Powrót do przyszłości: Hipoteza organizacyjno-aktywacyjna przystosowana do dojrzewania i dojrzewania (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall i Young zaproponowali po raz pierwszy w 1959 organizacyjno-aktywizacyjną hipotezę różnic hormonalnych w mózgu i zachowaniu. Pierwotna hipoteza zakładała, że ​​ekspozycja na hormony steroidowe na wczesnym etapie rozwoju maskulinizuje i rozmiękcza obwody nerwowe, programując reakcje behawioralne na hormony w wieku dorosłym. Hipoteza ta zainspirowała wiele eksperymentów wykazujących, że okres okołoporodowy to czas maksymalnej wrażliwości na hormony steroidowe gonad. Jednak ostatnie prace z naszego laboratorium i innych pokazują, że zależna od steroidów organizacja zachowania zachodzi również w okresie dojrzewania, co powoduje ponowną ocenę ram czasowych, w których możliwe są efekty organizacyjne. Ponadto przedstawiamy dowody na to, że okres dojrzewania jest częścią jednego przedłużającego się okresu wrażliwości na poród w związku z zależną od sterydów organizacją zachowań krycia u mężczyzn, która rozpoczyna się okołoporodowo i kończy w późnym okresie dojrzewania. Wyniki te są zgodne z pierwotnym sformułowaniem hipotezy organizacyjnej / aktywacyjnej, ale rozszerzają nasze wyobrażenia o tym, co stanowi „wczesny” rozwój. Na koniec przedstawiamy dowody na to, że zachowania żeńskie również ulegają organizacji zależnej od sterydów w okresie dojrzewania, a doświadczenie społeczne moduluje zależny od steroidów mózg młodzieńczy i rozwój behawioralny. Omówiono także implikacje dla rozwoju młodzieży, zwłaszcza w odniesieniu do tego, w jaki sposób modele zwierzęce mogą pomóc w wyjaśnieniu czynników leżących u podstaw związku między czasem dojrzewania a psychopatologią dorosłych u ludzi.

Dokument przełomowy 1959 autorstwa Phoenix, Goy, Gerall i Young po raz pierwszy uznał, jaka stała się hipoteza organizacyjno-aktywizacyjna różnic hormonalnych w mózgu i zachowaniu (Phoenix i in., 1959). W tym hipotetycznym kontekście przejściowy wzrost poziomu testosteronu podczas prenatalnego lub wczesnego rozwoju pourodzeniowego powoduje maskulinizację i rozmiękczenie obwodów nerwowych u mężczyzn, podczas gdy brak testosteronu u samic powoduje rozwój kobiecego fenotypu nerwowego. Po dojrzewaniu gonad w okresie dojrzewania hormony jąder i jajników działają na wcześniej zróżnicowane seksualnie obwody, aby ułatwić wyrażanie zachowań typowych dla płci w określonych kontekstach społecznych. Badania w 1960-70 zidentyfikowały maksymalny okres wrażliwości na zależne od hormonów zróżnicowanie płciowe, które występuje podczas późnego rozwoju prenatalnego i wczesnego noworodka (omówiono w Baum, 1979; Wallen i Baum, 2002). Tak więc pierwotna koncepcja zakładała, że ​​hormony steroidowe organizują strukturę mózgu we wczesnym okresie wrażliwości rozwojowej i aktywują zachowanie w okresie dojrzewania i do dorosłości.

Konceptualizacja dychotomii między efektami organizacyjnymi i aktywacyjnymi hormonów ewoluowała w ciągu ostatnich lat 50. W 1970 Scott i współpracownicy dostarczyli teoretycznych podstaw do istnienia wielu wrażliwych okresów dla stopniowej organizacji układu nerwowego, ram wynikających z ich badań rozwojowych dotyczących wrażliwych okresów i przywiązania społecznego u psów (Scott i in., 1974). Arnold i Breedlove argumentowali w 1980, że rozróżnienie między efektami organizacyjnymi i aktywizacyjnymi nie zawsze jest jednoznaczne, a potencjał efektów organizacyjnych nie ogranicza się do wczesnego rozwoju neuronów (Arnold i Breedlove, 1985). Scott (1974) zauważył, że wrażliwe okresy rozwoju behawioralnego najprawdopodobniej wystąpią w okresach szybkich zmian rozwojowych, i dalej spekulował, że „innym oczywistym okresem krytycznym dla rozwoju człowieka jest okres dojrzewania, w którym zachowania seksualne organizowane są z powodzeniem lub bezskutecznie” , mimo że w tamtym czasie podstawy empiryczne tego twierdzenia były niewielkie. W tym artykule dokonamy przeglądu prac z naszego laboratorium i innych, które wymagają dalszego udoskonalenia hipotezy organizacyjno-aktywacyjnej, szczególnie w odniesieniu do przebudowy mózgu, która ma miejsce w okresie dojrzewania. Po pierwsze, podsumowujemy dane behawioralne wskazujące, że młodzieńczy mózg poddawany przebudowie jest po raz drugi organizowany przez gonadowe hormony steroidowe wydzielane w okresie dojrzewania. Ta druga fala organizacji mózgu opiera się na obwodach zróżnicowanych seksualnie podczas wczesnego rozwoju neuronalnego. Po drugie, zajmiemy się pytaniem, czy dojrzewanie jest dyskretnym, wrażliwym okresem rozwoju organizmu mózgu przez hormony steroidowe, oddzielone od okresu okołoporodowego różnicowania płciowego. Po trzecie, dokonujemy przeglądu dowodów na to, że hormony jajników odgrywają aktywną rolę w organizowaniu mózgu nastolatków. Chociaż większość tego przeglądu skupia się na wpływach hormonów jądra u młodzieży na zachowanie dorosłych mężczyzn, jest to przede wszystkim odzwierciedlenie rozbieżności między mężczyznami i kobietami w dziedzinie organizacji behawioralnej zależnej od sterydów. Wreszcie omawiamy niektóre mechanizmy strukturalne, dzięki którym hormony dojrzewania organizują obwody nerwowe w okresie dojrzewania i porównują mechanizmy zależnej od hormonów i zależnej od doświadczenia organizacji obwodów nerwowych.

