Czy nastolatkowie są bardziej podatni na uzależnienie od narkotyków niż dorośli? Dowody z modeli zwierzęcych (2009)

Psychofarmakologia (Berl). 2009 Sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 Jun 23.
 

Źródło

Duke University, Durham, NC, USA. [email chroniony]

Abstrakcyjny

TŁO I UZASADNIENIE:

Dowody epidemiologiczne sugerują, że osoby, które zaczynają eksperymentować z narkotykami w okresie wczesnej adolescencji, są bardziej narażone na zaburzenia związane z używaniem substancji (SUD), ale ta korelacja nie gwarantuje związku przyczynowego. Modele zwierzęce, w których wiek początku może być ściśle kontrolowany, stanowią platformę do testowania przyczynowości. Wiele modeli zwierzęcych odnosi się do skutków leków, które mogą promować lub zniechęcać do przyjmowania leków i neuroplastyczności wywołanej lekami.

METODY:

Dokonaliśmy przeglądu literatury przedklinicznej w celu zbadania, czy młodociany gryzonie są różnie wrażliwe na efekty nadużywania, wzmacniania, awersji, ruchów i odstawienia.

WYNIKI I WNIOSKI:

Literatura modelu gryzoni konsekwentnie sugeruje, że równowaga nagradzających i awersyjnych efektów nadużywania jest przechylana w kierunku wieku dojrzewania. Jednak zwiększona nagroda nie zawsze prowadzi do zwiększonego dobrowolnego spożycia: wpływ wieku na dobrowolne spożycie jest specyficzny dla narkotyków i metod. Z drugiej strony, młodzież jest konsekwentnie mniej wrażliwa na efekty odstawienia, które mogłyby chronić przed kompulsywnym poszukiwaniem narkotyków. Badania badające funkcje neuronalne ujawniły kilka efektów związanych z wiekiem, ale jeszcze nie łączyły tych efektów z wrażliwość do SUD. Podsumowując, odkrycia sugerują czynniki, które mogą sprzyjać rekreacyjnemu zażywaniu narkotyków przez młodzież, ale dowody dotyczące patologicznego poszukiwania narkotyków zachowanie brakuje. Wzywa się do przyszłych badań w celu rozwiązania tej luki, wykorzystując behawioralne modele patologicznego poszukiwania narkotyków i badania neurobiologiczne, aby bardziej bezpośrednio powiązać efekty wiekowe z SUD wrażliwość.

Słowa kluczowe: Uzależnienie, alkohol, kokaina, amfetamina, nikotyna, kanabinoidy

Wprowadzenie

Leki takie jak kokaina, amfetamina, nikotyna, alkohol i marihuana są powszechnie stosowane ze względu na ich właściwości zmieniające nastrój i umysł. Substancje te mają również potencjał uzależniający. U niektórych osób regularne stosowanie prowadzi do „uzależnienia” lub „uzależnienia”, tj. Kompulsywnego i powtarzającego się poszukiwania leków pomimo negatywnych konsekwencji zdrowotnych i społecznych. Jednak tego typu zachowanie nie występuje u wszystkich użytkowników (patrz Rys. 1). Wiele osób, które eksperymentują z narkotykami, nie znajduje satysfakcjonujących efektów i unika ich w przyszłości. Niektórzy ludzie cieszą się efektami narkotyków i używają ich rekreacyjnie, nigdy nie uzależniając się. Jednak dla innych leki zyskują silną kontrolę nad swoim życiem i mogą zastąpić wszystkie inne zdrowe zajęcia (patrz Rys. 1). Większość osób, które samodzielnie przyjmują narkotyki, rozpoczyna się w okresie dojrzewania. Badania epidemiologiczne wykazały, że wcześniejsze rozpoczęcie przyjmowania leku wiąże się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia problemów z używaniem substancji. Istnieje jednak debata na temat tego, czy wczesny początek ma wyjątkowy wpływ na rozwój mózgu w taki sposób, aby promować zachowania patologiczne, czy też te same czynniki genetyczne i środowiskowe, które sprawiają, że jednostka może rozwinąć problemy z lekami, również skłonią ich do wczesnego rozpoczęcia. Niniejszy przegląd podsumowuje wyniki z modeli zwierzęcych, w których zbadano wpływ wieku wystąpienia.

Rys. 1

Odsetki populacji USA w wieku 12, którzy kiedykolwiek próbowali wskazanego leku (najwyższy numer, jasnoszary okrąg); kto używał wskazanego leku w ostatnim miesiącu (środkowy numer, ciemniejsze szare koło); którzy spełniają kryteria uzależnienia od ...

Terminy „uzależnienie”, „nadużywanie narkotyków” i „uzależnienie od narkotyków” są używane zamiennie w języku narodowym i mają różne definicje w literaturze psychologicznej, socjologicznej i neuronauki. Dla jasności będziemy odnosić się do dwóch zaburzeń związanych z używaniem substancji (SUD), uzależnienia od narkotyków i nadużywania narkotyków, ponieważ są one zdefiniowane w Podręczniku diagnostycznym i statystycznym zaburzeń psychicznych wersja IV (DSM-IV 1994).

W przypadku diagnozy nadużywania narkotyków pacjent musi przedstawić co najmniej jedną z następujących czterech cech:

  1. Powtarzające się używanie substancji skutkujące niewypełnieniem głównych obowiązków w pracy, szkole lub domu
  2. Nawracające stosowanie substancji w sytuacjach, w których jest to niebezpieczne fizycznie
  3. Powracające problemy prawne związane z substancjami
  4. Kontynuacja używania substancji pomimo utrzymujących się lub powtarzających się problemów społecznych lub interpersonalnych spowodowanych lub zaostrzonych przez skutki działania substancji

W przypadku diagnozy uzależnienia od leku pacjent musi przedstawić trzy z następujących siedmiu cech:

  1. Tolerancja
  2. Wypłata
  3. Substancja jest przyjmowana w większych ilościach lub przez dłuższy okres niż zamierzono
  4. Istnieje ciągłe pragnienie lub nieudane próby ograniczenia lub kontrolowania używania substancji
  5. Dużo czasu poświęca się na czynności niezbędne do uzyskania substancji, użycia substancji lub odzyskania jej skutków
  6. Ważne działania społeczne, zawodowe lub rekreacyjne są zaniechane lub ograniczone z powodu używania substancji
  7. Używanie substancji jest kontynuowane pomimo wiedzy o utrzymującym się lub nawracającym problemie fizycznym lub psychicznym, który może być spowodowany lub zaostrzony przez substancję

Dwa kryteria uzależnienia od narkotyków, odstawienia i tolerancji odnoszą się do zjawisk fizjologicznych, które wynikają z powtarzanego zażywania narkotyków i są stosunkowo łatwe do zmierzenia w modelach zwierzęcych. Nowe metody behawioralne zbliżają się do sukcesu w modelowaniu zwiększonego spożycia, spożycia pomimo negatywnych konsekwencji oraz wyboru między przyjmowaniem leku a innymi działaniami, jak opisano poniżej.

Kryteria DSM-IV stanowią „migawkę”, z której lekarze mogą korzystać, gdy pacjent wymaga diagnozy lub leczenia. Jednak uzależnienie od narkotyków jest w rzeczywistości chorobą postępującą, z kilkoma zdefiniowanymi etapami, które często pokrywają się z okresem dojrzewania (Kreek i in. 2005; widzieć Ryc. 1 i i 2).2). Uzależnienie od narkotyków koniecznie zaczyna się jako eksperymentalne zażywanie narkotyków; żadna osoba nie może stać się zależna bez uprzedniego przyjęcia leku. Większość ludzi próbuje narkotyków (przynajmniej alkoholu lub tytoniu) w pewnym momencie swojego życia, zazwyczaj eksperymentując w późnych latach nastoletnich i wczesnych 20s (Chen i Kandel 1995). Niektórzy użytkownicy powtarzają zażywanie narkotyków w warunkach rekreacyjnych. Zażywanie narkotyków rekreacyjnych może się znacznie różnić, ale określa je fakt, że użytkownik ma nad nim kontrolę. Użytkownicy rekreacyjni szukają narkotyków dla ich satysfakcjonujących właściwości, a nie z przymusu (Kalivas i Volkow 2005). Nadużywanie narkotyków i uzależnienie zaczynają się pojawiać, gdy używanie staje się kompulsywne. Prawdopodobieństwo przejścia od eksperymentowania do użytku rekreacyjnego do uzależnienia zależy od leku. Rysunek 1 zapewnia wizualną interpretację tego punktu, przedstawiając procent populacji USA powyżej wieku 12, który kiedykolwiek zażył dany lek, używa regularnie lub jest zależny. Chociaż odsetek, który rozwija uzależnienie zależy od leku i prawdopodobnie zależy od czynników kulturowych i prawnych, populacja zależna reprezentuje niewielki podzbiór tych, którzy eksperymentowali z lekiem. Dlatego kluczowe pytanie badawcze brzmi: dlaczego niektórzy użytkownicy narkotyków rozwijają SUD, podczas gdy inni mogą pozostać czysto rekreacyjni?

Rys. 2

Etapy postępu w uzależnieniu od narkotyków (prostokąty) i modele zwierzęce związane z każdym etapem (owale; samego siebie-Admin, samodzielna administracja)

Badania epidemiologiczne dostarczyły informacji na temat niektórych czynników wyjaśniających różnicę między użytkownikami rekreacyjnymi a tymi z SUD. Często obserwowaną korelacją jest to, że osoby, które zaczynają stosować w młodym wieku, są bardziej narażone na rozwój SUD (Robins i Przybeck 1985; Meyer i Neale 1992; Lewinsohn i in. 1999; Prescott i Kendler 1999; DeWit i in. 2000; Lynskey i in. 2003; Brown i in. 2004; Patton i in. 2004) i mają tendencję do szybszego postępu od eksperymentowania do problemowego użycia (Chen i Kandel 1995; Chen i in. 1997). Ta korelacja jest przedmiotem niniejszego przeglądu. Inne czynniki, które przyczyniają się do tego, to historia rodziny SUD (Hoffmann i Su 1998; Hill i in. 2000) i psychopatologii, takiej jak depresja, lęk, zaburzenie uwagi, schizofrenia i zaburzenia zachowania (Deykin i in. 1987; Russell i in. 1994; Burke i in. 1994; Abraham i Fava 1999; Compton i in. 2000; Shaffer i Eber 2002; Costello i in. 2003). Wszystkie te czynniki są powiązany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju SUD, ale przyczynowość jest trudna do rozwiązania w populacjach ludzkich. W tym przeglądzie przeanalizujemy próby w modelach zwierzęcych, aby odpowiedzieć na pytanie, czy przyjmowanie narkotyków w młodym wieku jest przyczynowy lub tylko przypadkowe w rozwoju SUD.

W tym miejscu bardzo ważne jest zdefiniowanie tego, co rozumiemy przez „młodych”. Eksperymentowanie z alkoholem, tytoniem i marihuaną zazwyczaj rozpoczyna się w latach młodzieńczych (SAMHSA 2008). Wykorzystanie szczytów alkoholu wokół wieku 18 – 20 i spadek do dorosłości (Chen i Kandel 1995). Użycie marihuany i tytoniu osiąga szczyt nieco później, między wiekami 19 a 22 (Chen i Kandel 1995). Użycie kokainy osiąga szczyt we wczesnych i średnich 20, a także spada w dorosłość (Chen i Kandel 1995). Typowy związany z wiekiem wzorzec używania narkotyków obejmuje eksperymentowanie w późnych latach nastolatków i wczesnych 20, więc najbardziej narażeni są ci, którzy eksperymentują przed tymi typowymi czasami (alkohol i papierosy w późnym dzieciństwie lub wczesne nastolatki lub nielegalne narkotyki u nastolatków). . Podczas gdy wiele badań wykorzystuje wiek początku przed 15 jako wartość graniczną dla „wczesnego początku”, na ogół istnieje odwrotna korelacja: młodsi użytkownicy są bardziej narażeni na rozwój SUD.

Podczas gdy odwrotna korelacja między wiekiem początku i odpowiedzialnością SUD jest dobrze ugruntowana u ludzi, nie mówi nam, czy wczesne stosowanie jest przyczynowe. Badania epidemiologiczne w celu zbadania związku przyczynowego wymagają badań bliźniaczych lub podłużnych, które są trudne i rzadkie. Dwa bliźniacze badania doprowadziły do ​​sprzecznych wyników, choć z różnymi substancjami. Jedno duże badanie oceniające ryzyko nadużywania i uzależnienia od alkoholu wykazało, że wiek zachorowania był skorelowany z przyczynami zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, ale nie był przyczynowy (Prescott i Kendler 1999). W przeciwieństwie do tego, mniejsze badanie bliźniąt, które były niezgodne ze stosowaniem marihuany o wczesnym początku, informowało, że wiek zachorowania był przyczynowy w rozwoju późniejszych problemów z używaniem i nadużywaniem narkotyków (Lynskey i in. 2003). W związku z tym w literaturze epidemiologicznej istnieją rzadkie dowody i utrzymująca się debata na temat przyczyn wczesnego zażywania narkotyków, ponieważ wiąże się to z późniejszymi problemami narkotykowymi. Badania na ludziach pokazują, że historia rodziny i psychopatologia zwiększają prawdopodobieństwo wczesnej inicjacji (Tarter i in. 1999; Franken i Hendriks 2000; McGue i in. 2001a, b). Czy zatem te efekty biologiczne i środowiskowe działają dzięki wczesnej inicjacji, aby zwiększyć podatność na SUD? Czy też użytkownicy z historią rodziny i / lub psychopatologią będą rozwijać SUD bez względu na to, kiedy rozpoczną? Te pytania są trudne do rozwiązania w badaniach na ludziach. Aby w pełni uwzględnić przyczynowość wczesnego narażenia na leki w późniejszym SUD, konieczne są modele zwierzęce.

Modele zwierzęce mają wyraźną przewagę kontroli eksperymentalnej. Eksperymentujący mogą losowo przypisać wiek początkowej ekspozycji, a także lek, dawkę, czas trwania i czas ekspozycji, podczas gdy w badaniach na ludziach warunki te są określane przez użytkownika. Z tego powodu modele zwierzęce dostarczyły wiele cennych informacji. Jednak jedną z wad stosowania zwierząt jest to, że żaden model nie podsumowuje etapów rozwoju SUD. Z tego powodu musimy zintegrować wyniki z wielu modeli behawioralnych i neurobiologicznych, aby osiągnąć pełne zrozumienie.

Modele behawioralne gryzoni zaburzeń używania substancji

Zadania behawioralne gryzoni modelują podstawowe procesy, które są składnikami patologii SUD, ale nie mogą całkowicie naśladować choroby. Użyto wielu modeli, które różnią się pod względem ważności i znaczenia dla kondycji ludzkiej i zostały podsumowane poniżej i poniżej Rys. 2.

Uwarunkowana preferencja miejsca

Uwarunkowana preferencja miejsca (CPP) ma na celu ocenę, czy lek jest satysfakcjonujący. Zwierzę jest szkolone, aby powiązać miejsce z satysfakcjonującymi efektami doznań wywołanych lekami, które zostały wstrzyknięte przez eksperymentatora. Jeśli zwierzę później swobodnie zbliża się do miejsca związanego z lekiem, lek uznaje się za satysfakcjonujący (Carr i in. 1989; Bardo i Bevins 2000). Przyjmuje się, że leki nagradzające są bardziej poszukiwane niż leki nie będące środkami ochronnymi. Ten test jest przydatny w pomiarze poziomu i trwałości nagrody wywołanej przez narkotyki. Nie jest to użyteczny model patologicznego poszukiwania lub przyjmowania narkotyków. Ten test jest również wysoce wrażliwy na dawkę: leki nadużywające zazwyczaj przynoszą niskie lub umiarkowane dawki i niechętnie przy wysokich dawkach.

Uwarunkowane miejsce i niechęć do smaku

Testy te mają na celu ocenę niepożądanych skutków nadużywania narkotyków. Zakłada się, że efekty awersyjne zniechęcają do spożycia. W tych zadaniach zwierzęta są szkolone, aby powiązać miejsce lub smakowitą w inny sposób smak z doznaniami wynikającymi z leku wstrzykiwanego przez eksperymentatora (Welzl i in. 2001). Późniejsze unikanie miejsca lub smaku wskazuje na efekty awersyjne. Testy te mierzą ograniczające użycie efekty nadużywania leków, ale nie modelują patologicznego poszukiwania lub przyjmowania narkotyków.

