Desperately drive i brak hamulców: ekspozycja na stres rozwojowy i późniejsze ryzyko nadużywania substancji (2009)

Wprowadzenie

Przeciwności dzieciństwa, wynikające z nadużyć, utraty rodziców, bycia świadkiem przemocy domowej lub dysfunkcji gospodarstw domowych, są główną przyczyną złego zdrowia psychicznego i fizycznego (Chapman i in., 2004; Dube i in., 2003; Felitti, 2002). Jedną z głównych konsekwencji wczesnych przeciwności jest znacznie zwiększone ryzyko zażywania, nadużywania i uzależnienia (Dube i in., 2003). My i inni zaproponowaliśmy, że przemoc w dzieciństwie wywołuje kaskadę zdarzeń fizjologicznych i neurohumoralnych, które zmieniają trajektorie rozwoju mózgu (np. (Andersen, 2003; Teicher i wsp., 2002)), oraz że neurobiologiczne konsekwencje narażenia na nadużycia z dzieciństwa równolegle do skutków narażenia na stres rozwojowy w badaniach przedklinicznych (Teicher i wsp., 2006). Celem tego przeglądu jest podsumowanie niektórych ostatnio zgłoszonych skutków wczesnego stresu na rozwój mózgu u zwierząt i ludzi, koncentrując się na potencjalnych skojarzeniach, które mogą pomóc w wyjaśnieniu związków przyczynowych między wczesnymi przeciwnościami a późniejszym nadużywaniem alkoholu, nikotyny i nielegalnych narkotyków . Główny nacisk w tym przeglądzie będzie położony na czynniki rozwojowe / czasowe, uznając, że nadużywanie narkotyków jest „zaburzeniem rozwojowym”, w którym istnieją okna podatności na zagrożenia, gdy narażenie na narkotyki jest bardziej prawdopodobne, że doprowadzi do nadużyć i uzależnienia (Chambers i in., 2003; Wagner i Anthony, 2002). W tym kontekście dodajemy nowe dowody na istnienie wrażliwych okresów, w których dyskretne obszary mózgu są maksymalnie podatne na skutki stresu i podkreślają znaczny okres opóźnienia, który może interweniować między czasem ekspozycji a manifestacją niekorzystnych konsekwencji.

Epidemiologia stresu rozwojowego i nadużywania substancji

Wpływ przeciwności losu dzieci najlepiej obrazuje badanie Adverse Childhood Experiences (ACE) oparte na retrospektywnych badaniach członków 17,337 z Kaiser-Permanente HMO w San Diego (Chapman i in., 2004; Dube i in., 2003; Felitti, 2002). Liczba różnych ACE „zależnie od dawki” zwiększa objawy lub chorobowość. Ryzykiem związanym z wczesnymi przeciwnościami losowymi było 50% dla nadużywania narkotyków, 54% dla bieżącej depresji, 65% dla alkoholizmu, 67% dla prób samobójczych i 78% dla dożylnego zażywania narkotyków (Chapman i in., 2004; Dube i in., 2003). W innych badaniach zbadano związek między nadużywaniem substancji a przeciwnościami losu dzieci. Nasilenie narażenia na seksualne wykorzystywanie dzieci (CSA) i ryzyko nadużywania alkoholu i narkotyków oceniono na podstawie podziału CSA na trzy kategorie (Fergusson i in., 1996). Dostosowując się do czynników psychospołecznych, bezkontaktowa CSA nie była związana ze znacznym wzrostem ryzyka nadużywania / uzależnienia od alkoholu lub innych substancji. Skontaktuj się z CSA bez stosunku zwiększonego ryzyka nadużywania / uzależnienia od alkoholu, ale nie nadużywania innych substancji. Jednak CSA obejmująca próbę / zakończenie stosunku zwiększyła ryzyko nadużywania / uzależnienia od alkoholu 2.7-krotnie i zwiększone ryzyko nadużywania / uzależnienia od substancji 6.6-krotnie. Kendler i współpracownicy (Kendler i in., 2000) wykazał również, że ciężkość CSA ma znaczenie, ale w tym badaniu nawet niskie poziomy były związane ze zwiększonym ryzykiem. W skrócie, odkryli, że nie genitalna CSA była związana z 2.9-krotnym wzrostem ryzyka uzależnienia od narkotyków, podczas gdy CSA obejmująca stosunek była związana ze wzrostem 5.7-krotnym (Kendler i in., 2000).