Hormonozależna organizacja zachowania w okresie dojrzewania i dojrzewania

Dwustopniowy model dojrzewania zachowań społecznych zależnych od steroidów

Przeważająca liczba dowodów na to, że dojrzewające hormony jąder organizują szeroki zakres zachowań typowych dla mężczyzn skłoniło nas do zaproponowania dwuetapowego modelu rozwoju behawioralnego, w którym po okołoporodowym okresie zależnego od steroidów zróżnicowania płciowego następuje druga fala zależna od steroidów organizacja nerwowa w okresie dojrzewania i dojrzewania (Schulz i Sisk, 2006; Sisk i in., 2003; Sisk and Zehr, 2005, Rysunek 1). Podczas drugiej fali, hormony dojrzewania najpierw organizują obwody nerwowe w rozwijającym się mózgu nastolatków, a następnie ułatwiają wyrażanie zachowań typowych dla dorosłych w określonych kontekstach społecznych, aktywując te obwody. Uważamy, że organizacja adolescentów napędzanych hormonami jest udoskonaleniem różnicowania płciowego, które wystąpiło podczas okołoporodowego rozwoju neuronów. Oznacza to, że to, co dzieje się podczas okołoporodowej organizacji mózgu, determinuje substrat, na którym hormony dojrzewania działają podczas dorastania. Podczas fazy organizacyjnej nastolatków, zależne od steroidów udoskonalanie obwodów nerwowych powoduje długotrwałe zmiany strukturalne, które determinują reakcje behawioralne dorosłych na hormony i społecznie istotne bodźce sensoryczne, wyniki ponownie podobne do tych w fazie okołoporodowej organizacji.

 

Rys. 1

Dwustopniowy model organizacji zachowań zależnych od steroidów. Wydzieliny testosteronu podczas okresu okołoporodowego i dorastania organizują zachowania godowe dorosłych. Linia przerywana przybliża wydzielanie testosteronu przez rozwój i cieniowanie ...

Czy te dwa okresy organizacji zależnej od hormonów obejmują dwa oddzielne okresy zwiększonej wrażliwości na hormony? Wiemy, że u gryzoni podczas późnego rozwoju embrionalnego otwiera się okno wrażliwości, aby umożliwić początkowe zróżnicowanie płciowe mózgu zorganizowane przez hormony jąder (Wallen i Baum, 2002). Ponadto z naszej pracy wynika, że ​​okno wrażliwości rozwojowej na organizację zależną od hormonów zamyka się (lub prawie tak) pod koniec okresu dojrzewania, ponieważ przedłużony czas zastępowania testosteronu nie odwraca ani nie łagodzi negatywnych konsekwencji nieobecności testosteronu w okresie dojrzewania na zachowania społeczne dorosłych (Schulz i in., 2004a). Nie jest jasne, w jakim stopniu okna okołoporodowe i okołowierzchołkowe zachodzą na siebie (Rysunek 1). Czy okno okołoporodowe zamyka się przed otwarciem okna obwodowego? Alternatywnie, czy okna okołoporodowe i okołowierzchołkowe nakładają się na tyle, aby uznać je za pojedynczy okres wrażliwości na zależną od hormonów organizację układu nerwowego? Jaki jest związek między czasem dojrzewania wydzielania testosteronu a otwarciem domniemanego okna dla młodzieży? W następnej części omówimy naszą pracę, która odnosi się do tych pytań i która daje wgląd w to, jak czas dojrzewania wydzielania hormonów gonadalnych w stosunku do rozwoju mózgu nastolatka przyczynia się do rozwoju indywidualnych różnic w zachowaniach społecznych dorosłych.