Wypłata

Wycofanie jest konstelacją zmian afektywnych i fizjologicznych, które występują po zaprzestaniu przyjmowania niektórych narkotyków. Objawy różnią się w zależności od przyjmowanego leku, czasu trwania i zakresu ekspozycji i ogólnie odzwierciedlają odwrócenie początkowego działania leku. Wiele z tych zachowań można łatwo określić ilościowo w modelach zwierzęcych. Na przykład, wycofanie etanolu jest naznaczone objawami pobudzenia autonomicznego i aktywacji behawioralnej, takiej jak piloerekcja, aktywacja ruchowa, drżenie i drgawki (Majchrowicz 1975). Odstąpienie od opiatów wywołuje zarówno aktywację behawioralną, jak i autonomiczną, na co wskazuje ptoza, szczękanie zębów, łzawienie, mokre potrząśnięcie psa i skakanie (Rasmussen i in. 1990). Odstąpienie od nikotyny obejmuje objawy autonomiczne i behawioralne, takie jak drgania ciała, drżenie, wijące się, próby ucieczki, żucie, sapanie, opadanie powiek, szczękanie zębów i ziewanie (O'Dell i in. 2007b). Wszystkie te objawy są analogiczne do efektów u ludzi (DSM-IV 1994). W przypadku środków psychostymulujących, takich jak kokaina i amfetamina, rzadko obserwuje się fizjologiczne objawy odstawienia, takie jak te (DSM-IV 1994). Wycofanie się z psychostymulantów i większości innych narkotyków wywołuje uogólniony „negatywny stan motywacyjny” charakteryzujący się podwyższonym progiem nagrody, który można ocenić za pomocą samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej (O'Dell i in. 2007b). Wycofanie wywołuje również stan podobny do lęku, który można ocenić za pomocą wielu modeli, takich jak test interakcji społecznych, podwyższony plus labirynt, zadanie światło-ciemność i inne (patrz poniżej).

Zachowania lokomotoryczne

Większość nadużywanych leków stymuluje zachowanie lokomotoryczne poprzez aktywację obwodów dopaminergicznych, które przyczyniają się do ich wzmocnienia (Wise 1987; Di Chiara 1995). Kokaina i amfetamina zazwyczaj zwiększają aktywność ruchową na dwa sposoby. Przy niższych dawkach zwiększa się aktywność ambulatoryjna, która jest najczęściej mierzona jako wzrost przekroczeń matrycy lub przebytej odległości. Przy wyższych dawkach może pojawić się spadek lokomocji i stereotypowe zachowanie, co objawia się wzrostem wąchania, uwodzenia, podskakiwaniem głowy lub innymi powtarzającymi się zachowaniami, aw konsekwencji spadkiem odległości. Etanol u ludzi ma tendencję do aktywacji w niskich dawkach (co może wynikać ze zmniejszonych zahamowań) i uspokojenia przy wysokich dawkach (DSM-IV 1994). U szczurów odnotowano, że etanol zwiększa lub zmniejsza ruchliwość, ale efekty dawkowania nie są spójne z ludzkim wzorem (patrz poniżej). Podobnie, nikotyna może zwiększać lub zmniejszać ruchliwość u gryzoni (patrz poniżej). Opiaty mogą również powodować aktywację lokomotoryczną (Buxbaum i in. 1973; Pert i Sivit 1977; Kalivas i in. 1983). Agoniści opioidów Mu powodują stymulację lokomotoryczną zarówno u myszy, jak i szczurów, a powtarzane leczenie powoduje uczulenie (Rethy i in. 1971; Babbini i Davis 1972; Stinus i in. 1980; Kalivas i Stewart 1991; Gaiardi i in. 1991). Podsumowując, ostre reakcje motoryczne są jednym ze wskaźników wrażliwości na lek, ale są bardzo zmienne.

Powtarzająca się ekspozycja na którykolwiek z tych leków może prowadzić do zjawiska zwanego uczuleniem, w którym ambulatoryjna lub stereotypowa odpowiedź na powtarzaną niską dawkę jest zwiększana (Shuster i in. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein i in. 1990; Segal i Kuczenski 1992a, b). Uczulenie jest przejawem zmian neuroplastycznych w odpowiedzi na powtarzane narażenie, a niektórzy badacze postawili hipotezę, że jest to behawioralny korelat zwiększonego głodu narkotykowego i rozwoju uzależnienia (Robinson i Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), choć inni dyskutują nad tym stwierdzeniem (Di Chiara 1995). Oczywiście, uczulenie stanowi trwałą zmianę neuroplastyczną, którą można łatwo zmierzyć. Jej znaczenie dla uzależnienia od narkotyków jest nadal przedmiotem dyskusji.

Samorządność

Ponieważ ludzie, którzy stali się narkomanami, dobrowolnie spożywają narkotyki, ważne jest, aby zbadać modele zwierzęce, w których leki są dobrowolnie podawane (lub „podawane samodzielnie”) przez zwierzę. W przypadku leków, takich jak kokaina i nikotyna, samopodawanie (SA) u gryzoni uzyskuje się poprzez podawanie dożylne przez założone na stałe cewniki szyjne (ponieważ gryzonie nie będą niezawodnie parskać lub palić tych związków). Wprawdzie większość dorastających ludzi nie używa drogi dożylnej do podawania kokainy i nikotyny, ale wykorzystują drogi prowadzące do szybkiego wchłaniania leków do krwi (wdmuchiwanie kokainy, palenie cracku i nikotyny). Etanol przedstawia znacznie prostszy model, ponieważ przyjmowanie doustne jest łatwe do wykonania u gryzoni, o ile smak, spożycie kalorii i równowaga płynów są właściwie kontrolowane. Zarówno metody doustne, jak i dożylne zostały wykorzystane do oceny zależności wieku od dobrowolnego spożycia w modelach zwierzęcych.

Uważa się, że zwierzęta, które szybciej lub częściej zachowują się w poszukiwaniu narkotyków, przypominają ludzi uzależnionych od narkotyków. Jednak zażywanie narkotyków, nawet jeśli jest szybko nabywane, nie jest równoznaczne z uzależnieniem od narkotyków. Zwierzęta doświadczalne będą również pracować w celu uzyskania żywności i innych warunków środowiskowych przy braku jakiejkolwiek odpowiedzialności za nadużycia. Zachowania uzależniające wymagają bardziej złożonych testów, a obecnie stosuje się kilka bardziej zaawansowanych metod warunkowania operantów, które zapewniają lepsze modele SUD. Jednym z takich przykładów jest progresywny stosunek odpowiedzi, w którym każda kolejna infuzja wymaga więcej naciśnięć dźwigni niż poprzednia. Ten harmonogram ma na celu ocenę motywacji do poszukiwania leku (Hodos 1961; Roberts i in. 1989; Depoortere i in. 1993). Paradygmaty wymierania i przywracania są wykorzystywane do modelowania nawrotu (de Wit i Stewart 1981; Shaham i in. 2003). Limit czasu i ukarane odpowiedzi są wykorzystywane do modelowania kompulsywnego użycia (Vanderschuren i Everitt 2004; Deroche-Gamonet i in. 2004). Harmonogramy rozszerzonego dostępu lub długiego dostępu (LgA) są używane do modelowania wysokiego poziomu lub binge use (Knackstedt i Kalivas 2007; O'Dell i in. 2007a; George i in. 2008; Mantsch i in. 2008). W kompleksowym modelu samorządowym Deroche-Gamonet i in. (2004) połączył kilka z tych środków i zaobserwował, że niewielki odsetek samozwańczych szczurów wykazywał wiele zachowań zależnych od zależności, podobnych do wyników uzyskanych w populacji ludzkiej pokazanej w Rys. 1. Modele te dopiero zaczynają pojawiać się w badaniach porównujących młodzież i dorosłych.

Ranking modeli behawioralnych

Znaczenie każdego z tych modeli gryzoni dla ludzkiego SUD można omówić. W poniższej analizie przypisujemy większą wagę metodom, które są najbliższe modelowaniu ludzkiej SUD i mniejszą wagę do modeli, które nie są wyraźnie związane z patologicznym przyjmowaniem leków. Dlatego badania wykorzystujące bardziej złożone metody samo-administracji (progresywny stosunek, wymieranie, przywrócenie, kara, LgA itp.) Będą prawdopodobnie najbardziej pouczające w kwestii podatności na SUD. Są to jednak najnowsze techniki, które są najtrudniejsze do zastosowania w badaniach rozwojowych, a zatem są najmniej zbadane u nastolatków i dorosłych gryzoni. Następnie przypisujemy w przybliżeniu taką samą wagę badaniom dotyczącym efektów tych leków w zakresie wzmacniania, nagradzania, awersji i wycofywania (prosta samo-administracja, warunkowa preferencja miejsca, uwarunkowana awersja do smaku / miejsca i środki wycofania). Wszystkie te środki są związane ze zjawiskami, które promują lub zniechęcają do przyjmowania narkotyków, a zatem są użytecznymi pośrednimi miarami skłonności do przyjmowania leków. Oceniamy skuteczność lokomotoryczną narkotyków jako mniej przekonującą w ich ważności. Ostre efekty ruchowe są użytecznymi wskaźnikami wrażliwości na lek, a uczulenie jest powszechnie stosowane jako substytut wzmocnienia. Jednak poruszanie się i wzmacnianie obejmują nakładające się, ale nieidentyczne procesy (Di Chiara 1995; Robinson i Berridge 2008; Vezina i Leyton 2009).

Oprócz zróżnicowanego znaczenia ludzkiego SUD, modele te różnią się w fazie opracowywania modelu SUD. Modele samopodawania zarówno wczesnych, jak i późnych faz choroby. CPP, uwarunkowana awersja do miejsca (CPA), uwarunkowana awersja do smaku (CTA) i model ostrej lokomotoryczności wczesne przyjmowanie leków, modele uwrażliwienia powtarzające się przyjmowanie i długotrwałe stosowanie modelu wycofania oraz próba abstynencji. Widzieć Rys. 2.

W tym przeglądzie podsumujemy wyniki z modeli zwierzęcych, w których wpływ wieku pojawienia się ekspozycji na lek został zbadany u nastolatków i dorosłych gryzoni. Porównanie to ma kluczowe znaczenie: w wielu badaniach zbadano wpływ u nastolatków tylko lub u dorosłych, którzy byli wcześniej eksponowani jako nastolatki, ale takie badania nie sprawdzają swoistości wiekowej wyników. Przegląd koncentruje się na nikotynie, etanolu, marihuanie i psychostymulantach, ponieważ istnieje znacząca literatura porównująca wpływ tych leków na młodzież i dorosłych. Niestety, istnieje tylko kilka badań, które badają narkotyki u młodzieży (na przykład, patrz Zhang i in. 2008). Zarys przeglądu będzie podążał ścieżką od pierwszego użycia przez uzależnienie. Zaczniemy od zbadania skutków pojedynczego lub kilku podań leków, w których zbadano efekty nagradzające, awersyjne i ruchowe. Następnie omówimy skutki długotrwałego dobrowolnego przyjmowania poprzez samodzielne podawanie doustne i dożylne. Na koniec omówimy dowody z badań wycofywania, które modelują prawdopodobne konsekwencje prób rzucenia palenia.

Ogólnie wyniki uzyskane z modeli gryzoni sugerują, że:

  1. Młodzież uważa, że ​​niektóre uzależniające leki są bardziej satysfakcjonujące niż dorośli
  2. Dorastające gryzonie są mniej skłonne do wykazywania awersyjnych skutków narkotyków
  3. Dorastające gryzonie mogą samodzielnie podawać wyższe dawki niektórych narkotyków w pewnych warunkach
  4. Dorastające gryzonie konsekwentnie doświadczają mniej poważnych efektów odstawienia

Wnioski te, dla których przedstawimy poniżej dowody, sugerują, że sam etap rozwoju dorastania może zwiększyć wczesne zażywanie narkotyków, ponieważ uzależniające leki są w sumie bardziej satysfakcjonujące i mniej awersyjne. Jednak badania te nie stanowią żadnego wsparcia dla możliwości, że progresja do kompulsywnego stosowania jest bardziej prawdopodobna, gdy zażywanie narkotyków rozpoczyna się w okresie dojrzewania: krytyczne badania nie zostały wykonane.

Przegląd rozpocznie się od opisu rozwoju nastolatków u gryzoni w porównaniu z ludźmi. Następnie przeanalizujemy wyniki badań, w których każdy model został użyty do porównania narażenia młodzieży i dorosłych.

Dorastające gryzonie jako modele dorastających ludzi

Skupiliśmy się na modelach zachowań związanych z uzależnieniem od gryzoni z powodu obszernych danych opublikowanych przy użyciu tych modeli i względnej prostoty porównywania dorosłych gryzoni i dorosłych. Podczas gdy modele naczelnych byłyby bardzo pouczające, odkryliśmy tylko jedno badanie bezpośrednio porównujące działanie leku u dorastających i dorosłych naczelnych (Schwandt i in. 2007). Na podstawie danych, które są szczegółowo sprawdzane gdzie indziej (Włócznia 2000), uznamy przedział wiekowy dni 28 – 42 za „dorastanie” u gryzoni. Zgodnie z kryteriami dojrzewania hormonalnego, fizycznego i społecznego ta faza rozwoju odpowiada wiekowi 12 – 18 lat u ludzi (Włócznia 2000). Należy wspomnieć, że zwierzęta nie są jednolite w tym okresie. W rzeczywistości niektóre środki behawioralne omówione poniżej różnią się znacznie między gryzoniami 28 i 42-day-day, podobnie jak podatność na uzależnienia różni się znacznie między ludźmi 12 i 18-letnimi.

Coraz więcej dowodów sugeruje, że dorastający ludzie i gryzonie doświadczają wielu podobnych strukturalnych i funkcjonalnych zmian w mózgu, gdy przechodzą do dorosłości. Na przykład unerwienie dopaminowe przodomózgowia wciąż dojrzewa u obu ludzi (Seeman i in. 1987) i gryzonie. Poziomy dopaminy D1 i D2 osiągają szczyt, a następnie maleją w okresie dojrzewania (Gelbard i in. 1989; Teicher i in. 1995; Andersen i Teicher 2000). Ponadto, połączenia między ciałem migdałowatym a korą przedczołową dojrzewają w tej fazie, jak wykazały badania mikroskopowe na gryzoniach (Cunningham i in. 2002, 2008) oraz badania czynnościowe rezonansu magnetycznego u ludzi (Ernst i in. 2005; Eshel i in. 2007). Tak więc rozwój mózgu w okresie dojrzewania jest prawdopodobnie podobny pod wieloma względami między ludźmi i gryzoniami.

Wczesna ekspozycja na lek

Jak pokazano w Rys. 2, niezbędnym pierwszym krokiem w kierunku rozwoju uzależnienia od narkotyków jest przyjmowanie leków. Jakość pierwszego doświadczenia z narkotykami ma kluczowe znaczenie dla określenia przyszłego spożycia: w przypadku większości leków osoby, które cieszą się swoimi początkowymi doświadczeniami, częściej powtarzają przyjmowanie leków (Haertzen i in. 1983). Narkotyki wywołują zarówno satysfakcjonujące, jak i awersyjne efekty (Wise i in. 1976), a ogólna równowaga między tymi doświadczeniami podczas wczesnego zażywania narkotyków określa, czy dana osoba powtórzy zażywanie narkotyków w przyszłości. U gryzoni, jak opisano powyżej, CPP, CPA i CTA są używane do oceny początkowej nagrody i awersji i dostarczyły cennego wglądu w zależność takich efektów od wieku.

Efekty nagradzające

Niektórzy spekulują, że zwiększone zażywanie narkotyków w okresie dojrzewania występuje, ponieważ młodsi użytkownicy uważają leki za bardziej satysfakcjonujące (Vastola i in. 2002; Belluzzi i in. 2004; Badanich i in. 2006; O'Dell 2009). Istnieją dowody, że młodsi ludzie i gryzonie czerpią większe korzyści z naturalnych substancji (Vaidya i in. 2004), które mogłyby uogólniać na substancje uzależniające. Jeśli tak, młodsi użytkownicy częściej przyjmują lek częściej lub w wyższych dawkach, co może tłumaczyć szybszy postęp w uzależnieniu obserwowany u młodzieży. Dowody na rozwiązanie tego kluczowego pytania są mieszane, ale wskazują, że młodzież jest bardziej wrażliwa na satysfakcjonujące efekty przynajmniej niektórych leków.

Nikotyna jest coraz bardziej satysfakcjonujący dla młodzieży (Vastola i in. 2002; Belluzzi i in. 2004; Torrella i in. 2004; Shram i in. 2006; Kota i in. 2007; Brielmaier i in. 2007; Torres i in. 2008). Jedno z badań wykazało to etanol jest bardziej satysfakcjonujący dla młodzieży (Philpot i in. 2003). Badania nagrody psychostymulantu (kokaina, amfetamina, metamfetamina) są bardziej mieszane, ale mają tendencję do wskazywania większej wrażliwości na nagrody u młodzieży, szczególnie przy niższych dawkach (Badanich i in. 2006; Brenhouse i Andersen 2008; Brenhouse i in. 2008; Zakharova i in. 2008a, b; ale zobacz Aberg i in. 2007; Adriani i Laviola 2003; Balda i in. 2006; Campbell i in. 2000; Schramm-Sapyta i in. 2004; Torres i in. 2008). Tetrahydrokannabinol (THC) nie wywołuje silnych warunkowych preferencji miejsca u gryzoni. Widzieć Tabela 1. Ogólnie rzecz biorąc, badania preferencji miejsc warunkowych sugerują, że młodzież może znaleźć wiele nadużywanych narkotyków bardziej satysfakcjonujących, szczególnie w dawkach progowych. W literaturze potrzebne są bardziej systematyczne porównania dawki z efektem.