Związek między wczesnym maltretowaniem a używaniem alkoholu lub narkotyków manifestuje się w alarmująco młodym wieku. W ramach szeroko zakrojonej ankiety przeprowadzonej w szkołach publicznych na temat zachowań zdrowotnych u młodzieży, uczniów klas 8, 10 i 12 (N = 4790) zapytano o przeszłe i bieżące zażywanie substancji i zapytano (tak / nie) o przeszłe fizyczne i wykorzystywanie seksualne (Bensley i in., 1999). Nadużycie było związane z ponad 3-krotnym wzrostem prawdopodobieństwa, że ​​doszło do eksperymentowania z alkoholem / papierosami, a ponad 12-krotny wzrost prawdopodobieństwa używania marihuany lub regularnego picia przez 10 lat. W przypadku ósmych rówieśników łączne przemoc seksualna i fizyczna wiązała się z 2-krotnie większym ryzykiem picia od lekkiego do umiarkowanego i prawie 8-krotnym wzrostem ryzyka ciężkiego picia. W przypadku równiarki 10th złe traktowanie wiązało się z 2-krotnym wzrostem ryzyka lekkiego lub umiarkowanego picia i ponad 3-krotnym wzrostem ryzyka ciężkiego picia. Jednakże, według klasy 12th, poziom picia nieużywanych nastolatków był zasadniczo równy poziomowi osób zgłaszających nadużycia. Narażenie na każdą kategorię przeciwności dziecięcych wiąże się z 2-do 4-krotnym wzrostem prawdopodobieństwa nielegalnego zażywania narkotyków przez wiek 14 (Dube i in., 2003). Co więcej, CSA podwoiła ryzyko dożylnego stosowania leków pozajelitowych i zwiększyło się ponad 12-krotnie, a ryzyko, że stosowanie leków pozajelitowych rozpocznie się w młodym wieku (Holmes, 1997). Łącznie badania te sugerują, że narażenie na wczesny stres ogólnie poprawia psychopatologię i przesuwa inicjację zażywania narkotyków do młodszego wieku. Wielkość efektu zależy od stopnia narażenia na różne formy złego traktowania lub dotkliwości formy podstawowej. W rezultacie znaczny odsetek ofiar nadużyć naraża się w trakcie procesu rozwoju na lukę w zabezpieczeniach, gdy korzystanie z niego może prowadzić do nadużyć i uzależnienia w przyszłości (King and Chassin, 2007; Orlando i in., 2004).

W pozostałych częściach tego przeglądu opisujemy model, który uwzględnia sposób, w jaki czas narażenia na stres współdziała z normalnymi procesami dojrzewania, aby zwiększyć podatność na substancje nadużywane. Ostatnio zaproponowaliśmy kaskadę rozwoju inkubacji stresowej / kortykolimbicznej, która sugeruje, że wczesne przeciwności mogą być związane z wcześniejszą manifestacją objawów depresyjnych w porównaniu z normalną populacją (Andersen i wsp., 2008; Teicher i in., W druku). W tym przypadku stosujemy ten sam model, aby wyjaśnić, w jaki sposób narażenie na stres we wczesnym okresie życia może również predysponować jednostkę do używania i nadużywania substancji w młodszym wieku niż zwykle obserwowane w normalnej populacji.