Okna wrażliwości na hormony jąder

Czas wzrostu wydzielania testosteronu po urodzeniu zależy od endogennej aktywności osi podwzgórze-przysadka-gonad (HPG), a wydzielanie testosteronu w okresie noworodkowym i młodzieńczym napędza maskulinizację i defeminizację zachowań dorosłych mężczyzn, jak omówiono powyżej. Mniej jasne jest jednak to, co się dzieje, gdy czas aktywności osi HPG jest zaburzony i wydzieliny jąder są inicjowane poza zakresem wieku, w którym normalnie występuje dojrzewanie. Czy w takich przypadkach wydzieliny jąder miałyby podobny efekt organizacyjny lub w ogóle efekt? Jeśli istnieją specyficzne poporodowe okna wrażliwości na organizujące działania testosteronu, ile okien istnieje? Poprzednie badania pokazują, że potencjał testosteronu do organizowania zachowań zmniejsza się we wczesnym okresie poporodowym, co sugeruje, że okno wrażliwości może zamknąć się w dniu poporodowym 10 (Wallen i Baum, 2002). Jednak dopiero niedawno przeprowadzono odpowiednie badanie, czy dojrzewanie oznacza otwarcie drugiego okna wrażliwości, odmiennego od okresu różnicowania płciowego noworodków. Wczesny, terminowy i późny okres dojrzewania testosteronu był symulowany przez kastrowanie samców chomików w dniu poporodowym 10 i wszczepianie testosteronu lub wypełnionych ślepą próbą kapsułek silikonowych dla 19 dni przed (P10 – 29), podczas (P29 – 48) lub po (P63 – 82) normalny czas dojrzewania i dojrzewania. W wieku dorosłym, dwadzieścia osiem dni po usunięciu testosteronu lub pustych granulek, wszystkie samce zostały zaszczepione granulkami testosteronu w celu stymulowania zachowania kojarzenia podczas testów z samicą 7 przyjmującą seksualnie dni później.

Jeśli dojrzewanie oznacza otwarcie wyjątkowego okresu wrażliwości na organizację behawioralną zależną od testosteronu, wówczas tylko mężczyźni otrzymujący implanty testosteronu w normalnym okresie dojrzewania i dojrzewania powinni wykazywać typowe dla dorosłych zachowania godowe. Wbrew tym przewidywaniom odkryliśmy jednak, że wczesne i czasowe leczenie testosteronem, ale nie późne leczenie, ułatwiło zachowanie godowe w wieku dorosłym (Schulz i in., W przeglądzie, Rysunek 2). Ponadto wczesne leczenie testosteronem najskuteczniej ułatwiało zachowanie godowe dorosłych, co potwierdzają wcześniejsze badania dotyczące organizacji behawioralnej zależnej od steroidów przed okresem dojrzewania (Coniglio i Clemens, 1976; Eaton, 1970). Odkrycia te poszerzają naszą wiedzę na temat rozwoju neurobehawioralnego poprzez wykazanie: 1) okres dojrzewania nie jest wrażliwym okresem dla organizacji behawioralnej zależnej od testosteronu, odmiennej od okresu noworodkowego, ale raczej dojrzewanie jest częścią przedłużającego się okresu wrażliwości, który prawdopodobnie rozpoczyna się okołoporodowo i kończy się późno adolescencja; oraz 2) czas wydzielania testosteronu w ramach tych programów okiennych po urodzeniu, wyrażających zachowanie krycia dorosłych. Wcześniejsza ekspozycja na testosteron ma większy wpływ na zachowanie niż późniejsza ekspozycja. Dlatego te dane skłoniły nas do rewizji modelu etapu 2, aby uwzględnić duże poporodowe okno zmniejszającej się wrażliwości na organizujące działania testosteronu (Rysunek 3). Co ważne, oryginalny dwustopniowy model organizacji zależnej od hormonów jest nadal istotny, ale stadia nie są definiowane przez odrębne okna wrażliwości na hormony steroidowe, ale zamiast tego przez dwa okresy podwyższonego wydzielania hormonów w przedłużonym oknie poporodowym zmniejszania wrażliwości na hormony steroidowe.

 

Rys. 2

Wpływ wczesnego, czasowego i późnego leczenia młodzieży (puste lub wypełnione testosteronem kapsułki) na zachowanie godowe dorosłych. Wszystkie zwierzęta były leczone testosteronem w wieku dorosłym przed badaniem zachowania. Wczesne i czasowe zabiegi z użyciem testosteronu u młodzieży, ...

 

Rys. 3

Ilustracja przedstawiająca ogólne wyniki naszego badania badającego wpływ wczesnego, czasowego i późnego leczenia testosteronem u młodzieży na zachowanie krycia dorosłych. Biorąc pod uwagę, że wczesne leczenie młodzieży testosteronem rozpoczęto natychmiast po ...

Behawioralne konsekwencje zmian w czasie dojrzewania hormonalnego

Ludzie wykazują znaczną zmienność w czasie dojrzewania płciowego (Dubas, 1991; Tanner, 1962), a odchylenia w normalnym okresie dojrzewania są związane z różnymi problemami zdrowia psychicznego (przegląd przez Graber, 2003). Przykłady obejmują od negatywnego obrazu własnego ciała (McCabe i Ricciardelli, 2004) do zwiększonej częstości występowania depresji (Ge i in., 2003; Graber i in., 2004; Michaud i in., 2006), niepokój (Kaltiala-Heino i in., 2003; Zehr i in., 2007b), objawy zaburzonego jedzenia (Striegel-Moore i in., 2001; Zehr i in., 2007a), zaburzenia zachowania (Burt i in., 2006; Celio i in., 2006) oraz zwiększone spożycie alkoholu i tytoniu (Biehl i in., 2007; Bratberg i in., 2007). Wykazano, że wiele psychologicznych wyników w okresie dojrzewania utrzymuje się w młodym wieku dorosłym (Graber i in., 2004; Zehr i in., 2007a).

