzeczywiście, gdy szczury są narażone wielokrotnie na bodziec neutralny sparowany z lekiem (kondycjonowany), może on pobudzić wzrost DA i przywrócić samopodawanie leku [43]. Takie warunkowane odpowiedzi są klinicznie istotne w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, ponieważ są one odpowiedzialne za wysokie prawdopodobieństwo nawrotu przez uzależnioną osobę nawet po przedłużających się okresach detoksykacji. Teraz techniki obrazowania mózgu pozwalają nam na sprawdzenie, czy ekspozycja ludzi na związane z lekiem sygnały może wywoływać głód narkotykowy, tak jak pokazano to u zwierząt laboratoryjnych.

Pytanie to zostało zbadane u osób nadużywających kokainy. Używanie PET i [¹¹C] raclopride, dwa niezależne badania wykazały, że ekspozycja na film wideo z kokainą (podmiotów palących kokainę), ale nie na neutralne wideo (ze scen przyrodniczych) zwiększa prążkowia DA u ludzi uzależnionych od kokainy (Rys. 7) i że wzrost DA był związany z subiektywnymi doniesieniami o pragnieniu lekowym [44, 45]. Im wyższe są wzrosty DA wywołane ekspozycją na wideo z kokainą, tym intensywniejsze jest pragnienie narkotyków. Co więcej, wielkość wzrostu DA była również skorelowana z wynikami nasilenia uzależnień, podkreślając znaczenie warunkowych odpowiedzi w klinicznym syndromie uzależnienia.

Ważne jest jednak podkreślenie, że pomimo przypuszczalnej siły tych nieprzystosowawczych skojarzeń, ostatnio zgromadziliśmy nowe dowody sugerujące, że osoby nadużywające kokainy zachowują pewną zdolność do celowego hamowania głodu. Dlatego strategie wzmacniania regulacji fronto-striatal mogą oferować potencjalne korzyści terapeutyczne [46].

Kładąc wszystko razem

Niektóre z najbardziej szkodliwych cech uzależnienia od narkotyków to przytłaczające pragnienie przyjmowania leków, które mogą się powtórzyć nawet po latach abstynencji, oraz poważnie złagodzoną zdolność osób uzależnionych do hamowania poszukiwania narkotyków, gdy głód wybije pomimo znanych negatywnych konsekwencji.

Zaproponowaliśmy model uzależnienia [47] wyjaśnia wielowymiarowy charakter tej choroby, proponując sieć czterech powiązanych ze sobą obwodów, których połączone działanie dysfunkcjonalne może wyjaśnić wiele stereotypowych behawioralnych cech uzależnienia: (a) nagroda, w tym kilka jąder w zwojach podstawy, zwłaszcza brzuszne prążkowie, którego Nac otrzymuje dane wejściowe z brzusznego obszaru nakrywki i przekazuje informację do brzusznej części brzucha (VP); (b) motywacja / napęd, umiejscowiony w OFC, korze podnosowej, prążkowiu grzbietowym i korze ruchowej; (c) pamięć i uczenie się, umiejscowione w ciele migdałowatym i hipokampie; oraz (d) planowanie i kontrola, zlokalizowane w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, przednim CG i dolnej korze czołowej. Te cztery obwody otrzymują bezpośrednie unerwienie z neuronów DA, ale są również połączone ze sobą poprzez bezpośrednie lub pośrednie projekcje (głównie glutaminergiczne).

Cztery obwody w tym modelu współpracują ze sobą, a ich działanie zmienia się wraz z doświadczeniem. Każda z nich jest powiązana z ważną koncepcją, odpowiednio: istotnością (nagrodą), stanem wewnętrznym (motywacja / napęd), uczonymi skojarzeniami (pamięcią, warunkowaniem) i rozwiązywaniem konfliktów (kontrola). Ponadto obwody te współdziałają również z obwodami związanymi z nastrojem (w tym z reaktywnością stresową) [48] oraz z interocepcją (która powoduje świadomość głodu narkotykowego i nastroju) [49]. Zaproponowaliśmy, że wzorzec działania w opisanej tutaj sieci czterech obwodów wpływa na to, w jaki sposób normalna osoba dokonuje wyboru wśród konkurencyjnych alternatyw. Na te wybory wpływa systematyczne wynagrodzenie, pamięć / warunkowanie, motywacja i obwody kontrolne, które z kolei są modulowane przez obwody, które leżą u podstaw nastroju i świadomej świadomości (Rys. 8A).

Na odpowiedź na bodziec wpływa jej chwilowa istotność, czyli oczekiwana nagroda. Z kolei oczekiwanie nagrody jest częściowo przetwarzane przez neurony DA wystające do brzusznej prążkowia i pod wpływem projekcji glutaminergicznych z OFC (który przypisuje wartość sensu jako funkcję kontekstu) i jądra migdałowatego / hipokampa (które pośredniczą w warunkowych reakcjach i wspomnieniach pamięci). Wartość bodźca jest ważona (porównywana) z wartością innych alternatywnych bodźców, ale także zmienia się w zależności od wewnętrznych potrzeb jednostki, które są modulowane przez nastrój (w tym reaktywność stresową) i świadomość interoceptywną. W szczególności ekspozycja na stres zwiększa wartość celowości leków, a jednocześnie zmniejsza regulację przedczołową ciała migdałowatego [50]. Ponadto, ponieważ długotrwałe narażenie na lek wiąże się z podwyższonym uczuleniem na reakcje stresowe, wyjaśnia to, dlaczego stres może powodować nawrót choroby tak często w sytuacjach klinicznych. Im silniejsza wartość sensu bodźca, częściowo ukształtowana przez wcześniej zapamiętane doświadczenia, tym większa aktywacja obwodu motywacyjnego i silniejszy napęd do jej uzyskania. Decyzja kognitywna o podjęciu (lub nie) pozyskania bodźca jest częściowo przetwarzana przez PFC i CG, które ważą równowagę między natychmiastowym wynikiem dodatnim a opóźnionym wynikiem negatywnym oraz gorszą kortą czołową (Broadmann Area 44), który działa, aby powstrzymać prepotentną reakcję na działanie [51].

