Rehabilitacja nadużyć zastępczych. 2019; 10: 33 – 46.
Opublikowano online 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 i Raihan Mohammed1
Abstrakcyjny
Panuje powszechna zgoda co do tego, że rozwój uzależnienia od narkotyków w wieku dorosłym jest ściśle związany z początkiem zażywania narkotyków w okresie dojrzewania. Jednak związek między ekspozycją na lek w okresie dojrzewania a późniejszą podatnością na uzależnienie nie został jeszcze w pełni poznany. W tym przeglądzie najpierw wykorzysta się dowody z badań na temat nagrody i uzależnienia od dorosłych, aby uzyskać aktualny punkt odniesienia dla normalnego obwodu nagradzania i nieprzystosowanych zmian, które później nastąpią w uzależnieniu. Zostanie to następnie porównane z aktualnymi dowodami z badań nastolatków dotyczących obwodów nagradzania. Podobieństwa między procesami nagradzania rządzącymi charakterystycznymi cechami behawioralnymi w okresie dojrzewania a profilem nagród w uzależnieniu od osób dorosłych mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego ryzyko późniejszego rozwoju uzależnienia jest zwiększone, gdy zażywanie substancji rozpoczyna się w okresie dojrzewania. Twierdzimy, że wiek początku jest głównym czynnikiem ryzyka w rozwoju zaburzeń związanych z używaniem substancji z powodu zatarcia granic między zachętami a procesami hedonicznymi, które występują w okresie dojrzewania. Głębsze zrozumienie procesów pośredniczących w tym rozmyciu może otworzyć nowe możliwości zapobiegania i leczenia uzależnienia od narkotyków u dorosłych.
Wprowadzenie
W Stanach Zjednoczonych 75% uczniów szkół średnich stosowało nielegalne narkotyki, pili alkohol lub palił tytoń.1 Biorąc pod uwagę, że struktury mózgu w okresie dojrzewania są wysoce plastyczne,2 liczba ta jest alarmująco wysoka. Okres dojrzewania to (najczęściej) okres rozwojowy, który zgodnie z ustaleniami rozpoczyna się w okresie dojrzewania w wieku 10 i kończy się, gdy dojrzewanie płciowe i fizyczne dobiegnie końca w wieku około 20.3,4 Behawioralnie okres dojrzewania charakteryzuje się szybkimi zmianami w funkcjonowaniu społecznym spowodowanymi zwiększoną impulsywnością, wrażliwością na nagrody i poszukiwaniem wrażeń.5,6 Narażenie na leki w tym wrażliwym okresie rozwojowym może prowadzić do nieprzystosowanych zmian w strukturach mózgu, które utrzymują się do wieku dorosłego i zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak uzależnienie.
Uzależnienie definiuje się jako nieprzystosowalny wzór zażywania narkotyków, który utrzymuje się pomimo negatywnych konsekwencji.7 Charakteryzuje się silną chęcią przyjmowania narkotyków, trudnościami w kontrolowaniu zażywania narkotyków oraz uzależnieniem fizjologicznym lub psychicznym.8 Biorąc pod uwagę, że średnio tylko co szósty użytkownik kokainy rozwija uzależnienie,9 oczywiste jest, że niektóre osoby są bardziej podatne na rozwój uzależnienia od narkotyków niż inne. Stwierdzono, że ta indywidualna podatność związana jest z obecnością lub brakiem cech behawioralnych, takich jak poszukiwanie wrażeń, które przewiduje rozpoczęcie używania kokainy,10 impulsywność, która przewiduje kompulsywne poszukiwanie kokainy10 i lęk, który przewiduje eskalację zażywania kokainy.11
Zaburzenia używania substancji w okresie dojrzewania są również głównym czynnikiem ryzyka rozwoju uzależnienia w wieku dorosłym.1 Głębsze zrozumienie leżącego u podstaw układu nerwowego, który rządzi motywacją do przyjmowania narkotyków w okresie dojrzewania, może wyjaśnić, co stanowi ryzyko dla niektórych, a odporność dla innych. Zrozumienie to może również uwypuklić mechanizmy ochronne, które można ekstrapolować i zastosować w celu zapobiegania uzależnieniu i skutecznego leczenia go w wieku dorosłym.
Ten przegląd ma na celu przeanalizowanie leżącego u podstaw układu nerwowego nagrody w okresie dojrzewania, aby lepiej zrozumieć etiologię uzależnienia dorosłych, gdy w tym wieku rozpoczyna się stosowanie substancji uzależniających. Mózgowe mechanizmy nagradzania można zaklasyfikować jako o charakterze przygotowawczym lub konsumpcyjnym; uważa się, że te aspekty nagrody opierają się odpowiednio na dysocjowalnych procesach motywacyjnych i hedonicznych.12 Odpowiadamy na pytanie „czy związek między uzależnieniem od narkotyków w wieku dorosłym a używaniem substancji w okresie dojrzewania może wynikać z zatarcia granic między zachętami a procesami hedonicznymi?”. Podsumowanie kluczowych ustaleń przeglądu można znaleźć w Tabela 1.
Tabela 1
|
|
|
|
|
|
Ponieważ czerpiemy z dowodów z badań na zwierzętach, a także na ludziach (patrz materiały dodatkowe), musimy przyznać, że istnieją czynniki, które ograniczają użyteczność i wiarygodność danych pochodzących z obu tych źródeł. Czynniki te obejmują: różnice prawne dotyczące momentu osiągnięcia dorosłości,13 prowadzące do powiązania różnych dopuszczalnych działań społecznych z tym okresem rozwoju;1 zmienność międzyosobnicza dotycząca okresu dojrzewania2 (osoby w tym samym wieku mogą nie być na tym samym etapie rozwoju); oraz międzyosobnicza zmienność w obecności cech, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko zaburzeń używania substancji10 (opisane powyżej). Czynniki te często nie są kontrolowane w badaniach na ludziach, co tłumaczy, dlaczego wiele z nich powoduje sprzeczne wyniki. Chociaż modele zwierzęce mogą nie wyjaśnić w pełni złożoności okresu dojrzewania i rozwoju uzależnienia od narkotyków w wieku dorosłym, pozwalają na lepszą operacjonalizację zmiennych i do pewnego stopnia kontrolę nad zmiennymi, co pozwala na lepszą ocenę przyczynowości.14
Co ważne, niepowodzenie w szerszej dziedzinie badań w osiągnięciu konsensusu w sprawie definicji kluczowych terminów związanych z nagrodą oznacza, że badania nad tym samym konstruktem często badają różne rzeczy, a badania nad „różnymi” konstruktami badają to samo. Dlatego do celów tego przeglądu kluczowe terminy są zdefiniowane w Tabela 2.