Mechanizm, za pomocą którego odchylenia w okresie dojrzewania wpływają na wyniki zdrowia psychicznego u ludzi, jest prawdopodobnie złożoną interakcją między psychospołecznym wpływem dojrzewania fizycznego wcześniej lub później niż rówieśników, bezpośrednim działaniem hormonalnym na mózg i unikalnym środowiskiem jednostki. Na przykład czynniki społeczne i środowiskowe, takie jak grupa rówieśnicza młodzieży (Cavanagh, 2004; Ge i in., 2002), style rodzicielskie (Ge i in., 2002), romantyczni partnerzy (Halpern i in., 2007) i stresujące wydarzenia życiowe (Ge i in., 2001) wszystkie okazały się łagodzić wpływ czasu dojrzewania na zdrowie psychiczne.

Rysunek 4 to teoretyczna ilustracja oparta na naszych odkryciach u chomików przedstawiających, w jaki sposób rozwijający się mózg nastolatka może zostać przechwycony przez wydzieliny hormonów dojrzewania w różnych punktach czasowych, co powoduje różnice w rozwoju mózgu i zachowania. W przypadku zachowania krycia chomika hormony gonadalne przechwytujące rozwijający się mózg wcześnie skutkuje wyższym poziomem zachowania w wieku dorosłym. Biorąc pod uwagę, że hormony gonadalne organizują zachowania społeczne i poznawcze w okresie dojrzewania, nasze odkrycie, że czas ekspozycji na hormony w okresie dojrzewania determinuje zachowania seksualne dorosłych, prawdopodobnie uogólnia się na inne zachowania organizowane przez dorastające hormony płciowe. Jednak dla wielu z tych zachowań organizowanych przez hormony gonadalne w okresie dojrzewania, znamy tylko behawioralne skutki całkowitego braku hormonów gonadalnych. Nie znamy jeszcze czasu trwania lub charakteru okresu wrażliwego dla każdego rodzaju zachowania (np. Zwiększanie, zmniejszanie lub równa wrażliwość w całym okresie wrażliwości), uniemożliwiając ocenę konkretnych skutków wczesnego lub późnego okresu dojrzewania dla te zachowania. Na przykład, jeśli okres wrażliwości dla danego zachowania jest bardzo krótki w okresie dojrzewania, późny początek okresu dojrzewania grozi całkowitym pominięciem okresu wrażliwego. Charakter wrażliwego okresu może również określić wpływ czasu dojrzewania na wyniki behawioralne. Jeśli wrażliwość na hormony gonadalne jest stała w okresie wrażliwym, późny początek okresu dojrzewania może nie być tak szkodliwy, o ile wydzieliny dojrzewania faktycznie pokrywają się z oknem wrażliwości. Po określeniu czasu trwania i charakteru wrażliwego okresu modele zwierzęce mają ogromny potencjał do badania czynników pośredniczących w skutkach czasu dojrzewania w organizacji behawioralnej. Takie badania wypełnią zasadniczą lukę w naszym zrozumieniu, w jaki sposób interakcje między hormonami gonadowymi, dojrzewaniem mózgu nastolatków i środowiskiem powodują indywidualne różnice w zachowaniach nastolatków i dorosłych.

 

Rys. 4

Teoretyczna ilustracja przedstawiająca, jak wczesny lub późny początek okresu dojrzewania przecina rozwijający się mózg w różnych punktach czasowych. Ponieważ wrażliwość na działania organizacyjne T zmniejsza się z czasem, mogą wystąpić różnice w czasie początku okresu dojrzewania ...

Co zamyka okno wrażliwości na organizację przez hormony sterydowe gonad?

Nie znamy jeszcze mechanizmu, dzięki któremu okres wrażliwości na zależne od steroidów organizowanie zachowań kojarzenia się zamyka, ale jeśli ten wrażliwy okres ma wspólne cechy z innymi dobrze znanymi wrażliwymi okresami, może to zakończyć się w wyniku reorganizacji lub konsolidacji obwodu w okresie dojrzewania (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Konkretnie, szczególne doświadczenia występujące w okresie dojrzewania (np. Obecność lub brak testosteronu) mogą organizować obwody i czynić je odpornymi na dalsze modyfikacje lub zmiany. Na przykład wzorce łączności synaptycznej zmieniają się w okresie dojrzewania w przyśrodkowym ciele migdałowatym chomika, towarzysząc dojrzewaniu hormonów gonadalnych (Zehr i in., 2006). Te spadki gęstości dendrytów, gęstości kręgosłupa i białka spinofiliny mogą odzwierciedlać zmiany organizacyjne wywołane przez testosteron w okresie wrażliwości nastolatków, ostatecznie ograniczając zdolność do dalszej organizacji zależnej od steroidów. Zmiany morfologii dendrytycznej związane są z zamknięciem wrażliwego okresu na imprinting seksualny i naukę pieśni w ziębie zebry (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof i in., 2002). Niezależnie od tego, czy zależne od czasu zmniejszenie rozgałęzień dendrytycznych MePD i gęstości kręgosłupa odzwierciedla zarówno organizacyjny wpływ testosteronu, jak i zamknięcie okresu wrażliwego, pozostaje do ustalenia.