Zgodnie z tym modelem, w uzależnionym temacie (Rys. 8B), wartość sensu leku uzależniającego i związanych z nim sygnałów jest zwiększona kosztem innych (naturalnych) nagród, których istotność znacznie się zmniejsza. To tłumaczy zwiększoną motywację do poszukiwania narkotyku. Jednak ostre narażenie na lek resetuje również progi nagrody, co skutkuje zmniejszoną wrażliwością obwodu nagrody na wzmacniacze [52], co również pomaga wyjaśnić malejącą wartość nie-lekowych środków wzmacniających u uzależnionej osoby. Innym powodem zwiększonego znaczenia leku jest brak przyzwyczajenia odpowiedzi DA na leki nadużywające (tolerancję) w porównaniu z normalnym przyzwyczajeniem, które istnieje w przypadku naturalnych korzyści i które powoduje uczucie sytości [53].

Co więcej, ekspozycja na bodźce warunkowe jest wystarczająca do zwiększenia progów nagrody [54]; w ten sposób moglibyśmy przewidzieć, że u osoby uzależnionej ekspozycja na środowisko o warunkowych sygnałach jeszcze bardziej pogorszy ich zmniejszoną wrażliwość na naturalne nagrody. W przypadku braku konkurencji ze strony innych wzmacniaczy, uwarunkowane uczenie się podnosi nabywanie leku do poziomu głównej motywacji dla jednostki. Postawimy hipotezę, że sygnały lekowe (lub stres) powodują szybki wzrost DA w Nac w prążkowiu brzusznym iw prążkowiu grzbietowym, które napędzają motywację do zażywania leku i nie mogą być właściwie zwalczane przez dysfunkcyjną PFC. Tak więc, po spożyciu leków i zatruciu, wzmocnienie sygnałów DA spowoduje odpowiednią nadmierną aktywację obwodów motywacyjnych / napędowych i pamięci, które dezaktywują PFC (hamowanie przedczołowe występuje przy intensywnej aktywacji ciała migdałowatego) [50], blokując moc PFC do sterowania obwodem motywacyjnym / napędowym. Bez tej kontroli hamującej ustalana jest pętla pozytywnego sprzężenia zwrotnego, co powoduje kompulsywne przyjmowanie leku. Ponieważ interakcje między obwodami są dwukierunkowe, aktywacja sieci podczas zatrucia służy do dalszego wzmocnienia wartości istotności leku i kondycjonowania do wskazań leków.

wnioski

W skrócie, proponujemy model, który wyjaśnia uzależnienie w następujący sposób: W trakcie uzależnienia, zwiększona wartość wskazań lekowych w obwodzie pamięci napędza oczekiwanie nagrody i zwiększa motywację do konsumpcji leku, przezwyciężając hamującą kontrolę wywieraną przez już dysfunkcyjną PFC. Chociaż wywołany lekiem wzrost DA jest znacząco osłabiony u osób uzależnionych od narkotyków, farmakologiczne efekty leku stają się same w sobie warunkowymi reakcjami, dalej napędzając motywację do przyjmowania leku i faworyzując pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego, teraz bez sprzeciwu, z powodu rozłączenia obwodu kontrolnego przedczołowego. W tym samym czasie uzależnienie może również rekalibrować obwody, które tworzą instynkt i świadomą świadomość (reprezentowaną przez ciemniejsze odcienie szarości) (Rys. 8B) w sposób, który, gdyby został potwierdzony doświadczalnie, dalej przechyliłby równowagę od kontroli hamowania i do głodu i kompulsywnego zażywania narkotyków.

Bez trudu przyznajemy, że jest to uproszczony model: zdajemy sobie sprawę, że inne obwody mózgu muszą również być zaangażowane w te obwody, że jeden region może przyczyniać się do kilku obwodów i że inne obwody prawdopodobnie będą również zaangażowane w uzależnienie. Ponadto, chociaż model ten koncentruje się na DA, to z badań przedklinicznych wynika, że ​​modyfikacje w projekcjach glutaminergicznych pośredniczą w wielu adaptacjach zaobserwowanych w uzależnieniu i które omówiliśmy tutaj. Z badań przedklinicznych wynika również, że inne neuroprzekaźniki są zaangażowane w wzmacniające działanie leków, w tym kanabinoidów i opioidów. Niestety, do niedawna ograniczony dostęp do radiowych wskaźników do obrazowania PET ograniczył możliwości badania udziału innych neuroprzekaźników w nagromadzeniu narkotyków i uzależnieniu.

Skróty