Rola plastyczności synaptycznej w dorastającym rozwoju funkcji wykonawczej (2013)

Abstrakcyjny

Młodzieżowy rozwój funkcji wykonawczych

Okres dojrzewania jest raczej niedokładnie zdefiniowany jako okres rozpoczynający się wraz z początkiem okresu dojrzewania i kończący się na ramionach dorosłych.¹ Jest to czas zwiększonej skłonności do podejmowania ryzykownych zachowań, które obejmują eksperymentowanie z alkoholem, tytoniem, narkotykami i zachowaniami seksualnymi. Dahl¹ nazwał młodzieńczy mózg `` naturalnym krzesiwem '', ponieważ hormony płciowe aktywnie stymulują zachowania afektywne i apetyczne, takie jak popęd seksualny, zwiększona intensywność emocjonalna i podejmowanie ryzyka, ale systemy mózgowe, które regulują i łagodzą te emocjonalne i apetyczne popędy, jeszcze nie są dojrzały.

Kora przedczołowa (PFC) pośredniczy w funkcjach wykonawczych, tj. Wewnętrznie kierowanym zachowaniu, planowaniu celów i kontroli impulsów, które stanowią istotę racjonalnego myślenia i służą przeciwdziałaniu apetytom i sprawdzaniu ryzykownych zachowań.^{2, 3} PFC jest ostatnim dojrzałym regionem mózgu,^{4, 5, 6, 7} i dlatego nie jest zaskakujące, że zdolność płata czołowego do zachowania kierowanego wewnętrznie, pamięci roboczej i umiejętności organizacyjnych nie osiąga pełnej zdolności funkcjonalnej dorosłego aż do połowy lub późnej młodości.^{8, 9, 10, 11, 12}

Załogi i in.¹³ narysowali podobieństwa między dorastaniem a wczesnymi zmysłowymi okresami krytycznymi, które zależą od plastyczności w rozwijaniu połączeń sensorycznych i pozwalają na środowiskową (sensoryczną) modulację dojrzewania połączeń sensorycznych. W szczególności zasugerowali, że w okresie dojrzewania obwody PFC mogą być obdarzone podobną plastycznością i wrażliwością na czynniki środowiskowe, aw konsekwencji z zwiększona podatność na szkodliwe skutki nadużywania substancji i stresu.¹³

W niniejszym przeglądzie omówiono literaturę dotyczącą rozwoju młodzieży w różnych gatunkach i skupiono się na roli, jaką może odgrywać plastyczność za pośrednictwem receptora glutaminianu w dojrzewaniu obwodów PFC w okresie dojrzewania. Postuluje się, że okres dojrzewania stanowi fazę zwiększonej aktywności mechanizmów depresji długoterminowej (LTD), które predysponują do eliminacji synaptycznej, a ponadto zakończenie tej fazy permisywnej z LTD oznacza przejście do dorosłości.

Wreszcie, rozważa się możliwość, że większa podatność na nadużywanie i stres substancji może stanowić interakcję między tymi czynnikami środowiskowymi a mechanizmami plastyczności LTD, które są zaakcentowane w okresie dojrzewania. Hipoteza przedstawiona w tym przeglądzie, choć spekulacyjna, ma na celu wywołanie dalszych badań nad możliwymi mechanizmami molekularnymi związanymi z rozwojem PFC u młodzieży. Z pewnością plastyczność synaptyczna była badana znacznie rzadziej w PFC niż w hipokampie; niemniej jednak coraz więcej dowodów sugeruje, że zarówno długoterminowe wzmocnienie (LTP), jak i LTD odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu poznawczym, w którym pośredniczy PFC, a być może w przypadku zaburzeń związanych z nieprawidłowym działaniem tej kory.¹⁴

Rozwój przedwczesny i okresy krytyczne sensoryczne

TSpecyfika i topografia okablowania mózgu nie są w pełni zaprogramowane genetycznie, ale są ustalane poprzez dynamiczne procesy zachodzące w rozwijającym się mózgu. Dorastanie reprezentuje ostatnią epokę w szeregu etapów rozwojowych, które przekształcają niedojrzały mózg w postać dorosłą. Aby w pełni zrozumieć rozwój młodzieży, ważne jest, aby docenić, jak różni się ona od wcześniejszego dojrzewania przed dojrzewaniem.