Ekspozycja na hormon jajnikowy w okresie dojrzewania organizuje zachowania kobiet

Chociaż nasza wiedza na temat organizacji behawioralnej wywołana przez żeńskie hormony jajnikowe w okresie dojrzewania pozostaje w tyle za naszą wiedzą na temat organizacji behawioralnej zależnej od męskiego testosteronu, pojawia się interesujący obraz. W zależności od zachowania hormony jajnikowe w okresie dojrzewania feminizują się (poprawiają cechy typowe dla kobiet), maskulinizują (poprawiają cechy typowe dla mężczyzn) lub zniekształcają (tłumią cechy typowe dla kobiet) zachowania dorosłych. Na przykład, ochrona żywności jest zachowaniem dimorficznym seksualnie u szczurów, przy czym mężczyźni i kobiety prezentują różne strategie postawy w obronie źródła pokarmu (Field i in., 2004). Owariektomia noworodków lub dojrzewania istotnie zmienia strategię obronną, aby była bardziej „męska”, podczas gdy owariektomia dorosłych nie ma żadnego efektu. Dane te sugerują zatem, że hormony jajnikowe w okresie noworodkowym i / lub dorastającym aktywnie feminizują strategie postawy dla obrony żywności. Inny niedawny raport pokazuje, że dojrzewanie estradiolem feminizuje odpowiedzi pokarmowe na sygnały metaboliczne u szczurów (Swithers i in., 2008). Leczenie merkaptooctanem, lekiem, który zakłóca utlenianie kwasów tłuszczowych, powoduje wzrost spożycia pokarmu u samców, ale nie u samic szczurów. Wycięcie jajników w wieku dorosłym nie wpływa na tę różnicę płci. Jednak kobiety z wyciętymi jajnikami przed okresem dojrzewania wykazują męską reakcję na merkaptooctan (tj. Zwiększają spożycie pokarmu), a temu efektowi przedobjawowej wycięcia jajników można zapobiec przez leczenie estradiolem w okresie dojrzewania. Raporty te wskazują na aktywną rolę hormonów jajnikowych w organizacji mózgu nastolatka.

W przeciwieństwie do feminizującego wpływu hormonów jajnikowych w okresie dojrzewania na ochronę żywności i zachowania pokarmowe, hormony jajników wydają się napędzać specyficzną dla gatunku defeminizację i maskulinizację zachowań godowych. U samic chomików syryjskich, przed okresem dojrzewania, ale nie po okresie poporodowym, wycięcie jajników zmniejsza opóźnienia lordozy i zwiększa całkowity czas trwania lordozy w odpowiedzi na leczenie estradiolem i progesteronem dorosłych, co sugeruje, że ekspozycja na hormon jajnikowy w okresie dojrzewania defeminalizuje zachowanie lordozy u dorosłych (Schulz i in., 2004b). Ponadto defeminizację behawioralną osiąga się również w przypadku leczenia estradiolem u młodzieży po wycięciu jajników przed okresem dojrzewania, co wskazuje, że estradiol jest hormonem jajnikowym odpowiedzialnym za defeminizację behawioralną w okresie dojrzewania (Schulz i in., 2006b). Co ważne, zmniejszenie zachowania lordozy u dorosłych po leczeniu estradiolem u młodzieży nie wydaje się być konsekwencją ogólnego wzrostu aktywności ruchowej. Zamiast tego, gdy kobiety nie są zaangażowane w postawę lordozy, aktywnie badają swojego partnera płci męskiej, bez względu na leczenie hormonalne nastolatków (Schulz i in., 2006b). Tak więc, podczas gdy hormony jajnikowe w okresie dojrzewania zmniejszają czas spędzony w pozycji lordozy, ten czas jest zastępowany raczej ukierunkowanymi niż nieswoistymi zachowaniami lokomotorycznymi.

Chociaż może wydawać się sprzeczne z intuicją, że hormony jajników zaburzają zachowanie lordozy u kobiet w okresie dojrzewania, defeminizacja behawioralna za pośrednictwem receptorów estrogenowych zachodzi również w okresie wrażliwości okresu okołoporodowego (Clemens i Gladue, 1978; Coniglio i in., 1973; Paup i in., 1972; do przeglądu zobacz Wallen i Baum, 2002). Nie wiadomo, czy indukowana estradiolem defeminizacja zachowania lordozy podczas rozwoju negatywnie wpływa na sukces reprodukcyjny kobiet. Jedną z możliwości jest to, że defeminizacja zachowania lordozy jest kompromisem dla organizacji innych zachowań zależnych od estradiolu, które ułatwiają sukces reprodukcyjny. Na przykład ekspozycja na hormon jajnikowy u młodzieży może zwiększyć dominację / agresję społeczną u samic chomików, jak wykazano w przypadku ekspozycji na hormony młodzieńcze u samców chomików (Schulz i in., 2006a; Schulz i Sisk, 2006). Samice chomików są dobrze znane ze swojego agresywnego zachowania (np Payne i Swanson, 1970), a poprzednie prace sugerują, że kobiety dominujące społecznie rodzą większe mioty niż kobiety podporządkowane społecznie (Huck i in., 1988). Tak więc, chociaż defeminizacja zachowania lordozy przez estradiol w okresie dojrzewania może skrócić czas trwania interakcji krycia z samcami, organizacja innych systemów behawioralnych może zapewnić ogólny sukces reprodukcyjny.