Tabela 2
Poszukiwanie wrażeń: poszukiwanie nowych doświadczeń.2 |
Impulsywność: tendencja do reagowania na impulsy behawioralne bez uwzględnienia konsekwencji.5 |
Wrażliwość na nagrody: wrażliwość na satysfakcjonujące właściwości bodźców, „lubienie”.18 |
Procesy motywacyjne: psychologiczne i neuronowe mechanizmy zachowań pożądania / podejścia.12 Procesy te nie są wyłącznie związane z redukcją, ale zamiast tego pragnienia i motywację motywacyjną. |
Procesy hedoniczne: psychologiczne i neuronowe mechanizmy przyjemności.12 |
Nagradzać: nagradzające działanie bodźca lub leku opisuje subiektywną przyjemność przypisywaną temu bodźcowi lub lekowi. Subiektywna przyjemność to połączenie zmian w przetwarzaniu sensorycznym (pozytywne uczucia) i / lub wszelkich zmian w otoczeniu środowiska.79 |
Wzmocnienie: wzmocnienie związku między: bodźcem uwarunkowanym i bezwarunkowym, bodźcem i odpowiedzią lub działaniem i wynikiem.15 Wzmocnienia dodatnie zwiększają prawdopodobieństwo reakcji warunkowej, a wzmacniacze ujemne, jeśli zostaną pominięte, zwiększają prawdopodobieństwo reakcji warunkowej.79 |
Uzależnienie od narkotyków: nieprzystosowalny wzór zażywania narkotyków, który utrzymuje się pomimo negatywnych konsekwencji.80 |
Obwody premiowe: struktury neuronowe, które są odpowiedzialne za zachowanie pożądania / podejścia, uczenie się skojarzeniowe i przyjemność.12,81 |
Kontrola poznawcza: kontrolowanie myśli i działań w celu osiągnięcia celu.82 |
Transmisja dopaminergiczna: proces obejmujący uwalnianie dopaminy z terminali pre-synaptycznych, aktywność tej dopaminy na inne neurony i ponowne pobieranie tej dopaminy przez inne komórki.83 |
Zespół obwodów nagrody dla dorosłych
Aby zrozumieć, dlaczego zażywanie narkotyków w okresie dojrzewania zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń używania substancji przez osoby dorosłe,1 najpierw ważne jest, aby rozróżnić sposoby, w jakie przetwarzanie nagród u nastolatków różni się od przetwarzania nagród przez dorosłych. Krótki przegląd przetwarzania nagród przez dorosłych zapewni „punkt odniesienia”, który w niniejszym dokumencie posłuży za punkt odniesienia do porównania z badaniami dotyczącymi charakteru przetwarzania nagród u nastolatków. Znaczące różnice zostaną później uwypuklone i wykorzystane w celu rozwiązania związku między początkiem zażywania narkotyków przez nastolatków a późniejszymi zaburzeniami związanymi z używaniem substancji.
Krótka historia przetwarzania nagród przez dorosłych: hipoteza dopaminy o nagrodzie
W 1978 Roy Wise zaproponował hipotezę dopaminy dotyczącą nagrody, w której stwierdzono, że przekazywanie dopaminy pośredniczy we wszystkich formach nagrody.15 W tym czasie hipoteza zdawała się być poparta dowodami wskazującymi na mezolimbiczną ścieżkę dopaminy w zachowaniu motywowanym. Szlak mezolimbiczny łączy brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) z jądrem półleżącym (NaC).16 Aktywacja tego szlaku prowadzi do zwiększonego uwalniania dopaminy do NaC. To zwiększone uwalnianie dopaminy zwiększa istotę nagród i bodźców związanych z nagrodami, aby ułatwić wzmocnienie, ukierunkowanie na cel i nawykowe zachowanie.17 Ścieżka nigrostriatalna łączy istotę czarną z prążkowiem grzbietowym. Ta ścieżka kontroluje wytwarzanie ruchu, co jest również związane z nawykami.18 Szlak mezokortykalny łączy VTA z korą przedczołową (PFC). Ten szlak bierze udział w kontroli poznawczej, a zatem jest ściśle związany ze szlakiem mezolimbicznym.19 Ponadto dopamina w jądrze podstawno-bocznym ciała migdałowatego (BLA) pośredniczy w uczeniu się chęci i zachętach.20
Olds & Milner odkryli, że dorosłe szczury z elektrodami wszczepionymi w różne miejsca w ich mózgach naciskałyby dźwignię w celu samostymulacji, zjawisko znane jako autostymulacja wewnątrzczaszkowa (ICSS).21 Kolejne badania wykazały, że elektrody wszczepione wzdłuż mezolimbicznej ścieżki dopaminy ułatwiły największy wzrost ICSS. Stwierdzono, że elektrody stymulujące zwiększają dopaminę zewnątrzkomórkową w tym szlaku,22 który wydawał się wzmacniać naciskanie dźwigni u szczurów. Zatem dane ICSS powiązały dopaminę z wzmacniającymi właściwościami nagród.
Teoria Wise'a była również wspierana przez badania mikrodializy mózgu. U dorosłych samców szczurów Di Chiara i Imperato23 odkrył, że poziomy dopaminy wzrosły przed i podczas zachowań seksualnych w NaC. Ponadto Pfaus i wsp. Stwierdzili, że leki powszechnie zaangażowane w zaburzenia związane z używaniem substancji, takie jak opiaty, alkohol i amfetamina, również zwiększały dopaminę zewnątrzkomórkową w NaC dorosłych szczurów.24 Dowody te wykazały, że dopaminowa dopamina była skorelowana z nagrodą.
Studia samorządowe również poparły teorię Wise'a. Na przykład, gdy Hoebel i wsp. Wszczepili kaniule do NaC dorosłych szczurów i zmierzyli szybkość samopodawania amfetaminy i soli fizjologicznej, szczury utrzymywały wyższe wskaźniki nacisku dźwigni w celu samodzielnego podania amfetaminy.25 Ponadto Yokel & Wise odkryli, że neuroleptyki (D.2Antagoniści R) zmniejszają częstość samodzielnego podawania amfetaminy dorosłym szczurom.26 Przy niskich dawkach neuroleptyków szczury zwiększały nacisk dźwigni, aby przezwyciężyć antagonizm (przesunięcie w prawo na krzywej dawka-odpowiedź). Ale pod wpływem dużych dawek neuroleptyków szczury znacznie zmniejszyły swoje odpowiedzi. Wydaje się zatem, że neuroleptyki zmniejszają satysfakcjonujące właściwości amfetaminy, a tym samym zmniejszają jej samodzielne podawanie. Podsumowując, dowody te sugerują, że dopamina pośredniczy we wzmacniającym działaniu amfetaminy.
Było jednak kilka ograniczeń hipotezy dopaminy Wise dotyczącej nagrody. Po pierwsze, dopamina nie była konieczna do samodzielnego podawania wszystkich leków. Antagonizm receptora dopaminy nie spowodował zależnego od dawki wyrównawczego wzrostu w samoleczeniu heroiny, podczas gdy antagonizm MOR (receptora opioidowego mu) z naltreksonem,27 sugerując, że pierwotne wzmacniające działanie heroiny nie było mediowane przez sygnalizację dopaminową, ale raczej przez sygnalizację opiatową.
Po drugie, nie można było rozdzielić mechanizmów pożądania i sympatii podczas eksperymentów ICSS i samodzielnego podawania, co unieważnia stwierdzenie, że dopamina pośredniczy we wszystkich aspektach nagrody. Kolejnym badaniom udało się oddzielić mechanizmy pragnienia od upodobania do jedzenia u szczurów.28 Noworodki i gryzonie wywołują charakterystyczne reakcje afektywne na słodki i gorzki smak: pozytywne reakcje na słodkie bodźce obejmują lizanie łap i wysunięcie języka, a negatywne reakcje na gorzki smak to rozwarcie i potrząsanie głową.21 Te środki ustno-twarzowe były szeroko stosowane do badania układu nerwowego, który rządzi upodobaniem do nagród za jedzenie. Pecina i wsp. Dali szczurom pimozyd, antagonistę receptora dopaminy i stwierdzili, że szczury nie wykazywały zmian w odpowiedzi ustno-twarzowej na smaczny pokarm.29 Sugeruje to, że dopamina nie kontroluje hedonicznej wyceny nagrody za żywność. Zamiast tego zdaje się odgrywać rolę sygnalizacji opiatowej, o czym świadczy fakt, że agonizm MOR wzmaga reakcje ustno-twarzowe na smaczny pokarm u szczurów.30 Należy jednak zauważyć, że reakcje ustno-twarzowe są wyrażane u noworodków bez kory i zwierząt pozbawionych mózgu.12 Dlatego te same dane nie mogą być wykorzystane do wyciągnięcia wniosków na temat subiektywnej przyjemności u ludzi, ponieważ zachowania te nie zależą od wyższych funkcji poznawczych.