Mechanizmy rozwojowe, które odpowiadają za znaczną przebudowę łączności, występują przed początkiem okresu dojrzewania, tj. Przed dniem poporodowym 28 (PD28) u gryzoni, 9 miesięcy u kotów i 3 u ssaków naczelnych^{15, 16, 17} i obejmują wyraźną degenerację neuronów i aksonów.^{18, 19} W rzeczy samej, niedojrzały mózg ssaków odróżnia się od dorosłego odpowiednika obecnością połączeń między obszarami mózgu, które nie są połączone w dojrzałym mózgu ai przez nakładanie się pól końcowych, które są oddzielone w mózgu dorosłego. Na przykład u nowonarodzonych chomików i szczurów nie skrzyżowane projekcje siatkówki, tj. Z siatkówki do górnego zwoju po tej samej stronie (SC), zajmują nie tylko znacznie rozszerzone terytorium w SC w stosunku do mózgu dorosłego, ale również pochodzą z nosa, oraz skroniowe komórki zwojowe siatkówki.^{20, 21, 22} Wycofanie projekcji końcowych jest związane z utratą tych nosowych, ipsilateralnie wystających komórek zwojowych.²² MOgólnie rzecz biorąc, w centralnym układzie nerwowym nadprodukcja neuronów z następczą śmiercią neuronów jest powszechnym mechanizmem stosowanym przez rozwijający się mózg, aby zapewnić osiągnięcie odpowiedniej równowagi projekcji i neuronów receptywnych.^{19, 23, 24, 25}

Drugą, wszechobecną formą degeneracji w rozwijającym się mózgu jest degeneracja ograniczona do połączeń aksonalnych, pozostawiając nienaruszone neurony pochodzenia. Na przykład w ośrodkowym układzie nerwowym projekcje kory mózgowo-rdzeniowej, które są powszechne u kociąt i młodych szczurów, są ograniczone do wzorca u dorosłych, poprzez wycofanie aksonów bezosłonowych bez utraty komórek.^{26, 27, 28} Ilościowa analiza liczby aksonów w głównych odcinkach podkreśla wielkość tej formy degeneracji, ponieważ liczba aksonów w młodym mózgu naczelnych innych niż człowiek waha się od liczby (przewód wzrokowy) do czasu 3.5 (ciało modzelowate) liczby w mózgu dorosłego.^{29, 30, 31} Obie formy degeneracji, obejmujące utratę neuronów lub utratę aksonów, koniecznie są związane z rozpuszczaniem ustalonych synaps.³² Jednak te wczesne wydarzenia rozwojowe występują w czasie, gdy ogólnie synapsy zwiększają swoją gęstość.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klasyczny przykład lub wczesna przebudowa połączenia, polegająca na zmniejszeniu wkładu polineuronalnego na pojedyncze włókno mięśniowe do pojedynczego aksonu, ilustruje, w jaki sposób liczba synaptyczna może wzrosnąć, gdy żyjący pojedynczy akson wyrasta o wiele bardziej skomplikowany splot końcowy.^{18, 39} Podobnie w centralnym układzie nerwowym regresja niewłaściwych synaps jest kompensowana przez wzrost i ekspansję odpowiednich pól terminalowych.⁴⁰

Wiele dowodów wykazało, że reorganizacja połączeń w całym mózgu jest zależna od aktywności i dlatego pośredniczy w niej mechanizm Hebbow.^{41, 42, 43, 44, 45} Mimo, że normalna regresja połączeń w systemie wizualnym może przebiegać bez dostępu wizualnego⁴¹ istnieje okres plastyczności podczas rozwoju pourodzeniowego, który umożliwia ponowne połączenie w odpowiedzi na zmienione środowiska sensoryczne.^{43, 46, 47} Warto zauważyć, że okresy krytyczne dla plastyczności sensorycznej występują w tym samym okresie przed dojrzewaniem, w którym następuje przebudowa łączności.^{34, 48, 49}

Okres dojrzewania: eliminacja synaptyczna i równowaga pobudzająca / hamująca

Zdarzeniem dojrzewania najbardziej konsekwentnie związanym z młodzieńczym etapem rozwoju jest zmniejszenie gęstości synaptycznej lub „przycinanie synaptyczne”. Analiza ilościowa synaps u naczelnych innych niż człowiek ujawniła synchroniczny wzrost gęstości synaptycznej w wielu obszarach kory, który osiąga szczyt w 3. miesiącu po urodzeniu, powoli spada (10%) do ∼2 roku życia, przy czym następuje ostrzejszy spadek (40%) od 2.7 do 5 lat (dorosłość).^{35, 36, 37, 38} W korze ludzkiej czas szczytowej gęstości synaptycznej jest rozłożony w różnych regionach, ale podstawowy wzorzec szczytowej gęstości synaptycznej we wczesnym dzieciństwie, po którym następuje silna eliminacja synaps przez wczesną (kora słuchowa) lub w połowie okresu dojrzewania (PFC), jest w zasadzie zgodny z badania naczelnych innych niż człowiek.^{4, 50} Nowsze dane wykazały, że eliminacja synaps u ludzi nie kończy się w okresie dojrzewania, ale trwa w niższym tempie do wczesnej dorosłości.⁵¹ Ponadto w ludzkiej korze synaptycznej białka synaptyczne i białko gęstości postsynaptycznej 95 (PSD-95) wykazują podobne wzorce szczytowe w dzieciństwie i maleją w okresie dojrzewania,⁵² należy jednak zauważyć, że ostatnie badanie wykazało wzrost stężenia molekuł związanych z synaptami w epoce młodzieńczej.⁵³ Niemniej jednak większość dowodów wskazuje na przycinanie synaptyczne jako sygnaturowy późny proces dojrzewania związany z dojrzewaniem. Inne gatunki były badane w mniejszym stopniu, ale wykazują porównywalny wzór. Szczytową gęstość synaptyczną obserwowano w 7th tygodniu poporodowym u kota.³⁴ Ostatnie dane sugerują, że u szczurów szczytowa gęstość kręgosłupa w PFC jest obecna w PD31 z późniejszym obniżeniem gęstości kręgosłupa do PD 57 lub PD60, tj. Wczesnej dorosłości.³³