Skutki organizacyjne hormonów steroidowych gonad w okresie dojrzewania stwierdzono również u szczurów. Podawanie egzogennego testosteronu we wczesnym okresie dojrzewania defeminizuje zachowania pobudzające (Bloch i in., 1995). Ponadto samice szczurów z wyciętymi jajnikami przed okresem dojrzewania wykazują niższy poziom montażu indukowanego testosteronem i spędzają znacznie mniej czasu z samicami niż mężczyźni podczas testów preferencji partnerskich niż samice z wyciętymi jajnikami po okresie dojrzewania, co sugeruje, że nastolatki hormony jajnika maskulinizują zachowanie godowe (de Jonge i in., 1988). Co więcej, wydaje się, że środowisko hormonalne noworodków określa stopień, w jakim młodzieżowe hormony jajnikowe zachowują się zmaskulinizowane: ekspozycja hormonów jajnikowych u nastolatków ma niewielki wpływ na zachowanie reprodukcyjne noworodków androgenizowanych samic szczurów (de Jonge i in., 1988). Zatem procesy rozwojowe zachodzące noworodkowo zmieniają substrat nerwowy, na którym działają hormony gonadalne w okresie dojrzewania, podkreślając złożony i interaktywny charakter zależnych od steroidów okresów organizacji zachowania w rozwoju.

Hormony jajników wyraźnie organizują pewne zachowania kobiet w okresie dojrzewania. Mniej jasne jest, czy względna wrażliwość na organizacyjne działanie hormonów jajnikowych jest różna w trakcie rozwoju poporodowego, ponieważ nie przeprowadzono jeszcze eksperymentów porównujących wpływ hormonów jajnikowych w wielu punktach czasowych rozwoju. Wczesna owariektomia (noworodkowa) koniecznie usuwa jakikolwiek wpływ hormonów jajnikowych w okresie dojrzewania i chyba że czas zastępowania hormonów jest systematycznie zróżnicowany, unikalny wkład noworodkowych i dojrzewania hormonów jajnikowych w organizację behawioralną dorosłych nie może być określony. Dopóki takie eksperymenty nie zostaną przeprowadzone, nie będziemy wiedzieć, czy okres dojrzewania jest szczególnie wrażliwym okresem dla organizowania działań hormonów jajnikowych na zachowanie dorosłych.

Neurobiologiczne mechanizmy hormonozależnej organizacji dorastającego mózgu

Dotychczas skupiliśmy się przede wszystkim na przekonujących dowodach behawioralnych dotyczących organizacji obwodów nerwowych zależnych od hormonów steroidowych w okresie dojrzewania. Na poziomie komórkowym, jakie wydarzenia i procesy rozwojowe są modulowane przez hormony dojrzewania, aby wytworzyć strukturę obwodów nerwowych? Być może nie dziwi fakt, że dorastająca organizacja mózgu obejmuje wiele z tych samych procesów, które leżą u podstaw strukturalnego zróżnicowania płciowego podczas organizacji okołoporodowej, oraz że hormony dojrzewania wpływają na te procesy, w tym liczbę komórek i objętość grup komórkowych, śmierć komórek i objętość istoty białej.

Hormony i doświadczenie

Z powyższych przykładów jasno wynika, że ​​dojrzewanie hormonów steroidowych może wpływać na rozwój mózgu nastolatka poprzez bezpośrednie działanie w układzie nerwowym. Hormony mogą również pośrednio wpływać na mózg nastolatka, zmieniając interakcje społeczne i doświadczenie. Doświadczenie jest potężnym elementem kształtującym rozwój mózgu i zachowania i działa poprzez wiele tych samych mechanizmów, które leżą u podstaw wpływów hormonalnych na rozwój mózgu. W tej części porównujemy mechanizmy zależnej od hormonów i zależnej od doświadczenia organizacji obwodów nerwowych.

Niektóre doświadczenia są wspólne dla wszystkich członków gatunku i dostarczają sensorycznych informacji o środowisku, w którym ewoluował gatunek. W rozwoju mózgu „oczekiwanym doświadczeniem” doświadczenie jest niezbędne i należy je napotkać w określonym czasie w rozwoju w celu odpowiedniego i adaptacyjnego rozwoju układu nerwowego (Greenough i in., 1987). Przykłady rozwoju oczekiwanego przez doświadczenie obejmują wymóg ekspozycji na światło i wzorce wizualne dla prawidłowego rozwoju kory wzrokowej (Borges and Berry, 1978; Timney i in., 1978), a wymóg narażenia na język w szczególności czas rozwoju dla normalnego rozwoju języka (Fromkin i in., 1974; Kenneally i in., 1998). Wiele oczekiwanych form wzorców neuronalnych pojawia się w krytycznych okresach rozwoju i powstaje w wyniku aktywnej eliminacji lub przycinania nadprodukowanych synaps i wzmacniania odpowiednich obwodów nerwowych (Czarny i zielony, 1997; Greenough i in., 1987). W przeciwieństwie do doświadczeń, które są uniwersalne, niektóre rodzaje doświadczeń są specyficzne dla jednostki i pośredniczą w „zależnym od doświadczenia” rozwoju mózgu (Greenough i in., 1987). Rozwój zależny od doświadczenia niekoniecznie ma miejsce w krytycznym okresie i pojawia się, gdy nowe synapsy powstają w odpowiedzi na znaczące wydarzenia w życiu jednostki. Połączenia synaptyczne, które są aktywowane i wzmacniane przez doświadczenie, są selektywnie zintegrowane w obwodzie nerwowym.