Neurobiologia nadużywania substancji - a Bardzo Podstawowe ramy

Narkotyki uważane za nagradzające wywołują szereg zmian związanych z procesem uzależnienia, w których pośredniczy przede wszystkim kilka kluczowych regionów mózgu (Hyman i wsp., 2006). Po pierwsze, hedoniczne, przyjemne uczucie, które łączy wszystkie narkotyki, wiąże się ze zwiększoną dopaminą w jądrze półleżącym (Dayan i Balleine, 2002; Koob i Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Po drugie, hipokamp konsoliduje proces uczenia się o tym upodobaniu i utrzymuje pamięć skojarzeń doświadczenia (Grace i in., 2007). Hipokamp może następnie modulować lub „bramkować” odpowiedzi jądra półleżącego, aby odzwierciedlić te wcześniejsze doświadczenia. Po trzecie, wskaźnikom środowiskowym związanym z doświadczeniem dotyczącym przyjmowania leków przypisuje się wartość, która staje się istotnie motywująca poprzez procesy kondycjonowania (Berridge, 2007). Wynikająca z tego motywacja jest zależna przede wszystkim od pobudzenia kory przedczołowej do półleżących (Kalivas i wsp., 1998; 2005; Pickens i in., 2003; Robinson i Berridge, 1993), ze skojarzeniami wskazującymi na lek utworzonymi w ciele migdałowatym (See et al., 2003). Uzależnienie od narkotyków wynika z określonej serii neuroadaptacji, które występują po wielokrotnym użyciu (Hyman i wsp., 2006). Dostosowania te mogą wystąpić na każdym z tych głównych poziomów po wielokrotnym narażeniu na leki. Założenie „rozpaczliwej jazdy bez hamulców” obejmuje trzy główne idee dotyczące tego, jak wczesne przeciwności mogą w różny sposób modulować obszary mózgu leżące u podstaw tych uzależniających procesów i samego obwodu (zob. Rysunek 1).

Rysunek 1

„Desperacko napędzany bez hamulców” jest zilustrowany przez ten obwód mózgu narażonego na stres. W stanach nie uzależniających jądro półleżące otrzymuje dane wejściowe z wielu obszarów mózgu, w tym z hipokampa i przedczołowego ...

Hipoteza o podatności na nadużywanie narkotyków łączy się z inkubacją stresową / kortykolimbiczną

3. Pewien poziom dojrzewania mózgu musi występować w celu manifestowania efektów poprzedniej ekspozycji na stres

Okres dojrzewania stanowi krytyczne okno podatności na uzależnienie od narkotyków, chociaż istnieje znaczna zmienność wieku wystąpienia w każdej klasie narkotyków (patrz Rysunek 2). Tak jak Rysunek 2 pokazuje, że zażywanie narkotyków nie jest inicjowane w 50% populacji aż do okresu dojrzewania (zasada #3). Wydaje się, że dotyczy to wszystkich klas narkotyków. Statystyki pokazują, że wcześniejsze rozpoczęcie zażywania narkotyków znacznie zwiększa względne ryzyko uzależnienia i uzależnienia przez całe życie (Hill i in., 2000; SAMHSA, 1999). Na przykład zwiększone ryzyko alkoholizmu zwiększa 40% dla osób, które zaczynają pić przed 15 lat (SAMHSA, 1999). Podobnie, względne ryzyko uzależnienia od kokainy po początkowej ekspozycji jest czterokrotnie wyższe niż ryzyko rozpoczęcia stosowania przed osiągnięciem wieku 12 i drastycznie spada wraz z każdym kolejnym rokiem abstynencji (O'Brien i Anthony, 2005). Trwałe ryzyko nadużywania marihuany, tytoniu i wziewnych jest również zwiększone, jeśli narażenie występuje w okresie dojrzewaniaWaylen i Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). W tym miejscu podnosimy hipotezę, że narażenie na stres podczas wrażliwych okresów rozwoju (zasada #2) ma również implikacje, powodując przesunięcie w lewo w wieku krzywej inicjacji eksperymentów z lekami.

Rysunek 2

Wiek pierwszego użycia różnych rodzajów substancji obraźliwych. Dane są wykreślane jako skumulowany procent całkowitej liczby użytkowników dla danego rodzaju nadużywanej substancji według wieku pierwszego użycia. Dane zostały zebrane przez National Survey on Drug Use and Health Health, 2002 ...

Tenet #3 proponuje, aby pełny wpływ wczesnego stresu na podatność na używanie substancji pozostawał stosunkowo uśpiony do okresu dojrzewania, jak zakładano w przypadku schizofrenii (Weinberger, 1987), depresja (Andersen i Teicher, 2008; Teicher i in. W prasie) i wczesna ekspozycja na lek (Andersen, 2005). Wczesne wydarzenia programują trajektorię rozwoju, która trwa przez okres dojrzewania i młodą dorosłość. Niektóre efekty stresu są łatwo zauważalne w krótkim okresie, w tym w dendrytycznych rearanżacjach (Leussis i Andersen, 2008; Radley i in., 2005). Inne, takie jak osłabienie w gęstości synaptycznej hipokampa, mogą pojawić się dopiero w późniejszym życiu (Andersen i wsp., 1999; Andersen i Teicher, 2004). Proponujemy, że zmiany dojrzewania w korze przedczołowej, które odgrywają kluczową rolę w poszukiwaniu narkotyków i nawrotach, mogą być kluczowe dla zrozumienia nadużywania narkotyków przez młodzież.

Proces uzależnienia obejmuje silny, motywacyjny składnik, który jest ponownie aktywowany przez sygnały związane z zażywaniem narkotyków i jest uważany za kluczowy czynnik w nawrocie (Kalivas i wsp., 2005; Volkow, 2005; Robinson i Berridge, 1993; Vezina i Stewart, 1984)). Dane z badań obrazowych u ludzi pokazują, że sygnały związane z używaniem narkotyków i głodem (tj. Kontekst środowiskowy, parapenalia) u ludzi aktywują obwody motywacyjne w korze czołowej zaangażowane w nagrodę za przetwarzanie (Goldstein i Volkow, 2002; Grant i in., 1996; Maas i in., 1998; Tzschentke, 2000). Ta informacja jest używana do oszacowania motywacyjnej wartości wskazówek opartych na potencjalnej nagrodzie (Elliott i in., 2003; London i in., 2000) i tworzy warunkową zachętę (głód narkotykowy) (Childress i in., 1999). W warunkach nieuzależniających aktywność GABA zwiększa elastyczność behawioralną, pozwalając wielu źródłom informacji modulować wydajność glutaminianu (Seamans i Yang, 2004). Jednak w warunkach sprzyjających uzależnieniu i nawrotom, receptory D1 są selektywnie nadeksprymowane na neuronach glutaminergicznych, które rzutują na półleżące. W wyniku tego wywołane przez cuki wzrosty aktywności dopaminy są bardziej prawdopodobne, że pobudzą ten szlak i poprawią zachowania związane z poszukiwaniem leku kosztem innych zachowań (tj. Zmniejszonej elastyczności behawioralnej; Rysunek 1; (Kalivas i wsp., 2005)).

Dojrzewanie mózgu nastolatka wiąże się z podatnością na sygnały związane z narkotykami

Badania epidemiologiczne (Rysunek 2) pokazuje, że większość uzależnień pojawia się dopiero w okresie dojrzewania. Dojrzewanie kory przedczołowej i jej łączność z innymi regionami może być ważnym czynnikiem w czasie tego procesu (Ernst i in., 2006). Różnice rozwojowe w przetwarzaniu nagrody zaobserwowano w badaniach BOLD fMRI u dzieci. Niedojrzała czołowa odpowiedź korowa na nagrodę jest bardziej rozproszona i osłabiona w porównaniu z dorosłymi (Durston, 2003). Natomiast dzieci wykazują większą aktywację w półleżących (Ernst i in., 2005). Dojrzewanie prowadzi do bardziej ograniczonego przestrzennie (mniej rozproszonego) korowego wzorca aktywacji (Rubia i in., 2000), która prawdopodobnie odzwierciedla przycinanie połączeń synaptycznych.

Opierając się na pracy Kalivasa i wsp., Brenhouse i współpracownicy {Brenhouse, 2008 #7113} niedawno wykazali, że receptory dopaminy D1 na włóknach wystających z kory przedczołowej do jądra półleżącego są zwykle nadmiernie wyrażane w okresie dojrzewania, ale receptory D1 w tym regionie i umieszczone na tych terminalach są niższe u młodszych i starszych zwierząt. Ta obserwacja jest zgodna z wcześniejszymi badaniami przedklinicznymi na szczurach, które sugerują, że środki pobudzające mają zmniejszony wpływ w czołowych obszarach mózgu w stosunku do działań podkorowych przed dojrzewaniem (Andersen i wsp., 2001; Leslie i in., 2004). Zwiększone receptory D1 w korze przedczołowej zwiększają wrażliwość na środowiska / sygnały związane z kokainą u nastolatków, którzy wymagają mniejszych dawek kokainy niż zwierzęta młodsze lub starsze, aby stworzyć znaczące preferencje miejsca (Badanic i in., 2006; Brenhouse i in., 2008a). Po utworzeniu te stowarzyszenia młodzieżowych kontekstów narkotykowych są bardziej odporne na wymieranie niż stowarzyszenia dorosłych (Brenhouse and Andersen, 2008b). Podsumowując, zasada #3 sugeruje, że zachowania uzależniające pojawiają się w trybie on-line w okresie dojrzewania, zarówno u osób zestresowanych, jak i bez stresu, częściowo z powodu dojrzewania kory przedczołowej.

wnioski

Narażenie na wczesne przeciwności spowoduje przesunięcie poszukiwania leku na wcześniejszy wiek w tym oknie, ale czy zmiany te są spowodowane zmianami bramkowania hipokampa (wczesny stres), podwyższoną dopaminą w półleżących (wczesny stres), czy zmianami synaptycznymi w kora przedczołowa (stres nastolatków) pozostaje do ustalenia. Rozpaczliwie napędzany model używania narkotyków bez hamulców jest pokazany w Rysunek 1. Łącznie dane przeanalizowane w tym badaniu sugerują, że system nagród został poprawiony. Rozregulowana oś HPA może predysponować jednostkę do kompulsywnego stosowania, podczas gdy zwiększona anhedonia dodatkowo zwiększa ryzyko stosowania i uzależnienia. Normalne hamulce, które zmniejszają zużycie substancji, znajdujące się w hipokampie i korze przedczołowej, są dysfunkcyjne i mogą nawet doprowadzić system do poszukiwania narkotyków nawet bardziej niż oczekiwano. Przegląd ten dostarcza dowodów, że narażenie na zdarzenia niepożądane w trakcie rozwoju predysponuje jednostkę do nadużywania substancji wcześniej niż osoby nie nadużywane. Zrozumienie roli, jaką odgrywa rozwój w wyrażaniu tych czynników ryzyka, jest często pomijane, ale wymaga większej uwagi, aby w pełni zrozumieć pełny wpływ stresu wczesnego życia (CSA, separacja matczyna) na nadużywanie substancji. Rzeczywiście, efekty wczesnych przeciwności mogą być opóźnione w ich ekspresji, ale manifestować się nagle we wczesnym okresie dojrzewania. To początkowe opóźnienie może dać fałszywe poczucie bezpieczeństwa, że ​​wczesne przeciwności nie wyrządziły jednostce żadnych długotrwałych szkód. Jednak to opóźnienie może dać szansę, w której wczesne interwencje mogą zapobiec wpływowi przeciwności rozwojowych.

Podziękowania

Przypisy

Referencje