Wydaje się, że eliminacja synaptyczna w okresie dojrzewania tłumaczy spadek objętości istoty szarej wykrywany przez obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) u ludzi. Chociaż zmniejszeniu łączności synaptycznej może towarzyszyć cofanie się procesów glejowych i neuronalnych, eliminacja ciał komórek nerwowych zachodzi znacznie wcześniej.⁵⁴ Jedno z pierwszych podłużnych badań MRI u ludzi wykazało rozbieżne wzorce rozwoju w objętościach szarości i istoty białej: objętość istoty białej wzrastała liniowo aż do w przybliżeniu wieku 22, podczas gdy objętość korowej istoty szarej w płatach czołowych i ciemieniowych osiągnęła szczyt tuż przed okresem dojrzewania (∼10 –12 lat), a następnie spadł do woluminów dla dorosłych.⁵ Przekrojowe badania dzieci i młodzieży, w tym jedno duże, wieloośrodkowe badanie, pokazują również przeciwstawne wzorce dla istoty szarej i białej.^{55, 56, 57} Co ciekawe, zmieniające się objętości korowe w tym przedziale wiekowym są najbardziej widoczne w płatach czołowych i ciemieniowych.^{8, 58, 59} Rzeczywiście, ostatnie badania wskazują, że istnieje postęp, w którym wyższe obszary korowe, takie jak PFC, wykazują ostatnie zmniejszenie objętości istoty szarej.⁷

Funkcjonalne znaczenie eliminacji synaptycznej w okresie dojrzewania, choć nadal enigmatyczne, prawdopodobnie wiąże się z dostosowaniem równowagi pobudzenia / hamowania na poszczególnych neuronach i wewnątrz sieci. Główny argument na poparcie tej hipotezy wynika ze specyfiki straty: synapsy pobudzające są selektywnie degenerowane, podczas gdy synapsy hamujące są oszczędzane.^{35, 37} Nawet utrata żyrandoli aksonów w PFC, odkrycie pierwotnie zinterpretowane jako utrata synaps hamujących,⁶⁰ teraz wspiera eliminację pobudzenia pobudzającego w świetle nowych danych fizjologicznych.⁶¹ Ponadto ostatnie dowody wskazują, że receptory dopaminy D2 na neuronach neuronalnych przechodzą głęboką zmianę dojrzałości w okresie dojrzewania.^{62, 63, 64} Przed okresem dojrzewania stymulacja D2 wywołuje brak efektu lub tylko słabe hamowanie interneuronów. Jednak u dorosłych zwierząt stymulacja receptorów D2 jest silnie pobudzająca i dlatego powoduje silne odpalanie interneuronów i silne hamowanie ich celów komórek piramidowych. W rezultacie zahamowanie zyskuje pozycję wznoszenia w okresie dojrzewania poprzez zwiększone wypalanie interneuronów za pośrednictwem dopaminy, jak również względny przyrost stosunku synaps hamujących / pobudzających. W PFC badania neurofizjologiczne ustanowiły krytyczną rolę synaps hamujących w pośredniczeniu przepływu informacji przez sieci lokalne.^{65, 66} Ponadto szybkobieżne interneurony pośredniczą w oscylacjach gamma, które są niezbędne do obliczeń korowych w wielu obszarach kory i do przetwarzania poznawczego w PFC.^{67, 68} Zatem prawidłowa równowaga hamowania i wzbudzania wydaje się być kluczowa dla normatywnej funkcji wykonawczej i odwrotnie, zaburzenia tej równowagi uważa się za podstawowy składnik choroby psychicznej.^{69, 70}

Mechanizmy molekularne związane ze stabilizacją synaptyczną i przycinaniem synaptycznym

Stabilizacja synaps i eliminacja synaps są głównymi graczami w procesach dojrzewania związanych z rozwojem przedszkolnym i młodzieżowym. Przejście powstających synaps do dojrzałych synaps stanowi pierwszy krok w stabilizacji synaps. Receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) są zlokalizowane bardzo wcześnie do błony postsynaptycznej, ale przejście do bardziej dojrzałego stanu synaps charakteryzuje się rekrutacją alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolu kwasu propionowego receptory (AMPAR) do synapsy.^{71, 72, 73, 74} Ekspresja AMPAR na błonie postsynaptycznej jest indukowana przez długoterminowe wzmacnianie NMDAR (LTP), ten sam mechanizm pierwotnie opisany w hipokampie do uczenia się i pamięci.^{73, 74, 75, 76} Drugi proces, w którym pośredniczy NMDAR, LTD, powstaje, gdy stymulacja aferentna nie aktywuje docelowego neuronu.⁷⁶ Pod wieloma względami LTP i LTD są procesami przeciwnymi, chociaż angażują różne wewnątrzkomórkowe mechanizmy sygnalizacyjne.^{77, 78, 79, 80} Zasadniczo stymulacja NMDAR może indukować zależne od aktywności wzmocnienie synaps przez LTP lub osłabienie poprzez LTD, a wstawienie lub usunięcie AMPAR z błony postsynaptycznej jest przewodem dla tej zmiany siły synaptycznej.^{81, 82} Co ważne, LTP i LTD nie tylko wzmacniają lub osłabiają połączenia synaptyczne (krótkotrwała plastyczność), ale w rzeczywistości powodują dodanie lub utratę synaps (długoterminowa plastyczność) nawet w mózgu dorosłego.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Na długo przed rozpoznaniem roli LTP za pośrednictwem NMDAR w tworzeniu dojrzałych połączeń synaptycznych, Constantine-Paton i in.⁴⁴ postulowali, że zależna od aktywności przebudowa łączności w rozwijającym się mózgu może być mediowana przez NMDAR, ponieważ receptory te doskonale nadają się do wykrywania zsynchronizowanej pre- i postsynaptycznej aktywacji. Coraz więcej dowodów przemawia za tym, że LTP i LTD są wymagane do generowania map pola beczkowego wąsów w pierwotnej korze somatosensorycznej i kolumnach dominacji ocznej w pierwotnej korze wzrokowej, z których każda obejmuje reorganizację wejść wzgórzowych do warstwy 4.^{49, 93, 94, 95, 96} W rozwoju, podobnie jak w uczeniu się i pamięci, plastyczność jest dwukierunkowa, tj. Zsynchronizowana aktywność wejść aferentnych może wyzwalać LTP i skutkować dojrzewaniem i stabilizacją synaps; odwrotnie, aktywność asynchroniczna może zmniejszać siłę synaptyczną za pośrednictwem LTD i predysponować synapsę do eliminacji.⁹⁷

Ostatnio zmiany w NMDAR zostały powiązane z krytycznymi okresami wczesnej plastyczności rozwojowej. Kompozycja podjednostki NMDAR przesuwa się z NR2B dominującego na dominujące formy NR2A we wczesnym rozwoju w korze wzrokowej i somatosensorycznej.^{98, 99, 100} Ponadto przesunięcie NR2B do NR2A wykazuje szorstką zgodność z okresami krytycznymi dla plastyczności sensorycznej: początek okresu krytycznego jest oznaczony przez wzrost ekspresji NR2A, a koniec okresu krytycznego jest związany ze spadkiem ekspresji NR2B.^{100, 101} Co ważne, przełącznik nie jest zablokowany w określonym wieku, ale w rzeczywistości może być opóźniony przez deprywację sensoryczną, co sugeruje, że jest kontrolowany przez aktywność.^{93, 102, 103, 104, 105} Z kolei zmiana z podtypów receptora NR2B na NR2A kontroluje czułość tych połączeń na stymulację za pomocą NMDAR. Na przykład, w pierwotnej korze wzrokowej fretki, poziomy NR2B są już wysokie przy otwieraniu oka i spadku w warstwie 4 pod koniec krytycznego okresu dla plastyczności kolumn dominacji oka, ale pozostają wysokie w warstwie 2 / 3.¹⁰⁶ Odpowiednio, badania fizjologiczne w korze wzrokowej kota wykazały, że neurony warstwy korowej 4, ale nie warstwy 2 / 3, wykazują zmniejszoną wrażliwość aktywności wzrokowej i spontanicznej na antagonistę NMDAR pod koniec okresu krytycznego.¹⁰⁷ Razem odkrycia te sugerują, że przejście z receptorów NR2B na zdominowane przez NR2A kończy krytyczny okres plastyczności zależnej od doświadczenia dla ustanowienia kolumn dominacji ocznej w korze wzrokowej.

LTP i LTD, w których pośredniczy NMDAR, mogą również stanowić molekularne podłoże dla przycinania synaptycznego młodzieży, aczkolwiek z większym naciskiem na LTD i eliminację synaptyczną. Jak ten sam mechanizm może wyjaśnić dwa bardzo różne procesy rozwojowe? Być może okres dojrzewania odpowiada szerokiemu przesunięciu równowagi mechanizmów LTP / LTD i odpowiadającemu występowaniu eliminacji synaptycznej nad dodatkiem synaptycznym. W skrawkach hipokampa szczura, zwiększony stosunek NR2A / NR2B został powiązany ze zmniejszoną ruchliwością kręgosłupa i zwiększoną stabilizacją synaptyczną, co sugeruje rolę w kompozycji podjednostki NMDAR w zatrzymaniu synaptogenezy.¹⁰⁸ Ponadto stan NR2A jest mniej sprzyjający LTP. Dzieje się tak, ponieważ kinaza białkowa II zależna od wapnia / kalmoduliny (CaMKII), która ma dobrze ugruntowaną rolę w LTP,^{109, 110} wiąże się preferencyjnie z podjednostką NR2B.^{110, 111, 112} W związku z tym wykazano, że ekspresja NR2B na błonie postsynaptycznej jest niezbędna do indukcji LTP, podczas gdy rola NR2A w LTP nie jest dobrze ustalona.^{113, 114, 115} Ponadto ekspresja NR2A jest wzmocniona przez wiązanie ligandu z NMDAR i dlatego jest modulowana aktywnością, podczas gdy ekspresja NR2B nie jest zależna od poprzedniej aktywności.¹¹⁶ Podjednostka NR2A jest zatem uważana za odpowiedzialną za metaplastyczność synaps, tj. Zmianę prawdopodobieństwa późniejszej plastyczności synaptycznej.^{117, 118} Wraz z wiekiem i aktywnością podjednostki NR2A zostają włączone do błony postsynaptycznej, zastępując podjednostki NR2B.¹¹⁶ Wynikowy zwiększony stosunek NR2A / NR2B przekłada się na wyższy próg indukcji LTP i odwrotnie stan, który jest bardziej korzystny dla indukcji LTD.^{118, 119}

Rola plastyczności w korze nowej nie jest tak dobrze ustalona, ​​jak w hipokampie. Jednakże LTP i LTD, w których pośredniczy NMDAR, opisano w korze wzrokowej¹²⁰ i na wielu synapsach w PFC.^{121, 122, 123} Warto zauważyć, że LTD za pośrednictwem metabotropowych receptorów glutaminianowych (mGluR) okazał się główną alternatywą dla LTD za pośrednictwem NMDAR w szeroko rozpowszechnionych obszarach mózgu^{124, 125, 126} i dlatego zasługuje na rozważenie jako możliwa molekularna podstawa przycinania synaptycznego w PFC. Pod tym względem plastyczność mGluR została opisana w synapsie wzgórzowo-korowej w korze somatosensorycznej,¹²⁷ być może wskazując, że ta forma plastyczności jest również obecna w mediodorsalnych synapsach wzgórzowych w PFC. Jednak w synapsie wzgórzowo-korowej mGluR LTD działa presynaptycznie w celu zmniejszenia uwalniania przekaźnika i obniżenia aktywności synaptycznej.¹²⁷ Taki mechanizm prawdopodobnie nie spowodowałby utraty synapsy i inwolucji kręgosłupa, a zatem nie byłby silnym kandydatem do przycinania synaptycznego wspomaganego przez LTD w okresie dojrzewania. Ponadto mGluR LTD w miejscach postsynaptycznych w hipokampie jest związany z dużymi kolcami zawierającymi obfitość AMPAR.¹²⁸ W przeciwieństwie do hipokampa, w którym duże kolce grzybów są w większości, w PFC dominują cienkie, filopodialne kolce.¹²⁹ Zatem obecnie brakuje silnych dowodów na mGluR w plastyczności związanej z przycinaniem synaptycznym PFC; Niemniej jednak nie można pominąć możliwego udziału LTD w mediacji mGLuR w dojrzewaniu młodzieży przedczołowej.

Pozostaje wiele pytań na temat roli metaplastyczności w PFC. Ponieważ podtyp NR2A promuje stan receptywny LTD w synapsie i LTD jest związany z eliminacją synaptyczną, interesujące byłoby wiedzieć, czy i kiedy przełącznik NR2B do NR2A występuje w PFC i jak odnosi się do przycinania synaptycznego, które poprawia łączność związane z poznawczą kontrolą zachowania. Jeśli stan przyjmowania LTD jest cechą charakterystyczną rozwoju młodzieży, rozsądnym założeniem jest istnienie dodatkowego przełącznika molekularnego, który znacznie ogranicza stan dojrzewania LTD do znacznie mniej podatnego stanu dorosłości. Ta zmiana, chociaż obecnie niezidentyfikowana, przekształciłaby synapsę w stan, który jest mniej podatny na zmiany w ekspresji AMPAR na błonie postsynaptycznej. Biorąc pod uwagę, że przycinanie synaptyczne trwa do wczesnej dorosłości, chociaż na niższym poziomie niż w okresie dojrzewania,^{33, 51} wydaje się prawdopodobne, że faza przejściowa jest stopniowa, a nie gwałtowna, co powoduje znacznie mniej plastyczny stan pod koniec trzeciej dekady u ludzi.

Rozwój dorastania funkcji poznawczych i plastyczności synaptycznej

Funkcje wykonawcze regulowane przez PFC wykazują przedłużony okres dojrzewania, osiągając spełnienie dopiero w późnym okresie dojrzewania.^{11, 130} Zmiany objętościowe występujące w okresie dojrzewania były skorelowane z poprawioną wydajnością poznawczą, np. Wydajność pamięci werbalnej i przestrzennej jest dodatnio skorelowana z przerzedzeniem istoty szarej w płatach czołowych.⁶ Wykazano również, że ogólna inteligencja ma związek z trajektorią ścieńczenia czołowej istoty szarej kory mózgowej, tak że pacjenci z wyższą inteligencją wykazują silny wczesny wzrost objętości istoty szarej, a następnie równie silne przerzedzenie w późniejszym okresie dojrzewania.¹³¹ Jednak zbyt duże przerzedzenie korowe w okresie dojrzewania było związane ze stanami chorobowymi, takimi jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹³² Zatem istnieje optymalny poziom przycinania synaptycznego, który jest niezbędny do normalnego rozwoju funkcji poznawczych dorosłych.

Jedno z ostatnich badań dotyczyło roli ekspresji AMPAR i LTD w rozwoju funkcji PFC u myszy. Vazdarjanova i in.¹³³ wykorzystali transgeniczną mysz, która nadmiernie wyraża kalcyon, białko, które pośredniczy w internalizacji AMPAR zależnej od aktywności, i odkryło, że nadekspresja kalcyonu w czasie życia myszy spowodowała wyraźne upośledzenie kontekstowego wygaszania strachu (CFE) i pojemności pamięci roboczej, zarówno zależy od normalnej funkcji PFC. Najbardziej adekwatne do tej dyskusji, okres dojrzewania był krytycznym okresem dla produkcji tych deficytów. Gdy nadmierna ekspresja została wyciszona szczególnie w epoce młodzieńczej, uratowano normalną funkcję CFE.¹³³ Jednym z możliwych wyjaśnień tych ustaleń jest to, że internalizacja AMPAR i związane z nią funkcje, takie jak LTD, są bardziej wrażliwe na regulację w okresie dojrzewania, a regulacja ta jest wyłączana lub przynajmniej znacznie zmniejszana w mózgu dorosłego. Nie wiadomo, czy nadaktywność LTD w okresie dojrzewania przekłada się na zmienioną liczbę synaptyczną w PFC czy gdziekolwiek indziej. Jednak interesujące jest, że zwiększona ekspresja kalcyonu została stwierdzona w schizofrenii, chorobie neurorozwojowej, w której widoczne są deficyty PFC w istocie szarej.^{134, 135, 136}

W PFC plastyczność synaptyczna jest silnie modulowana przez receptor dopaminowy, zwłaszcza receptor D1.^{14, 122, 137} Nie jest to zaskakujące, ponieważ wykazano, że stymulacja receptora D1 wyzwala fosforylację AMPAR, co z kolei promuje przemieszczenie tych receptorów do zewnętrznej błony.^{138, 139} Receptor D1 jest zatem strategicznie umiejscowiony, aby wpływać na zmiany synaptycznej ekspresji AMPAR i ostatecznie na siłę synaptyczną i / lub liczbę. W dorosłym naczelnym innym niż człowiek, długoterminowe reżimy uczulające amfetaminy zmniejszają gęstość kręgosłupa na komórkach piramidalnych w PFC i mają szkodliwy wpływ na wydajność pamięci roboczej.¹⁴⁰ Ponadto, efekty te wydają się być spowodowane zmianami w receptorze D1, ponieważ zarówno efekty poznawcze, jak i morfologiczne na neuronach piramidowych PFC można odwrócić przez długotrwałe leczenie antagonistą D1.¹⁴¹ Jeśli ekspresja LTD za pośrednictwem AMPAR jest w stanie większej wrażliwości na modulację w okresie dojrzewania, wówczas stymulowana receptorem D1 interferencja z tym mechanizmem może być zwiększona w okresie dojrzewania, co skutkuje nadmiernymi konsekwencjami w synapsie. Inne znane modulatory plastyczności synaptycznej, np. D2,¹³⁹ muskarynowy,¹⁴² i kanabinoid¹⁴³ receptory mogą mieć podobnie zwiększoną siłę działania w okresie dojrzewania.

Wrażliwość dorastania na czynniki środowiskowe

Okres dojrzewania został opisany jako okres zwiększonej szansy i zwiększonej wrażliwości.¹ Od dawna wiadomo, że wczesny początek nadużywania substancji wiąże się z większą skłonnością do problemowego zażywania narkotyków w późniejszym okresie życia.^{144, 145, 146, 147} W ostatnich latach wykazano, że okres plastyczności młodzieży jest czasowo skorelowany z czasem największej podatności na uzależnienie.¹⁴⁸ Niektórzy postulowali, że uzależnienie pobudza ścieżki uczenia się i pamięci w sposób nieprzystosowawczy,^{149, 150} ale pytanie, dlaczego uzależnienie jest bardziej niszczące w okresie dojrzewania niż w dorosłości, pozostaje bez odpowiedzi. Okres dojrzewania jest również związany z początkiem choroby psychicznej, ponieważ na przykład wskaźniki depresji wzrastają w okresie dojrzewania, zwłaszcza u kobiet,¹⁵¹ oraz prodromalna faza psychozy, w tym wczesna schizofrenia, powierzchnie w oknie młodzieży.¹⁵² Pomimo faktu, że młodzież jest większa i silniejsza niż młodsze dzieci, wskaźniki umieralności zwiększają się ponad 200% od dzieciństwa głównie z powodu wypadków, samobójstw, nadużywania substancji i zaburzeń odżywiania.¹

Jednym z najbardziej badanych skutków środowiskowych w okresie dojrzewania jest nadużywanie alkoholu. U dorosłych, toksyczność mózgu została udokumentowana jako konsekwencja przewlekłego nadużywania alkoholu: przerzedzenie korowej istoty szarej jest najbardziej widoczne w PFC¹⁵³ i związane ze zmianami w gęstości neuronów i glejów zarówno w okolicy oczodołowo-czołowej¹⁵⁴ i kory czołowej górnej.¹⁵⁵ Co niepokojące, szkodliwe skutki spożywania alkoholu wydają się być większe w okresie dojrzewania. Badania na ludziach wykazały, że upośledzenie funkcji pamięci jest bardziej wyraźne nawet po ostrej ekspozycji na alkohol u młodszych (w wieku 21 – 24) niż u starszych (w wieku 25 – 29).¹⁵⁶ U dorastających szczurów podawanie etanolu selektywnie upośledza pamięć przestrzenną, podczas gdy dorosłe szczury nie mają wpływu na te same dawki.¹⁵⁷ Co więcej, spożycie etanolu u szczurów, które symuluje upijanie się, prowadzi do bardziej rozpowszechnionej patologii u dorastających zwierząt niż u dorosłych.¹⁵⁸

Podstawa zwiększonej podatności na alkohol w okresie dojrzewania jest niewątpliwie złożona i obejmuje interakcje z wieloma układami neuroprzekaźników.¹⁵⁹ W odniesieniu do neuroplastyczności istnieją dobrze udokumentowane efekty alkoholu na układ glutaminianowy. Z całą pewnością etanol hamuje neurotransmisję NMDAR, podczas gdy długotrwałe narażenie prowadzi do homeostatycznej regulacji sygnału NMDAR.^{159, 160} Istnieje również coraz więcej dowodów sugerujących, że etanol ma większy wpływ na neurotransmisję glutaminianu w okresie dojrzewania niż w późniejszym życiu. Ekspozycja na etanol przy niskich dawkach u dorastających szczurów jest związana z hamowaniem EPSC za pośrednictwem NMDAR w regionie CA1 hipokampa, podczas gdy wysokie dawki są wymagane do hamowania EPSC u dorosłych.¹⁶¹ Etanol blokuje również LTP w neuronach CA1 hipokampa u młodzieży, ale nie u dorosłych szczurów.¹⁶² Zatem nawet ostre spożywanie alkoholu w okresie dojrzewania może zakłócić mechanizmy plastyczności Hebbowa, a bardziej przewlekłe spożywanie alkoholu w okresie dojrzewania może wywołać homeostatyczną regulację w górę neurotransmisji glutaminianu, która może spowodować długotrwałe zmiany w liczbie synaps i morfologii kręgosłupa dendrytycznego.¹⁶⁰ Uważa się, że w homeostatycznej regulacji aktywności synaptycznej, tj. Zwiększa lub zmniejsza skalowanie synaptyczne w całej populacji synaps, pośredniczy zwiększona lub zmniejszona ekspresja receptorów AMPAR na błonie postsynaptycznej.¹⁶³ Sugeruje to potencjalne miejsce interakcji między plastycznością rozwojową a homeostatyczną plastycznością, ponieważ oba obejmują handel AMPAR. Ponadto, miejsca o homeostatycznej plastyczności korelują z blaszką, która wykazuje plastyczność podczas krytycznych okresów w korach wzrokowych i somatosensorycznych, sugerując możliwy mechanizm zwiększonej podatności wybranych obwodów na różne fazy rozwoju.¹⁶³ Jeśli plastyczność synaptyczna w okresie dojrzewania występuje przede wszystkim w obwodach neuronalnych, które pośredniczą w przetwarzaniu wykonawczym, wówczas przerwanie plastyczności synaptycznej w tym czasie może skutkować trwałymi deficytami kontroli emocji, logicznego myślenia i zahamowania impulsywności. Z kolei ten brak kontroli wykonawczej może zaostrzyć tendencje uzależniające i doprowadzić do poważniejszego alkoholizmu.

Mózg młodzieńczy jest również bardziej wrażliwy na stres niż mózg dorosłego¹⁶⁴ w konsekwencji może być bardziej podatny na depresję.¹⁵¹ Analogicznie do sposobu, w jaki alkohol ma specyficzne dla wieku skutki, które mogą zależeć od tego, które regiony mózgu są najbardziej plastyczne, ostatnie badania wykazały, że skutki wykorzystywania seksualnego, prawdopodobnie stres związany z nadużywaniem, powodują różne patologie mózgu w wieku dziecięcym i młodzieńczym.¹⁶⁵ Warto zauważyć, że deficyty objętości czołowej istoty szarej były najbardziej wyraźne u dorosłych pacjentów, którzy doświadczyli wykorzystywania seksualnego w wieku 14 – 16.¹⁶⁵

Szlaki nerwowe, które pośredniczą i modulują stresujące działanie na funkcje poznawcze w PFC, obejmują sygnalizację monoaminową.¹⁶⁴ Biorąc pod uwagę znaczenie neurotransmisji dopaminy w stresie pośredniczącym, rozwój unerwienia dopaminy w PFC podczas późnego dojrzewania może zapewnić wgląd w zwiększoną wrażliwość na stres w tym wieku. U naczelnych innych niż ludzie, unerwienie dopaminy w środkowych warstwach PFC osiąga szczyt w pobliżu początku dojrzewania, a następnie gwałtownie spada do poziomu dorosłego, podczas gdy unerwienie innych warstw jest stabilne przez cały okres poporodowy.¹⁶⁶ Poziomy receptora D1 również osiągają szczyt i spadają do poziomu dorosłego na początku okresu dojrzewania.¹⁶⁷ Te odkrycia, które wskazują, że wzór receptora dla dorosłych D1 został osiągnięty wcześnie, nie wydają się potwierdzać roli dopaminy w zwiększaniu plastyczności przez młodzież. Jednak w korze przedczołowej gryzoni obserwowano specyficzność komórek w dystrybucji receptorów D1 z neuronami komórek piramidowych, ale nie interneuronami, wyrażającymi wyższe poziomy receptorów D1 w okresie dojrzewania niż w wieku dorosłym.¹⁶⁸ Te dane na temat gryzoni sugerują, że zmiany w ekspresji receptora D1 mogą podkreślać sygnalizację dopaminy w okresie dojrzewania i tym samym tłumaczyć większą plastyczność w tym krytycznym okresie. Jednak wiarygodnym alternatywnym wyjaśnieniem jest to, że stan dojrzewania LTD jest bardziej wrażliwy na modulatory, takie jak dopamina i że krytyczne różnice można znaleźć w mechanizmach plastyczności synaptycznej za pośrednictwem receptora glutaminianu w mózgu nastolatka w porównaniu z jego dorosłym odpowiednikiem.

Uwagi kliniczne

Zidentyfikowanie molekularnej podstawy przycinania synaptycznego w okresie dojrzewania może mieć szerokie konsekwencje kliniczne. Gdyby udowodniono, że LTD za pośrednictwem NMDA leży u podstaw redukcji łączności, wówczas wewnątrzkomórkowe szlaki związane z procesami LTD, w tym te, które pośredniczą w internalizacji AMPAR, mogłyby być ukierunkowane na ograniczenie nadmiernego przycinania synaptycznego w chorobach takich jak schizofrenia i ADHD. Ponieważ receptor D1 jest kluczowym modulatorem plastyczności synaptycznej w PFC i może nawet określać polarność plastyczności, tj. Wysokie poziomy dopaminy mogą predysponować synapsy przedczołowe do LTD na LTP,¹³⁷ leczenie antagonistami dopaminergicznymi lub lekami, które celują w wewnątrzkomórkową sygnalizację dopaminy, mogą być również użyteczne w zmniejszaniu nadaktywnych mechanizmów LTD. Zgodnie z tymi samymi liniami leki, które wpływają na receptor D1 lub jego szlaki sygnałowe, mogą złagodzić wpływ stresu na mózg nastolatków osób zagrożonych depresją. Podobnie zaangażowanie receptorów glutaminianowych, w tym mGluR,¹²⁶ w uzależnieniu od narkotyków i alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo, że farmakologiczne ukierunkowanie sygnalizacji glutaminianowej może potencjalnie zmniejszyć długoterminowe konsekwencje nadużywania substancji w okresie dojrzewania. W ten sam sposób, w jaki odkrycie nieprawidłowych mechanizmów mGluR5 w zespole łamliwego chromosomu X zrodziło nowe podejścia terapeutyczne do leczenia tej choroby,^{169, 170, 171} większy wgląd w molekularne substraty dojrzewania kory przedczołowej u nastolatków może prowadzić do podobnego rozwoju nowych leków w przypadku zaburzeń i ekspozycji środowiskowych związanych z nieprawidłowym rozwojem młodzieży.

wnioski

Epoka młodzieńcza to czas, kiedy udoskonalenie łączności ustanawia właściwą równowagę pobudzającą / hamującą w PFC i jest to krytyczny okres dla normalnego dojrzewania funkcjonowania wykonawczego. Postuluje się, że okres dojrzewania jest czasem, gdy sterowane przez LTD przycinanie synaptyczne występuje z dużą szybkością w regionach, które rządzą wyższymi funkcjami poznawczymi, takimi jak PFC. Ponadto przypuszcza się, że przejście do dorosłości jest naznaczone zmianami w synapsie, które sprawiają, że dojrzały neuron jest mniej wrażliwy na internalizację AMPAR, rzadziej poddaje się LTD, a zatem jest mniej prawdopodobne, że ulegnie wycofaniu kontaktów synaptycznych.

Podziękowanie

Uwagi

Autor nie zgłasza konfliktu interesów.

Referencje