Wpływ hormonów dojrzewania na mózg nastolatka, niezależnie od tego, czy jest on bezpośredni, czy pośredni poprzez zmianę doświadczenia społecznego, jest najprawdopodobniej rodzajem rozwoju zależnego od doświadczenia, ponieważ czas i ilość ekspozycji na hormony mogą się znacznie różnić u poszczególnych osób. Nasza praca z samcem chomika syryjskiego pokazuje, że czas dojrzewania wydzielania hormonów gonadalnych jest zmienną, która wpływa na ekspresję zachowań społecznych w wieku dorosłym. Ponadto ten wpływ hormonów musi być spowodowany bezpośrednim działaniem hormonów w mózgu, ponieważ w tych eksperymentach nie manipulowano doświadczeniami społecznymi. Jednak podczas rozwoju nastolatków zmiany w wydzielaniu hormonów i zmiany w doświadczeniu społecznym są ze sobą powiązane i niemożliwe jest zbadanie bezpośrednich i pośrednich wpływów hormonów na rozwój behawioralny. Aby zacząć eksperymentować z tym pytaniem, zapytaliśmy, czy doświadczenie społeczne w okresie dojrzewania może złagodzić niekorzystne konsekwencje braku dojrzewania testosteronu w zachowaniach seksualnych u samców chomików.

Chomiki poddano gonadektomii przed okresem dojrzewania w wieku trzech tygodni. Pomiędzy 4 i 8 w wieku tygodni, w normalnym okresie dojrzewania i dojrzewania, pacjentom podawano powtarzane (3x / tydzień) 15-min bezkontaktowe narażenie na samice estradiolowe i progesteronowe zamknięte w pudełku z siatką (NoT + kobieta), powtarzające się ekspozycje na puste pole siatki (pole NoT + siatki) lub brak doświadczenia (NoT + Ø). Manipulacje doświadczalne przerwano w 8 tygodniu życia, a następnie w 11 tygodniu życia (7 tygodnie po gonadektomii), wszyscy pacjenci otrzymali podskórne implanty testosteronu na tydzień przed testami zachowania u podatnej kobiety. Zachowania seksualne tych grup pacjentów z 3 porównano z zachowaniem czwartej grupy mężczyzn, którzy doświadczyli endogennego testosteronu w okresie dojrzewania (T). Mężczyźni w tej grupie byli gonadektomizowani jako dorośli, otrzymywali substytucję testosteronu siedem tygodni po gonadektomii i tydzień później byli testowani z wrażliwą kobietą. Bezkontaktowa ekspozycja samców noT na rujne samice w okresie dojrzewania częściowo przywróciła kilka zachowań rozrodczych, w tym pielęgnację narządów płciowych i wytrysk. Numer wytrysku (Rysunek 5) i opóźnienie wytrysku nie różniło się między samicami NoT + żeńskimi i męskimi. Natomiast grupa T miała więcej wytrysków niż grupy NoT + Ø i NoT + siatki (Rysunek 5). W tym eksperymencie poziomy testosteronu w osoczu wytwarzane przez implanty były nieoczekiwanie niskie u samic NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) w porównaniu do grupy NoT + mesh box (3.86 ± 0.17 ng / ml) i T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Gdyby poziomy T u samic NoT + były podobne do tych w grupie T, ich zachowanie mogło być jeszcze bardziej podobne do grupy T i różniło się od grup NoT + Ø i NoT + mesh box. Wyniki tego eksperymentu wskazują, że ekspozycja na kobiece bodźce sensoryczne w okresie dojrzewania może przynajmniej częściowo kompensować brak testosteronu w okresie dojrzewania i sugeruje, że bezpośredni i pośredni wpływ hormonów na rozwój zachowania może działać na tych samych podłożach neuronalnych i poprzez te same mechanizmy. Hormony dojrzewania płciowego i doświadczenie mogą działać synergistycznie, aby zestalić zmiany okablowania nerwowego, które mają miejsce w okresie dojrzewania.

 

Rys. 5

Doświadczenie społeczne młodzieży przywraca zachowanie wytrysku u dorosłych chomików syryjskich pozbawionych dojrzewania testosteronu. W przypadku braku doświadczenia społecznego mężczyźni gonodektomizowani (GDX) przed okresem dojrzewania wykazywali znacznie mniej wytrysków niż pozytywnych ...