U ludzi pragnienie i sympatię można rozdzielić za pomocą subiektywnych raportów. Na przykład L-Dopa jest lekiem, który zwiększa poziom dopaminy w mózgu, ale pacjenci będący ludźmi, którym podano L-Dopa w celu leczenia choroby Parkinsona, nie zgłaszają wzrostu przyjemności.31 Wskazuje to, że dopamina nie zawsze jest skorelowana z nagrodą, co podważa siłę związku między dopaminą a nagrodą, którą Wise próbował ustalić.
Aktualne opinie na temat obwodów nagród dla dorosłych
Dalsze odkrycia od ludzkich pacjentów pomogły ukształtować nasz obecny pogląd na system nagród dla dorosłych. Co istotne, pacjenci cierpiący na zaburzenia związane z używaniem substancji często opisują intensywne pragnienie przyjmowania narkotyków bez subiektywnego odczuwania przyjemności,32 wskazując na wyraźny podział na procesy motywacyjne i hedoniczne.
Procesy motywacyjne u dorosłych
Wydaje się, że dopamina nie bierze udziału w przyjemnych aspektach nagrody, ale w rzeczywistości może zakodować wartość motywacyjną i motywacyjną przypisywaną nagrodom i wskazówkom przewidującym nagrody.32 Znaczne dowody potwierdzają rolę dopaminy w procesach motywacyjnych.
Po pierwsze, obecnie uważa się, że ICSS jest miarą wzmocnienia. Wzrost pozakomórkowej dopaminy w NaC spowodowany przez ICSS wydaje się zwiększać działanie dźwigni, co wzmacnia nacisk dźwigni.12 Dorosłe szczury zwiększają zatem szybkość odpowiedzi z powodu zwiększonej chęci naciśnięcia dźwigni, a nie większej przyjemności z tego.
Istnieją również przekonujące dowody na to, że dopamina pośredniczy w procesach motywacyjnych u dorosłych ludzi. Głęboka stymulacja mózgu u pacjentów z depresją w miejscach takich jak NaC zwiększa ich chęć podjęcia określonych działań.33 Ponadto, gdy pacjenci z chorobą Parkinsona są leczeni agonistami dopaminy, wielu wskazuje na odczuwanie skutków ubocznych intensywnych pragnień, które obejmują poszukiwanie narkotyków, hazardu i seksu.34
Po drugie, w procesach motywacyjnych może również pośredniczyć rekrutacja transmisji dopaminergicznej w obrębie szlaku nigrostriatalnego. Difeliceantonio i Berridge wytrenowali szczury reagowania na sacharozę według harmonogramu wzmacniania drugiego rzędu, w którym związane z nagrodą, uwarunkowane wzmacniacze utrzymywały poszukiwanie sacharozy przez okres opóźnienia przed dostępem do sacharozy.35 Niektóre szczury wykazały zachowanie szukające w kierunku dźwigni uwarunkowanej (CS), podczas gdy inne wykazywały zachowanie szukające w kierunku płytki bramkowej. Szczury te nazwano odpowiednio tropicielami znaków i celownikami. Wstrzyknięcia amfetaminy do grzbietowo-bocznego prążkowia szczurów (DLS) zwiększały śledzenie znaków w śledzących znakach i śledzenie celów w śledzących bramkach. Odkryli również, że urządzenia śledzące znaki będą działać, aby uzyskać dostęp do prezentacji dźwigni CS i że będą podążać za dźwignią do nowych lokalizacji podczas eksperymentu. To pokazuje, że dopamina w DLS zwiększa istotność wskazówek przewidujących nagrody w celu zwiększenia uwarunkowanego podejścia. Jednak autorzy doszli do konkluzji, że zaobserwowane zwiększenie atrakcyjności wskazówek wynikało z silniejszych zachowań ukierunkowanych na cel, a nie silniejszych nawyków. Dowody tego nie sugerują; raczej mówi nam, że sama dźwignia stała się uwarunkowanym wzmacniaczem. Aby sprawdzić, czy dopamina w DLS powoduje nawykowe zachowanie, wymagane są eksperymenty dewaluacyjne, w których dewaluowany jest wynik celu. Gdyby zachowania były rzeczywiście nawykowe, byłyby odporne na dewaluację celów, ponieważ nawykami rządzą skojarzenia bodziec-reakcja.
Ogólnie rzecz biorąc, eksperymenty wykazały, że w procesach motywacyjnych, które rządzą apetycznym zachowaniem motywowanym, pośredniczy przede wszystkim transmisja dopaminy w szlaku mezolimbicznym. Ponieważ dopaminergiczny wzrost zapotrzebowania na nagrody może wystąpić bez zmian w wycenie hedonicznej, co czasami obserwuje się w chorobie Parkinsona i uzależnieniu od narkotyków u dorosłych, wydaje się, że istnieje rozdźwięk między procesami motywacyjnymi a hedonicznymi. Ale co rządzi tymi procesami hedonicznymi?
Procesy hedoniczne u dorosłych
Endogenne opiaty wydają się odgrywać znaczącą rolę w procesach hedonicznych. Iniekcje agonistów MOR i DOR (receptora delta-opioidowego) do ćwiartki rozrodczej skorupy przyśrodkowej NaC wzmacniają reakcje ustno-twarzowe na słodkie smaki u szczurów, podczas gdy agonizm KOR (receptor kappa-opioidowy) w tym samym regionie powoduje awersję.17 Dodatkowo, agonizm MOR w tylnej części brzusznej szczura (VP), głównej strukturze wyjściowej NaC, blokuje normalny wzrost obserwowany w upodobaniach sacharozy w stanach głodnych.36 Podsumowując, dane te pokazują, że ćwiartka stawu biodrowego przyśrodkowej powłoki NaC i tylna VP to hedoniczne hotspoty i że neurotransmisja opioidów w tych hotspotach koduje upodobanie do jedzenia.
W mózgu są dwa hedoniczne punkty aktywne. Hotspot środkowej powłoki NaC, o objętości około 1 milimetra u szczurów, znajduje się w ćwiartce stawowej skorupy. Drugi punkt zapalny znajduje się w tylnej części brzusznej dłoni. MOR i DOR oraz sygnalizacja w tych hotspotach zwiększa sympatię, podczas gdy stymulacja KOR wywołuje awersję.17 I odwrotnie, istnieją hedoniczne punkty zapalne; Sygnalizacja MOR i DOR w tych zimnych punktach tłumi sympatię. Zimne plamy znajdują się w ogonowej powłoce NaC i przedniej części brzusznej dłoni.37 Punkty aktywne w VP i NaC są połączone; jeśli sygnalizacja opiatowa jest zablokowana w jednym obszarze, wówczas wzrost sympatii nie może zostać wygenerowany.17 Neuroprzekaźnictwo opiatów w NaC i VP albo zwiększa, albo tłumi sympatię, w zależności od tego, gdzie dokładnie zachodzi stymulacja; w ten sposób na tych stronach produkowana jest klawiatura afektywna.28 Ponadto, obwód glutaminergiczny od bocznego podwzgórza (LH) do VTA jest modulowany przez oreksynę.38 Oreksyna z LH działa tutaj, aby zwiększyć subiektywne upodobania w okresach głodu.
Odkrycia, które łączą opiaty z procesami hedonicznymi, zostały również powtórzone u ludzi. Ziauddeen i wsp. Dali uporczywym zjadaczom w wieku 18 – 60 MOR antagonistę GSK1521498.39 W porównaniu z grupą kontrolną, osoby objadające się tym lekiem wykazały znaczny spadek zgłaszanych przez siebie reakcji hedonicznych na słodzoną żywność.
Podsumowując, istnieją dowody na istnienie dysocjacji między zachętami a procesami hedonicznymi, przy czym dopamina kontroluje te pierwsze i opiata te drugie (Rysunek 1). Nie wyjaśnia to jednak, dlaczego osoby zażywające kokainę często zgłaszają uczucia wzlotów i euforii, gdy podstawowym działaniem kokainy jest zwiększenie pozakomórkowego poziomu dopaminy.40 Dlatego potrzebne jest bliższe spojrzenie na to rozczłonkowanie.
Dysocjacja zgłębiała dalej
Przy bliższym zbadaniu rozróżnienie między rolą opiatów a rolą dopaminy w procesach motywacyjnych i hedonicznych wydaje się zbyt uproszczone. Istnieją subtelne i nie tak subtelne niuanse.
Subtelne niuanse
Po pierwsze, dowody wskazują na istnienie subtelnych niuansów w procesach hedonicznych, które regulują wzmacniające działanie leków psychostymulujących. Wydaje się, że wzmacniające działanie leków psychostymulujących odbywa się przynajmniej częściowo poprzez sygnalizację dopaminową, a nie sygnalizację opiatową. Przedstawia to specjalny scenariusz, w którym dopamina wydaje się odgrywać rolę w procesach hedonicznych. Giuliano i wsp. Wytrenowali szczury do samodzielnego podawania kokainy lub heroiny.41 Podano antagonistów MOR GSK1521498 lub naltrekson (NTX). GSK1521498 ma bardziej kompletny profil antagonisty, podczas gdy doniesiono, że NTX ma częściową aktywność agonistyczną w MOR.42 W ramach ciągłego harmonogramu wzmacniania żaden z leków nie wpływał na samodzielne podawanie kokainy; jednak dawki obu leków zwiększały samodzielne podawanie heroiny (szczury zwiększyły swoją odpowiedź, aby przezwyciężyć antagonizm). Fakt, że antagoniści MOR nie mieli wpływu na samo-podawanie kokainy, wskazuje, że stymulacja MOR nie pośredniczy w pierwotnym wzmacniającym działaniu kokainy. Leki pobudzające, takie jak kokaina, prowadzą do wzrostu pozakomórkowego poziomu dopaminy w NaC. Badania obrazowe wykazały, że wzrosty te są związane z euforią zgłaszaną przez samych siebie.43 Dowody te, w połączeniu z dowodami Giuliano i in., Zwiększają wagę teorii, że dopamina pośredniczy w upodobaniu do leków stymulujących.
Jednak antagonizm receptora dopaminy u ludzi nie zmniejsza konsekwentnie wzlotów związanych z lekami pobudzającymi. Na przykład pimozyd, antagonista receptora dopaminy, nie blokuje wywołanej amfetaminą euforii u ludzi.44 Alternatywnym wyjaśnieniem, które to wyjaśnia, jest to, że leki stymulujące wtórnie rekrutują endogenny układ opioidowy w NaC, co prowadzi do generowania przyjemności jako efektu wtórnego.45 Jednak rekrutacja ta jest często regulowana w dół przez ciągłe zażywanie narkotyków, dlatego nie może wyjaśnić, dlaczego uzależnieni zgłaszają się na euforię podczas przyjmowania leków psychostymulujących. Zamiast tego bardziej prawdopodobne jest, że intensywne pragnienie, generowane przez wzrost dopaminy, jest subiektywnie oceniane jako przyjemność u ludzi.12 Dlatego oddzielenie sympatii od pragnienia jest trudnym procesem. Oznacza to, że w przypadku leków psychostymulujących zachodzi subiektywne pokrywanie się procesów zachętowych i hedonicznych. Ma to istotne implikacje przy rozważaniu farmakologicznego leczenia uzależnienia od dorosłych osób, ponieważ być może potrzebne są leki działające w obu systemach.
Niezbyt subtelne niuanse
Sygnalizacja dopaminowa obecnie dominuje w teoretycznych ramach procesów motywacyjnych. Jednak coraz większa liczba prac sugeruje, że sygnalizacja opiatowa również odgrywa pewną rolę. Zgodnie z harmonogramem wzmacniania drugiego rzędu szczury, którym podawano antagonistę MOR GSK1521498, znacznie zmniejszyły swoje zachowania związane z poszukiwaniem jedzenia przed prezentacją jedzenia.46 Plany zbrojenia drugiego rzędu są miarami poszukiwania kontrolowanego przez pamięć. Uważa się, że zachowanie poszukiwania kontrolowane przez pamięć jest kontrolowane przez neurotransmisję dopaminy, ale w tym eksperymencie GSK1521498 zdołał zmniejszyć to zachowanie. To pokazuje, że opiaty odgrywają rolę w mechanizmach antycypacyjnych. Ograniczenie poszukiwania zachowań może być spowodowane działaniem GSK1521498 na MOR na interneuronach GABAergicznych w VTA lub zmianami wpływu bodźców warunkowych na odpowiedź instrumentalną.
Aktywność opioidowa w MORs na interneuronach GABAergicznych w VTA pośrednio prowadzi do wzrostu uwalniania dopaminy w NaC, co prowadzi do wzrostu motywacji motywacyjnej. Opiaty hamują interneurony GABAergiczne, które hamują neurony dopaminy VTA.47 Opiaty działają również bezpośrednio na MOR na neurony NaC i w wielu innych regionach. Receptory opiatowe i receptory dopaminowe na neuronach NaC przesyłają sygnał przez Gi; w ten sposób poprawiona jest sygnalizacja.47
GSK1521498 działa zatem poprzez hamowanie pośredniego i bezpośredniego działania opiatów na MOR w tym szlaku. Istnieje jednak alternatywne wytłumaczenie ograniczenia poszukiwania zachowań, które powoduje GSK1521498. MOR w BLA są potrzebne do uczenia się motywacyjnego.22,36 Motywacyjne uczenie się jest procesem, w którym pozytywne efekty nagrody są zakodowane jako wartość zachęty, aby pokierować przyszłym zachowaniem polegającym na poszukiwaniu nagrody. Stąd antagonizm w BLA może osłabić kodowanie skojarzeń instrumentalnych, prowadząc do ograniczenia zachowań poszukiwawczych. Badanie porównujące skutki miejscowego i ogólnoustrojowego działania antagonistycznego MOR pomogłoby lepiej przeanalizować wpływ opiatów na zachowanie.
Istnieją inne strony, w których neurotransmisja opioidów może pośredniczyć w procesach zachęt. Po pierwsze, dowody potwierdzają rolę opiatów w procesach motywacyjnych w DLS. W eksperymencie automatycznego kształtowania, w którym agonistę MOR DAMGO wstrzyknięto do DLS szczurów, stwierdzono, że zachowanie poszukiwania jest specyficzne dla każdego szczura. Niektóre szczury uciekły do bramki w oczekiwaniu na nagrodę, podczas gdy inne uciekły do dźwigni CS. Iniekcje DAMGO zwiększyły kontrolowane podejście u obu typów szczurów. To pokazuje, że agonizm MOR w DLS odgrywa rolę w procesach apetycznych.35 Ponadto stwierdzono, że agonizm MOR w jądrze centralnym ciała migdałowatego (CeN) zwiększa siłę zachęty związaną z nagradzanymi sygnałami i zwiększa zachowanie poszukiwania u szczurów.22
U ludzi dokonywano tylko systemowych manipulacji. Cambridge i wsp. Podali GSK1521498 pacjentom z umiarkowanymi zachowaniami objadającymi się.48 W porównaniu z grupą kontrolną pacjenci otrzymujący lek wykazywali mniejszy wysiłek w utrzymywaniu obrazów smacznego jedzenia na swoich ekranach za pomocą przetwornika siły chwytania. To pokazuje, że lek zmniejszył gotowość do pracy dla nagradzających bodźców i wskazuje, że lek, a zatem opiaty, odgrywają rolę w mechanizmach motywacyjnych. Jednak rola, jaką odgrywają opiaty, wydaje się złożona, ponieważ Ziauddeen i wsp. Stwierdzili, że GSK1521498 nie różnił się od placebo pod względem wpływu na masę, masę tłuszczową i wyniki zjadania niepohamowanych zjadaczy.39 Tak więc w praktyce antagoniści MOR mają mieszaną skuteczność w zachowaniu motywowanym.
Podsumowując, dowody sugerują, że zarówno opiaty, jak i dopamina pośredniczą w pragnieniu, a także upodobaniu w niektórych sytuacjach. Dowody wskazują również, że polubienie jest naszą oceną poznawczą zarówno procesów zachęt, jak i hedonicznych. W związku z tym zachodzą na siebie procesy zachętowe i hedoniczne. To nakładanie się obwodów nagradzania dla dorosłych może mieć ważne implikacje dla analizy teorii dotyczących obwodów nagradzania u nastolatków.
Przetwarzanie nagrody w okresie dojrzewania: teoria podwójnych systemów
W okresie dojrzewania cechy poszukiwania wrażeń i impulsywności podążają wyraźnymi trajektoriami rozwojowymi.5 W okresie dojrzewania poszukiwania wrażeń i impulsywność są wysokie. Poszukiwanie wrażeń ma krzywoliniowy związek z wiekiem w okresie dojrzewania. Uważa się, że odzwierciedla to nadpobudliwość obwodów nagrody spowodowaną szybkim dojrzewaniem prążkowia w porównaniu z PFC. Impulsywność ma ujemny liniowy związek z wiekiem w okresie dojrzewania. Uważa się, że odzwierciedla to zwiększoną kontrolę poznawczą w miarę rozwoju PFC. Stanowi to podstawę teorii podwójnych systemów, która stwierdza, że poszukiwanie wrażeń i impulsywność zwiększają się początkowo w okresie dojrzewania z powodu braku równowagi między już dojrzałym systemem nagradzania a niedojrzałym systemem kontroli poznawczej w PFC.5 Kolejne sekcje poświęcone są bliżej mechanizmom nagradzania w okresie dojrzewania, wraz z krótkimi opisami zmian poznawczych, które zachodzą również w okresie dojrzewania, w odniesieniu do badań nad nastolatkami w całym okresie.
Rozwój układu nerwowego rządzącego poszukiwaniem wrażeń w okresie dojrzewania
Zwiększona aktywacja obwodów motywacyjnych w okresie dojrzewania
Wydaje się, że poszukiwanie wrażeń wzrasta w okresie dojrzewania z powodu nadpobudliwości obwodu, który pośredniczy w procesach motywacyjnych. Burton i wsp. Porównali nabywanie warunkowej odpowiedzi u nastolatków i dorosłych szczurów.49 Po pierwsze, nastolatki i dorosłe szczury nauczyły się wiązać dostarczanie sacharozy z lekkim tonem CS. Następnie zareagowano na dźwignię, która dostarczyła CS, aby sprawdzić, czy CS stał się warunkowym wzmacniaczem. Po niezbyt obszernym harmonogramie treningów (pary 420 w ciągu dni 14), szczury dorastające nabrały odpowiedzi na dźwigni, podczas gdy dorosłe szczury nie, wykazując, że przy stosunkowo minimalnym treningu szczury dorastające mogą uzyskać odpowiedź na warunkowego wzmacniacza. Sugeruje to, że procesy motywacyjne można usprawnić u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Autorzy podali także dorastającym szczurom antagonistów receptorów dopaminowych i opioidowych i zmierzyli wpływ na warunkową odpowiedź, obie manipulacje zmniejszyły odpowiedź na dźwignię przewidywania CS. Wskazuje to, że u nastolatków zarówno opiaty, jak i dopamina odgrywają rolę w pośredniczeniu w procesach motywacyjnych. Dopamina wzmacnia procesy zachętowe poprzez sygnalizację na szlaku mezolimbicznym, a opiaty wzmacniają procesy motywacyjne poprzez działanie na MOR na interneurony GABAergiczne w VTA lub działanie na MOR w BLA.
Dowody uzyskane od ludzi sugerują również, że procesy motywacyjne są wzmocnione w okresie dojrzewania. Metaanaliza badań fMRI przeprowadzonych u dorosłych i młodzieży wykazała wyższą aktywację NaC u młodzieży w porównaniu z dorosłymi podczas przetwarzania nagród.50 Ponadto Urošević i wsp. Odkryli, że w okresie dojrzewania wzrosty wrażliwości na sygnały środowiskowe odzwierciedlały wzrost objętości NaC.6 Podsumowując, dowody z tych badań na zwierzętach i ludziach sugerują, że ze względu na zwiększoną aktywność w NaC, nastolatki odczuwają większą siłę bodźców nagradzających. Pomaga to wyjaśnić, dlaczego poszukiwanie wrażeń zwiększa się w okresie dojrzewania.
Wyjaśniająca moc zwiększonej aktywności NaC w zachowaniu nastolatków jest dodatkowo wzmacniana przez dowody, które wyjaśniają różnice płci obserwowane w poszukiwaniu wrażeń. Dorastający chłopcy zwykle wykazują więcej szukania wrażeń niż dorastające dziewczęta.51 Alarcón i wsp. Porównali aktywność mózgu nastoletnich chłopców i dziewcząt podczas zadania Koła fortuny.52 Chłopcy wykazywali wyższą aktywność NaC w porównaniu z dziewczętami, co wiązało się również ze zwiększonymi ryzykownymi decyzjami podczas zadania i zwiększoną motywacyjnością wzmacniaczy zadań. Należy zauważyć, że różnice między płciami nie wynikały z różnic w poziomie hormonów płciowych. Wskazuje to zatem, że wyższa aktywność NaC odgrywa kluczową rolę w poszukiwaniu wrażeń w okresie dojrzewania poprzez zwiększenie istotności nagradzających bodźców. Czerpiąc z dowodów z badań na szczurach,49 wydaje się, że w tej wyższej aktywności NaC pośredniczy nakładanie się aktywności neurobiologicznych substratów zaangażowanych w procesy stymulacyjne i hedoniczne; ważne są tutaj zarówno transmisja dopaminergiczna, jak i transmisja opiatów.
Alternatywne wytłumaczenie dla stwierdzenia, że młodzież ma wyższą aktywację NaC w porównaniu z dorosłymi podczas przetwarzania nagród50 jest to, że ich mózgi mają zmieniony fazowy sygnał uczenia się dopaminy, w przeciwieństwie do zwiększonej siły nagradzających bodźców. Cohen i wsp. Stwierdzili, że w przypadku fMRI sygnały błędu prognozowania dopaminergicznego w prążkowiu były wyższe u nastolatków w porównaniu z dorosłymi uczestnikami.53 Sugeruje to, że sygnał uczenia się związany z bodźcami nagradzającymi zmienia się w okresie dojrzewania. Podwyższony sygnał błędu prognozowania dopaminergicznego może wyjaśnić wyższą aktywację obserwowaną w NaC, a także może przyczynić się do zwiększonego zachowania poszukiwania wrażeń obserwowanego w okresie dojrzewania.
Teorię tę dodatkowo wzmacniają dowody z badań fMRI, które pokazują, że młodzież wykazuje zmniejszoną aktywność prążkowia podczas fazy przewidywania nagrody w porównaniu z dorosłymi;54 wykazują one jednak zwiększoną aktywność prążkowia podczas powiadamiania / wyniku fazy nagrody.55 Odkrycia te są również charakterystyczne dla uzależnienia u dorosłych. Luijten i wsp. Stwierdzili, że dorośli z zaburzeniami używania substancji zmniejszyli aktywację fMRI podczas oczekiwania na nagrodę, ale zwiększyli brzuszną aktywność prążkowia podczas fazy nagrody.56 Wyjaśnieniem wyników obserwowanych zarówno w okresie dojrzewania, jak i zaburzeniach używania substancji przez dorosłych jest deficyt uczenia się nagrody.56 Podczas normalnych procesów uczenia się nagrody, zwiększona aktywność w regionach prążkowia występuje w odpowiedzi na nieoczekiwane nagrody (faza wyników).57 Sygnały te reprezentują sygnały błędu prognozowania.57 Podczas procesu uczenia sygnały te zostają następnie powiązane z sygnałami, które przewidują nagrodę (faza przewidywania).57 Zmniejszona aktywność prążkowia obserwowana w okresie dojrzewania i zaburzenie używania substancji przez osoby dorosłe może odzwierciedlać deficyt uczenia się, w którym występuje błąd w przewidywaniu nagród.58 Doprowadziłoby to do utrzymujących się błędów prognozowania, ponieważ przyszłe nagrody byłyby nieoczekiwane.58 Wyjaśnia to wysoką aktywność prążkowia w fazie powiadomień / wyników nagradzania, ponieważ stanowią one błędy precyzji w stosunku do „nieoczekiwanych” nagród. Z powyższych dowodów wynika, że zarówno w okresie dojrzewania, jak i zaburzeniach używania substancji przez dorosłych występuje gorszy proces uczenia się nagrody. Młodzież wykazująca zwiększoną aktywność NaC w fazie wyników nagrody / upośledzone uczenie się nagrody może być bardziej narażona na rozwój uzależnienia w późniejszym życiu, jeśli zacznie zażywać narkotyki w okresie dojrzewania, ponieważ ich mózgi już zachowują się w podobny sposób, jak osoba dorosła stosująca substancje nieład.
Zmniejszona kontrola poznawcza
Zmniejszona kontrola poznawcza w okresie dojrzewania wydaje się również zwiększać eskalację poszukiwania wrażeń obserwowaną w tym okresie. Zwykle rozwój PFC jest długotrwały, kończąc się późnym okresem dojrzewania.59 W miarę dojrzewania PFC funkcje wykonawcze, takie jak hamowanie i planowanie, są ulepszane.60 Pomaga to wyjaśnić, dlaczego poszukiwanie wrażeń zmniejsza się w podejściu do dorosłości.
Rozwój układu nerwowego sterującego impulsywnością w okresie dojrzewania
Drugim rodzajem zachowania, które można zwiększyć w okresie dojrzewania, jest impulsywność. Impulsywność to skłonność do spełniania pragnień bez myślenia o długoterminowych konsekwencjach61 i początkowo jest wysoka w okresie dojrzewania. Uważa się, że jest to spowodowane zmniejszoną kontrolą poznawczą spowodowaną niedojrzałością PFC. Impulsywność później spada ze średniego okresu dojrzewania do dorosłości, gdy dojrzewa PFC.5
Mechanizmy regulacyjne w ramach NaC
Rola PFC w odgórnej kontroli impulsywności jest powszechnie uznawana. Istnieją jednak oznaki, że NaC może również przyczyniać się w sposób oddolny.62 Po pierwsze, rdzeń NaC wydaje się być ważny dla regulacji impulsywności. W ramach pomiaru impulsywności wyboru, młodocianym szczurom z ograniczeniem pokarmu dano wybór między dźwignią, która dostarczyła granulki żywności 4 po opóźnieniu, a dźwignią, która natychmiast dostarczyła jeden mały granulat żywności. Ekscytotoksyczne zmiany rdzenia NaC upośledzały zdolność szczurów do wyboru opóźnionej większej nagrody.63 Dane te sugerują, że rdzeń NaC odgrywa rolę w regulacji impulsywności.
Dalsze badania wykazały, że w tych mechanizmach regulacyjnych bierze udział transmisja dopaminergiczna. Besson i wsp. Zastosowali hybrydyzację in situ do pomiaru ekspresji dopaminy D2- poziomy receptorów w mózgach szczurów o wysokiej impulsywności i niskiej impulsywności.64 Szczury o wysokiej impulsywności miały niższy poziom dopaminy D2-receptorowy mRNA na szlaku mezolimbicznym niż szczury o niskiej impulsywności. Autorzy badali to dokładniej, gdy podawali szczurom o wysokiej impulsywności napary D2/D3- antagonista receptora na rdzeń lub powłokę NaC i zmierzył impulsywność podczas szeregowego czasu reakcji wyboru 5.65 Wlewy rdzenia NaC znacznie zmniejszały impulsywność, podczas gdy wlewy powłoki NaC zwiększały impulsywność. Wszystkie te odkrycia implikują dopaminę dopaminową w regulacji impulsywności.
Oprócz transmisji dopaminergicznej, transmisja opioidergiczna w NaC może również odgrywać rolę w regulacji impulsywności. Olmstead i wsp. Wytrenowali dorosłe myszy z nokautem MOR i DOR w zadawaniu nosa, które mierzy impulsywność ruchową.66 Myszy z nokautem MOR wykazywały zmniejszoną impulsywność motoryczną, podczas gdy myszy z nokautem DOR były bardziej impulsywne niż kontrole. Dane te sugerują, że sygnalizacja MOR służy do zwiększenia impulsywności, a sygnalizacja DOR służy do jej zmniejszenia. Ponieważ rdzeń NaC jest bogaty w MOR, prawdopodobne jest, że transmisja opioidergiczna powoduje tutaj efekty widoczne w tym badaniu. Badania nad podawaniem antagonistów MOR w rdzeniu NaC lub skorupie i mierzenie impulsywności u szczurów pomogłyby potwierdzić tutaj działanie opiatów. Jednak istniejące dowody nadal sugerują nakładanie się funkcji substratów, które pośredniczą w procesach zachęt i hedonicznych.
Nakładanie się funkcji substratów pośredniczących w bodźcach stymulujących i hedonicznych przyczynia się zatem zarówno do zwiększonego poszukiwania wrażeń, jak i do zwiększonej impulsywności obserwowanej w okresie dojrzewania. Ponadto nadpobudliwość mechanizmów w NaC jest niezrównoważona przez niedojrzały system kontroli poznawczej w PFC. Dlatego wydaje się, że teoria podwójnych systemów daje spójny obraz poszukiwania wrażeń i impulsywności obserwowanej w okresie dojrzewania. Należy jednak zauważyć, że istnieją różnice międzyosobnicze w poziomach tych cech w okresie dojrzewania. Niektórzy młodzi doświadczają gwałtownych zmian w poziomie poszukiwania wrażeń i impulsywności, gdy przechodzą przez okres dojrzewania, podczas gdy inni utrzymują stały poziom tych cech z wiekiem.5 Jest to istotne, ponieważ cechy te są predykcyjnymi endofenotypami uzależnienia od narkotyków u dorosłych. Powiązania między profilem nagradzania w uzależnieniu od narkotyków dla dorosłych a obecnością tych cech w okresie dojrzewania mogą wyjaśnić, dlaczego wiek wystąpienia jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju uzależnienia.
Mechanizmy sprzyjające uzależnieniu od wczesnego początku (dorastanie)
Chociaż większość nastolatków przechodzi przez okres dojrzewania bez żadnych długoterminowych problemów, znaczna część jest zagrożona późniejszym uzależnieniem od narkotyków. Najbardziej zagrożone uzależnieniem są nastolatki, które rozpoczynają używanie substancji przed osiągnięciem wieku 14.67 W związku z tym okres dojrzewania stanowi okres wrażliwy na rozwój, w którym rozpoczęcie używania narkotyków może zwiększyć ryzyko uzależnienia.
Uzależnienie od narkotyków u dorosłych definiuje się jako kompulsywne zażywanie narkotyków, które utrzymuje się pomimo negatywnych konsekwencji.68 Utrata kontroli jest centralną cechą zaburzenia, ponieważ zachowanie początkowo jest ukierunkowane na cel, ale następnie staje się nawykowe i kompulsywne. Uzależnienie od narkotyków u dorosłych może charakteryzować się trzema głównymi cechami; uczulenie stymulujące, zwiększone nawyki i zmniejszona kontrola poznawcza. Po pierwsze, powtarzane narażenie na uzależniające leki powoduje uczulenie procesów zachęt. NaC zwiększa swoją reakcję na leki i wskazówki powiązane z lekami, powodując nieprawidłową motywację do przyjmowania narkotyków. Z czasem dochodzi również do allostazy hedonicznej. Z tego powodu osoby zażywające narkotyki nadal biorą narkotyki, aby złagodzić pojawiające się negatywne stany afektywne. Z czasem następuje także przejście od zachowania ukierunkowanego na cel do zachowania nawykowego, a zachowanie impulsywne również wzrasta w tym okresie. Wreszcie, nieprawidłowe procesy motywacyjne i zwiększona nawykowa kontrola zachowań powodują nawyki motywacyjne. Te nawyki motywacyjne pośredniczą w kompulsywnym poszukiwaniu narkotyków obserwowanym w uzależnieniu od narkotyków u dorosłych.68
Poniższa sekcja ma na celu omówienie powiązań między trzema głównymi cechami uzależnienia dorosłych podkreślonymi powyżej a charakterystycznymi cechami behawioralnymi obserwowanymi w okresie dojrzewania. Robiąc to, mamy nadzieję wyjaśnić możliwy mechanizm zwiększonej podatności na późniejsze rozwijanie się uzależnienia związanego z zażywaniem narkotyków przez nastolatki.
Zwiększone uczulenie motywacyjne
Uczulenie opisuje proces, w którym powtarzane podawanie bodźca poprawia odpowiedź na ten bodziec. Dowody sugerują, że leki uczulają mezolimbiczny układ dopaminowy u osób uzależnionych od narkotyków. Na przykład u szczurów przerywane dawki amfetaminy dostarczane przez eksperymentatora zwiększają wzorce wystrzeliwania neuronów w strukturach mezolimbicznych.32 Odkrycia te powtórzono również u ludzi, u których powtarzane okresowe dawki amfetaminy uwrażliwiają uwalnianie dopaminy w NaC. Rok później prowokacja lekiem amfetaminy nadal powodowała zwiększone uwalnianie dopaminy.69 To pokazuje, że efekty działania uczulającego są długotrwałe. NaC, który jest częścią mezolimbicznego układu dopaminowego, jest potrzebny bodźcom pawłowskim do kontrolowania reakcji instrumentalnej. Uważa się, że zgodnie z harmonogramami wzmacniania drugiego rzędu uwrażliwienie na uwalnianie dopaminy pośredniczy w kontrolowanym przez pamięć poszukiwaniu leków. U szczurów antagoniści receptora dopaminy osłabiają kontrolowane przez kij poszukiwania kokainy.70 Tak więc wydaje się, że nadwrażliwość neuronów dopaminergicznych w NaC jest odpowiedzialna za nieprawidłowe przypisywanie istotności leku narkotykom i sparowane z nimi wskazówki, które prowadzą do patologicznego braku leków. Jest to teoria motywującego uczulania na uzależnienie dorosłych od narkotyków.32
Intensywne poszukiwanie narkotyków w uzależnieniu od dorosłych przypomina intensywne poszukiwanie nagród u niektórych nastolatków. Uczulenie na leki jeszcze nie wystąpiło w okresie dojrzewania, ale, jak wspomniano wcześniej, ten sam układ jest nadpobudliwy. W okresie dojrzewania nadpobudliwość tego układu pośredniczy w poszukiwaniu wrażeń, które są predyktorem rozpoczęcia zażywania narkotyków.11 Dlatego nastolatki, które wykazują wysoki poziom tej cechy, są narażone na większe ryzyko rozpoczęcia używania narkotyków. Jest możliwe, że nastolatki poszukujące wrażeń częściej rozpoczynają zażywanie narkotyków, ponieważ obwód nadpobudliwej energii zwiększa procesy zachęt i sprawia, że nagrody pozytywne są niezwykle atrakcyjne.49
Należy zauważyć, że chociaż poszukiwanie wrażeń przewiduje rozpoczęcie zażywania narkotyków, nie stwarza ryzyka dla późniejszego rozwoju uzależnienia od narkotyków. Dowody sugerują, że w pewnych warunkach poszukiwanie wrażeń może nawet być czynnikiem ochronnym.9 Ale co to pośredniczy? Poszukiwanie wrażeń mierzy się u ludzi za pomocą skali poszukiwania wrażeń (SSS-V). Podskale poszukiwania doznań i znudzenia poszukiwania doznań to międzygatunkowe tłumaczenie preferencji nowości u szczurów, cecha, która przewiduje rozwój kompulsywnego przyjmowania narkotyków u szczurów, którym pozwolono na samodzielne podawanie kokainy.71 Podskale poszukiwania wrażeń i odhamowania związane z poszukiwaniem wrażeń odnoszą się tylko do ogólnej cechy poszukiwania wrażeń, nadrzędnej cechy przewidującej rozpoczęcie używania narkotyków.71 Można zatem zaobserwować dysocjację w konstrukcie poszukującym wrażeń, w którym ryzyko rozwinięcia kompulsywnego zażywania narkotyków zależy od tego, na których podskalach młodzież osiąga wysokie wyniki.
Zwiększone nawyki
Inną charakterystyczną cechą uzależnienia dorosłych od narkotyków jest zwiększone nawyk.68 W zaburzeniach używania substancji przez dorosłych zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków stopniowo zmieniają się z ukierunkowania na cel w nawyk. Dowodzi tego fakt, że kokaina i zachowania związane z poszukiwaniem alkoholu są początkowo wrażliwe na dewaluację wyników u szczurów; jednak z czasem zachowanie staje się związane z bodźcem i odporne na dewaluację.72,73 Przekazywanie dopaminy w DLS jest odpowiedzialne za ten bodziec związany z nawykową reakcją na leki. Everitt i wsp. Poinformowali, że po długotrwałym narażeniu na kokainę uwalnianie dopaminy wzrosło tylko w prążkowiu grzbietowym podczas poszukiwania kokainy z kontrolą.74
DLS uzyskuje kontrolę nad zachowaniami związanymi z poszukiwaniem narkotyków poprzez funkcjonalne pętle prążkowia, które istnieją między prążkowiem brzusznym, śródmózgowia i prążkowiem grzbietowym, co potwierdzają dowody z Belin & Everitt w 2008 roku.75 Szczurom podano jednostronne zmiany rdzenia NaC i wlewy antagonisty dopaminy do przeciwnego DLS w celu obustronnego rozerwania połączeń prążkowo-nigro-prążkowia. Manipulowanie zmniejszyło kontrolowane przez pamięć zachowanie poszukiwania narkotyków u szczurów. To pokazuje, że pętle prążkowo-nigro-prążkowe utrzymują zachowanie kontrolowane przez sygnał i że w tym zachowaniu pośredniczy przekazywanie dopaminergiczne w DLS.
W przypadku narkomanii osób dorosłych nawykowe poszukiwanie narkotyków staje się w końcu kompulsywne.68 Impulsywność to predykcyjny endofenotyp dla rozwoju kompulsywnego poszukiwania kokainy i uzależnienia.10 Powoduje to, że nastolatki, które mają wysokie wartości tej cechy, są bardziej narażone na rozwój kompulsywnych zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków.
Co ciekawe, zwiększone ryzyko rozwinięcia kompulsywnego zażywania narkotyków, które jest związane z podskalami poszukiwania doznań i znudzenia poszukiwania doznań, może wynikać z powiązania tych podskal z impulsywnością. Molander i wsp. Przetestowali szczury o wysokiej impulsywności pod kątem nowatorskiej reaktywności i preferencji.76 Szczury o wysokiej impulsywności wykazywały preferencję dla nowych środowisk i szybciej inicjowały zachowania eksploracyjne w nowatorskich warunkach, podczas gdy szczury o niskiej impulsywności zwykle spędzały więcej czasu w znanej części aparatu. Sugeruje to, że szczury o wysokiej impulsywności są również bardzo zdolne do poszukiwania doświadczenia i wrażliwości na nudę. Dlatego wysokie miary podskal poszukujących doznań, które korelują z impulsywnością, mogą wyjaśniać, dlaczego szukanie wrażeń nie zawsze jest czynnikiem ochronnym.
Podsumowując, podskale poszukiwania doznań; podatność na nudę i poszukiwanie doświadczenia są skorelowane z późniejszym rozwojem kompulsywnego zażywania narkotyków.71 Impulsywność jest również niezależnie skorelowana z późniejszym rozwojem kompulsywnego przyjmowania narkotyków.10 Co ciekawe, wspomniane wyżej podskale poszukiwania doznań i impulsywności są również ze sobą powiązane.76 Oznacza to, że te cechy behawioralne nie są tak dyskretne. Rozmycie między zachętami a procesami hedonicznymi, które jest widoczne neurobiologicznie 49,66 w okresie dojrzewania jest również postrzegany behawioralnie, ponieważ zaciera się granice między szukaniem wrażeń a impulsywnością cechy behawioralnej.71 Można postawić hipotezę, że nastolatki, które wysoko oceniają tę konstelację rozmytych cech, mogą być bardziej narażone na ryzyko uzależnienia w późniejszym życiu (Rysunek 2).
Zmniejszona kontrola poznawcza
Ostatnią charakterystyczną cechą uzależnienia dorosłych od narkotyków jest zmniejszona kontrola poznawcza.68 PFC zachowuje funkcjonowanie wykonawcze. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu PFC odgrywają rolę w rozwoju kompulsywnego zażywania narkotyków. Goldstein i wsp. Stwierdzili, że zmniejszenie gęstości szarej substancji PFC i grubości u osób uzależnionych od narkotyków było związane ze zwiększonym nasileniem i dłuższymi okresami zaburzeń spożywania alkoholu oraz gorszymi funkcjami wykonawczymi.77 Efekty obserwowano nawet sześć lat po abstynencji. Dane te sugerują, że szkody wyrządzone przez leki PFC przyczyniają się do ułatwiania i utrzymywania uzależnienia w późniejszym życiu. Jednak długotrwały charakter skutków sugeruje również, że nieprawidłowości strukturalne w gęstości istoty szarej PFC mogą stanowić podatną na zagrożenia sytuację przed zażywaniem narkotyków.
W okresie dojrzewania funkcjonowanie PFC jest również nieoptymalne. Rozwój PFC jest przedłużany do wczesnej dorosłości; w ten sposób kontrola poznawcza jest zmniejszona w okresie dojrzewania. Ta zmniejszona kontrola poznawcza może ułatwiać wzrost impulsywności i poszukiwania wrażeń w okresie dojrzewania. Nastolatki z wysokimi poziomami obu cech mogą być najbardziej narażone na ryzyko uzależnienia od narkotyków w późniejszym życiu.
Być może promowanie kontroli poznawczej u zagrożonych nastolatków w podejściu do dorosłości mogłoby zmniejszyć ryzyko rozwoju uzależnienia w wieku dorosłym? Obiecujące dowody pochodzą z procesu programu HOPE dla przestępców na okresie próbnym, z których wielu to osoby dorosłe z zaburzeniami zażywania substancji. Osoby biorące udział w programie muszą codziennie dzwonić do ośrodka, aby sprawdzić, czy muszą przyjść na losowy test narkotykowy. To promuje funkcjonowanie wykonawcze i kontrolę poznawczą, ponieważ jednostki muszą monitorować swoje zachowanie i codziennie aktywnie dzwonić do centrum. Program HOPE był prowadzony przez rok losowo. 13% członków NADZIEI nie przeszło testów narkotykowych w porównaniu z 46% kontroli. Dane te są obiecujące, ponieważ pokazują siłę, jaką zwiększona kontrola poznawcza może mieć na wyniki.48
Dalsze dowody potwierdzające to pochodzą z randomizowanego badania kontrolnego dzieci szkół średnich 732 w Londynie.78 Uczestnicy, którzy wysoko ocenili impulsywność, poszukiwanie wrażeń i inne czynniki ryzyka osobowości związane z niewłaściwym używaniem substancji, zostali przydzieleni do grupy kontrolnej lub grupy interwencyjnej umiejętności radzenia sobie. Interwencja w zakresie umiejętności radzenia sobie miała na celu nauczenie wyznaczania celów, świadomości zachowania i uproszczonego CBT. Grupa kontrolna miała wyższe wskaźniki zażywania narkotyków i większą liczbę zażywanych narkotyków niż grupa interwencyjna w ciągu dwuletniego okresu obserwacji w porównaniu z grupą interwencyjną. To dodatkowo potwierdza pogląd, że poprawa kontroli poznawczej u zagrożonych nastolatków może zapobiec pojawieniu się zaburzeń związanych z używaniem substancji w późniejszym okresie. Należy również przeprowadzić dłuższe badania, aby ocenić wskaźniki długotrwałego zażywania narkotyków przez młodzież w tego rodzaju programie.
Wnioski i przyszłe badania
Szczegółowe badanie mechanizmów rządzących nagrodą w okresie dojrzewania umożliwiło nakładanie się funkcji neurobiologicznych substratów, które pośredniczą w zachodzących procesach zachętowych i hedonicznych. Zwiększona aktywacja obwodów motywacyjnych, która, jak stwierdzono, opiera się zarówno na procesach dopaminergicznych, jak i opioidergicznych, przyczynia się do zwiększonego poszukiwania wrażeń i impulsywności obserwowanych w okresie dojrzewania. Te cechy są również predykcyjnymi endofenotypami dla rozwoju uzależnienia od narkotyków w późniejszym życiu; nastolatki, które mają wysokie wartości obu tych cech, są zatem narażone na największe ryzyko późniejszego uzależnienia od narkotyków. Analiza powiązań między tymi predykcyjnymi cechami a profilem uzależnienia od narkotyków u dorosłych wskazała niektóre kluczowe obszary, na których powinny się skupić przyszłe badania.
Po pierwsze, ponieważ poszukiwanie wrażeń i impulsywność zależą od aktywacji obwodów śluzy, terapia może być ukierunkowana zarówno u dorosłych, jak i młodzieży. Nakładanie się roli opiatów i dopaminy oznacza, że być może terapia lekowa powinna koncentrować się na podwójnym leczeniu, które działa na obu ścieżkach.
Po drugie, odkrycie w okresie dojrzewania cech behawioralnych, które przewidują rozwój uzależnienia od narkotyków w późniejszym życiu, otwiera możliwość ukierunkowanych programów profilaktycznych skierowanych do młodzieży wysokiego ryzyka. Jak pokazuje program HOPE i umiejętności radzenia sobie, interwencje, które wzmacniają kontrolę poznawczą, mogłyby być stosowane jako narzędzia leczenia w okresie dojrzewania w celu zmniejszenia poziomu poszukiwania wrażeń i impulsywności u osób zagrożonych. Obecne wyniki leczenia uzależnionych są słabe. Zewnętrzny monitoring, który odbywa się w ośrodkach rehabilitacyjnych, nie zapobiega nawrotowi zażywania narkotyków, gdy osoba powraca do społeczności. Ponadto leki takie jak GSK1521498, które zmniejszają zachowania związane z poszukiwaniem, nie działają dobrze w praktyce w celu ograniczenia nadmiernego jedzenia i spożywania alkoholu. Oddanie kontroli i agencyjności osobom uzależnionym jest oczywiście kluczem. Sposoby zarządzania uzależnieniem od narkotyków u dorosłych muszą być proaktywne; muszą umożliwić osobom interakcję z narkotykami, ale sprawowanie kontroli.
Przyszłe badania w tych obszarach mogą nie przynieść owocnych możliwości leczenia uzależnienia od narkotyków u dorosłych, jednak badania te poszerzą bazę wiedzy i przybliżą nas do praktycznych rozwiązań.
Podziękowanie
Chcielibyśmy podziękować dr Davidowi Belinowi za wsparcie i wskazówki w całym tekście.
Autorskie Wkłady
FK, OO i RM były zaangażowane w opracowanie, projekt, opracowanie, pisanie i ostateczne zatwierdzenie artykułu. Wszyscy autorzy zgadzają się ponosić odpowiedzialność za wszystkie aspekty dokładności i integralności pracy.