Tabela 1

Uzależnienie od wieku nagrody, niechęci, samorządności i wycofania

Efekty awersyjne

W literaturze istnieje wyraźna zgoda co do tego, że dorastające gryzonie są mniej podatne na niepożądane skutki każdego przetestowanego narkotyku. To prawda nikotyna (Wilmouth i Spear 2004; Shram i in. 2006), etanol (Philpot i in. 2003; oraz Schramm-Sapyta i in., niepublikowane obserwacje), THC (Schramm-Sapyta i in. 2007; Quinn i in. 2008), amfetamina (Infurna i Spear 1979), A kokaina (Schramm-Sapyta i in. 2006); widzieć Tabela 1. W rzeczywistości uwarunkowana awersja smakowa do substancji niedyrektywnej, chlorek litu, jest również zmniejszona u dorastających szczurów (Schramm-Sapyta i in. 2006), sugerując, że niewrażliwość na efekty awersyjne może być uogólnioną cechą okresu dojrzewania. Oprócz tych bezpośrednich testów efektów awersyjnych, inne potencjalnie ograniczające zastosowanie efekty wielu nadużywanych leków są zmniejszone u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Na przykład, nikotyna jest lekiem przeciwlękowym u dorastających samców szczurów, ale wywołującym lęk u dorosłych (Elliott i in. 2004). Dorastające szczury są mniej wrażliwe na etanol społeczne efekty hamujące (Varlinskaya i Spear 2004b), niepokój wywołany kacem (Doremus i in. 2003; Varlinskaya i Spear 2004a) i działanie uspokajające (Little et al. 1996; Swartzwelder i in. 1998). Anksjogenne i uspokajające działanie THC są również zmniejszone w okresie dojrzewania (Schramm-Sapyta i in. 2007). Ogólnie rzecz biorąc, nasilenie efektów awersyjnych lub zdolność do uczenia się na podstawie awersyjnego doświadczenia jest globalnie zmniejszona w okresie dojrzewania, co może ułatwić wyższe lub częstsze przyjmowanie leków u młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

Efekty ruchowe

Jak opisano powyżej, efekty lokomotoryczne leków nadużywanych można wykorzystać do zbadania związanych z wiekiem efektów na wrażliwość na lek i neuroplastyczność wywołaną lekami. Wiele opublikowanych badań zbadało te zjawiska, które teraz podsumujemy.

Ostra lokomocja

Ostre efekty ruchowe nadużywania narkotyków są bardzo zmienne i zależą od wieku, leku i laboratorium. Nikotyna może zwiększyć lub zmniejszyć ruch. W literaturze dyskutuje się o tym, co decyduje o kierunku efektów ruchowych nikotyny (Jerome i Sanberg 1987), więc nie dziwi fakt, że rola wieku jest również dyskutowana. Dwa badania wykazały zwiększoną ruchliwość u młodzieży, ale zmniejszyły ruchliwość u dorosłych (Vastola i in. 2002; Cao i in. 2007a). W innym badaniu zaobserwowano zmniejszoną lokomocję u dorosłych i nastolatków (w wieku 45), ale bez wpływu u młodych nastolatków (dni 28; Belluzzi i in. 2004). Dwa badania wykazały zmniejszenie ruchliwości w obu grupach wiekowych, z większym skutkiem u młodzieży (Lopez i in. 2003; Rezvani i Levin 2004). Cztery inne badania zaobserwowały zwiększoną lokomocję w obu grupach wiekowych w równym stopniu (Faraday i in. 2003; Schochet i in. 2004; Collins i in. 2004; Cruz i in. 2005). W jednym badaniu odnotowano większą ostrą lokomocję u młodzieży (Collins i Izenwasser 2004). Te sprzeczne wyniki uzyskano pomimo podobnego zakresu dawek nikotyny we wszystkich badaniach. Raporty dla etanol są podobnie niejednoznaczne pomimo podobnych dawek badanych w różnych badaniach. Jedno badanie wykazało większą redukcję motoryczną u dorosłych myszy (Lopez i in. 2003), podczas gdy w innym badaniu odnotowano równą redukcję lokomotoryczną w dwóch wiekach (Rezvani i Levin 2004). Inne badanie wykazało aktywację lokomotoryczną w obu grupach wiekowych, z większym wpływem na młodzież (Stevenson i in. 2008). U naczelnych efekty ataksji etanolu zmniejszają się z wiekiem, podczas gdy upośledzenie zdolności skokowych i stymulacji motorycznej wzrastało wraz z wiekiem w okresie dojrzewania (Schwandt i in. 2007). amfetaminy i kokaina oba zwiększają ruchliwość. Młodzież jest konsekwentnie hiporeaktywna (zarówno pod względem aktywności ambulatoryjnej, jak i stereotypowej) amfetamina i metamfetamina w porównaniu do dorosłych (Lanier i Isaacson 1977; Bolanos i in. 1998; Laviola i in. 1999; Zombeck i in. 2009). Jednak w odpowiedzi na kokaina, badania porównujące szczury w trzecim lub czwartym tygodniu życia (przed okresem dojrzewania do wczesnego okresu dojrzewania) u szczurów w piątym lub szóstym tygodniu życia (w połowie okresu dojrzewania do późnej adolescencji) ogólnie informują o większej ambicji i stereotypii u wczesnej młodzieży (Włócznia i cegła 1979; Snyder i in. 1998; Caster i in. 2005; Parylak i in. 2008). Większość badaczy nie obserwuje zmian od późnej młodości do dorosłości (Laviola i in. 1995; Maldonado i Kirstein 2005; Caster i in. 2005; Parylak i in. 2008), podczas gdy inni zaobserwowali niewielką tendencję w kierunku zmniejszonej ambicji i stereotypii u młodzieży w porównaniu z dorosłymi (Laviola i in. 1995; Frantz i in. 2007), szczególnie u kobiet (Laviola i in. 1995). Morfina stymuluje większą aktywację ruchową u młodzieży niż dorosłych (Spear i in. 1982). Ogólnie rzecz biorąc, w literaturze nie ma zgody co do związku wieku z ostrymi efektami lokomotorycznymi narkotyków.

Uczulenie

W wielu raportach zbadano wpływ wieku na uczulenie na ruch na psychostymulanty. Uczulenie wyraźnie zmienia się w rozwoju. Nie występuje we wczesnym okresie noworodkowym i pojawia się, gdy zwierzęta dojrzewają (Kolta i in. 1990; McDougall i in. 1994; Ujike i in. 1995). W przypadku kokainy, amfetaminy, metamfetaminy i fencyklidyny wykrywalne poziomy uczulenia stają się widoczne podczas późnego rozwoju noworodkowego i wczesnej młodości, między trzecim a czwartym tygodniem poporodowym (Tirelli i in. 2003). Po wykryciu uczulenia trwa debata na temat tego, czy zmienia się on w okresie dojrzewania.

W razie zamówieenia projektu nikotyna, niektórzy eksperymentatorzy zaobserwowali zmniejszone uczulenie u młodzieży (Schochet i in. 2004; Collins i in. 2004; Collins i Izenwasser 2004; Cruz i in. 2005); niektórzy zaobserwowali większe uczulenie u młodzieży (Belluzzi i in. 2004; Adriani i in. 2006); a inni nie zaobserwowali efektu wieku (Faraday i in. 2003), szczególnie u kobiet (Collins i in. 2004; Collins i Izenwasser 2004). Dlatego literatura wskazuje, że nikotyna nie jest bardziej uczulająca na całym świecie niż młodzież. Jedno z badań dotyczyło uczulenia w odpowiedzi na etanol i odkrył, że dorastające myszy są mniej wrażliwe (Stevenson i in. 2008).

W razie zamówieenia projektu amfetamina, dwa raporty stwierdzają, że młodzież uczula więcej niż dorośli (Adriani i in. 1998; Laviola i in. 2001). Dla kokainatrzy badania wykazały zmniejszenie uczulenia u dorastających szczurów (Laviola i in. 1995; Collins i Izenwasser 2002; Frantz i in. 2007). Inne badania wykazały większe uczulenie u dorastających szczurów (Caster i in. 2005, 2007) i myszy (Schramm-Sapyta i in. 2004). Dwa z badań, w których odnotowano większe uczulenie na kokainę u młodzieży (Caster i in. 2005, 2007) wykorzystał szybką ocenę uczulenia (w obrębie wielokrotnego dawkowania i 24 h po pojedynczej wysokiej dawce). Tak więc młodzież może szybciej rozwijać uczulenie.

Plastyczność behawioralna tych leków jest wyraźnie możliwa zarówno u dorastających, jak i dorosłych gryzoni, ale względna wielkość w dwóch wiekach może zależeć od leku, dawki i czasu trwania ekspozycji. Ogólnie rzecz biorąc, waga dowodów pokazuje, że młodzież nie jest bardziej podatna na zmiany neuroplastyczne w obwodach behawioralnych lokomotorycznych niż dorośli w odpowiedzi na okresowe powtarzane narażenie na te leki.

Długotrwała ekspozycja na lek

Samorządność

SA psychostymulantów, nikotyny i etanolu może być doskonałym modelem przyjmowania leków przez ludzi i postępu w uzależnieniu (THC nie jest niezawodnie podawany przez gryzonie). Wiele opublikowanych dotychczas badań skupiło się na początkowym przejęciu SA, co wskazuje na wzmacniające efekty badanych leków. W kilku badaniach zbadano długoterminowe SA i permutacje, takie jak współczynnik progresywny, LgA, wygaszanie i przywracanie, które są najbardziej pouczające o postępie w uzależnieniu.

Częstotliwość nikotyna samodzielne podawanie może być większe w okresie dojrzewania, chociaż wyniki są różne. Levin i in. (2003, 2007) wykazali, że dorastające szczury przyjmują więcej nikotyny (więcej wlewów na godzinę) w ciągłym schemacie wzmocnienia (jeden wlew na prasę dźwigniową) niż dorosłe szczury. Efekt ten w dużym stopniu zależy od wieku początkowego treningu w okresie dojrzewania. Średnia liczba infuzji na sesję zmniejsza się wraz ze starzeniem się w wieku młodzieńczym i do wczesnej dorosłości. Przy wielu tygodniach samopodawania, gdy zwierzęta dojrzewają, pojawiają się różnice płci. Samce szczurów z początkiem młodzieńczym wykazują początkowo wyższy poziom samodzielnego podawania nikotyny, ale w miarę starzenia się zmniejszają ich spożycie do poziomu początkowego dla dorosłych (Levin i in. 2007). W przeciwieństwie do tego, samice szczurów o młodym wieku wykazują wyższy poziom samo- podawania nikotyny, który utrzymuje się, gdy stają się dorosłymi (Levin i in. 2003). Inna grupa wykazała również, że dorastające samice szczurów nabywają nikotyny samopodawanie szybciej niż dorosłe kobiety (Chen i in. 2007). Natomiast Shram i in. wykazali, że przy wysokim współczynniku odpowiedzi (pięć naciśnięć dźwigni na wlew) młodzieńcze samce szczurów samodzielnie podają mniej nikotyny niż dorośli (Shram i in. 2007b). Dorastające szczury w tym badaniu również wykazywały mniejszą motywację do poszukiwania leku w schemacie progresywnego stosunku i były mniej odporne na wygaszenie, gdy sól nikotyny zastąpiono solą. Podsumowując, badania te sugerują, że młodzież może częściej angażować się w wysoki poziom początkowego spożycia, ale jest mniej prawdopodobne, aby wykazywały zachowania podobne do uzależnienia od nikotyny. Widzieć Tabela 1.

W razie zamówieenia projektu etanol, istnieje szereg badań porównujących dobrowolne picie u nastolatków i dorosłych gryzoni. Istnieją dowody na to, że dorastające szczury spożywają więcej etanolu (Doremus i in. 2005; Brunell i Spear 2005; Vetter i in. 2007), ale nie jest to widoczne we wszystkich badaniach (Siegmund i in. 2005; Bell i in. 2006; Truxell i in. 2007) lub u myszy (Tambour i in. 2008). W dwóch badaniach oceniano wpływ wieku na nawrót i stwierdzono, że osoby pijące w wieku młodzieńczym są bardziej podatne na przywrócenie picia wywołane stresem, gdy badane są w wieku dorosłym po długotrwałym piciu (Siegmund i in. 2005; Fullgrabe i in. 2007), w zależności od zastosowanego stresora (Siegmund i in. 2005). W przeciwieństwie do nikotyny, etanol może wywoływać więcej zachowań uzależniających u dorastających szczurów, niezależnie od poziomu spożycia. Widzieć Tabela 1.

Większość badań nie wykazała różnic między nastolatkami a dorosłymi w poziomach kokaina samorządność (Leslie i in. 2004; Belluzzi i in. 2005; Kantak i in. 2007; Kerstetter i Kantak 2007; Frantz i in. 2007). Jednak jedno badanie ujawniło, że różnice wieku mogą zależeć od genetyki. Perry i in. (2007) zaobserwowano, że dorastające szczury hodowano dla niskiego spożycia sacharyny nabytego samopodawania szybciej niż dorośli hodowani dla niskiego spożycia sacharyny. Natomiast młodzież i dorośli hodowali dla spożycia wysokiej sacharyny samodzielnie podawanej kokainy w równoważnych cenach. W tym momencie dowody sugerują, że kokaina nie jest podawana samodzielnie przez nastolatków w większym stopniu niż dorosłym, ale że różnice genetyczne mogą oddziaływać z wiekiem, aby określić poziom samokontroli kokainy. Widzieć Tabela 1. Wstępne badania z naszego laboratorium sugerują, że postępujący stosunek, wymieranie i przywrócenie poszukiwania kokainy nie różnią się między szczurami młodymi i dorosłymi.

Te sprzeczne doniesienia na temat samopodawania kokainy, nikotyny i etanolu sugerują, że poziom dobrowolnego przyjmowania tych leków nie zależy od wieku. W zależności od badanego leku, młodzież może być bardziej (etanol) lub mniej (nikotyna, kokaina) podatna na zachowania zależne od uzależnienia. Szczegółowe badania zachowań związanych z samodzielnym podaniem uzależnienia są kluczowe dla zrozumienia, czy młodzież postępuje szybciej na kompulsywne wzorce przyjmowania leków. Przyszłe prace powinny kłaść większy nacisk na progresywny stosunek, LgA, odporność na wyginięcie oraz karane lub kompulsywne poszukiwanie narkotyków. Takie techniki mogą ujawnić, czy młodzież jest bardziej podatna na zachowania uzależniające, niż ich skłonność do zażywania narkotyków.

Wypłata

Wycofanie jest konstelacją zmian behawioralnych i fizjologicznych, które występują po zaprzestaniu przyjmowania wielu nadużywanych narkotyków. Jak opisano powyżej, charakteryzuje się reakcjami fizjologicznymi (biegunka, drgawki itp.) I psychologicznymi (lęk, dysforia, głód itp.), Które mogą obejmować zarówno reakcje specyficzne dla leku, jak i zachowania, które mogą odzwierciedlać „rdzeniową” awersyjną reakcję (Koob 2009). Wpływ wycofania na późniejsze przyjmowanie leków i progresję do SUD zależy od czasu przyjmowania leku i doświadczenia użytkownika. Po jednym epizodzie zażywania narkotyków wycofanie może zmniejszyć lub zwiększyć przyszłe użycie. Zły kac powoduje, że niektórzy ludzie tymczasowo unikają alkoholu (Prat i in. 2008), ale ludzie, którzy konsekwentnie mają bardziej dotkliwe kaca i picie, aby złagodzić objawy kaca, są bardziej skłonni do uzależnienia od alkoholu (Earleywine 1993a, b). Po wielokrotnym przyjmowaniu wielu różnych narkotyków, objawy takie jak negatywny wpływ, podwyższony próg nagrody i pragnienie podtrzymują ciągłe zażywanie narkotyków (Koob 1996; Koob i Le Moal 1997). Kilka badań sugeruje, że u nastolatków gryzonie występują zmniejszone objawy odstawienia nikotyny i etanolu w porównaniu z dorosłymi, jak podsumowano poniżej. Odstawienie kokainy, amfetaminy i THC nie zostało porównane u nastolatków i dorosłych gryzoni.

Wiele objawów nikotyna abstynencja u młodocianych szczurów jest mniejsza, na przykład związana z wycofaniem uwarunkowana niechęć do miejsca (O'Dell i in. 2007b), zachowanie podobne do lęku (Wilmouth i Spear 2006; ale zobacz Kota i in. 2007), a spadek w nagrodzie (O'Dell i in. 2006). Młodzież wykazuje również mniej objawów somatycznych związanych z odstawieniem nikotyny (O'Dell i in. 2006; Kota i in. 2007). Widzieć Tabela 1. Najbardziej etanol objawy odstawienne są również zmniejszone u młodzieży w porównaniu z dorosłymi gryzoniami. Obejmują one hamowanie społeczne wywołane wycofaniem (Varlinskaya i Spear 2004a, b), zachowanie podobne do lęku (Doremus i in. 2003) i napady (Acheson i in. 1999). W przeciwieństwie do tego, co najmniej dwie miary wycofania, aktywności korowej elektroencefalogramu (Slawecki i in. 2006) i hipotermia (Ristuccia i Spear 2005) są bardziej wyraźne u nastolatków, jeśli etanol jest dostarczany przez inhalację pary. Widzieć Tabela 1.

Trudno jest wywnioskować z tych danych, w jaki sposób efekty uogólniłyby się na przyjmowanie narkotyków przez ludzi. Oczekuje się, że względny brak objawów odstawienia po długotrwałym narażeniu spowolni postęp w przymusowym użyciu. W przeciwieństwie do tego, brak objawów odstawienia po początkowych eksperymentach może motywować do częstszego stosowania ze względu na przekonanie, że lek nie jest szkodliwy.

Efekty poznawcze

Istnieje wiele efektów leków, które mogą mieć silny związek z ich potencjałem nadużywania, który nie został jeszcze w pełni zbadany. Na przykład wiadomo, że uzależnieni mają upośledzenia funkcji poznawczych, które wpływają na ich sukces w leczeniu farmakologicznym (Volkow i Fowler 2000; Kalivas i Volkow 2005; Moghaddam i Homayoun 2008). Obecnie nie jest jasne, czy upośledzenia funkcji poznawczych poprzedzają lub są wynikiem zażywania narkotyków. Ponadto dane kliniczne sugerują, że funkcje wykonawcze mogą być upośledzone zarówno u nastolatków, jak i narkomanów, ułatwiając pojawienie się związku między nimi (Chambers i in. 2003; Volkow i in. 2007; Beveridge i in. 2008; Pattij i in. 2008). Niektóre z tych efektów zostały zbadane u gryzoni dorastających i dorosłych, co teraz podsumujemy.

Nauka i pamięć

Narkotyki mogą dotkliwie wpływać na uczenie się i pamięć, a także mogą powodować trwałe efekty, które są widoczne w stanie wolnym od narkotyków. To upośledzenie jest ważne z kilku powodów, które mogą w różny sposób wpływać na młodzież i dorosłych. Po pierwsze, podczas gdy ludzie są pod wpływem środków depresyjnych, takich jak alkohol i THC, ich czas reakcji i osąd mogą być upośledzone (DSM-IV 1994), co może zagrozić osobie i innym osobom w ich pobliżu. W przeciwieństwie do tego, środki pobudzające, takie jak nikotyna i amfetamina, mogą ostro zwiększyć pamięć (Martinez i in. 1980; Provost i Woodward 1991; Levin 1992; Soetens i in. 1993, 1995; Le Houezec i in. 1994; Lee i Ma 1995; Levin i Simon 1998). Po długotrwałym stosowaniu leki uzależniające mogą zmniejszać zdolność poznawczą, utrudniając powrót do zdrowia i wysiłki terapeutyczne (choć możliwe jest również, że osoby z wcześniejszą obniżoną zdolnością poznawczą mogą być najtrudniejsze do leczenia; Aharonovich i in. 2006; Teichner i in. 2001). W kilku badaniach na gryzoniach porównano młodzież i dorosłych w zadaniach poznawczych, zarówno ostrych, jak i po długotrwałej ekspozycji i abstynencji. Ostrożnie, leki depresyjne wydają się zaburzać nastolatków bardziej niż dorosłych. Po długotrwałym narażeniu wpływ wieku wystąpienia jest specyficzny dla leku i zadania.

Ostre zatrucie etanol or THC upośledza uczenie przestrzenne w labiryncie wodnym Morrisa w większym stopniu u młodzieży (Acheson i in. 1998, 2001; Cha i in. 2006, 2007; Markwiese i in. 1998; Obernier i in. 2002; Sircar i Sircar 2005; White i in. 2000; Biały i Swartzwelder 2005; ale zobacz Rajendran i Spear 2004). Młodzież jest także w większym stopniu upośledzona etanolem niż dorośli z powodu apetycznie motywowanej dyskryminacji zapachów (Ziemia i włócznia 2004). Wydaje się, że długotrwałe upośledzenie jest również większe po wcześniejszym narażeniu młodzieży niż przedwczesne występowanie u dorosłych. Jedno badanie wykazało, że upośledzenie wywołane przez etanol utrzymywał się u młodzieży, ale nie u dorosłych, aż do 25 dni po zaprzestaniu ekspozycji na etanol (Sircar i Sircar 2005). Podobnie, wydajność w rozpoznawaniu obiektów jest bardziej upośledzona po wstępnej ekspozycji nastolatków THC (Quinn i in. 2008) i syntetyczne kannabinoidy (Schneider i Koch 2003; O'Shea i in. 2004) niż ekspozycja wstępna dla dorosłych. Istnieje jedno kontrastujące badanie pokazujące, że upośledzenia spowodowane przez THC w nauce przestrzennej rozproszyć się po tygodniach abstynencji 4 w obu grupach wiekowych (Cha i in. 2007).

Długoterminowe skutki narażenia młodzieży badano w odpowiedzi na niektóre środki psychostymulujące. Po przedłużeniu kokaina samopodawanie i abstynencja, nauka zależna od ciała migdałowatego jest w mniejszym stopniu zaburzona u młodzieży niż u szczurów dorosłych (Kerstetter i Kantak 2007), sugerując, że młodzież może być chroniona przed niektórymi długoterminowymi efektami poznawczymi. W oddzielnym badaniu, administracja kokaina we wczesnym okresie dojrzewania powodował niedobory w nauce Morris Water Maze, które zostały odwrócone po długotrwałej abstynencji od kokainy (Santucci i in. 2004). W tym badaniu nie porównano jednak skutków ekspozycji dorosłych. Natomiast dawki neurotoksyczne metamfetamina wytwarzają małe, ale długotrwałe deficyty w uczeniu się przestrzennego zarówno w Labiryncie Wodnym Morrisa, jak i Labiryncie Wodnym Cincinnati, jeśli są podawane pomiędzy 41 i 50 w wieku (późna adolescencja). Administracja w dniach 51 – 60 nie przyniosła efektu (Vorhees i in. 2005).

Podsumowując, leki depresyjne etanol i THC przenikliwie upośledzać nastolatków bardziej niż dorosłych. Może to wpływać na podejmowanie decyzji, gdy użytkownicy są pod wpływem narkotyków. Badania ostrego wpływu stymulantów na zdolności poznawcze będą miały charakter informacyjny. długo-trwały efekty wydają się być specyficzne dla leków: opisano trwałe działanie alkoholu, THC i neurotoksycznych dawek metamfetaminy, chociaż istnieją sprzeczne doniesienia. Badania te budzą obawy, że długotrwałe upośledzenie funkcji poznawczych w wyniku ekspozycji na lek u młodzieży, zwłaszcza depresyjne, może zwiększyć podatność na przyszłe zażywanie narkotyków.

Impulsywność i funkcja wykonawcza

SUD są często definiowane jako niepowodzenie kontroli impulsów lub funkcji wykonawczej: uzależnieni nie kontrolują impulsu do brania narkotyków pomimo negatywnych konsekwencji. Nie udaje im się również planować i podejmować decyzji w ich najlepszym interesie (Kalivas i Volkow 2005). Uważa się, że utrata kontroli wykonawczej w uzależnieniu wynika ze zmniejszonego napędu glutaminergicznego z kory przedczołowej do jądra półleżącego w odpowiedzi na naturalne nagrody i nadmiar napędu w odpowiedzi na bodźce związane z lekiem (Kalivas i Volkow 2005). Wiadomo, że młodzież ma zmniejszoną aktywność „systemu nadzoru”, kory przedczołowej (Ernst i in. 2006), a dorastający ludzie mają niedojrzałe przedczołowe obwody korowe (Lenroot i Giedd 2006). W tym sensie młodzież może mieć niedostateczną funkcję wykonawczą, nawet bez ekspozycji na lek. THC wykazano, że upośledza funkcjonowanie wykonawcze (Egerton i in. 2005, 2006) w zadaniach zależnych od kory przedczołowej (McAlonan i Brown 2003), ale żadne dotychczasowe eksperymenty nie zbadały, czy ten efekt jest specyficzny dla wieku.

Impulsywność jest złożoną koncepcją i większość badaczy dzieli ją na wiele domen (Evenden 1999). U gryzoni impulsywność jest najczęściej modelowana przy użyciu trzech rodzajów zadań. Po pierwsze, procedury odliczania opóźnienia wymagają od zwierzęcia wyboru pomiędzy małym natychmiastowym wzmocnieniem a większym opóźnionym. W takich modelach kokaina i amfetamina zwiększyć impulsywny wybór (Paine i in. 2003; Helms i in. 2006; Roesch i in. 2007), a szczury hodowane na wysokim poziomie alkohol konsumpcja wykazuje większą impulsywność (Wilhelm i Mitchell 2008). Młodzież jest bardziej impulsywna w takich zadaniach na początku (Adriani i Laviola 2003). Nikotyna ekspozycja w okresie dojrzewania nie wpływa niekorzystnie na wyniki w tym zadaniu, gdy testowane jest w wieku dorosłymCounotte i in. 2009). Innym aspektem impulsywności jest modelowanie zadania stałego numeru kolejnego (FCN) i zadania Go / No-go. Zadania te oceniają zdolność do powstrzymania niewłaściwej reakcji podczas wykonywania odpowiedniej. etanol i amfetamina zwiększyć impulsywność w zadaniu FCN (Evenden i Ko 2005; Bardo i in. 2006). Kokaina nie wpływa na zachowanie w zadaniu Go / No-go (Paine i in. 2003). Myszy hodowane na wysokim poziomie alkohol zużycie wykazuje większą impulsywność w zadaniu Go / No-go (Wilhelm i in. 2007). Trzeci rodzaj impulsywności jest wzorowany na wzmocnieniu różnicowym zadania o niskiej częstości odpowiedzi (DRL). Modeluje zdolność oczekiwania przed poszukiwaniem wzmocnienia. Kokaina (Wenger i Wright 1990; Cheng i in. 2006), amfetamina (Wenger i Wright 1990), A etanol (Popke i in. 2000; Arizzi i in. 2003) zwiększyć impulsywność w zadaniu DRL. Wpływ wieku dojrzewania na reakcję na leki we wszystkich tych zadaniach jest krytycznym obszarem dla przyszłych badań, ponieważ sam etap rozwoju może być znaczącą podatnością w tej dziedzinie.

Rola farmakokinetyki w pomiarach behawioralnych

Kilka właściwości farmakokinetycznych narkotyków może przyczynić się do rozwoju uzależnienia. Wskaźniki pojawienia się i klirensu leku w mózgu (i na jego celach molekularnych), szczytowe stężenie i czas trwania ekspozycji mogą wpływać na uzależniające działanie leków (Sellers i in. 1989; de Wit i in. 1992; Gossop i in. 1992). Euforogenne działanie leków zwiększa się dzięki szybkiej akumulacji w mózgu (de Wit i in. 1992; Abreu i in. 2001; Nelson i in. 2006). Chociaż mniej zbadano, te zmienne farmakokinetyczne mogą podobnie wpływać na niepożądane, wzmacniające i poznawcze efekty leków nadużywanych. Szybkość dostarczania leku zależy od samego leku, formulacji i wybranej drogi podawania. Badania porównujące farmakokinetykę dorosłych i młodzieży zwykłych leków nadużywanych są rzadkie i nie są jeszcze wyczerpujące pod względem dawki, drogi podawania i czasu. Najbardziej pouczające badania zbadały równolegle efekty behawioralne i farmakokinetykę i ogólnie wykazały, że różnice wieku w zachowaniu nie są związane z różnymi poziomami leku.

Nikotyna i jego metabolit, kotynina, który może być również biologicznie aktywny (Terry i in. 2005), są szybciej metabolizowane u nastolatków niż u dorosłych szczurów (Slotkin 2002). Jednak w dwóch badaniach, w których dostosowano dawkowanie nikotyny w celu uzyskania porównywalnych poziomów w osoczu, młodzież nadal wykazywała zmniejszone objawy odstawienia (O'Dell i in. 2006, b). etanol wydaje się wchodzić do mózgu i krwi z podobną częstością i zasięgiem u młodzieży i dorosłych (w zakresie 5 – 30 min; Varlinskaya i Spear 2006) ale jest usuwany szybciej od nastolatków niż od dorosłych gryzoni, w zakresie 2 – 18 h (Doremus i in. 2003). Różnic w sedacji nie można jednak przypisać różnicy w klirensie. Little i in. (1996) wykazali, że dorastające szczury tracą odruch prostujący przez krótszy czas niż dorośli, ale po przebudzeniu mają wyższy poziom alkoholu we krwi. Podobnie różnice wieku w uczuleniu na ruch lokalny na etanol są niezależne od poziomu alkoholu we krwi (Stevenson i in. 2008). Metamfetamina stymuluje aktywność lokomotoryczną w mniejszym stopniu u młodzieży niż dorosłych myszy pomimo osiągnięcia porównywalnego stężenia w mózgu (Zombeck i in. 2009). Dla kokaina, jedna grupa zaobserwowała, że ​​nastolatki mają niższy poziom we krwi i mózgu po 15 min po wstrzyknięciu niż dorośli (McCarthy i in. 2004). Natomiast inna grupa wykazała wyższe poziomy w 5 min (Zombeck i in. 2009) pomimo obserwowanej zmniejszonej stymulacji lokomotorycznej. Nasza grupa mierzyła równoważne poziomy w tkance mózgowej i niższe poziomy we krwi u młodzieży w porównaniu z dorosłymi, mimo że obserwowaliśmy zwiększone odpowiedzi ruchowe u dorastających szczurów (Caster i in. 2005). Podsumowując, istnieją doniesienia o różnych profilach farmakokinetycznych u gryzoni młodocianych i dorosłych, ale nie uwzględniają różnic behawioralnych związanych z wiekiem.

Względy neurobiologiczne

Badania behawioralne podsumowane powyżej wskazują na wniosek, że młodzież może tolerować wyższe i częstsze ekspozycje na leki, ale nie ma jeszcze wystarczających danych, aby wykazać, czy są bardziej narażone na rozwój kompulsywnych wzorców zażywania narkotyków i zachowania uzależniającego. Dodatkowe badania z bardziej kompleksowymi modelami uzależnienia od narkotyków są konieczne, aby potwierdzić lub obalić tę spekulację. Ponadto zrozumienie molekularnych i neurofizjologicznych podstaw uzależnienia od narkotyków ma kluczowe znaczenie dla ustalenia, czy proces ten zachodzi szybciej lub intensywniej u młodzieży. Duża część badań ma na celu poznanie fizjologicznych podstaw uzależnienia od narkotyków. Ustalenia te zostały gruntownie przeanalizowane w innym miejscu (Robinson i Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald i Nestler 1995; Nestler i in. 1996; Volkow i Fowler 2000; Koob i Le Moal 2001; Hyman i Malenka 2001; Shalev i in. 2002; Winder i in. 2002; Goldstein i Volkow 2002; Kalivas i Volkow 2005; Yuferov i in. 2005; Grueter i in. 2007; Kalivas i O'Brien 2008). Stanowią ramy dla oceny mechanizmów molekularnych i neurofizjologicznych, które mogą pośredniczyć w podatności na nadużywanie substancji przez młodzież.

W kilku badaniach sprawdzono, czy istnieją różnice molekularne i fizjologiczne między nastolatkami a dorosłymi, które mogą stanowić podstawę różnicowej podatności na uzależnienie od narkotyków (patrz (Schepis i in. 2008) do wglądu). Ogólnie rzecz biorąc, badania molekularne i fizjologiczne ujawniły mechanizmy, które mogą być związane z różnicami wieku w wrażliwości na nagrodę za lek, ale nie istnieją jeszcze dowody dotyczące zdarzeń neuroplastycznych związanych z przejściem na kompulsywne zażywanie narkotyków. Początkowe nagradzające efekty nadużywania leków zależą od sygnalizacji dopaminergicznej. Młodzieży szybko dojrzewają dopaminergiczne neurocircuitry w obszarach związanych z nagrodą za leki, pod względem funkcji presynaptycznej i postsynaptycznej, takich jak transporter dopaminy i ekspresja receptora (Seeman i in. 1987; Palacios i in. 1988; Teicher i in. 1995; Tarazi i in. 1998a, b, 1999; Meng i in. 1999; Montague i in. 1999; Andersen i in. 2002; Andersen 2003, 2005) i zawartość dopaminy w tkance mózgowej (Andersen 2003, 2005). Badania te wykazały, że unerwienie przodomózgowia utrzymuje się przez okres dojrzewania, przy czym poziomy końcowych markerów, takich jak zawartość dopaminy, transportery i enzymy syntetyczne osiągają szczyt w późnym okresie dojrzewania. Liczba receptorów postsynaptycznych osiąga szczyt, a następnie spada do poziomów dorosłych, gdy unerwienie staje się całkowite. Większość badań pokazuje, że podstawowe poziomy dopaminy synaptycznej są niższe w tej fazie rozwoju (Andersen i Gazzara 1993; Badanich i in. 2006; Laviola i in. 2001; ale zobacz Camarini i in. 2008; Cao i in. 2007b; Frantz i in. 2007) co jest zgodne z niekompletnym unerwieniem. Młodzież różni się także od dorosłych pod względem ilości dopaminy uwalnianej w odpowiedzi na amfetaminę i kokainę: procentowa zmiana poziomu dopaminy zewnątrzkomórkowej jest większa u nastolatków niż dorosłych (Laviola i in. 2001; Walker i Kuhn 2008; ale zobacz Badanich i in. 2006; Frantz i in. 2007), a tempo wzrostu może być szybsze u młodzieży (Badanich i in. 2006; Camarini i in. 2008). W tych badaniach jednym z kluczowych wyznaczników wyników eksperymentalnych jest wiek, w którym przeprowadzono eksperyment: układy dopaminowe we wczesnym okresie dojrzewania (dzień 28) bardzo różnią się od tych w późnym okresie dojrzewania (dzień 42) i na początku dorosłości (dzień 60).

Te neurobiologiczne różnice między nastolatkami i dorosłymi często nie są zgodne ze środkami behawioralnymi. Na przykład uczulenie psychostymulujące jest zmniejszone u nastolatków pomimo większego wzrostu dopaminy (Laviola i in. 2001; Frantz i in. 2007), podczas gdy uwarunkowana preferencja miejsca jest większa u nastolatków pomimo porównywalnego wzrostu dopaminy (Badanich i in. 2006). Jedno z badań, w którym zaobserwowano zgodność między uwalnianiem dopaminy a samodzielnym podawaniem dożylnym, nie wykazało różnicy wieku w żadnym z tych pomiarów (Frantz i in. 2007).

Podobne niejednoznaczne wyniki odnotowano również w odniesieniu do molekularnych i fizjologicznych reakcji na długotrwałe przyjmowanie leków. Przedłużona ekspozycja prowadzi do zmniejszenia indukcji wczesnych genów wczesnych (takich jak c-fos), regulacji w górę innych genów i akumulacji długotrwałych białek, takich jak delta Fos B, które utrzymują się przez kilka dni lub tygodni (Kalivas i O'Brien 2008). Zmiany te towarzyszą i mogą pośredniczyć w rearanżacji synaptycznej w obwodach korowych i rozregulowanej sygnalizacji glutaminergicznej, które, jak się uważa, leżą u podstaw patologicznego poszukiwania leków. W kilku badaniach zbadano indukcję c-fos w odpowiedzi na nadużywanie leków u młodzieży w porównaniu z dorosłymi, a wyniki są wysoce zmienne i zależą od badanego regionu mózgu, używanego stymulanta i dawki. Shram i in. zaobserwowano, że po małej dawce (0.4 mg / kg), ale nie w wysokiej dawce (0.8 mg / kg) nikotyna, młodzież wyrażała większe c-fos w przyśrodkowym jądrze półleżącym (Shram i in. 2007a). Podobną specyficzność dawki dla efektów wiekowych odnotowano dla kokainy. Trzy badania wykazały, że dorośli wytwarzają więcej ekspresji c-fos niż młodzież w kilku podregionach prążkowia po dużej dawce (30 – 40 mg / kg) kokaina (Kosofsky i in. 1995; Cao i in. 2007b; Caster i Kuhn 2009). Przeciwnie, młodzież ma większą odpowiedź w całym prążkowiu grzbietowym i środkowej skorupie jądra półleżącego w odpowiedzi na kokainę w niższej dawce (10 mg / kg; Caster i Kuhn 2009). Jednak w wielu regionach mózgu indukcja fos jest podobna między dwoma wiekami (dla nikotyna ciało migdałowate, locus coeruleus, przegroda boczna, górny mostek (Cao i in. 2007a; Shram i in. 2007a) i dla kokaina jądro łóżka z zarodników terminalnych (Cao i in. 2007b), kora i móżdżek (Kosofsky i in. 1995)). Stabilny produkt białkowy genu fos, delta Fos B, jest również regulowany w sposób specyficzny dla leku i regionu. Po zabiegu nikotyna, jedna grupa zgłosiła brak efektu wieku (Soderstrom i in. 2007). Po kokaina or amfetamina, młodzież wyraża więcej delta Fos B w jądrze półleżącym i skorupie ogoniastej (Ehrlich i in. 2002). Ogólnie rzecz biorąc, obecne badania są niejednoznaczne co do tego, czy zmiany molekularne uważane za ważne dla przejścia na kompulsywne zażywanie narkotyków są przesadzone u młodzieży.

Długoterminowe skutki behawioralne powtarzanego przyjmowania leków są prawdopodobnie zależne od zmienionej skuteczności synaptycznej spowodowanej mechanizmami strukturalnymi i biochemicznymi. Dendrytyczne altany w jądrze półleżącym i korze przedczołowej ulegają zmianie po długim okresie kokaina i amfetamina ekspozycja (Robinson i Kolb 2004), ale te zmiany nie zostały jeszcze porównane u młodzieży i dorosłych. Po wystawieniu na działanie nikotyna, długość dendrytyczna jest różnie dotknięta u młodzieży i dorosłych szczurów w korze prelimbicznej (Bergstrom i in. 2008) i jądro półleżące (McDonald i in. 2007). Znaczenie funkcjonalne tych różnic pozostaje do wyjaśnienia.

Odpowiedzi elektrofizjologiczne mogą być również zmienione przez leki nadużywające. Na przykład badania na dorosłych gryzoniach wykazały, że powtarzające się samodzielne podawanie lub eksperymentalne podawanie kokaina zmniejsza siłę synaptyczną glutaminergiczną w jądrze półleżącym (Thomas i in. 2001; Schramm-Sapyta i in. 2005) i redukuje długotrwałą depresję w jądrze łóżka stria terminalis (Grueter i in. 2006). Te zmiany równoległe zmieniły poziomy ekspresji α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izo-xazolo-propionian i Nreceptory kwasu metylo-D-asparaginowego (Lu i in. 1997, 1999; Lu i Wolf 1999). Dorastające szczury są na ogół bardziej podatne na plastyczność jądra półleżącego (Schramm i in. 2002) oraz w wielu innych regionach mózgu (Kirkwood i in. 1995; Izumi i Zorumski 1995; Crair i Malenka 1995; Liao i Malinow 1996; Partridge i in. 2000) w odpowiedzi na stymulację elektryczną, a zatem może być bardziej podatny na działanie kokainy. Odpowiedź elektrofizjologiczna tego obwodu na leki nadużywające stanowi potencjalny mechanizm zwiększania podatności młodzieży na SUD, ale nie została bezpośrednio porównana u zwierząt dorosłych i dorosłych. Wiele innych potencjalnych mechanizmów pozostaje niezbadanych u młodzieży w porównaniu z dorosłymi w tym czasie, takich jak ekspresja receptora glutaminianu (Lu i in. 1999; Lu i Wolf 1999) i przebudowa chromatyny (Kumar i in. 2005). Jeśli badania behawioralne jednoznacznie ujawnią, że początek wieku młodzieńczego jest przyczynowy w progresji do kompulsywnego poszukiwania narkotyków, to należy zbadać te mechanizmy.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na łączeniu badań molekularnych i fizjologicznych z odpowiednimi modelami behawioralnymi w celu określenia, które zmiany molekularne są najbardziej istotne dla uzależnienia od narkotyków i pytanie, czy obecnie zidentyfikowane różnice między młodzieżą a dorosłymi mogą powodować różnice w zachowaniach związanych z SUD.

Podsumowanie

W tym przeglądzie zajęliśmy się pytaniem, czy młodzież jest bardziej podatna na uzależnienie od narkotyków niż dorośli, podsumowując wyniki badań na zwierzętach. Badania te sugerują cztery wnioski:

  1. Równowaga między nagradzaniem a awersyjnymi skutkami nadużywania narkotyków jest przechylana w kierunku nagrody u nastolatków, jak pokazano w preferencjach miejsca, niechęci do miejsc i badaniach niechęci do smaku. Może to zwiększyć spożycie narkotyków przez młodzież.
  2. Młodzież jest konsekwentnie mniej wrażliwa na efekty odstawienia. Mogłoby to zarówno promować stosowanie narkotyków na wczesnym etapie, jak i chronić przed rozwojem kompulsywnego poszukiwania narkotyków po długotrwałym stosowaniu.
  3. Młodzież nie jest konsekwentnie bardziej wrażliwa na wzmacniające lub lokomotoryczne działanie narkotyków, jak wykazano w badaniach nad samopodawaniem i uczulaniem.
  4. Młodzież przechodzi zmiany w strukturze i funkcji neuronów w obszarach mózgu związanych z tworzeniem nagród i nawyków, co może wpływać na podatność na uzależnienie od narkotyków, chociaż obecnie brakuje badań wykazujących związek przyczynowy.

Badania te sugerują, że młodzież doświadcza innej „równowagi” nagradzających i awersyjnych efektów narkotyków. Ta równowaga może stanowić potencjalną podatność na zwiększone eksperymenty. Jednak brakuje jednego krytycznego elementu w naszej ocenie ryzyka narażenia młodzieży na SUD. Niewiele jest danych na temat progresji do kompulsywnego poszukiwania narkotyków, cechy charakterystycznej uzależnienia od narkotyków. Konieczne jest pełniejsze zbadanie zwierzęcych modeli postępu w uzależnieniu od narkotyków, aby odpowiedzieć na pytanie, czy młodzież rozwija kompulsywne stosowanie częściej lub szybciej niż dorośli i czy młodzież jest mniej lub bardziej odporna na wyginięcie i przywrócenie zażywania narkotyków. Po drugie, uzasadnione są dalsze badania wpływu ekspozycji młodzieży na funkcje poznawcze, w szczególności związane z kontrolą wykonawczą. Po trzecie, badania zmian molekularnych w odpowiedzi na nadużywanie leków przez młodzież w porównaniu z dorosłymi są niepełne i niejednoznaczne. W miarę jak zwierzęce modele progresji do uzależnienia stają się lepiej rozumiane i rozwijane, molekularne zmiany leżące u podstaw tego przejścia mogą być badane głębiej i można określić funkcjonalne implikacje tych efektów.

Wreszcie, kluczowym kierunkiem dla przyszłych badań jest przecięcie różnic związanych z wiekiem i różnic indywidualnych. Badania na ludziach (Dawes i in. 2000) i niektóre badania na zwierzętach (Barr i in. 2004; Perry i in. 2007) sugerują, że genetyka, środowisko i psychopatologia przyczyniają się do wczesnego zażywania narkotyków i rozwoju uzależnienia. Lepsze zrozumienie tego związku w dużym stopniu przyniesie korzyści profilaktyce i wysiłkom terapeutycznym: kiedy będziemy mogli ustalić, kto najprawdopodobniej uzależni się i dlaczego, wtedy możemy skutecznie zapobiegać i leczyć problemy z narkotykami u tych osób, niezależnie od tego, kiedy rozpoczną zażywanie narkotyków.

Informacje o dostawcy

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke University, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke University, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, USA.

Referencje

  • Aberg M, Wade D, Wall E, Izenwasser S. Wpływ MDMA (ecstasy) na aktywność i preferencje miejsca uwarunkowane kokainą u dorosłych i młodzieży szczurów. Neurotoksykol Teratol. 2007;29: 37-46. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Abraham HD, Fava M. Kolejność nadużywania substancji psychoaktywnych i depresji w próbce pacjentów ambulatoryjnych z depresją. Compr Psychiatry. 1999;40: 44-50. [PubMed]
  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Wpływ szybkości wstrzyknięcia dożylnego na reakcje na kokainę i hydro-morfon u ludzi. Psychofarmakologia (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Acheson SK, Stein RM, Swartzwelder HS. Upośledzenie pamięci semantycznej i figuralnej przez ostry etanol: efekty zależne od wieku. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1437-1442. [PubMed]
  • Acheson SK, Richardson R, Swartzwelder HS. Zmiany rozwojowe w podatności na napady padaczkowe podczas wycofywania etanolu. Alkohol. 1999;18: 23-26. [PubMed]
  • Acheson SK, Ross EL, Swartzwelder HS. Wpływ etanolu na pamięć przestrzenną u szczurów niezależny od wieku i zależny od dawki. Alkohol. 2001;23: 167-175. [PubMed]
  • Adriani W, Laviola G. Podwyższony poziom impulsywności i zmniejszone warunkowanie miejsca d-amfetamina: dwie cechy behawioralne okresu dojrzewania u myszy. Behav Neurosci. 2003;117: 695-703. [PubMed]
  • Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Podwyższone poszukiwania nowości i osobliwe duczulenie na amfetaminę u myszy periadolowych w porównaniu z dorosłymi myszami. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
  • Adriani W, Deroche-Gamonet V, Le Moal M, Laviola G, Piazza PV. Wcześniejsze narażenie w okresie dojrzewania lub po nim inaczej wpływa na właściwości nagradzające nikotynę u dorosłych szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2006;184: 382-390. [PubMed]
  • Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Deficyty poznawcze przewidują niską retencję leczenia u pacjentów uzależnionych od kokainy. Drug Alcohol Depend. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Aizenstein ML, Segal DS, Kuczenski R. Powtarzana amfetamina i fencamfamina: uczulenie i wzajemne uczulenie krzyżowe. Neuropsychopharmacology. 1990;3: 283-290. [PubMed]
  • Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny dotyczący zaburzeń psychicznych (DSM-IV) Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; Philadelphia: 1994.
  • Andersen SL. Trajektorie rozwoju mózgu: punkt wrażliwości lub szansa? Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 3-18. [PubMed]
  • Andersen SL. Stymulanty i rozwijający się mózg. Trends Pharmacol Sci. 2005;26: 237-243. [PubMed]
  • Andersen SL, Gazzara RA. Ontogeneza wywołanych apomorfiną zmian w uwalnianiu dopaminy w prążkowiu: wpływ na spontaniczne uwalnianie. J Neurochem. 1993;61: 2247-2255. [PubMed]
  • Andersen SL, Teicher MH. Różnice płciowe w receptorach dopaminy i ich znaczenie dla ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 137-141. [PubMed]
  • Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Zmiany dojrzewania hormonów gonadalnych w okresie dojrzewania nie leżą u podstaw nadprodukcji receptora dopaminy u młodzieży. Psychoneuroendocrinology. 2002;27: 683-691. [PubMed]
  • Arizzi MN, Correa M, Betz AJ, Wisniecki A, Salamone JD. Behawioralne skutki dokomorowych iniekcji małych dawek etanolu, aldehydu octowego i octanu u szczurów: badania schematów operantowych o niskiej i wysokiej częstości. Behav Brain Res. 2003;147: 203-210. [PubMed]
  • Babbini M, Davis WM. Relacje czas-dawka dla działania morfiny na aktywność lokomotoryczną po ostrym lub powtarzanym leczeniu. Br J Pharmacol. 1972;46: 213-224. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Młodzież różni się od dorosłych preferencją miejsca uzależnioną od kokainy i dopaminą indukowaną kokainą w jądrze półleżącym. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
  • Balda MA, Anderson KL, Itzhak Y. Młodzież i reakcja dorosłych na wartość motywacyjną nagrody kokainowej u myszy: rola genu neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS). Neuropharmacology. 2006;51: 341-349. [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Uwarunkowana preferencja miejsca: co dodaje do naszego przedklinicznego rozumienia nagrody za leki? Psychofarmakologia (Berl) 2000;153: 31-43. [PubMed]
  • Bardo MT, Cain ME, Bylica KE. Wpływ amfetaminy na hamowanie odpowiedzi u szczurów wykazujących wysoką lub niską odpowiedź na nowość. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 98-104. [PubMed]
  • Barr CS, Schwandt ML, Newman TK, Higley JD. Wykorzystanie dorastających naczelnych nieludzkich do modelowania spożycia alkoholu przez człowieka: zmienne neurobiologiczne, genetyczne i psychologiczne. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 221-233. [PubMed]
  • Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Codzienne wzorce picia alkoholu etylowego u szczurów okołoporodowych i dorosłych preferujących alkohol (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 35-46. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Zależny od wieku wpływ nikotyny na aktywność lokomotoryczną i warunkowe preferencje miejsca u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2004;174: 389-395. [PubMed]
  • Belluzzi JD, Wang R, Leslie FM. Aldehyd octowy zwiększa nabywanie nikotynowego samopodawania u dorastających szczurów. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 705-712. [PubMed]
  • Bergstrom HC, McDonald CG, francuski HT, Smith RF. Ciągłe podawanie nikotyny powoduje selektywne, zależne od wieku zmiany strukturalne neuronów piramidowych z kory prelimbicznej. Synapse. 2008;62: 31-39. [PubMed]
  • Beveridge TJ, Gill KE, Hanlon CA, Porrino LJ. Przejrzeć. Równoległe badania zaburzeń neuronalnych i poznawczych związanych z kokainą u ludzi i małp. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3257-3266. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bolanos CA, Glatt SJ, Jackson D. Wrażliwość na leki dopamiergiczne u szczurów periadolescentnych: analiza behawioralna i neurochemiczna. Brain Res Dev Brain Res. 1998;111: 25-33.
  • Brenhouse HC, Andersen SL. Opóźnione wymieranie i silniejsze przywrócenie preferencji miejsca uzależnionego od kokainy u dorastających szczurów w porównaniu z dorosłymi. Behav Neurosci. 2008;122: 460-465. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Sonntag KC, Andersen SL. Przejściowa ekspresja receptora dopaminy D1 na neuronach projekcji kory przedczołowej: związek ze zwiększoną istotnością motywacyjną sygnałów leku w okresie dojrzewania. J Neurosci. 2008;28: 2375-2382. [PubMed]
  • Brielmaier JM, McDonald CG, Smith RF. Natychmiastowe i długotrwałe efekty behawioralne pojedynczego wstrzyknięcia nikotyny u dorastających i dorosłych szczurów. Neurotoksykol Teratol. 2007;29: 74-80. [PubMed]
  • Brązowy TL, Flory K, Lynam DR, Leukefeld C, Clayton RR. Porównanie trajektorii rozwojowych używania marihuany przez młodzież afroamerykańską i kaukaską: wzorce, czynniki poprzedzające i konsekwencje. Exp Clin Psychopharmacol. 2004;12: 47-56. [PubMed]
  • Brunell SC, Spear LP. Wpływ stresu na dobrowolne przyjmowanie słodzonego roztworu etanolu u szczurów dorastających i dorosłych trzymających parę. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1641-1653. [PubMed]
  • Burke JD, Jr, Burke KC, Rae DS. Zwiększony odsetek nadużywania leków i uzależnienia po wystąpieniu zaburzeń nastroju lub lęku w okresie dojrzewania. Hosp Community Psychiatry. 1994;45: 451-455. [PubMed]
  • Buxbaum DM, Yarbrough GG, Carter ME. Aminy biogenne i efekty narkotyczne. I. Modyfikacja znieczulenia indukowanego morfiną i aktywności motorycznej po zmianie poziomów aminowych w mózgu. J Pharmacol Exp Ther. 1973;185: 317-327. [PubMed]
  • Camarini R, Griffin WC, 3rd, Yanke AB, Rosalina dos Santos B, Olive MF. Wpływ ekspozycji młodzieży na kokainę na aktywność lokomotoryczną i pozakomórkowe poziomy dopaminy i glutaminianu w jądrze półleżącym myszy DBA / 2J. Brain Res. 2008;1193: 34-42. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Kondycjonowanie miejsca wywołane kokainą i morfiną u młodzieży i dorosłych szczurów. Physiol Behav. 2000;68: 487-493. [PubMed]
  • Cao J, Belluzzi JD, Loughlin SE, Keyler DE, Pentel PR, Leslie FM. Aldehyd octowy, główny składnik dymu tytoniowego, wzmacnia reakcje behawioralne, hormonalne i neuronalne na nikotynę u dorastających i dorosłych szczurów. Neuropsychopharmacology. 2007a;32: 2025-2035. [PubMed]
  • Cao J, Lotfipour S, Loughlin SE, Leslie FM. Dojrzewanie młodzieńcze mechanizmów nerwowych wrażliwych na kokainę. Neuropsychopharmacology. 2007b;32: 2279-2289. [PubMed]
  • Carr GD, Fibiger HC, Phillips AC. Uwarunkowana preferencja miejsca jako miara nagrody za lek. W: Liebman JM, Cooper SJ, redaktorzy. Neuropharmakologiczne podstawy nagrody. Clarendon; Oxford: 1989. str. 264 – 319.
  • Caster JM, Kuhn CM. Dojrzewanie skoordynowanej natychmiastowej ekspresji genów przez kokainę w okresie dojrzewania. Neuronauka. 2009;160: 13-31. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Zwiększona reakcja behawioralna na powtarzaną dawkę kokainy u dorastających szczurów. Psycho-farmakologia (Berl) 2005;183: 218-225.
  • Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Pojedyncza wysoka dawka kokainy powoduje różnicowanie uczulenia na określone zachowania w okresie dojrzewania. Psychofarmakologia (Berl) 2007;193: 247-260. [PubMed]
  • Cha YM, White AM, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Różnicowy wpływ delta9-THC na uczenie się u młodzieży i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2006;83: 448-455. [PubMed]
  • Cha YM, Jones KH, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Różnice płci w działaniu delta9-tetrahydrokannabinolu na uczenie się przestrzenne u młodzieży i dorosłych szczurów. Behav Pharmacol. 2007;18: 563-569. [PubMed]
  • Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Rozwojowe neurocircuitry motywacji w okresie dojrzewania: krytyczny okres uzależnienia od uzależnienia. Am J Psychiatry. 2003;160: 1041-1052. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB. Naturalna historia zażywania narkotyków od okresu dojrzewania do połowy lat trzydziestych w próbie ogólnej populacji. Czy J Zdrowie publiczne. 1995;85: 41-47. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Chen K, Kandel DB, Davies M. Relacje między częstotliwością i ilością używania marihuany a zależnością pośrednią w ubiegłym roku wśród młodzieży i dorosłych w Stanach Zjednoczonych. Drug Alcohol Depend. 1997;46: 53-67. [PubMed]
  • Chen H, Matta SG, Sharp BM. Nabycie nikotynowego samopodawania u dorastających szczurów z przedłużonym dostępem do leku. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 700-709. [PubMed]
  • Cheng RK, MacDonald CJ, Meck WH. Różnicowy wpływ kokainy i ketaminy na oszacowanie czasu: implikacje dla modeli neurobiologicznych w interwałach czasowych. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 114-122. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. Kokaina w odmienny sposób zmienia zachowanie i neurochemię u szczurów periadolescentnych i dorosłych. Brain Res Dev Brain Res. 2002;138: 27-34.
  • Collins SL, Izenwasser S. Przewlekła nikotyna w różny sposób zmienia indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną u młodzieży i dorosłych samców i samic szczurów. Neuropharmacology. 2004;46: 349-362. [PubMed]
  • Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Leczenie nikotyną powoduje uporczywy wzrost aktywności lokomotorycznej stymulowanej amfetaminą u samców szczurów w wieku periadolescencji, ale nie u samic lub dorosłych samców. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153: 175-187.
  • Compton WM, 3rd, Cottler LB, Phelps DL, Ben Abdallah A, Spitznagel EL. Zaburzenia psychiczne wśród osób uzależnionych od narkotyków: czy są pierwotne czy wtórne? Jestem J Addict. 2000;9: 126-134. [PubMed]
  • Costello EJ, Mustillo S, Erkanli A, Keeler G, Angold A. Rozpowszechnienie i rozwój zaburzeń psychicznych w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 837-844. [PubMed]
  • Counterte DS, Spijker S, Van de Burgwal LH, Hogenboom F, Schoffelmeer AN, De Vries TJ, Smit AB, Pattij T. Długotrwałe deficyty poznawcze wynikające z narażenia młodzieży na nikotynę u szczurów. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 299-306. [PubMed]
  • Crair MC, Malenka RC. Krytyczny okres długotrwałego wzmocnienia w synapsach wzgórzowo-korowych. Natura. 1995;375: 325-328. [PubMed]
  • Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Różnicowe zachowanie behawioralne i neuroendokrynne powtarzanej nikotyny u dorastających i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 411-417. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Kiełkowanie amyloidowo-korowe trwa do wczesnej dorosłości: implikacje dla rozwoju normalnej i nieprawidłowej funkcji w okresie dojrzewania. J Comp Neurol. 2002;453: 116-130. [PubMed]
  • Cunningham MG, Bhattacharyya S, Benes FM. Zwiększenie interakcji aferentnych migdałka z interneuronami GABAergicznymi między narodzinami a dorosłością. Cereb Cortex. 2008;18: 1529-1535. [PubMed]
  • Dawes MA, Antelman SM, Vanyukov MM, Giancola P, Tarter RE, Susman EJ, Mezzich A, Clark DB. Źródła rozwojowe zmienności odpowiedzialności za zaburzenia używania substancji przez młodzież. Drug Alcohol Depend. 2000;61: 3-14. [PubMed]
  • de Wit H, Stewart J. Przywrócenie wzmożonej kokainy odpowiedzi u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 1981;75: 134-143. [PubMed]
  • de Wit H, Bodker B, Ambre J. Wskaźnik wzrostu poziomu leku w osoczu wpływa na subiektywną odpowiedź u ludzi. Psychofarmakologia (Berl) 1992;107: 352-358. [PubMed]
  • Depoortere RY, Li DH, Lane JD, Emmett-Oglesby MW. Parametry samopodawania kokainy u szczurów w schemacie progresywnego stosunku. Pharmacol Biochem Behav. 1993;45: 539-548. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • DeWit DJ, Hance J, Offord DR, Ogborne A. Wpływ wczesnego i częstego używania marihuany na ryzyko odstraszania i progresji do szkód związanych z marihuaną. Poprzednia Med. 2000;31: 455-464. [PubMed]
  • Deykin EY, Levy JC, Wells V. Depresja młodzieży, nadużywanie alkoholu i narkotyków. Czy J Zdrowie publiczne. 1987;77: 178-182. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Di Chiara G. Rola dopaminy w narkomanii widziana z perspektywy jej roli w motywacji. Drug Alcohol Depend. 1995;38: 95-137. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Działanie anksjogenne podczas odstawienia ostrego etanolu u dorastających i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75: 411-418. [PubMed]
  • Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Czynniki wpływające na podwyższone spożycie etanolu u młodzieży w porównaniu z dorosłymi szczurami. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1796-1808. [PubMed]
  • Earleywine M. Hangover łagodzi związek między osobowością a problemami z piciem. Addict Behav. 1993a;18: 291-297. [PubMed]
  • Earleywine M. Ryzyko osobowości dla alkoholików z objawami kaca. Addict Behav. 1993b;18: 415-420. [PubMed]
  • Egerton A, Brett RR, Pratt JA. Ostre deficyty wywoływane przez odwracalne uczenie się delta9-tetrahydrokanabinolu: neuronalne korelaty sztywności afektywnej. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1895-1905. [PubMed]
  • Egerton A, Allison C, Brett RR, Pratt JA. Kanabinoidy i funkcja kory przedczołowej: spostrzeżenia z badań przedklinicznych. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 680-695. [PubMed]
  • Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Myszy periadolescentowe wykazują zwiększoną regulację DeltaFosB w odpowiedzi na kokainę i amfetaminę. J Neurosci. 2002;22: 9155-9159. [PubMed]
  • Elliott BM, Faraday MM, Phillips JM, Grunberg NE. Wpływ nikotyny na podwyższony poziom labiryntu i aktywność lokomotoryczna u męskich i żeńskich nastolatków i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 21-28. [PubMed]
  • Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, McClure EB, Monk CS, Leibenluft E, Blair J, Pine DS. Amygdala i jądro półleżące w odpowiedziach na otrzymanie i pominięcie przyrostów u dorosłych i młodzieży. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
  • Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadyczny model neurobiologii zachowań motywowanych w okresie dojrzewania. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Eshel N, Nelson EE, Blair RJ, Pine DS, Ernst M. Podłoża neuronowe z wyboru do wyboru u dorosłych i młodzieży: rozwój kory przedczołowej przedniej i obręczy obręczy przedniej. Neuropsychologia. 2007;45: 1270-1279. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Evenden JL. Odmiany impulsywności. Psychofarmakologia (Berl) 1999;146: 348-361. [PubMed]
  • Evenden J, Ko T. Psychofarmakologia zachowań impulsywnych u szczurów VIII: wpływ amfetaminy, metylofenidatu i innych leków na reakcję utrzymywaną przez stały harmonogram unikania kolejnych numerów. Psychofarmakologia (Berl) 2005;180: 294-305. [PubMed]
  • Faraday MM, Elliott BM, Phillips JM, Grunberg NE. Dorastające i dorosłe samce szczurów różnią się wrażliwością na działanie nikotyny. Pharmacol Biochem Behav. 2003;74: 917-931. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Nestler EJ. Molekularne i komórkowe adaptacje w szlakach przekazywania sygnału po ekspozycji na etanol. Clin Neurosci. 1995;3: 165-173. [PubMed]
  • Franken IH, Hendriks VM. Wczesne stosowanie nielegalnej substancji wiąże się z większą współwystępowaniem osi II, a nie ze współwystępowaniem osi I. Drug Alcohol Depend. 2000;59: 305-308. [PubMed]
  • Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Reakcje behawioralne i neurochemiczne na kokainę u szczurów periadolescentnych i dorosłych. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 625-637. [PubMed]
  • Fullgrabe MW, Vengeliene V, Spanagel R. Wpływ wieku na początek picia na efekt ubóstwa alkoholowego i wywołane stresem picie u samic szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 320-326. [PubMed]
  • Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Rola powtarzanej ekspozycji na morfinę przy określaniu jej właściwości afektywnych: badania nad kondycją i smakiem szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 1991;103: 183-186. [PubMed]
  • Gelbard HA, Teicher MH, Faedda G, Baldessarini RJ. Poporodowy rozwój miejsc receptora dopaminy D1 i D2 w prążkowiu szczura. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49: 123-130.
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe zaburzenia pamięci operacyjnej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowe dowody na udział kory czołowej. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gossop M, Griffiths P, Powis B, Strang J. Ciężkość zależności i droga podawania heroiny, kokainy i amfetamin. Br J Addict. 1992;87: 1527-1536. [PubMed]
  • Grueter BA, Gosnell HB, Olsen CM, Schramm-Sapyta NL, Nekrasova T, Landreth GE, Winder DG. Długotrwała depresja metabolotropowego receptora glutaminianu 1 zależnego od sygnału pozakomórkowego indukowana przez 5 długotrwała depresja w jądrze złoża terminalnego jest zaburzona przez podawanie kokainy. J Neurosci. 2006;26: 3210-3219. [PubMed]
  • Grueter BA, McElligott ZA, Winder DG. Grupa I mGluR i długotrwała depresja: potencjalne role w uzależnieniu? Mol Neurobiol. 2007;36: 232-244. [PubMed]
  • Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Wzmocnienia z pierwszego doświadczenia lekowego mogą przewidzieć późniejsze nawyki narkotykowe i / lub uzależnienie: wyniki przy kawie, papierosach, alkoholu, barbituranach, mniejszych i większych środkach uspokajających, używkach, marihuanie, halucynogenach, heroinie, opiatach i kokaina. Drug Alcohol Depend. 1983;11: 147-165. [PubMed]
  • Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Wpływ szczepu i D-amfetaminy na impulsywność (obniżanie opóźnienia) u wsobnych myszy. Psychofarmakologia (Berl) 2006;188: 144-151. [PubMed]
  • Hill SY, Shen S, Lowers L, Locke J. Czynniki przewidujące początek picia alkoholu u rodzin z wysokim ryzykiem rozwoju alkoholizmu. Biol Psychiatry. 2000;48: 265-275. [PubMed]
  • Hodos W. Wskaźnik progresywny jako miara siły nagrody. Science. 1961;134: 943-944. [PubMed]
  • Hoffmann JP, Su SS. Zaburzenie używania substancji rodzicielskich, zmienne pośredniczące i używanie narkotyków przez młodzież: model nierekurencyjny. Nałóg. 1998;93: 1351-1364. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC. Uzależnienie i mózg: neurobiologia przymusu i jego wytrwałość. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 695-703. [PubMed]
  • Infurna RN, Spear LP. Zmiany rozwojowe w niechęci smakowej wywołanej przez amfetaminę. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 31-35. [PubMed]
  • Izumi Y, Zorumski CF. Zmiany rozwojowe w długotrwałym wzmaganiu aktywności CA1 w skrawkach hipokampa szczura. Synapse. 1995;20: 19-23. [PubMed]
  • Jerome A, Sanberg PR. Wpływ nikotyny na zachowanie lokomotoryczne u nietolerujących szczurów: ocena wieloczynnikowa. Psychofarmakologia (Berl) 1987;93: 397-400. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Transmisja dopaminowa w inicjacji i ekspresji uczuleniowej i stresowej aktywności motorycznej. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-244. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, Widerlov E, Stanley D, Breese G, Prange AJ., Jr Enkephalin działanie na układ mezolimbiczny: zależny od dopaminy i niezależny od dopaminy wzrost aktywności lokomotorycznej. J Pharmacol Exp Ther. 1983;227: 229-237. [PubMed]
  • Kantak KM, Goodrich CM, Uribe V. Wpływ płci, cyklu rujowego i wieku wystąpienia leku na samopodawanie kokainy u szczurów (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 37-47. [PubMed]
  • Kerstetter KA, Kantak KM. Różnicowe działanie samodzielnie podawanej kokainy u dorastających i dorosłych szczurów na uczenie się z nagrodą za bodziec. Psychofarmakologia (Berl) 2007;194: 403-411. [PubMed]
  • Kirkwood A, Lee HK, Bear MF. Współregulacja długoterminowego wzmocnienia i zależnej od doświadczenia plastyczności synaptycznej w korze wzrokowej według wieku i doświadczenia. Natura. 1995;375: 328-331. [PubMed]
  • Knackstedt LA, Kalivas PW. Rozszerzony dostęp do kokainy w zakresie samopodawania zwiększa zaleganie z narkotykami, ale nie zwiększa wrażliwości behawioralnej. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 1103-1109. [PubMed]
  • Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Ontogeneza wzmożonej reakcji behawioralnej na amfetaminę u szczurów leczonych amfetaminą. Psychofarmakologia (Berl) 1990;100: 377-382. [PubMed]
  • Koob GF. Uzależnienie od narkotyków: yin i yang homeostazy hedonicznej. Neuron. 1996;16: 893-896. [PubMed]
  • Koob GF. Substraty neurobiologiczne dla ciemnej strony kompulsywności w uzależnieniu. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Kosofsky BE, Genova LM, Hyman SE. Wiek poporodowy określa specyficzność natychmiastowej wczesnej indukcji genu przez kokainę w rozwijającym się mózgu szczura. J Comp Neurol. 1995;351: 27-40. [PubMed]
  • Kota D, Martin BR, Robinson SE, Damaj MI. Uzależnienie od nikotyny i nagroda różnią się w przypadku dorastających i dorosłych samców myszy. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322: 399-407. [PubMed]
  • Kreek MJ, Nielsen DA, Butelman ER, LaForge KS. Wpływy genetyczne na impulsywność, podejmowanie ryzyka, wrażliwość na stres i podatność na nadużywanie narkotyków i uzależnienia. Nat Neurosci. 2005;8: 1450-1457. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Modernizacja chromatyny jest kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw indukowanej kokainą plastyczności w prążkowiu. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Ziemia C, Włócznia NE. Etanol upośledza pamięć o zwykłej dyskryminacji u dorastających szczurów w dawkach, które nie wpływają na pamięć dorosłych. Neurobiol Dowiedz się Mem. 2004;81: 75-81. [PubMed]
  • Lanier LP, Isaacson RL. Wczesne zmiany rozwojowe w odpowiedzi lokomotorycznej na amfetaminę i ich związek z funkcją hipokampa. Brain Res. 1977;126: 567-575. [PubMed]
  • Laviola G, Wood RD, Kuhn C, Francis R, Spear LP. Uczulenie na kokainę u szczurów periadolescentnych i dorosłych. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 345-357. [PubMed]
  • Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Psychobiologiczne czynniki ryzyka podatności na psychostymulanty u młodzieży i modeli zwierzęcych. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23: 993-1010. [PubMed]
  • Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Striatal uczulenie na dopaminę D-amfetaminy w periadolescencie, ale nie u dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68: 115-124. [PubMed]
  • Le Houezec J, Halliday R, Benowitz NL, Callaway E, Naylor H, Herzig K. Niska dawka nikotyny podskórnej poprawia przetwarzanie informacji u osób niepalących. Psychofarmakologia (Berl) 1994;114: 628-634. [PubMed]
  • Lee EH, Ma YL. Amfetamina zwiększa retencję pamięci i ułatwia uwalnianie norepinefryny z hipokampa u szczurów. Brain Res Bull. 1995;37: 411-416. [PubMed]
  • Lenroot RK, Giedd JN. Rozwój mózgu u dzieci i młodzieży: wnioski z anatomicznego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 718-729. [PubMed]
  • Leslie FM, Loughlin SE, Wang R, Perez L, Lotfipour S, Belluzzia JD. Rozwój odpowiedzi na stymulatory przodomózgowia u młodzieży: spostrzeżenia z badań na zwierzętach. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 148-159. [PubMed]
  • Levin ED. Systemy nikotynowe i funkcje poznawcze. Psychofarmakologia (Berl) 1992;108: 417-431. [PubMed]
  • Levin ED, Simon BB. Zaangażowanie nikotynowej acetylocholiny w funkcje poznawcze u zwierząt. Psychofarmakologia (Berl) 1998;138: 217-230. [PubMed]
  • Levin ED, Rezvani AH, Montoya D, Rose JE, Swartzwelder HS. Samoczynne podawanie nikotyny w wieku młodzieńczym modelowane u samic szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2003;169: 141-149. [PubMed]
  • Levin ED, Lawrence SS, Petro A, Horton K, Rezvani AH, Seidler FJ, Slotkin TA. Samooporne podawanie nikotyny przez młodzież i dorosłych u samców szczurów: koreluje czas trwania działania i różnicujący receptor nikotynowy. Neurotoksykol Teratol. 2007;29: 458-465. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Lewinsohn PM, Rohde P, Brown RA. Poziom obecnego i przeszłego palenia papierosów wśród młodzieży jako predyktory przyszłych zaburzeń używania substancji w młodym wieku dorosłym. Nałóg. 1999;94: 913-921. [PubMed]
  • Liao D, Malinow R. Niedobór indukcji, ale nie ekspresja LTP w skrawkach hipokampa od młodych szczurów. Dowiedz się mem. 1996;3: 138-149. [PubMed]
  • Little PJ, Kuhn CM, Wilson WA, Swartzwelder HS. Różnicowe działanie etanolu u dorastających i dorosłych szczurów. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20: 1346-1351. [PubMed]
  • Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Różnice związane z wiekiem i płcią w działaniu alkoholu i nikotyny u myszy C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8: 419-427. [PubMed]
  • Lu W, Wolf ME. Powtarzane podawanie amfetaminy zmienia ekspresję podjednostki receptora AMPA w jądrze półleżącym szczura i przyśrodkowej korze przedczołowej. Synapse. 1999;32: 119-131. [PubMed]
  • Lu W, Chen H, Xue CJ, Wolf ME. Powtarzane podawanie amfetaminy zmienia ekspresję mRNA dla podjednostek receptora AMPA w jądrze półleżącym szczura i korze przedczołowej. Synapse. 1997;26: 269-280. [PubMed]
  • Lu W, Monteggia LM, Wolf ME. Odstąpienie od powtarzanego podawania amfetaminy zmniejsza ekspresję NMDAR1 w istocie czarnej szczura, jądrze półleżącym i przyśrodkowej korze przedczołowej. Eur J Neurosci. 1999;11: 3167-3177. [PubMed]
  • Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK, Slutske WS, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG. Eskalacja zażywania narkotyków przez osoby zażywające konopie indyjskie o wczesnym początku w porównaniu z grupą kontrolną z bliźniakami. Jama. 2003;289: 427-433. [PubMed]
  • Majchrowicz E. Indukcja fizycznej zależności od etanolu i związane z tym zmiany behawioralne u szczurów. Psychopharmacologia. 1975;43: 245-254. [PubMed]
  • Maldonado AM, Kirstein CL. Indukowana kokainą aktywność lokomotoryczna jest zwiększona przez uprzednie leczenie u młodych, ale nie dorosłych samic szczurów. Physiol Behav. 2005;86: 568-572. [PubMed]
  • Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. Przywrócenie czynnika uwalniającego czynnik stresowy i kortykotropinę oraz reakcje behawioralne związane ze stresem aktywnym są zwiększone po długotrwałym podawaniu kokainy przez szczury. Psychofarmakologia (Berl) 2008;195: 591-603. [PubMed]
  • Markwiese BJ, Acheson SK, Levin ED, Wilson WA, Swartzwelder HS. Różnicowy wpływ etanolu na pamięć u szczurów dorastających i dorosłych. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 416-421. [PubMed]
  • Martinez JL, Jr, Jensen RA, Messing RB, Vasquez BJ, Soumireu-Mourat B, Geddes D, Liang KC, McGaugh JL. Centralne i peryferyjne działania amfetaminy na pamięć. Brain Res. 1980;182: 157-166. [PubMed]
  • McAlonan K, Brown VJ. Orbitalna kora przedczołowa pośredniczy w odwracalnym uczeniu się, a nie w uważnym ustawianiu przesunięcia u szczura. Behav Brain Res. 2003;146: 97-103. [PubMed]
  • McCarthy LE, Mannelli P, Niculescu M, Gingrich K, Unterwald EM, Ehrlich ME. Dystrybucja kokainy u myszy różni się w zależności od wieku i szczepu. Neurotoksykol Teratol. 2004;26: 839-848. [PubMed]
  • McDonald CG, Eppolito AK, Brielmaier JM, Smith LN, Bergstrom HC, Lawhead MR, Smith RF. Dowody na podwyższoną plastyczność strukturalną wywołaną nikotyną w jądrze półleżącym dorastających szczurów. Brain Res. 2007;1151: 211-218. [PubMed]
  • McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Ontogeneza uczulenia behawioralnego u szczura: wpływ bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Psychofarmakologia (Berl) 1994;116: 483-490. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Elkins I. Początki i konsekwencje wieku przy pierwszym piciu. II. Ryzyko rodzinne i odziedziczalność. Alcohol Clin Exp Res. 2001a;25: 1166-1173. [PubMed]
  • McGue M, Iacono WG, Legrand LN, Malone S, Elkins I. Pochodzenie i konsekwencje wieku przy pierwszym piciu. I. Związki z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji, zachowaniem hamującym i psychopatologią oraz amplitudą P3. Alcohol Clin Exp Res. 2001b;25: 1156-1165. [PubMed]
  • Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Zmiany w transporcie dopaminy związane z wiekiem i wiekiem oraz receptory dopaminy D1 i D2 w ludzkich zwojach podstawy mózgu. Brain Res. 1999;843: 136-144. [PubMed]
  • Meyer JM, Neale MC. Związek między wiekiem przy pierwszym zażywaniu narkotyków a odpowiedzialnością za narkotyki wśród nastolatków. Genetyka zachowań. 1992;22: 197-213. [PubMed]
  • Moghaddam B, Homayoun H. Rozbieżna plastyczność sieci kory przedczołowej. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 42-55. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Montague DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Rozwojowa regulacja receptora dopaminy D1 w ludzkim jądrze ogoniastym i skorupie. Neuropsychopharmacology. 1999;21: 641-649. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Wpływ szybkości podawania na subiektywne i fizjologiczne skutki dożylnej kokainy u ludzi. Drug Alcohol Depend. 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Nestler EJ. Neurobiologia molekularna narkomanii. Neuropsychopharmacology. 1994;11: 77-87. [PubMed]
  • Nestler EJ, Berhow MT, Brodkin ES. Molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków: adaptacje w szlakach przekazywania sygnałów. Mol Psychiatry. 1996;1: 190-199. [PubMed]
  • Obernier JA, White AM, Swartzwelder HS, Crews FT. Deficyty poznawcze i uszkodzenie OUN po 4-dniowej ekspozycyjnej ekspozycji na etanol u szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 521-532. [PubMed]
  • O'Dell LE. Ramy psychobiologiczne substratów, które pośredniczą w stosowaniu nikotyny w okresie dojrzewania. Neuropharmacology. 2009;56 (Suppl 1): 263-278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • O'Dell LE, Bruijnzeel AW, Smith RT, Parsons LH, Merves ML, Goldberger BA, Richardson HN, Koob GF, Markou A. Zmniejszone odstawienie nikotyny u dorastających szczurów: implikacje dla podatności na uzależnienie. Psychofarmakologia (Berl) 2006;186: 612-619. [PubMed]
  • O'Dell LE, Chen SA, Smith RT, Specio SE, Balster RL, Paterson NE, Markou A, Zorrilla EP, Koob GF. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania nikotyny prowadzi do uzależnienia: środków okołodobowych, środków wycofywania i zachowania wymierania u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 2007a;320: 180-193.
  • O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Młodzieżowa ekspozycja na nikotynę powoduje mniej afektywnych miar wycofania w stosunku do narażenia dorosłych na nikotynę u samców szczurów. Neurotoksykol Teratol. 2007b;29: 17-22.
  • O'Shea M, Singh ME, McGregor IS, Mallet PE. Przewlekłe narażenie na kannabinoidy powoduje długotrwałe upośledzenie pamięci i zwiększony niepokój u młodzieży, ale nie u dorosłych szczurów. J Psychopharmacol. 2004;18: 502-508. [PubMed]
  • Paine TA, Dringenberg HC, Olmstead MC. Wpływ przewlekłej kokainy na impulsywność: związek z korowymi mechanizmami serotoninowymi. Behav Brain Res. 2003;147: 135-147. [PubMed]
  • Palacios JM, Camps M, Cortes R, Probst A. Mapowanie receptorów dopaminy w ludzkim mózgu. J Neural Transm Suppl. 1988;27: 227-235. [PubMed]
  • Partridge JG, Tang KC, Lovinger DM. Niejednorodność regionalna i poporodowa zależnych od aktywności długoterminowych zmian skuteczności synaptycznej w prążkowiu grzbietowym. J Neurophysiol. 2000;84: 1422-1429. [PubMed]
  • Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Sterydy gonadalne pośredniczą w przeciwnych zmianach w poruszaniu się kokainy w okresie dojrzewania u samców i samic szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89: 314-323. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pattij T, Wiskerke J, Schoffelmeer AN. Modulacja kannabinoidowa funkcji wykonawczych. Eur J Pharmacol. 2008;585: 458-463. [PubMed]
  • Patton GC, McMorris BJ, Toumbourou JW, Hemphill SA, Donath S, Catalano RF. Dojrzewanie i początek używania i nadużywania substancji. Pediatria. 2004;114: e300 – e306. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Perry JL, Anderson MM, Nelson SE, Carroll ME. Nabycie dożylnego podawania kokainy u młodzieży i dorosłych samców szczurów selektywnie hodowanych w celu uzyskania wysokiego i niskiego spożycia sacharyny. Physiol Behav. 2007;91: 126-133. [PubMed]
  • Pert A, Sivit C. Neuroanatomiczne ognisko dla hipermotywności indukowanej morfiną i enkefaliną. Natura. 1977;265: 645-647. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Uwarunkowania miejsca: związane z wiekiem zmiany w nagradzającym i awersyjnym działaniu alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27: 593-599. [PubMed]
  • Popke EJ, Allen SR, Paule MG. Wpływ ostrego etanolu na wskaźniki wydajności poznawczo-behawioralnej u szczurów. Alkohol. 2000;20: 187-192. [PubMed]
  • Prat G, Adan A, Perez-Pamies M, Sanchez-Turet M. Neuro-poznawcze skutki kaca z alkoholem. Addict Behav. 2008;33: 15-23. [PubMed]
  • Prescott CA, Kendler KS. Wiek przy pierwszym wypiciu alkoholu i ryzyko alkoholizmu: skojarzenie bezzwrotne. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 101-107. [PubMed]
  • Provost SC, Woodward R. Wpływ gumy nikotynowej na wielokrotne podawanie testu Stroopa. Psychofarmakologia (Berl) 1991;104: 536-540. [PubMed]
  • Quinn HR, Matsumoto I, Callaghan PD, Long LE, Arnold JC, Gunasekaran N, Thompson MR, Dawson B, Mallet PE, Kashem MA, Matsuda-Matsumoto H, Iwazaki T, McGregor IS. Dorastające szczury uważają, że powtarzające się Delta (9) -THC są mniej awersyjne niż dorosłe szczury, ale wykazują większe resztkowe deficyty poznawcze i zmiany w ekspresji białka hipokampa po ekspozycji. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1113-1126. [PubMed]
  • Rajendran P, Włócznia LP. Wpływ etanolu na pamięć przestrzenną i nieprzestrzenną u dorastających i dorosłych szczurów badano stosując paradygmat apetyczny. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 441-444. [PubMed]
  • Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. Odstawienie opiatów i locus koerulum szczura: korelacje behawioralne, elektrofizjologiczne i biochemiczne. J Neurosci. 1990;10: 2308-2317. [PubMed]
  • Rethy CR, Smith CB, Villarreal JE. Wpływ narkotycznych leków przeciwbólowych na aktywność lokomotoryczną i zawartość katecholamin w mózgu myszy. J Pharmacol Exp Ther. 1971;176: 472-479. [PubMed]
  • Rezvani AH, Levin ED. Dorastające i dorosłe szczury reagują inaczej na nikotynę i alkohol: aktywność motoryczną i temperaturę ciała. Int J Dev Neurosci. 2004;22: 349-354. [PubMed]
  • Ristuccia RC, Włócznia LP. Wrażliwość i tolerancja na autonomiczne działanie etanolu u dorastających i dorosłych szczurów podczas powtarzanych sesji inhalacji par. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1809-1820. [PubMed]
  • Roberts DC, Loh EA, Vickers G. Samo podawanie kokainy według progresywnego schematu proporcji u szczurów: zależność dawka-odpowiedź i wpływ wstępnego leczenia haloperidolem. Psychofarmakologia (Berl) 1989;97: 535-538. [PubMed]
  • Robins LN, Przybeck TR. Wiek początku używania narkotyków jako czynnik w narkotykach i innych zaburzeniach. NIDA Res Monogr. 1985;56: 178-192. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Podstawy neuronalne głodu narkotykowego: teoria nałogowo-uwrażliwiająca na motywację. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Psychologia i neurobiologia uzależnienia: widok motywacyjno-uwrażliwiający. Nałóg. 2000;95(Suppl 2): S91-S117. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Uwrażliwienie motywacyjne i uzależnienie. Nałóg. 2001;96: 103-114. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Przejrzeć. Teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych: niektóre aktualne problemy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3137-3146. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Strukturalna plastyczność związana z narażeniem na przemoc. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Wcześniejsza ekspozycja na kokainę powoduje, że szczury są nadwrażliwe zarówno na opóźnienie, jak i wielkość nagrody. J Neurosci. 2007;27: 245-250. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Russell JM, Newman SC, Bland RC. Epidemiologia zaburzeń psychicznych w Edmonton. Nadużywanie narkotyków i uzależnienie. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;376: 54-62. [PubMed]
  • SAMHSA. Krajowe badanie dotyczące używania narkotyków i zdrowia. SAMHSA; Rockville: 2008.
  • Santucci AC, Capodilupo S, Bernstein J, Gomez-Ramirez M, Milefsky R, Mitchell H. Kokaina u dorastających szczurów powoduje resztkowe zaburzenia pamięci, które są odwracalne z czasem. Neurotoksykol Teratol. 2004;26: 651-661. [PubMed]
  • Schepis TS, Adinoff B, Rao U. Procesy neurobiologiczne w zaburzeniach uzależnienia u młodzieży. Jestem J Addict. 2008;17: 6-23. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Schneider M, Koch M. Przewlekłe dojrzewanie płciowe, ale nie przewlekłe leczenie kannabinoidami u dorosłych, upośledza bramkowanie sensomotoryczne, pamięć rozpoznawczą i działanie w progresywnym stosunku u dorosłych szczurów. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1760-1769. [PubMed]
  • Schochet TL, Kelley AE, Landry CF. Różnicowe skutki behawioralne narażenia na nikotynę u młodzieży i dorosłych szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2004;175: 265-273. [PubMed]
  • Schramm NL, Egli RE, Winder DG. LTP w mysim jądrze półleżącym podlega regulacji rozwojowej. Synapse. 2002;45: 213-219. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Wpływ ekspozycji na periadolescent w porównaniu z kokainą dorosłych na preferencje miejsca uzależnione od kokainy i uczulenie motoryczne u myszy. Psychofarmakologia (Berl) 2004;173: 41-48. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG. Samo-podawanie kokainy zmniejsza reakcje pobudzające w mysim jądrze półleżącym. Neuropsychopharmacology. 2005;31: 1444-1451. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Morris RW, Kuhn CM. Dorastające szczury są chronione przed uwarunkowanymi awersyjnymi właściwościami kokainy i chlorku litu. Pharmacol Biochem Behav. 2006;84: 344-352. [PubMed]
  • Schramm-Sapyta NL, Cha YM, Chaudhry S, Wilson WA, Swartzwelder HS, Kuhn CM. Różnicowe działanie przeciwlękowe, awersyjne i ruchowe THC u szczurów dorastających i dorosłych. Psychofarmakologia (Berl) 2007;191: 867-877. [PubMed]
  • Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Zależne od wieku zmiany w zachowaniu po ostrym podaniu etanolu u nastolatków i makaków rezusów płci męskiej (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 228-237. [PubMed]
  • Seeman P, Bzowej NH, Guan HC, Bergeron C, Becker LE, Reynolds GP, Bird ED, Riederer P, Jellinger K, Watanabe S, et al. Receptory dopaminy ludzkiego mózgu u dzieci i starzejących się dorosłych. Synapse. 1987;1: 399-404. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Mikrodializa in vivo ujawnia zmniejszoną odpowiedź DA wywołaną przez amfetaminę, odpowiadającą uczuleniu behawioralnemu wytwarzanemu przez wielokrotne wstępne leczenie amfetaminą. Brain Res. 1992a;571: 330-337. [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Powtarzane podawanie kokainy wywołuje uczulenie behawioralne i odpowiadające im obniżone zewnątrzkomórkowe odpowiedzi dopaminowe w jądrze ogoniastym i półleżącym. Brain Res. 1992b;577: 351-355. [PubMed]
  • Sprzedawcy EM, Busto U, Kaplan HL. Interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne: implikacje dla testowania odpowiedzialności za nadużycia. NIDA Res Monogr. 1989;92: 287-306. [PubMed]
  • Shaffer HJ, Eber GB. Temporalny postęp objawów uzależnienia od kokainy w US National Comorbidity Survey. Nałóg. 2002;97: 543-554. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model przywracania nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychofarmakologia (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia nawrotu w poszukiwaniu heroiny i kokainy: przegląd. Pharmacol Rev. 2002;54: 1-42. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Periadolescent i dorosłe szczury reagują inaczej w testach mierzących satysfakcjonujące i awersyjne efekty nikotyny. Psychofarmakologia (Berl) 2006;186: 201-208. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Ostra nikotyna w różny sposób zwiększa ekspresję mRNA c-fos w substratach związanych z nagrodami mózgu dorastającego i dorosłego szczura. Neurosci Lett. 2007a;418: 286-291. [PubMed]
  • Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Samo-podawanie nikotyny, reakcja wymierania i przywrócenie u młodych i dorosłych samców szczurów: dowody na biologiczną podatność na uzależnienie od nikotyny w okresie dojrzewania. Neuropsychopharmacology. 2007b;33: 739-748. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Zwiększona odpowiedź na morfinę u myszy poddanych wstępnej obróbce morfiną. J Pharmacol Exp Ther. 1975a;192: 64-67. [PubMed]
  • Shuster L, Webster GW, Yu G. Perinatalne uzależnienie od narkotyków u myszy: uczulenie na stymulację morfiną. Addict Dis. 1975b;2: 277-292. [PubMed]
  • Shuster L, Yu G, Bates A. Uczulenie na stymulację kokainą u myszy. Psychofarmakologia (Berl) 1977;52: 185-190. [PubMed]
  • Shuster L, Hudson J, Anton M, Righi D. Uczulenie myszy na metylofenidat. Psychofarmakologia (Berl) 1982;77: 31-36. [PubMed]
  • Siegmund S, Vengeliene V, Singer MV, Spanagel R. Wpływ wieku na początek picia przy długotrwałym samopodawaniu etanolu z fazami deprywacji i stresu. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1139-1145. [PubMed]
  • Sircar R, Sircar D. Dorastające szczury narażone na powtarzające się leczenie etanolem wykazują utrzymujące się zaburzenia zachowania. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1402-1410. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Roth J, Gilder A. Profile neurobehawioralne podczas ostrej fazy odstawienia etanolu u młodzieży i dorosłych szczurów Sprague-Dawley. Behav Brain Res. 2006;170: 41-51. [PubMed]
  • Slotkin TA. Nikotyna i mózg młodzieży: spostrzeżenia z modelu zwierzęcego. Neurotoksykol Teratol. 2002;24: 369-384. [PubMed]
  • Snyder KJ, Katovic NM, Spear LP. Długowieczność ekspresji uczulenia behawioralnego na kokainę u szczurów przedwczesnych. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60: 909-914. [PubMed]
  • Soderstrom K, Qin W, Williams H, Taylor DA, McMillen BA. Nikotyna zwiększa ekspresję FosB w podzbiorze regionów mózgu związanych z nagrodami i pamięcią, zarówno w okresie około-, jak i po dojrzewaniu. Psychofarmakologia (Berl) 2007;191: 891-897. [PubMed]
  • Soetens E, D'Hooge R, Hueting JE. Amfetamina wzmacnia konsolidację pamięci człowieka. Neurosci Lett. 1993;161: 9-12. [PubMed]
  • Soetens E, Casaer S, D'Hooge R, Hueting JE. Wpływ amfetaminy na długotrwałe zatrzymywanie materiału werbalnego. Psychofarmakologia (Berl) 1995;119: 155-162. [PubMed]
  • Spear LP. Młodzieżowy mózg i związane z wiekiem objawy behawioralne. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
  • Włócznia LP, Brick J. Zachowanie wywołane kokainą u rozwijającego się szczura. Behav Neural Biol. 1979;26: 401-415. [PubMed]
  • Włócznia LP, Horowitz GP, Lipovsky J. Zmieniona reakcja behawioralna na morfinę w okresie wiekowym u szczurów. Behav Brain Res. 1982;4: 279-288. [PubMed]
  • Stevenson RA, Besheer J, Hodge CW. Porównanie uczulenia na lokomotor etanolu u młodzieży i dorosłych myszy DBA / 2J. Psychofarmakologia (Berl) 2008;197: 361-370. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Stinus L, Koob GF, Ling N, Bloom FE, Le Moal M. Aktywacja lokomotoryczna indukowana przez infuzję endorfin do brzusznego obszaru nakrywkowego: dowody na interakcje opiat – dopamina. Proc Natl Acad Sci US A. 1980;77: 2323-2327. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Swartzwelder HS, Richardson RC, Markwiese-Foerch B, Wilson WA, Little PJ. Różnice rozwojowe w nabywaniu tolerancji na etanol. Alkohol. 1998;15: 311-314. [PubMed]
  • Tambour S, Brown LL, Crabbe JC. Płeć i wiek w momencie wypicia wpływają na dobrowolne spożywanie alkoholu, ale ani na efekt deprywacji alkoholu, ani odpowiedź na stres u myszy. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32: 2100-2106. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Poporodowy rozwój transporterów dopaminy i serotoniny w szczurzym ogoniasto-skorupowym i jądrze półleżącym septi. Neurosci Lett. 1998a;254: 21-24. [PubMed]
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Rozwój pourodzeniowy receptorów dopaminopodobnych D4 w rejonach przodomózgowia szczura: porównanie z receptorami podobnymi do D2. Brain Res Dev Brain Res. 1998b;110: 227-233.
  • Tarazi FI, Tomasini EC, Baldessarini RJ. Rozwój pourodzeniowy receptorów dopaminopodobnych D1 w korowych i prążkowiowych regionach mózgu szczura: badanie autoradiograficzne. Dev Neurosci. 1999;21: 43-49. [PubMed]
  • Tarter R, Vanyukov M, Giancola P, Dawes M, Blackson T, Mezzich A, Clark DB. Etiologia zaburzeń używania substancji we wczesnym wieku: perspektywa dojrzałości. Dev Psychopathol. 1999;11: 657-683. [PubMed]
  • Lepsze MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr Dowody na przycinanie receptora dopaminowego między dorastaniem a dorosłością w prążkowiu, ale nie na jądrze półleżącym. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89: 167-172.
  • Teichner G, Horner MD, Harvey RT. Neuropsychologiczne predyktory osiągnięcia celów leczenia pacjentów uzależnionych. Int J Neurosci. 2001;106: 253-263. [PubMed]
  • Terry AV, Jr, Hernandez CM, Hohnadel EJ, Bouchard KP, Buccafusco JJ. Kotynina, neuroaktywny metabolit nikotyny: możliwość leczenia zaburzeń funkcji poznawczych. CNS Drug Rev. 2005;11: 229-252. [PubMed]
  • Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Długotrwała depresja w jądrze półleżącym: neuronowy korelat behawioralnego uczulenia na kokainę. Nat Neurosci. 2001;4: 1217-1223. [PubMed]
  • Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Ontogeneza uczulenia behawioralnego i warunkowa preferencja miejsca indukowana przez psychostymulanty u gryzoni laboratoryjnych. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 163-178. [PubMed]
  • Torrella TA, Badanich KA, Philpot RM, Kirstein CL, Wecker L. Różnice rozwojowe w warunkowaniu miejsca nikotyny. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 399-403. [PubMed]
  • Torres OV, Tejeda HA, Natividad LA, O'Dell LE. Zwiększona podatność na satysfakcjonujące efekty nikotyny w okresie rozwoju młodzieży. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 658-663. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Truxell EM, Molina JC, Włócznia NE. Spożycie etanolu u szczurów młodocianych, młodzieży i dorosłych: wpływ wieku i wcześniejsze narażenie na etanol. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 755-765. [PubMed]
  • Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Ontogeneza uczulenia behawioralnego na kokainę. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50: 613-617. [PubMed]
  • Vaidya JG, Grippo AJ, Johnson AK, Watson D. Badanie porównawcze impulsywności u szczurów i ludzi: rola wrażliwości na nagrody. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 395-398. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Włócznia LP. Ostre odstawienie etanolu (kaca) i zachowania społeczne u młodych i dorosłych samców i samic szczurów Sprague-Dawley. Alcohol Clin Exp Res. 2004a;28: 40-50. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Włócznia LP. Zmiany w wrażliwości na indukowane etanolem ułatwienia społeczne i zahamowanie społeczne od wczesnego do późnego okresu dojrzewania. Ann NY Acad Sci. 2004b;1021: 459-461. [PubMed]
  • Varlinskaya EI, Włócznia LP. Ontogeneza ostrej tolerancji na indukowane etanolem hamowanie społeczne u szczurów Sprague-Dawley. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30: 1833-1844. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Vastola BJ, Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Uwarunkowane miejsce uzależnienia od nikotyny u dorastających i dorosłych szczurów. Physiol Behav. 2002;77: 107-114. [PubMed]
  • Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Przebieg w czasie podwyższonego spożycia etanolu u młodzieży w stosunku do dorosłych szczurów w warunkach ciągłego, dobrowolnego dostępu. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 1159-1168. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczuleń stymulujących u zwierząt i ludzi. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 160-168. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zajęcie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex. 2000;10: 318-325. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Arch Neurol. 2007;64: 1575-1579. [PubMed]
  • Vorhees CV, Reed TM, Morford LL, Fukumura M, Wood SL, Brown CA, Skelton MR, McCrea AE, Rock SL, Williams MT. Szczury periadolescent (P41 – 50) wykazują zwiększoną podatność na długotrwałe przestrzenne i sekwencyjne deficyty uczenia się wywołane D-metamfetaminą w porównaniu z młodymi (P21 – 30 lub P31 – 40) lub dorosłymi szczurami (P51 – 60) Neurotoksykol Teratol. 2005;27: 117-134. [PubMed]
  • Walker QD, Kuhn CM. Zwiększenie kokainy pobudziło uwalnianie dopaminy bardziej u periadolescentów niż u dorosłych szczurów. Neurotoksykol Teratol. 2008;30: 412-418. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Welzl H, D'Adamo P, Lipp HP. Uwarunkowana awersja smakowa jako paradygmat uczenia się i pamięci. Behav Brain Res. 2001;125: 205-213. [PubMed]
  • Wenger GR, Wright DW. Behawioralne skutki kokainy i jej interakcji d-amfetamina i morfina u szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35: 595-600. [PubMed]
  • White AM, Swartzwelder HS. Związany z wiekiem wpływ alkoholu na pamięć i czynności mózgu związane z pamięcią u młodzieży i dorosłych. Ostatni Dev Alcohol. 2005;17: 161-176. [PubMed]
  • White AM, Ghia AJ, Levin ED, Swartzwelder HS. Ekspozycja na etanol w okresie wzdęcia u dorastających i dorosłych szczurów: zróżnicowany wpływ na późniejszą reakcję na etanol. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 1251-1256. [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Mitchell SH. Szczury hodowane w celu picia alkoholu są bardziej wrażliwe na opóźnione i probabilistyczne wyniki. Genes Brain Behav. 2008;7: 705-713. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wilhelm CJ, Reeves JM, Phillips TJ, Mitchell SH. Linie myszy wybrane do konsumpcji alkoholu różnią się pod względem pewnych miar impulsywności. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31: 1839-1845. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. Niechęć młodych i dorosłych szczurów do smaków wcześniej połączonych z nikotyną. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 462-464. [PubMed]
  • Wilmouth CE, Spear LP. Odstąpienie od przewlekłej nikotyny u dorastających i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85: 648-657. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • DG Winder, Egli RE, Schramm NL, Matthews RT. Plastyczność synaptyczna w obwodzie nagrody leku. Curr Mol Med. 2002;2: 667-676. [PubMed]
  • Mądry RA. Rola ścieżek nagrody w rozwoju uzależnienia od narkotyków. Pharmacol Ther. 1987;35: 227-263. [PubMed]
  • Mądre RA, Yokel RA, DeWit H. Zarówno pozytywne wzmocnienie, jak i uwarunkowana awersja do amfetaminy i apomorfiny u szczurów. Science. 1976;191: 1273-1275. [PubMed]
  • Yuferov V, Nielsen D, Butelman E, Kreek MJ. Badania mikromacierzy indukowanych przez psychostymulanty zmian w ekspresji genów. Addict Biol. 2005;10: 101-118. [PubMed]
  • Zakharova E, Leoni G, Kichko I, Izenwasser S. Zróżnicowane efekty metamfetaminy i kokainy na warunkowane preferencje miejsca i aktywność lokomotoryczną u dorosłych i młodzieży samców szczurów. Behav Brain Res. 2008a;198: 45-50. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Zakharova E, Wade D, Izenwasser S. Wrażliwość na nagrodę uwarunkowaną kokainą zależy od płci i wieku. Pharmacol Biochem Behav. 2008b;92: 131-134. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Zmiany behawioralne i neurochemiczne indukowane przez oksy-kodon różnią się między dorosłymi i dorosłymi myszami. Neuropsychopharmacology. 2008;34: 912-922. [PubMed]
  • Zombeck JA, Gupta T, Rhodes JS. Ocena hipotezy farmakokinetycznej zmniejszonej stymulacji lokomotorycznej z metamfetaminy i kokainy u młodzieży w porównaniu z dorosłymi samcami myszy C57BL / 6J. Psychofarmakologia (Berl) 2009;201: 589-599. [PubMed]