Podsumowanie i przyszłe kierunki

Tutaj dokonaliśmy przeglądu dowodów, że dorastający mózg jest po raz drugi organizowany przez hormony sterydowe gonad wydzielane w okresie dojrzewania i opisał nasz ostatni eksperyment dotyczący tego, czy młodzieżowa organizacja zachowań godowych przez hormony dojrzewania jest regulowana przez dyskretny okres wrażliwy, który otwiera się i zamyka w początek i przesunięcie okresu dojrzewania, odpowiednio. Odkryliśmy, że okres wrażliwości na organizację zachowań kojarzenia męskiego zależny od testosteronu prawdopodobnie nie można oddzielić od okresu noworodkowego, biorąc pod uwagę, że nasze „testosteronowe” terapie wczesnego dojrzewania rozpoczęto bezpośrednio po ogólnie przyjętym punkcie końcowym okresu okołoporodowego w dniu poporodowym 10 i skutecznie zorganizowane zachowania dorosłych. Dane te wskazują, że klasyczny pogląd na organizacyjne i aktywizujące mechanizmy działania steroidów powinien zostać zmieniony, aby uwzględnić rozszerzone okno zmniejszania wrażliwości poporodowej na organizację męskiego zachowania krycia przez hormony steroidowe, które kończą się po okresie dojrzewania i dojrzewania.

Rewizja klasycznego poglądu na organizacyjny i aktywizujący wpływ hormonów steroidowych koniecznie prowadzi do nowych pytań. W klasycznym ujęciu hormony jajnikowe odgrywają niewielką lub żadną rolę w różnicowaniu seksualnym mózgu i behawioralnej, ale gromadzą się dowody, że ekspozycja na hormony jajnikowe w okresie dojrzewania stale zmienia dorosłe zachowanie kobiet. Nie wiadomo jeszcze, czy zachowania dorosłych kobiet są regulowane przez dyskretne okresy wrażliwości młodzieży, czy też organizacja zachowań jest możliwa we wcześniejszych lub późniejszych punktach czasowych. Zrozumienie wrażliwej regulacji organizmu zależnego od sterydów znacznie poprawi nasze zrozumienie konsekwencji wczesnego lub późnego początku okresu dojrzewania u dziewcząt, co jest kwestią aktualnego pytania, biorąc pod uwagę, że okres dojrzewania u dziewcząt znacznie się zwiększył w ostatnich latach (Parent i in., 2003).

Innym ważnym obszarem badań jest określenie mechanizmów, za pomocą których czynniki społeczne i środowiskowe wpływają na działanie hormonów steroidowych gonad na zachowanie. Wykazaliśmy, że doświadczenia społeczne łagodzą deficyty behawioralne wywołane brakiem hormonów gonadalnych w okresie dojrzewania, co sugeruje, że doświadczenia społeczne mogą modulować te same obwody nerwowe, które są ponownie okablowane i dopracowane w okresie dojrzewania, aby umożliwić odpowiednie wyświetlanie zachowań dorosłych. Przyszłe badania skupią się na mechanizmach neuronalnych, dzięki którym doświadczenia społeczne i hormony dojrzewania współdziałają w organizowaniu mózgu w okresie dojrzewania. Korzystne będzie również określenie, w jaki sposób doświadczenie i hormony dojrzewania wpływają na inne rodzaje zachowań społecznych, takie jak agresja i zachowanie rodziców.

Wreszcie, wiele pozostaje do nauczenia się o podobieństwach, różnicach i związkach między okresami organizacyjnymi okołoporodowymi i peripubertalnymi. Wydaje się jasne, że dwustopniowa organizacja u mężczyzn jest funkcją dwóch razy w życiu, że wydzielanie testosteronu wzrasta. Ponadto wydaje się, że testosteron maskuje obwody nerwowe w obu przypadkach. Pod tym względem okresy okołoporodowe i peripubertalne są podobne. Jednak w tym czasie nie jest jasne, czy zarówno działanie androgenne, jak i estrogenowe testosteronu są w trakcie gry w organizacjach peryferyjnych, ponieważ są one okołoporodowe i jak już wspomniano, hormony jajników wydają się być większym graczem podczas kobiecej organizacji obwodowej niż podczas organizacji okołoporodowej . Potencjalna rola podwyższonych poziomów steroidów nadnerczy podczas adrenarche, która poprzedza dojrzewanie u ludzi, jest również w dużej mierze niezbadana. Inną godną uwagi różnicą między okresami okołoporodowymi i peripubertalnymi, przynajmniej w odniesieniu do organizacji zachowań męskiego krycia, jest stopień organizacji. Wrażliwość na organizację zależną od steroidów jest mniejsza w okresie dojrzewania niż we wczesnym okresie życia po urodzeniu, co jest prawdopodobne, ponieważ okres okołoporodowy organizacji zmniejsza przyszłą plastyczność i plastyczność zorganizowanych obwodów. Poza tą różnicą ilościową, czy istnieje jakościowa różnica w mechanizmach, poprzez które hormony okołoporodowe i dojrzewania rzeźbią strukturalne dymorfizmy płciowe, np. Modulacja proliferacji komórek, przeżycie komórek, fenotyp komórki, łączność, nie jest jasne. Chociaż badania eksperymentalne dotyczące związku między okresami okołoporodowymi i obwodowymi organizacji zależnej od hormonów powstają, wydaje się, że można bezpiecznie powiedzieć, że okres okołoporodowy organizacji, określając początkową trajektorię rozwojową różnicowania płciowego, określa parametry, w których działają hormony okołoporodowe i zapowiada to, co ma nadejść w okresie dojrzewania.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje