Geneza obrazowania rozwojowego: łączenie funkcji dopaminy z zachowaniem nastolatków (2014)

Brain Cogn. Rękopis autora; dostępny w PMC 2015 Aug 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

Brain Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Opublikowane online 2013 Oct 17. doi: 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ i Beatriz Luna¹

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Brain Cogn

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Abstrakcyjny

Okres dojrzewania to okres rozwoju charakteryzujący się licznymi zmianami neurobiologicznymi, które znacząco wpływają na zachowanie i funkcjonowanie mózgu. Dorastanie jest szczególnie interesujące ze względu na niepokojące statystyki wskazujące, że w tym czasie wskaźniki umieralności zwiększają się od dwóch do trzech razy w porównaniu z dzieciństwem, głównie z powodu szczytowych zachowań związanych z podejmowaniem ryzyka wynikających ze zwiększonej impulsywności i poszukiwania wrażeń. Ponadto istnieje duża niewyjaśniona zmienność tych zachowań, w których pośredniczą czynniki biologiczne. Ostatnie postępy w genetyce molekularnej i neuroobrazowaniu funkcjonalnym dostarczyły wyjątkowej i ekscytującej okazji do nieinwazyjnego badania wpływu czynników genetycznych na funkcjonowanie mózgu u ludzi. Podczas gdy geny nie kodują określonych zachowań, określają strukturę i funkcję białek, które są niezbędne dla procesów neuronalnych leżących u podstaw zachowania. Dlatego też badanie interakcji genotypu z miarami funkcji mózgu nad rozwojem może rzucić światło na krytyczne punkty czasowe, gdy pojawiają się biologiczne pośrednie różnice w złożonych zachowaniach. Tutaj dokonujemy przeglądu literatury dotyczącej zwierząt i ludzi, badając neurobiologiczne podstawy rozwoju młodzieży związane z neurotransmisją dopaminy. Dopamina ma decydujące znaczenie ze względu na (1) jej rolę w zachowaniach poznawczych i afektywnych, (2) jej rolę w patogenezie dużej psychopatologii oraz (3) przedłużający się rozwój szlaków sygnałowych dopaminy w okresie dojrzewania. Następnie skupimy się na bieżących badaniach badających rolę genów związanych z dopaminą w funkcjonowaniu mózgu. Proponujemy wykorzystanie genetyki obrazowania do zbadania wpływu zmienności dopaminy genetycznie zależnej na funkcjonowanie mózgu w okresie dojrzewania, pamiętając o ograniczeniach tego podejścia.

Wprowadzenie

W ludzkim życiu okres dojrzewania z grubsza pokrywa się z początkiem dojrzewania, kiedy kluczowe procesy neuroendokrynne wyzwalają i współwystępują ze złożoną serią zmian biologicznych, w tym znaczące dojrzewanie fizyczne, seksualne, neurochemiczne, neurofunkcjonalne, fizjologiczne, sercowo-naczyniowe i oddechowe (Falkner i Tanner 1986; Romeo 2003). Te biologiczne zmiany wzajemnie oddziałują ze środowiskiem i charakteryzują wrażliwy i dynamiczny okres rozwoju fizycznego, psychicznego i społecznego (Włócznia, 2000). W różnych gatunkach i kulturach zachodzą charakterystyczne zachowania w okresie dojrzewania, w tym szczyt w poszukiwaniu doznań / nowości w połączeniu ze zmniejszonymi poziomami unikania szkód, co prowadzi do wzrostu ryzykownych zachowań (Laviola, Macri i in. 2003). Normatywny wzrost w poszukiwaniu doznań / nowości może być adaptacyjny, pozwalając młodym ludziom na szukanie niezależności poza domem. Innymi słowy, niektóre zagrożenia mogą być konieczne, aby ułatwić przejście w dorosłe role w społeczeństwie. Jednak pewne zachowania o wysokiej subiektywnej atrakcyjności mogą również narażać jednostkę na szkodliwe konsekwencje (Włócznia, 2000). Dlatego definiujemy podejmowanie ryzyka jako angażowanie się w zachowanie z potencjalnymi korzyściami (zwanymi również zachowaniami motywacyjnymi), ale wysokie potencjalne negatywne konsekwencje. Konsekwencje ryzykownych zachowań, które osiągają szczyt w okresie dojrzewania (np. Eksperymentowanie z narkotykami i alkoholem, lekkomyślna jazda i seks bez zabezpieczenia), mogą być dramatyczne, ponieważ wskaźniki umieralności i zachorowalności znacznie wzrastają od dzieciństwa (Dahl 2004). Oprócz ryzyka rozwoju normatywnego okres dojrzewania jest często czasem, w którym pojawiają się różne choroby psychiczne, takie jak zaburzenia nastroju, zaburzenia związane z nadużywaniem narkotyków, zaburzenia jedzenia i psychozy (Sosna 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk i Zehr 2005; Paus, Keshavan i in. 2008), czynniki ryzyka, dla których nie są w pełni scharakteryzowane. W świetle tych dowodów ważne jest również, aby zauważyć, że młodzież jest zdolna do dojrzałego podejmowania decyzji (Paus 2005), abstrakcyjne myślenie i często angażują się w racjonalne zachowanie (Steinberg, Cauffman i in. 2009). W związku z tym wiele klasycznych zachowań związanych z podejmowaniem ryzyka obserwowanych w okresie dojrzewania jest często w kontekście stanów wysoce emocjonalnych i / lub poszukujących nagrody (Casey, Getz i in. 2008; Blakemore i Robbins 2012), podkreślając wyjątkową i uniwersalną wrażliwość biologiczną i neuroplastyczność, która nie jest w pełni scharakteryzowana.

Pomimo dowodów na ogólny wzrost zachowań związanych z podejmowaniem ryzyka w okresie dojrzewania, przy założeniu, że każda osoba ma swój szczyt w odczuwaniu i poszukiwaniu nowości, istnieje duża zmienność w zachowaniu młodzieży, która pozostaje niewyjaśniona. Oznacza to, że podczas gdy niektórzy nastolatkowie podejmują ryzyko, inni nie, a konteksty, w których niektóre osoby angażują się w podejmowanie ryzyka różnią się. W ostatnich latach dziedzina genetyki połączyła się z neurobiologią poznawczą, aby zbadać neurobiologiczne podstawy zmienności w zachowaniu. Podejście to, znane jako „obrazowanie genetyczne”, opiera się na idei, że funkcje i struktura mózgu mogą służyć jako pośrednie fenotypy między genami a zachowaniem, biorąc pod uwagę względną bliskość funkcji mózgu do genotypu (Hariri i Weinberger 2003).

W niniejszym przeglądzie skupiono się na wpływie neuroprzekaźnika dopaminy i zmian w genach dopaminy na zachowania motywacyjne w okresie dojrzewania. Najpierw dokonamy przeglądu literatury na temat dojrzewania kluczowych układów mózgowych - mianowicie obwodów czołowo-prążkowych - i ich roli w zachowaniu nastolatków. W dalszej części zostanie omówiona rola dopaminy w modulowaniu zachowań motywowanych i przedłużającym się rozwoju funkcji dopaminy w okresie dojrzewania. Wreszcie, skupiamy się na przeglądzie badań genetyki obrazowania z wykorzystaniem typowych polimorfizmów funkcjonalnych w kluczowych genach sygnalizacyjnych dopaminy, co prowadzi do propozycji przyszłych badań nad rozwojem mózgu nastolatków.

Zachowania motywacyjne i obwody frontostriatalne w okresie dojrzewania

Dowody sugerują, że młodzież ma tendencję do przetwarzania zachęt w inny sposób niż dorośli (w przypadku recenzji patrz: Geier i Luna (2009; Ernst, Daniele i in. 2011)), prowadząc do nieoptymalnego i często ryzykownego podejmowania decyzji. Ramy przetwarzania zachęt dla młodzieży zależą od idei, że młodzież jest nastawiona na potencjalne nagrody (Steinberg 2004) i wyświetlaj niedojrzałą kontrolę poznawczą (Yurgelun-Todd 2007), z ciągłym dojrzewaniem w systemach mózgowych, które leżą u podstaw obu (Casey, Getz i in. 2008; Ernst i Fudge 2009).

Ludzkie prążkowie jest uznawane za główny węzeł do przetwarzania zachęt i wynikających z niego zachowań, zwłaszcza w zdolności do syntezy zmieniających się sygnałów środowiskowych i odpowiednio aktualizowania zachowań poprzez integrację z korą przedczołową (PFC) poprzez nakładające się, ale funkcjonalnie oddzielone ścieżki (Alexander, DeLong i in. 1986; Postuma i Dagher 2006; Di Martino, Scheres i in. 2008), które leżą u podstaw odmiennych zachowań (Tekin i Cummings 2002). Główne obwody czołowo-prążkowia funkcjonują poprzez pobudzające projekcje z obszarów czołowych do określonych obszarów prążkowia (np. Grzbietowo-boczne PFC do grzbietowej części ogoniastej, boczne OFC do brzuszno-przyśrodkowego ogoniastego, przyśrodkowe OFC do jądra półleżącego) i z powrotem przez wzgórze. Te obwody w zamkniętej pętli prowadzą do dwóch głównych ścieżek; bezpośredni i pośredni. Bezpośredni szlak, który odhamowuje wzgórze, obejmuje projekcje GABAergiczne od prążkowia do śródmózgowia do wewnętrznego segmentu gałki bladej do wzgórza. Pośredni szlak składa się z GABAergicznych projekcji z prążkowia do gałki bladej zewnętrznej do jądra podwzgórza, wreszcie ekscytujących neuronów hamujących w gałce bladej międzypłytkowej, które hamują wzgórze. Tak więc uprzywilejowane zachowania są aktywowane drogą bezpośrednią, a droga pośrednia hamuje mniej pożądane i konkurencyjne działania. Zatem niedojrzałości i zaburzenia w funkcjonowaniu obwodów frontostriatalnych mogą powodować współzawodnictwo między szlakami bezpośrednimi i pośrednimi, prowadząc do zachowań suboptymalnych.

W tym celu neurobiologiczne modele rozwoju młodzieży sugerują, że nadmiernie aktywny system zachęt dla młodzieży, napędzany prążkowiem, z wciąż dojrzewającym systemem poznawczym, napędzanym przez PFC, może tworzyć nierównowagę funkcjonalną w optymalnej regulacji behawioralnej (tj. Tłumienie potencjalnie satysfakcjonującego , ale niewłaściwe zachowanie), tym samym zwiększając ryzyko podejmowania zachowań w okresie dojrzewania ((Nelson, Leibenluft i in. 2005; Ernst, Pine i in. 2006; Casey, Getz i in. 2008), podsumowanie tych modeli patrz Sturman and Moghaddam, (2011)). Rzeczywiście, funkcjonalne badania neuroobrazowe przetwarzania zachęt wykazują zróżnicowaną aktywację prążkowia i PFC w okresie dojrzewania w stosunku do dorosłości (Bjork, Knutson i in. 2004; Ernst, Nelson i in. 2005; Galvan, Hare i in. 2006; Bjork, Smith i in. 2010; van Leijenhorst, Moor i in. 2010; Padmanabhan 2011), przy czym większość badań wskazuje na wzrost aktywacji prążkowia w połączeniu ze zmniejszeniem rekrutacji przedczołowej. Co więcej, badania funkcjonalnej łączności sugerują, że integracja i koordynacja między obszarami mózgu, w tym połączenia podkorowe do korowych, stają się bardziej wyrafinowane i wydajne w okresie dojrzewania, prowadząc do mniej istotnych powiązań między zadaniami, wzmocnienia powiązań wspierających działania ukierunkowane na cel i eliminacji zbędnych połączenia (Durston, Davidson i in. 2006; Liston, Watts i in. 2006; Fair, Cohen i in. 2009; Stevens, Pearlson i in. 2009; Hwang, Velanova i in. 2010). Ludzka i pośmiertna literatura ludzka sugeruje nadekspresję receptorów dla serotoniny, dopaminy, adenergii i endokannabinoidów (Lidow i Rakic 1992), szczyt gęstości interneuronów (Anderson, Classey i in. 1995; Lewis 1997; Erickson i Lewis 2002) oraz wzrost poziomów GABA (Hedner, Iversen i in. 1984). Zmiany te zmieniają równowagę pobudzająco-hamującą w sygnalizacji neuronalnej, która udoskonala kontrolowane przetwarzanie w dorosłość. Wreszcie zwiększona mielinizacja w aksonach korowych do podkorowych, zmiany kalibru aksonu, przycinanie synaps i receptorów, kurczenie się komórek i zmiany glejowe (Yakovlev i Lecours 1967; Rakic, Bourgeois i in. 1986; Benes, Turtle i in. 1994; Andersen 2003) udoskonalić rozwijający się mózg i wzmocnić i skonsolidować wysoce używane połączenia, jednocześnie osłabiając lub eliminując zbędne lub słabo wykorzystywane połączenia dzięki unikalnym doświadczeniom ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner i in. 1991; Pfefferbaum, Mathalon i in. 1994; Giedd, Blumenthal i in. 1999), do przeglądu patrz: (Paus 2005)). Podsumowując, obecna literatura podkreśla, że niedojrzałości w funkcjonowaniu i integracji regionów czołowych i prążkowia na wielu poziomach organizacji przyczyniają się do wyraźnego fenotypu mózgu nastolatka (a następnie behawioralnego).

Dopamina

Obwody frontostriatalne podporządkowane procesom afektywnym, poznawczym i motorycznym są znacząco modulowane przez dopaminę neuroprzekaźnika (DA) (w przypadku przeglądów patrz (Schultz 2002; Wise 2004; Chłodzi 2008), poprzez ułatwienie bezpośredniej drogi poprzez działanie pobudzających receptorów DA (D₁podobnie jak hamowanie szlaku pośredniego poprzez działanie hamujących receptorów DA (D₂-lubić). Neurony DA w projekcie śródmózgowia na średnie neurony kolczaste w NAcc, a także neurony piramidowe w PFC, modulując w ten sposób szybkości zapłonu tych neuronów i ustanawiając silną wzajemną zależność między prążkowiem a PFC (Grace, Floresco i in. 2007). Poziomy DA są modulowane przez dwa dysocjujące procesy wyładowania DA, które oddziałują ze sobą (1), stałą toniczność tła regulowaną przez wypalanie linii neuronów DA i aferentów glutaminergicznych z obszarów korowych do prążkowia, oraz (2) wybuchowe wyzwalanie fazowe wysokiej amplitudyGrace, Floresco i in. 2007). Stwierdzono, że te dwa mechanizmy sygnalizacji DA prowadzą do różnych zachowań (Floresco, West et al. 2003) i są regulowane przez enzymy wychwytu zwrotnego i degradacji. Szybkie zdarzenia fazowe występują w odpowiedzi na zdarzenia związane z nagrodami, które mogą służyć jako ważne sygnały nauczania do wykrywania błędów i modulowania zmian behawioralnych w odpowiedzi na środowisko (Schultz 1998). Powolne zmiany tonicznych poziomów DA mogą być mechanizmem przygotowawczym dla organizmu do reagowania na sygnały środowiskowe związane z nagrodą (Schultz 1998). Systemy te oddziałują również jako toniczna aktywność DA regulująca sygnalizację fazową w sposób hamujący i wykazano, że fazowa DA zwiększa aktywność toniczną (Niv, Daw i in. 2007).

System DA ulega znaczącym zmianom w okresie dojrzewania, co jest istotne dla zachowania nastolatków z kilku powodów. Po pierwsze, sygnalizacja DA wspomaga uczenie się wzmacniania, ponieważ dostraja siłę synaps, wpływając w ten sposób na plastyczność. Po drugie, modulacja DA funkcji prążkowia i przedczołowej wpływa na zachowania afektywne i motywowane, które zmieniają się w okresie dojrzewania. Wreszcie, nieprawidłowości w sygnalizacji DA biorą udział w patofizjologii zaburzeń neuropsychiatrycznych, które często pojawiają się w okresie dojrzewania (np. Schizofrenia, nadużywanie leków). Literatura obejmująca rozwój funkcji DA i implikacje dla zachowania młodzieży została dogłębnie przeanalizowana gdzie indziej (Włócznia 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins i in. 2010; Wahlstrom, White i in. 2010; Luciana, Wahlstrom i in. 2012) i podsumowano poniżej. Wiele dowodów dotyczących systemu DA w okresie dojrzewania pochodzi z modeli innych niż naczelne i gryzonie, a ustalenia nie są proste. Mając na uwadze to zastrzeżenie, poniżej pokrótce podsumowano odpowiednią literaturę, aby podkreślić ogólny trend, który może mieć wpływ na zachowanie nastolatków.

Szczyt aktywności neuronów DA śródmózgowia udokumentowano w modelu szczura (McCutcheon, White i in. 2009), sugerując ogólny wzrost poziomów DA. W innych badaniach odnotowano szczytowe stężenia tonicznego DA w późnym okresie dojrzewania z późniejszym spadkiem wieku dorosłego ((Badanich, Adler i in. 2006; Philpot, Wecker i in. 2009). Badania na naczelnych innych niż ludzie pokazują, że najwyższe stężenia DA w okresie dojrzewania są w PFC przed spadkiem w dorosłości (Goldman-Rakic i Brown 1982). W badaniach pośmiertnych u ludzi poziomy DA w prążkowiu zwiększają się do okresu dojrzewania, a następnie zmniejszają się lub pozostają takie same (Haycock, Becker i in. 2003). W jednym badaniu pozakomórkowe poziomy DA w NAcc były niższe w okresie dojrzewania w porównaniu z dorosłością (Cao, Lotfipour i in. 2007). Unerwienie dopaminergiczne do szczytów PFC w okresie dojrzewania (Rosenberg i Lewis 1995; Benes, Taylor i in. 2000), z największym wzrostem w warstwie korowej III, regionie, który jest silnie związany z przetwarzaniem poznawczym (Lewis and Gonzalez-Burgos 2000). Zmiany te występują zarówno w długości poszczególnych aksonów, jak i całkowitej liczby wystających aksonów (Rosenberg i Lewis 1994; Lambe, Krimer i in. 2000). Zwiększa się również gęstość synaps między neuronami DA a neuronami piramidowymi w warstwie III kory mózgowej (Lambe, Krimer i in. 2000), a także szczyt połączenia glutaminergicznego z PFC do NAcc, szczególnie w D₁-wyrażające neurony (Brenhouse, Sonntag i in. 2008). Jeśli chodzi o gęstości receptorów, badania naczelnych innych niż ludzie sugerują, że gęstość D₁ i D₂ receptory w PFC zwiększają się w różnym tempie, z D₁ gęstość receptora wykazująca wcześniejsze szczyty niż D₂, który osiąga szczyt w późnej młodości / wczesnej dorosłości (Tseng i O'Donnell 2007). Badanie pośmiertne na ludziach wykazało, że D₁ szczyt gęstości receptorów w wieku 14 – 18 (Weickert, Webster i in. 2007), następnie maleje. Pik w komórkach zawierających D₁ udokumentowano także receptory w PFC (Andersen, Thompson i in. 2000; Weickert, Webster i in. 2007). W prążkowiu szczyty w obu D₁ i D₂ Receptory występują w dzieciństwie i zaczynają maleć w okresie dojrzewania, widoczne zarówno w pracy zwierząt, jak i ludzi (Seeman, Bzowej i in. 1987; Lidow i Rakic 1992; Montague, Lawler i in. 1999; Andersen, Thompson i in. 2002). Jednak inne dowody sugerują, że gęstość receptora DA zmniejsza się w grzbietowym, ale nie w prążkowiu brzusznym (gdzie poziomy pozostają takie same) w okresie dojrzewania (Teicher, Andersen i in. 1995). Badania nad transporterami DA były niespójne w śródmózgowiu, co sugeruje brak spójnych zmian rozwojowych (Moll, Mehnert i in. 2000), wzrasta w okresie dojrzewania (Galineau, Kodas i in. 2004) i szczyty w późnym dzieciństwie (Coulter, Happe i in. 1996). Inne badania sugerują, że w prążkowiu poziomy transportera DA wzrastają do późnego dzieciństwa i pozostają stabilne przez okres dojrzewania (Coulter, Happe i in. 1996; Tarazi, Tomasini i in. 1998; Galineau, Kodas i in. 2004).

Dodając do tej złożoności, zmiany dojrzałości w funkcji DA nie zostały zmapowane bezpośrednio na zachowania w okresie dojrzewania, co sugeruje, że kompleksowe badanie interakcji różnych aspektów systemu DA (np. Receptorów, klirensu, unerwienia) i ich bezpośredniego wpływu na zachowanie jest uzasadnione (Włócznia 2011; Luciana, Wahlstrom i in. 2012). Na przykład podniesienie tonicznej DA w okresie dojrzewania może wpływać na regulację odpowiedzi fazowej w odpowiedzi na istotne lub nagradzające informacje (do przeglądu patrz (Luciana, Wahlstrom i in. 2012)), ale nie zostało to sprawdzone empirycznie. Zakłada się, że system DA jest „funkcjonalnym pułapem” w okresie dojrzewania w stosunku do dzieciństwa lub dorosłości (Chambers, Taylor et al. 2003), z powodu pików w wypalaniu komórek śródmózgowia DA, ogólnych poziomów tonicznych, unerwienia, jak również zwiększonej gęstości receptora. Literatura dla dorosłych sugeruje, że zwiększenie sygnalizacji DA przez podawanie agonistów DA lub DA zwiększa zachowania związane z poszukiwaniem nowości i eksploracją, podczas gdy zmniejszanie sygnalizacji DA za pomocą antagonistów zatrzymuje takie zachowania (Pijnenburg, Honig i in. 1976; Fouriezos, Hansson i in. 1978; Le Moal i Simon 1991). Te wczesne odkrycia wskazują na hipotetyczny model funkcji DA u młodzieży, w którym całkowita zwiększona sygnalizacja DA prowadzi do zwiększonej motywacji lub zachowań zbliżonych do podejścia - ze względu na zwiększoną aktywację szlaku bezpośredniego i hamowanie szlaku pośredniego. Inne dowody wiążące zmienioną DA w okresie dojrzewania z zachowaniem sugerują, że dorastające gryzonie wykazują zwiększone działanie wzmacniające na leki wpływające na uwalnianie DA, takie jak alkohol, nikotyna, amfetamina i kokaina (Adriani, Chiarotti i in. 1998; Laviola, Adriani i in. 1999; Adriani i Laviola 2000; Badanich, Adler i in. 2006; Shram, Funk i in. 2006; Frantz, O'Dell i in. 2007; Mathews i McCormick 2007; Brenhouse i Andersen 2008; Varlinskaya i Spear 2010). Młodzież wykazuje również zmniejszoną niechętną reakcję na substancje nadużywające (tj. Łagodniejsze reakcje po odstawieniu, zmniejszone efekty psychomotoryczne) (Włócznia 2002; Doremus, Brunell i in. 2003; Levin, Rezvani i in. 2003) i zwiększona wrażliwość na antagonistów receptora DA (Spear, Shalaby i in. 1980; Włócznia i hamulec 1983; Teicher, Barber i in. 1993). Badania na dorosłych modelach ludzkich i zwierzęcych sugerują, że pośrednie poziomy sygnalizacji DA zarówno w PFC, jak i prążkowiu są niezbędne do optymalnego działania, po krzywej odpowiedzi na dawkę i zachowanie DA w kształcie odwróconej odpowiedzi Yerkesa-Dodsona w kształcie litery U (Robbins i Arnsten 2009; Cools i D'Esposito 2011). Zgodnie z tym modelem zwiększone poziomy DA w okresie dojrzewania mogą przekroczyć próg wymagany do optymalnego funkcjonowania (Wahlstrom, Collins i in. 2010; Wahlstrom, White i in. 2010). Sygnalizacja DA w okresie dojrzewania może również wpływać i wpływać na różnice w szybkościach dojrzewania układów podkorowych w stosunku do kory mózgowej oraz zaburzenia równowagi funkcjonalnej w mózgu nastolatka, które są napędzane przez sygnalizację prążkowia z niedojrzałością w regulacji sterowanej PFC (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine i in. 2006).

Pomimo ogólnego piku w sygnalizacji DA i ogólnych procesach dojrzewania, które występują w okresie dojrzewania, istnieje znaczna indywidualna zmienność zarówno w sygnalizacji DA, jak i zachowaniach wpływających na DA, prawdopodobnie z powodu kombinacji czynników genetycznych i środowiskowych (Depue i Collins 1999; Frank i Hutchison 2009). Zrozumienie natury tych indywidualnych różnic może mieć znaczną moc predykcyjną. Na przykład, młodzież z wyższymi poziomami tonicznego DA, wyższymi gęstościami receptora DA i niższymi szybkościami klirensu DA i degradacji mogą angażować się w zachowania modulowane DA (np. Poszukiwanie czucia / nowości) w większym stopniu niż młodzież z obniżoną sygnalizacją DA i dostępność (do przeglądu patrz (Luciana, Wahlstrom i in. 2012)). Te hipotetyczne wzorce opierają się na wcześniejszych badaniach dorosłych, które podkreślają znaczenie stanu wyjściowego systemu DA - który różni się u poszczególnych osób. Na przykład, zwiększanie poziomów DA u osób, które mają wysokie wyjściowe poziomy DA, osłabia sprawność poznawczą (być może popychając je ponad szczyt odwróconej krzywej U), podczas gdy poprawę odnotowuje się u osób z niższymi poziomami wyjściowymi (pchając je bliżej wierzchołka krzywa) (Mattay, Goldberg i in. 2003; Apud, Mattay i in. 2007; Cools, Frank i in. 2009). Chociaż model ten jest uproszczony, używamy go jako podstawy do badania czynników genetycznych, które napędzają zmienność funkcji DA, oraz tego, w jaki sposób czynniki te mogą oddziaływać ze zmianami normatywnymi nad rozwojem. Zgodnie z tym modelem możliwe jest, że wyjściowe międzyosobnicze różnice w okresie dojrzewania będą unikalne w stosunku do różnic w dorosłości z powodu dojrzewania w układzie DA.

Genetyka rozwoju obrazowania

Metodologicznie, charakterystyka systemów neurochemicznych w rozwoju człowieka jest trudna, ponieważ farmakologiczne i inne inwazyjne procedury (tj. PET) zazwyczaj nie mogą być stosowane do badania rozwijających się populacji. Starając się opracować wiarygodne biologicznie i możliwe do przetestowania hipotezy dotyczące wpływu DA na funkcje mózgu, ostatnie wysiłki skupiły się na identyfikacji wariantów w ludzkim genomie, które bezpośrednio wpływają na funkcje białek, a następnie na funkcjonowanie mózgu na poziomie komórkowym i systemowym. Naukowcy wykorzystali funkcjonalne i strukturalne środki neuroobrazowania jako pośrednie fenotypy, aby lepiej zrozumieć wpływ zmienności genetycznej na ludzkie zachowanie (Hariri i Weinberger 2003). Podejście to opiera się na założeniu, że genetyczne wpływy na zachowanie są mediowane przez zmiany w funkcjonowaniu komórek i systemów w mózgu. Rzeczywiście, badanie wpływu polimorfizmów genetycznych na funkcjonowanie mózgu lub „obrazowanie genetyki” już dostarczyło znaczących informacji na temat wpływu zmienności o podłożu genetycznym na fizjologię mózgu (np. (Hariri i Weinberger 2003; Brown i Hariri 2006; Drabant, Hariri i in. 2006; Hariri i Lewis 2006)). Jednak zobacz: (Flint i Munafo 2007; Walters i Owen 2007; Kendler i Neale 2010) ograniczeń i rozważań dotyczących tego podejścia. Uzasadnieniem obrazowania badań genetycznych jest to, że dzięki ostrym narzędziom metodologicznym i zdolności do uzyskiwania szczegółowych informacji strukturalnych i funkcjonalnych, obrazowanie mózgu jest szczególnie obiecujące dla powiązania wpływu genów na zachowanie. Biorąc pod uwagę, że rozwój systemu DA może wpływać na niektórych osobników bardziej niż innych i że skutki genetyczne prawdopodobnie nie są statyczne i zmieniają się w ciągu całego życia, badanie wpływu zmienności genetycznej systemu DA na rozwój mózgu ma ogromny potencjał do wyjaśnienia biologiczne podstawy indywidualnych różnic w zachowaniu, jak również ryzyko rozwoju psychopatologii.

Warianty genów kodujące różne białka związane z DA były wcześniej powiązane z różnicami międzyosobniczymi w funkcjonowaniu i strukturze mózgu czołowego (np. (Bertolino, Blasi i in. 2006; Drabant, Hariri i in. 2006; Yacubian, Sommer i in. 2007; Dreher, Kohn i in. 2009; Aarts, Roelofs i in. 2010) oraz ze zmiennością fenotypów behawioralnych, które są istotne dla badania okresu dorastania, w tym impulsywności, poszukiwania nowości, cech agresywnych, funkcji wykonawczych, przetwarzania zachęt, nadużywania narkotyków oraz etiologii zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, ADHD i choroba Parkinsona ((Karayiorgou, Altemus i in. 1997; Eley, Lichtenstein i in. 2003; Enoch, Schuckit i in. 2003; Lee, Lahey i in. 2007), do przeglądu patrz (Nemoda, Szekely i in. 2011)). W następnych sekcjach omówiono badania neuroobrazowania typowych polimorfizmów funkcjonalnych w genach wpływających na sygnalizację DA. Omówimy badania zarówno polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), jak i polimorfizmów zmiennych nukleotydów powtórzeń tandemowych (VNTR). Skupiamy się szczególnie na obrazowaniu badań genetycznych z wykorzystaniem funkcjonalnego i strukturalnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI i fMRI). Jako dowód powiązań behawioralnych z genami związanymi z DA dogłębnie przeanalizowano gdzie indziej (np. (Nemoda, Szekely i in. 2011; Cormier, Muellner i in. 2013), skupiamy się wyłącznie na obrazowaniu badań genetycznych. Chociaż niniejszy przegląd koncentruje się na rozwoju normatywnym, podsumowaliśmy główne wyniki badań genetycznych obrazowania rozwojowego zarówno w typowych zaburzeniach rozwoju i rozwoju z udziałem DA (takich jak schizofrenia i ADHD) w Tabela 1.

Geny receptora DA (DRD1, DRD2 i DRD4)

Rozkład obu D₁-(RE₁ i D₅) i D₂ (D₂, D₃, D₄) podobne do receptorów w mózgu powodują złożoną równowagę między pobudzająco-hamującą sygnalizacją neuronalną, która wywiera silny wpływ na funkcję frontostriatalną i łączność, z największą gęstością receptorów w prążkowiu. Oba D₁ i D₂podobne receptory są sprzężone z białkiem G i służą przeciwstawnym rolom, zwiększając i hamując odpowiednio cykliczny monofosforan adenozyny, tym samym ekscytując lub hamując aktywność neuronu. re₁ i D₂ receptory mają zatem uzupełniające się role. re₁ stymulacja receptorów pozwala na utrzymanie informacji online i stabilizację stanów funkcjonalnych, a D₂ wiązanie receptora bierze udział w elastycznej aktualizacji informacji i umożliwia przejście między stanami funkcjonalnymi (Seamans, Durstewitz i in. 2001; Durstewitz i Seamans 2002; Seamans i Yang 2004). re₁ receptory są bardziej obfite w bezpośrednim szlaku, ekscytujące neurony GABAergiczne w odpowiedzi na preferowane zachowania, i D₂ w szlaku pośrednim, który hamuje neurony GABAergiczne i zmniejsza hamujący wpływ szlaku pośredniego. Zwiększa się w obu D₁ i D₂ receptory, jak widać w okresie dojrzewania, mogą mieć ogólny wpływ pobudzający na mózg, co może spowodować wzrost zachowań zależnych od DA (takich jak poszukiwanie nagrody i nowość).

W PFC, D₁ receptory działają na komórki piramidalne glutaminergiczne, zwiększając odpalanie zadań (Farde, Halldin i in. 1987; Goldman-Rakic 1990; Lidow, Goldman-Rakic i in. 1991). Jednocześnie D₁ aktywacja receptora na lokalnych interneuronach GABAergicznych (hamujących) służy do hamowania nieistotnych nakładów glutaminergicznych (Durstewitz, Seamans i in. 2000). Ograniczone badania dotyczyły polimorfizmów D₁gen receptora (DRD1) w odniesieniu do struktury / funkcji mózgu. Jedno badanie z udziałem dorosłych wykazało zmienioną łączność funkcjonalną przedczołowo-ciemieniową podczas zadania pamięci roboczej u pacjentów ze schizofrenią genotypowanych dla DRD1 Polimorfizm pojedynczego nukleotydu Dde I składający się z podstawienia A do G w 50 UTR (Tura, Turner i in. 2008). Heterozygoty AG, które zwiększyły D₁ receptory wykazały zwiększoną rekrutację DLPFC w stosunku do homozygot AA, które zaangażowały bardziej rozpowszechniony zestaw regionów mózgu. Odkrycia te są zgodne z innymi pracami sugerującymi, że zwiększony przedczołowy ton DA skutkuje lepszą wydajnością poznawczą i skuteczniejszą sygnalizacją przedczołową (np. (Egan, Goldberg i in. 2001; Mattay, Goldberg i in. 2003)).

D₂ receptor, który jest wyrażany obficie w prążkowiu w stosunku do PFC, wywiera silny wpływ na łączność czołowo-czołową zarówno przez hamowanie pobudzania, jak i odhamowania szlaków hamujących (Cepeda i Levine 1998; Goto i Grace 2005). re₂ receptory mają dwie różne izoformy, krótką izoformę (D₂-S) działa głównie jako presynaptyczny autoreceptor, hamując uwalnianie DA, podczas gdy izoforma długa (D₂-L) działa głównie w celu zahamowania komórki po synaptycznej (Centonze, Grande et al. 2003). Zmniejszono D₂ funkcja autoreceptora zwiększa uwalnianie DA, a osoby ze zmniejszoną D₂-S wykazuje zwiększoną nowość i reaktywność nagradzania (Zald, Cowan i in. 2008; Pecina, Mickey i in. 2012). Funkcjonalne polimorfizmy w genie kodującym D₂ receptor (DRD2), które wpływają na transkrypcję mRNA białka i ostatecznie zidentyfikowano jego funkcję, w tym -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 i rs1076560 (Zhang, Bertolino i in. 2007). Polimorfizmy wpływające na D₂ wiązanie obejmuje DRD2 / ANNK1 TaqIA, polimorfizm długości fragmentu restrykcyjnego, który powoduje podstawienie aminokwasu Glu do Lys w sąsiednim genie ANNK1, i −141C Ins / Del SNP, który jest zlokalizowany w regionie promotorowym genu DRD2. Allel TaqI A1 i allel Del były związane ze zmniejszeniem wiązania prążkowia D2 (Arinami, Gao i in. 1997; Noble 2000), chociaż jedno badanie sugeruje heterozję molekularną z polimorfizmem TaqIA, ze zmniejszoną D₂ gęstość u heterozygot w stosunku do homozygot (Pohjalainen, Nagren i in. 1999). Zatem allele Del i A1 są związane ze zwiększoną reaktywnością nagrody w prążkowiu brzusznym w wieku dorosłym (Cohen, Young i in. 2005; Forbes, Brown i in. 2009). Allel A1 był również związany ze zmniejszoną aktywacją przedczołową i łącznością w obwodach frontostriatalnych podczas przełączania zadań (Stelzel, Basten i in. 2010).

W przeciwieństwie do badań dorosłych, w niewielu badaniach z udziałem tylko nastolatków odkryto, że allel A1 jest związany ze zmniejszoną reaktywnością nagrody w brzusznej (Stice i Dagher 2010) i grzbietowe (Stice, Spoor i in. 2008) prążkowie. W okresie dojrzewania, kiedy występuje większa gęstość D₂ receptory, związek między aktywacją mózgu a D₂ dostępność receptora może być równoległa do wcześniejszych ustaleń przy użyciu interwencji farmakologicznych ukierunkowanych na D₂ receptory (Kirsch, Reuter i in. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg i in. 2012), sugerując wiek przez interakcję genotypu, który nie został jeszcze sprawdzony empirycznie.

D₄ receptor jest D₂podobnie i jest wyrażany zarówno na postsynaptycznych neuronach prążkowia, jak i na pre-synaptycznych kortykostriatalnych glutaminianergicznych neuronach aferentnych. Ograniczone dowody wskazują, że D₄ receptory rozwijają się podobnie do D₂ receptory (z pikami w późnym dzieciństwie i późniejszymi spadkami w dorosłość) (Tarazi, Tomasini i in. 1998). Gen (DRD4) to koduje D₄ receptor ma kilka funkcjonalnych polimorfizmów, z których często badana jest para zasad 48 VNTR w eksonie 3, która występuje najczęściej w wariancie powtórzenia 7 lub 4. Allel powtórzeń 7 jest związany ze zmniejszeniem postsynaptycznego hamowania DA, z powodu zmniejszonej siły redukcji cAMP, prowadzącej do odhamowania neuronów prążkowia (Asghari, Sanyal i in. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001) i wiąże się ze zwiększoną reaktywnością związaną z nagrodą w prążkowiu brzusznym w stosunku do allelu powtórzonego 4 (Schoots i Van Tol 2003; Forbes, Brown i in. 2009; Stice, Yokum i in. 2012). SNP w DRD4 gen (rs6277, -521 SNP) powoduje zmniejszenie 40% transkrypcji RNA dla allelu T względem allelu C (Okuyama, Ishiguro i in. 1999), chociaż inne badanie nie wykazało różnic (Kereszturi, Kiraly i in. 2006). Do tej pory jedno badanie obrazowe wykazało, że osobniki homozygotyczne pod względem allelu C wykazują zwiększoną medialną aktywację PFC / przedniego zakrętu obręczy podczas przetwarzania wielkości nagrody (Camara, Kramer i in. 2010). Jedynie DRD4 VNTR badano w rozwijających się populacjach, łącząc allel powtórzeń 7 zmniejszając grubość kory w PFC dzieci (Shaw, Gornick i in. 2007), zwiększona aktywacja prążkowia do zachęt u dzieci i młodzieży jako moderatora lęku u młodzieży (Perez-Edgar, Hardee i in. 2013) i zmniejszono aktywację do nagrody żywnościowej jako moderatora przyrostu masy ciała u młodzieży (Stice, Yokum i in. 2010). Efekty tego polimorfizmu na funkcjonowanie mózgu w okresie dojrzewania mogą zatem odpowiadać ustaleniom dorosłych.

Podsumowując, badania te wykazują, że warianty funkcjonalne w genach receptora DA wpływają na funkcję mózgu przedniego odcinka u dzieci, młodzieży i dorosłych oddzielnie. Jednak żadne dotychczasowe badania nie zbadały wpływu tych polimorfizmów na rozwój. Aktualne badania sugerują, że D₁ i D₂ Gęstość receptorów osiąga szczyt w późnym dzieciństwie, co sugeruje, że gęstość receptora jest wyższa w okresie dojrzewania w stosunku do wieku dorosłego. Po odwróconym modelu U zwiększono D₁ i D₂ dostępność receptora może skutkować zwiększoną konkurencją między szlakami bezpośrednimi i pośrednimi, które mogą być bardziej nasilone u młodzieży z wyższą dostępnością receptora w punkcie wyjściowym, prowadząc do ogólnie bardziej zdezorganizowanego systemu przetwarzania.

Geny inaktywujące DA (COMT, DAT1)

Polimorfizm funkcjonalny w COMT Gen

Metylotransferaza katecholowa (COMT), enzym katabolizmu katecholamin, jest niezbędna do regulacji obrotu DA w PFC, gdzie transportery DA są rzadkie (Hong, Shu-Leong i in. 1998; Matsumoto, Weickert i in. 2003). W obrębie genu COMT (COMT) jest polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) skutkującym metioniną (spełnione) do waliny (val) podstawienie w kodonie 158 (Tunbridge 2010). COMT val allel wiąże się z wysoką aktywnością enzymatyczną, aw konsekwencji niskimi poziomami synaptycznej dopaminy, podczas gdy Spotkał się COMT allel powoduje około jedną trzecią mniejszą aktywność enzymu, aw konsekwencji wysoką dopaminę synaptyczną (Chen, Lipska i in. 2004). Heterozygoty pokazują poziomy pośrednie COMT czynność. Pomimo tego, że wyrażany jest głównie w PFC, COMT val158met polimorfizm jest również związany z dalszym wpływem na aktywność DA śródmózgowia (Meyer-Lindenberg, Kohn i in. 2005).

Połączenia COMT val158met SNP był szeroko badany w kontekście aktywacji frontostriatalnej podczas zadań poznawczych (Egan, Goldberg i in. 2001; Bilder, Volavka i in. 2002; Malhotra, Kestler i in. 2002; Goldberg, Egan i in. 2003; Mattay, Goldberg i in. 2003; Diamond, Briand i in. 2004) w tym pamięć roboczą, hamowanie odpowiedzi, ustawianie przesunięcia i przetwarzanie nagrody. Dowody sugerują, że osoby z spełnione allel wykazuje bardziej skuteczną funkcję korową (np. (Egan, Goldberg i in. 2001; Mattay, Goldberg i in. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn i in. 2005)), jak również związane z nagrodami zwiększenie aktywacji prążkowia (Yacubian, Sommer i in. 2007; Dreher, Kohn i in. 2009) w stosunku do osób z val allel. Ponadto, zwiększanie poziomów DA współdziała z COMT val158met SNP zgodny z domniemanym odwróconym modelem U z spełnione osoby wykazujące zmniejszoną sprawność korową podczas zadań kontroli poznawczej i val osoby demonstrujące ulepszenia (Mattay, Goldberg i in. 2003; Apud, Mattay i in. 2007). Opierając się na tych dowodach, zakłada się, że młodzież, która ma zwiększone poziomy DA w stosunku do dorosłych, może stosować podobny schemat jako funkcja COMT genotyp jako badania farmakologiczne u dorosłych. To nastolatki niosące spełnione allel może przekroczyć optymalne progi, co może skutkować mniej wydajną funkcją korową w stosunku do val (Wahlstrom, Collins i in. 2010; Wahlstrom, White i in. 2010). Jest zatem możliwe, że różnice międzyosobnicze są wyrażane w różny sposób jako funkcja względnego DA w trakcie rozwoju w oparciu o genotyp (np val allel może dawać względną przewagę funkcji poznawczych wcześniej, gdy poziomy DA są wyższe niż w wieku dorosłym). Jednak ograniczone badania zbadały wpływ COMT val158met polimorfizm w mózgu nastolatka, a te wstępne badania są mieszane i wymagają replikacji. Podczas zadania pracy z pamięcią przestrzenno-przestrzenną u osób w wieku 6 i 20,Dumontheil i in. (2011), wykazało, że aktywacja w obszarach czołowych i ciemieniowych wzrastała w trakcie rozwoju u osób homozygotycznych pod względem val allel, ale nie spełnione nosiciele, sugerując opóźniony rozwój funkcji poznawczych u osób z val allel. Val/val homozygoty również wykazywały wolniejsze przerzedzenie kory nad rozwojem w tylnej korze ciemieniowej, być może odzwierciedlając wolniejsze przycinanie i względną nieefektywność w obróbce korowej. COMT efekty w okresie dojrzewania stwierdzono również w badaniach nad łącznością strukturalną i funkcjonalną z nastolatkami val allel wykazujący zwiększoną integralność istoty białej i zmniejszenie spoczynkowej perfuzji mózgu w stosunku do spełnione (Thomason, Waugh i in. 2009; Thomason, Dougherty i in. 2010), chociaż badania te nie były rozwojowe bez grup porównawczych dla dorosłych. Wreszcie jedno badanie długości życia (począwszy od lat 6 – 84) wykazało zmniejszoną objętość istoty szarej w brzusznej PFC w met / met osoby spokrewnione z val / val ale bez wieku według interakcji genotypowych (Williams, Gatt i in. 2008).

Polimorfizm funkcjonalny w DAT1 Gen

Transporter DA (DAT) ulega ekspresji głównie w prążkowiu i jest odpowiedzialny za wychwyt zwrotny DA, oczyszczanie DA z przestrzeni pozakomórkowej po uwolnieniu (Jaber, Bloch i in. 1998). Polimorfizm VNTR w genie kodującym DAT (DAT1 or SLC6A3) daje allele między powtórzeniami 3 i 13 sekwencji par zasad 40 w nieulegającym translacji regionie 3 (Vandenbergh, Persico i in. 1992) jako warianty regionu kodującego są dość rzadkie. Gęstość miejsca wiązania DAT dla najczęstszych powtarzających się alleli (powtórzenie 9 i powtórzenie 10) jest znacznie mniejsza dla allelu powtórzeń 9 niż allelu powtórzeń 10, łącząc allel powtórzeń 9 ze zmniejszoną ekspresją DAT i synaptiką większego prążkowia DA (Fuke, Suo i in. 2001; Mill, Asherson i in. 2002; VanNess, Owens i in. 2005), choć niektóre badania sugerują coś przeciwnego (Mill, Asherson i in. 2002; van de Giessen, de Win i in. 2009). Niższa ekspresja DAT zmniejsza klirens DA synaptycznego, zwiększając w ten sposób poziomy DA (Cagniard, Balsam i in. 2006; Cagniard, Beeler i in. 2006). Badania FMRI najbardziej konsekwentnie łączą allel 9R ze zwiększoną reaktywnością nagrody w prążkowiu (Yacubian, Sommer i in. 2007; Dreher, Kohn i in. 2009; Forbes, Brown i in. 2009). Chociaż DAT jest wyrażana głównie w prążkowiu, dowody wiążą allel powtórzeń 9 ze zwiększoną brzuszną prążkowią i grzbietowo-przyśrodkową aktywacją PFC podczas aktualizacji pamięci roboczej i przełączania zadań (Aarts, Roelofs i in. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo i in. 2010) i zwiększona aktywacja PFC podczas kontroli hamującej, co zostało zinterpretowane jako wspomaganie lepszej kontroli hamowania (Congdon, Lesch i in. 2008; Congdon, Constable i in. 2009). Badania rozwojowe z wykorzystaniem DAT1 polimorfizm sugeruje, że typowo rozwijający się młodzież z allelem powtórzenia 9 wykazuje zmniejszoną aktywację regionów przedczołowych i prążkowia podczas kontroli hamującej (Braet, Johnson i in. 2011) i przewidywanie nagród (Paloyelis, Mehta i in. 2012). Wyniki te sugerują, że genotyp DAT1 może wpływać na układ w różny sposób w okresie dojrzewania - z allelem powtórzenia 9 powodującym zmniejszenie reaktywności prążkowia i korowej - niż w wieku dorosłym - gdy allel powtórzeń 9 był związany ze zwiększoną aktywacją. Możliwe jest, że w okresie dojrzewania, gdy obecne są nadmiarowe poziomy DA, osoby niosące allel powtórzeń 9 mają nadmiar dostępności synaptycznej DA, co może mieć przeciwne skutki dla funkcji mózgu niż w wieku dorosłym.

Interakcje gen-gen

Badania genetyczne obrazowania skupiały się głównie na pojedynczych funkcjonalnych polimorfizmach genów kandydujących. Złożoność systemu DA, różne szybkości dojrzewania różnych aspektów systemu, interakcje różnych składników systemu oraz interakcja układu DA z innymi procesami mózgu sugerują, że efekty genów prawdopodobnie nie są niezależne lub dychotomiczny. Badacze zaczęli ostatnio badać interakcje między kumulacyjnymi efektami wielu genów. Biorąc pod uwagę dowody, że różne aspekty systemu DA są podwyższone lub zmienione w okresie dojrzewania i że efekty pojedynczego genu mogą manifestować się inaczej w mózgu nastolatka, możliwe jest również, że interakcje genów różnią się w mózgu nastolatka niż w mózgu dorosłego. Zakładając równe rozmiary efektu dla każdego polimorfizmu, wcześniejsze badania wykazały wpływ na aktywację mózgu jako funkcję interakcji między genami (Bertolino, Blasi i in. 2006; Yacubian, Sommer i in. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn i in. 2009). Na przykład wcześniejsze badania wykazały dodatkowe efekty COMT val158met SNP i DAT1 3'VNTR podczas oczekiwania na nagrodę i etapy przetwarzania nagrody w PFC i prążkowiu, informujące o zwiększonej aktywacji związanej z genotypami, które mają zwiększoną dostępność DA (Yacubian, Sommer i in. 2007; Dreher, Kohn i in. 2009). Jednak ze względu na ograniczoną liczbę próbek badania te zbadały tylko dwa polimorfizmy jako jeden raz. Niedawno badacze zbadali wpływ kilku genów DA na funkcje mózgu podczas przetwarzania nagrody za pomocą „złożonego wyniku multilocus” (Plomin, Haworth i in. 2009), przypisując każdemu uczestnikowi pojedynczy wynik addytywny na podstawie względnych poziomów sygnalizacji DA. Ideą tego podejścia jest to, że łączenie wielu funkcjonalnie istotnych genów poprzez skumulowany wynik profilu może wyjaśniać większą zmienność niż pojedyncze loci, które mogą niezależnie mieć nieistotne efekty. Badania łączące genotypy receptorów COMT, DAT1 i DA wykazały zwiększoną reaktywność brzuszną prążkowia jako funkcję zwiększania sygnalizacji DA w wieku dorosłym (Nikolova, Ferrell i in. 2011), i ogoniasta i skorupa w okresie dojrzewania (Stice, Yokum i in. 2012) podczas otrzymywania nagród pieniężnych. Replikacja tych wyników i eksploracja interakcji genów nad rozwojem jest konieczna, aby lepiej zrozumieć skumulowane skutki genotypu.

Rozważania i przyszłe kierunki badań nad obrazowaniem Genetyka

Podstawa genetyczna złożonych cech behawioralnych jest prawdopodobnie wynikiem zmienności allelicznej wielu genów / polimorfizmów i ich wzajemnych oddziaływań ze środowiskiem. Większość badań genetycznych dotyczących obrazowania skupia się na powiązaniach między funkcją mózgu a pojedynczą lub garstką genów lub polimorfizmów. Ponadto, ponieważ badania neuroobrazowe wymagają stosunkowo równomiernie rozłożonych grup, obrazowanie badań genetycznych koncentruje się głównie na allelach o wysokiej częstotliwości, które są równomiernie rozmieszczone w populacji, co ma korzystny lub neutralny wpływ. Wadą tego podejścia jest to, że warianty te wyjaśniają jedynie niewielką część wariancji złożonych zaburzeń lub cech. Dlatego głównym celem obrazowania genetyki nie jest znalezienie przyczynowych powiązań genetycznych, ale lepsze zrozumienie neuronalnych podstaw złożonych zachowań.

Ponieważ pojedyncze polimorfizmy genetyczne mają bardzo mały wpływ na wielowymiarowe i heterogeniczne zachowania i cechy, badanie wpływu powszechnych wariantów na funkcjonowanie mózgu wymaga maksymalnej czułości i wiarygodności uzyskanych pomiarów. Badania genetyczne obrazowania powinny wykorzystywać dobrze zdefiniowane i obiektywnie zmierzone fenotypy będące przedmiotem zainteresowania (tj. Zastosowane zadania fMRI muszą niezawodnie i solidnie angażować ograniczone systemy mózgowe i wykazywać zmienność między uczestnikami). fMRI jest jedną z najbardziej powszechnych i niezawodnych metod pomiaru funkcji mózgu w przyzwoitych rozdzielczościach przestrzennych i czasowych, ale biorąc pod uwagę, że jest to pośrednia miara aktywności mózgu, odzwierciedlająca zmianę w metabolizmie związaną z paradygmatem (Logothetis, Pauls i in. 2001) interpretacja efektów genów jest ograniczona. Zatem połączenie podejść multimodalnych, które mierzą funkcjonowanie i strukturę mózgu przy różnych rezolucjach przestrzennych i czasowych oraz tworzenie odpowiednich miar czynników środowiskowych, byłoby korzystne dla dalszego zrozumienia efektów genetycznych na funkcjonowanie mózgu (Bigos i Hariri 2007; Fisher, Munoz i in. 2008; Nemoda, Szekely i in. 2011). Badania genetyczne również skorzystałyby z pracy translacyjnej, badając wpływ genów-kandydatów zarówno u ludzi, jak i genetycznie zmodyfikowanych modeli zwierzęcych przy użyciu podobnych fenotypów behawioralnych / neurofunkcyjnych (Casey, Soliman i in. 2010). Pomimo ograniczeń przekładania ludzkich zachowań na zwierzęta, badania z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych modeli myszy dla kluczowych genów DA, w tym COMT i DA geny receptorów wykazały podobne efekty poznawcze i behawioralne, jak u ludzi (do przeglądu patrz (Casey, Soliman i in. 2010)). Tak więc możliwe jest, że efekty genów w mózgu również wykazują istotne podobieństwa między gatunkami. Ponadto rozwojowe modele zwierzęce mają tę zaletę, że skracają żywotność i bardziej rygorystycznie kontrolują środowisko.

Innym sposobem na poprawę niezawodności w badaniach obrazowych jest wykorzystanie rozmiarów próbek, które zapewniają moc do wykrywania małych do średnich efektów. Wstępne raporty sugerują, że względna bliskość funkcji mózgu do genotypu może pozwolić na zaobserwowanie efektów genowych u mniejszej liczby uczestników niż typowe badania behawioralne. Na przykład,Munafo i in. (2008) przeprowadził metaanalizę badań, w których opisano powiązania między polimorfizmem VNTR w genie transportera serotoniny (5-HTTLPR) i aktywacja ciała migdałowatego i zasugerowała, że badania genetyczne obrazowania wymagałyby całkowitej próby uczestników 70 w celu uzyskania mocy .8 dla mocy alfa .05. Zakładając stosunkowo równomierny rozkład alleli, skutkowałoby to około uczestnikami 30 – 35 na grupę. Podobnie, inni sugerowali, że wielkości próbek pacjentów z 25 w każdej grupie są niezbędne do ogólnych badań fMRI w celu uzyskania odpowiedniej wiarygodności (Pragnienie, Pinel i in. 2007). Metaanalizy mające na celu określenie wielkości efektów poprzednich badań genetycznych i idealnych rozmiarów próbek dla przyszłych badań są uzasadnione w badaniach polimorfizmów genu DA (Munafo, Bowes i in. 2005; Barnett, Scoriels i in. 2008). Ważne jest jednak również, aby pamiętać, że metaanalizy są tendencyjne, ponieważ badania o ustaleniach zerowych nie są generalnie publikowane. Prawdopodobnie konieczne będzie zwiększenie wielkości próbek w celu powtórzenia wcześniejszych ustaleń i wygenerowania dokładnych ocen wielkości efektu różnych polimorfizmów.

Podsumowanie / wnioski

Niezdolność do konsekwentnej kontroli zachowania jednocześnie ze zwiększonym poszukiwaniem wrażeń utrzymuje się w okresie dojrzewania, prowadząc do zwiększenia zachowań związanych z podejmowaniem ryzyka. Chociaż te zachowania mogą być mediowane przez czynniki niebiologiczne, musimy scharakteryzować mechanizmy biologiczne napędzające rozwój, aby lepiej zrozumieć ich konsekwencje. Dowody wskazują na przedłużający się rozwój systemów mózgowych, w tym PFC i prążkowia w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Systemy te wspierają zachowania motywowane motywacyjnie i mogą przyczyniać się do podatności na pojawienie się psychopatologii. PFC i prążkowie wspierają zachowania oparte na zachętach dzięki ich unikalnym powiązaniom, które są modulowane przez funkcję DA. Dostępność i sygnalizacja DA jest zwiększona w okresie dorastania i może promować nowość, poszukując w sposób adaptacyjny w celu zdobycia umiejętności, które wspierają przetrwanie dorosłych. Jednak nadmierne poziomy DA zarówno w prążkowiu, jak i PFC w okresie dojrzewania mogą skutkować zwiększoną wrażliwością na nagrody w połączeniu ze słabą regulacją wykonawczą zachowań kierowanych impulsami, zwiększając tym samym podatność na zachowania ryzykowne. Pomimo ogólnych wzorców zmian dojrzałości w DA, istnieje duża zmienność zachowań młodzieży, która generuje pytania dotyczące mechanizmów biologicznych, które leżą u podstaw tej zmienności, linii badań, które jeszcze nie zostały zbadane. Ekspresja genu jest jednym z podstawowych źródeł zmienności, działającym poprzez procesy neuronalne na poziomie komórkowym i systemowym w celu wytworzenia złożonych zjawisk, które manifestują się w funkcji behawioralnej i dysfunkcji. Większość dotychczasowych badań genetycznych skupiała się na różnicach między genotypami w wieku dorosłym lub w ramach odrębnych grup wiekowych, pomimo rosnących dowodów na to, że układy mózgowe reorganizują się przez cały okres życia i że efekty genów prawdopodobnie manifestują się inaczej na różnych etapach. Identyfikacja natury tych zmieniających się trajektorii będzie bardziej informacyjna dla badania mózgu niż mierzenie różnic statycznych w grupach wiekowych. Ograniczone badania genetyczne obrazowania rozwojowego (tj. (Dumontheil, Roggeman i in. 2011) zasugerował, że kierunek wpływu genów na funkcje mózgu może zmieniać się wraz z rozwojem w miarę reorganizacji systemów mózgowych. Przyszłe prace genetyczne powinny badać efekty genów w trakcie rozwoju (i długość życia), najlepiej w sposób podłużny. Może to mieć poważne implikacje dla zrozumienia neurobiologii wzmożonego ryzyka w okresie dojrzewania, rozpoznania słabości na pojawienie się psychopatologii, opracowania terapii specyficznych dla wieku i zidentyfikowania poszczególnych ścieżek prowadzących do wyników behawioralnych w wieku dorosłym.

â € <

Najważniejsze

Systemy frontostriatalne leżące u podstaw motywowanych zachowań są niedojrzałe w okresie dojrzewania
Układ dopaminy ulega znacznej reorganizacji w okresie dojrzewania
Genetyka obrazowania może być wykorzystana do badania biologicznych podstaw zmienności funkcji mózgu
Genetyka obrazowania może być cenna w badaniu wpływu dopaminy w okresie dojrzewania

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

List referencyjny

Aarts E, Roelofs A i in. Dopamina w prążkowiu pośredniczy między kontrolą motywacyjną i poznawczą u ludzi: dowody z obrazowania genetycznego. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35 (9): 1943 – 1951. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F, et al. Zwiększone poszukiwania nowości i specyficzne uczulenie na d-amfetaminę u myszy periadolescentnych w porównaniu z dorosłymi myszami. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152 – 1166. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Wyjątkowa hormonalna i behawioralna hiporeponowalność zarówno wymuszonej nowości, jak i d-amfetaminy u myszy periadolescent. Neuropharmakologia. 2000; 39 (2): 334 – 346. [PubMed]
Alexander GE, DeLong MR, et al. Równoległa organizacja funkcjonalnie segregowanych obwodów łączących zwoje podstawowe i korę. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
Andersen SL. Trajektorie rozwoju mózgu: punkt wrażliwości lub szansa? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP i in. Zmiany dojrzewania hormonów gonadalnych w okresie dojrzewania nie leżą u podstaw nadprodukcji receptora dopaminy u młodzieży. Psychoneuroendokrynologia. 2002; 27 (6): 683 – 691. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT, et al. Przycinanie receptora dopaminowego w korze przedczołowej w okresie okołoporodowym u szczurów. Synapsa. 2000; 37 (2): 167 – 169. [PubMed]
Anderson SA, Classey JD, et al. Synchroniczny rozwój kolców dendrytycznych neuronów piramidowych i immunoreaktywnych zakończeń aksonów żyrandolowych neuronów w warstwie III kory przedczołowej małpy. Neuroscience. 1995; 67 (1): 7 – 22. [PubMed]
Apud JA, Mattay V, et al. Tolkapon poprawia funkcje poznawcze i przetwarzanie informacji korowej u normalnych ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32 (5): 1011 – 1020. [PubMed]
Arinami T, Gao M i in. Funkcjonalny polimorfizm w regionie promotora genu receptora dopaminy D2 jest związany ze schizofrenią. Ludzka genetyka molekularna. 1997; 6 (4): 577 – 582. [PubMed]
Asghari V, Sanyal S, et al. Modulacja wewnątrzkomórkowych poziomów cyklicznego AMP przez różne warianty receptora ludzkiego dopaminy D4. Journal of Neurochemistry. 1995; 65 (3): 1157 – 1165. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ i in. Młodzież różni się od dorosłych preferencją miejsca uzależnioną od kokainy i dopaminą indukowaną kokainą w jądrze półleżącym. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1 – 3): 95 – 106. [PubMed]
Barnett JH, Scoriels L, et al. Metaanaliza efektów poznawczych genu katechol-Ometylotransferaza, polimorfizm Val158 / 108Met. Biol Psychiatry. 2008; 64 (2): 137 – 144. [PubMed]
Bedard AC, Schulz KP, et al. Zmienność genu transportera dopaminy moduluje aktywację prążkowia u młodzieży z ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935 – 942. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Benes FM, Taylor JB, et al. Zbieżność i plastyczność układów monoaminergicznych w przyśrodkowej korze przedczołowej w okresie poporodowym: implikacje dla rozwoju psychopatologii. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014 – 1027. [PubMed]
Benes FM, Turtle M, et al. Mielinizacja kluczowej strefy przekaźnikowej w formacji hipokampa zachodzi w ludzkim mózgu w okresie dzieciństwa, dorastania i dorosłości. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477 – 484. [PubMed]
Bertolino A, Blasi G, et al. Addytywne skutki genetycznej zmienności genów regulujących dopaminę na aktywność korową pamięci roboczej w ludzkim mózgu. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (15): 3918 – 3922. [PubMed]
Bertolino A, Di GA i in. Epistaza między genami regulującymi dopaminę identyfikuje nieliniową odpowiedź ludzkiego hipokampa podczas zadań pamięciowych. Biol Psychiatry. 2008; 64 (3): 226 – 234. [PubMed]
Bigos KL, Hariri AR. Neuroobrazowanie: technologie na styku genów, mózgu i zachowania. Neuroobrazowanie Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459 – 467. viii. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Bilder RM, Volavka J, et al. Neurokognitywne korelaty polimorfizmu COMT Val (158) Met w przewlekłej schizofrenii. Biol Psychiatry. 2002; 52 (7): 701 – 707. [PubMed]
Bjork JM, Knutson B, et al. Aktywacja mózgu wywołana zachętą u młodzieży: podobieństwa i różnice między młodymi dorosłymi. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793 – 1802. [PubMed]
Bjork JM, Smith AR, et al. Młodzież, dorośli i nagrody: porównanie rekrutacji neurocentrycznych motywacyjnych przy użyciu fMRI. PLoS.One. 2010; 5 (7): e11440. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Blakemore SJ, Robbins TW. Podejmowanie decyzji w mózgu nastolatka. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184 – 1191. [PubMed]
Braet W, Johnson KA i in. Aktywacja fMRI podczas hamowania odpowiedzi i przetwarzania błędów: rola genu DAT1 w typowo rozwijającej się młodzieży i u osób z ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641 – 1650. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Opóźnione wymieranie i silniejsze przywrócenie preferencji miejsca uzależnionego od kokainy u dorastających szczurów w porównaniu z dorosłymi. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460 – 465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC i in. Przejściowa ekspresja receptora dopaminy D1 na neuronach projekcji kory przedczołowej: związek ze zwiększoną istotnością motywacyjną sygnałów leku w okresie dojrzewania. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375 – 2382. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Brown SM, Hariri AR. Badania neuroobrazowe polimorfizmów genu serotoniny: badanie wzajemnego oddziaływania genów, mózgu i zachowania. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44 – 52. [PubMed]
Cagniard B, Balsam PD, et al. Myszy z przewlekle podwyższoną dopaminą wykazują zwiększoną motywację, ale nie uczą się, za nagrodę za jedzenie. Neuropsychofarmakologia: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362 – 1370. [PubMed]
Cagniard B, Beeler JA, et al. Dopamina skaluje wydajność w przypadku braku nowego uczenia się. Neuron. 2006; 51 (5): 541 – 547. [PubMed]
Camara E, Kramer UM i in. Wpływ genotypów dopaminy COMT (Val108 / 158Met) i DRD4 (SNP-521) na aktywacje mózgu związane z wartościowością i wielkością nagród. Kora mózgowa. 2010; 20 (8): 1985 – 1996. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, et al. Dojrzewanie młodzieńcze mechanizmów nerwowych wrażliwych na kokainę. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32 (11): 2279 – 2289. [PubMed]
Casey BJ, Getz S, et al. Dorastający mózg. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62 – 77. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Casey BJ, Soliman F i in. Obrazowanie genetyki i rozwoju: wyzwania i obietnice. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838 – 851. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Centonze D, Grande C, et al. Podtypy receptorów zaangażowane w presynaptyczne i postsynaptyczne działania dopaminy na interneurony prążkowia. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2003; 23 (15): 6245 – 6254. [PubMed]
Cepeda C, Levine MS. Oddziaływania dopaminy i N-metylo-D-asparaginianu w prążkowiu. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1 – 18. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, et al. Neurochirurgia rozwojowa motywacji w okresie dojrzewania: krytyczny okres podatności na uzależnienia. Am J Psychiatry. 2003; 160 (6): 1041 – 1052. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Chen J, Lipska BK, i in. Analiza funkcjonalna zmienności genetycznej w Ometylotransferazie katecholowej (COMT): wpływ na mRNA, białko i aktywność enzymu w ludzkim mózgu po śmierci. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807 – 821. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Cohen MX, Young J, et al. Indywidualne różnice w ekstrawersji i genetyce dopaminy przewidują neurologiczne odpowiedzi nagrody. Badania mózgu. Badania mózgu poznawczego. 2005; 25 (3): 851 – 861. [PubMed]
Congdon E, Constable RT, et al. Wpływ zmienności SLC6A3 i COMT na aktywację neuronów podczas hamowania odpowiedzi. Psychologia biologiczna. 2009; 81 (3): 144 – 152. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Congdon E, Lesch KP, et al. Analiza polimorfizmów DRD4 i DAT oraz hamowania behawioralnego u zdrowych dorosłych: implikacje dla impulsywności. Amerykańskie czasopismo genetyki medycznej. Część B, Genetyka neuropsychiatryczna: oficjalna publikacja Międzynarodowego Towarzystwa Genetyki Psychiatrycznej. 2008; 147B (1): 27 – 32. [PubMed]
Chłodzi R. Rola dopaminy w motywacyjnej i poznawczej kontroli zachowania. Neurobiolog. 2008; 14 (4): 381 – 395. [PubMed]
Chłodzi R, D'Esposito M. Działanie dopaminy w kształcie odwróconej litery U na ludzką pamięć roboczą i kontrolę poznawczą. Biol Psychiatry. 2011; 69 (12): e113 – e125. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Cools R, Frank MJ i in. Dopamina w prążkowiu przewiduje specyficzne dla wyników odwrócenie uczenia się i jego wrażliwość na podawanie leków dopaminergicznych. Journal of Neuroscience. 2009; 29 (5): 1538 – 1543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Cormier F, Muellner J i wsp. Genetyka zaburzeń kontroli impulsów w chorobie Parkinsona. J Neural Transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK i in. Rozwój pourodzeniowy transportera dopaminy: ilościowe badanie autoradiograficzne. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172 – 181. [PubMed]
Dahl RE. Rozwój mózgu u młodzieży: okres słabości i możliwości. Główny adres. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1 – 22. [PubMed]
Depue RA, Collins PF. Neurobiologia struktury osobowości: dopamina, ułatwianie motywacji motywacyjnej i ekstrawersja. Nauki behawioralne i mózgowe. 1999; 22 (3): 491 – 517. dyskusja 518 – 469. [PubMed]
Di Martino A, Scheres A, et al. Łączność funkcjonalna ludzkiego prążkowia: badanie FMRI w stanie spoczynku. Kora mózgowa. 2008; 18 (12): 2735 – 2747. [PubMed]
Diamond A, Briand L, et al. Genetyczna i neurochemiczna modulacja funkcji poznawczych u dzieci. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125 – 132. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC i in. Działanie anksjogenne podczas odstawienia ostrego etanolu u dorastających i dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411 – 418. [PubMed]
Drabant EM, Hariri AR i in. Genotyp OX-metylotransferazy katecholowej i mechanizmy neuronalne związane z pobudzeniem afektywnym i regulacją. Arch Gen Psychiatry. 158; 2006 (63): 12 – 1396. [PubMed]
Dreher JC, Kohn P, et al. Zmienność genów dopaminy wpływa na reakcję ludzkiego systemu nagrody. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (2): 617 – 622. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Dumontheil I, Roggeman C, et al. Wpływ genotypu COMT na pamięć roboczą i zmiany aktywności mózgu podczas rozwoju. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK. Obliczeniowa rola receptorów dopaminy D1 w pamięci roboczej. Sieci neuronowe: oficjalne czasopismo International Neural Network Society. 2002; 15 (4 – 6): 561 – 572. [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK, et al. Pośredniczona przez dopaminę stabilizacja aktywności okresu opóźnienia w sieciowym modelu kory przedczołowej. Journal of Neurophysiology. 2000; 83 (3): 1733 – 1750. [PubMed]
Durston S, Davidson MC, et al. Przejście od rozproszonej do ogniskowej aktywności korowej z rozwojem. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1 – 8. [PubMed]
Durston S, Fossella JA, et al. Genotyp transportera dopaminy przenosi rodzinne ryzyko zaburzeń uwagi / nadpobudliwości poprzez aktywację prążkowia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47 (1): 61 – 67. [PubMed]
Egan MF, Goldberg TE i in. Wpływ genotypu COMT Val108 / 158 Met na funkcję płata czołowego i ryzyko schizofrenii. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Eley TC, Lichtenstein P, i in. Podłużna behawioralna analiza genetyczna etiologii agresywnych i nieagresywnych zachowań antyspołecznych. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383 – 402. [PubMed]
Enoch MA, Schuckit MA, et al. Genetyka alkoholizmu przy użyciu pośrednich fenotypów. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169 – 176. [PubMed]
Erickson SL, Lewis DA. Rozwój pourodzeniowy parvalbumin i GABA immunoreaktywnych końców aksonów w korze przedczołowej małpy. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186 – 202. [PubMed]
Ernst M, Daniele T, et al. Nowe perspektywy zachowań motywowanych młodzieżą: uwaga i uwarunkowania. Rozwojowa neuronauka poznawcza. 2011; 1 (4): 377 – 389. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. Rozwój neurobiologiczny model zmotywowanych zachowań: anatomia, łączność i ontogeneza węzłów triady. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Ernst M, Nelson EE, et al. Amygdala i jądro półleżące w odpowiedziach na otrzymanie i pominięcie przyrostów u dorosłych i młodzieży. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279 – 1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS, et al. Triadyczny model neurobiologii zmotywowanych zachowań w okresie dojrzewania. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299 – 312. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Fair DA, Cohen AL i in. Funkcjonalne sieci mózgowe rozwijają się od organizacji lokalnej do rozproszonej. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Falkner FT, Tanner JM. Rozwój ludzki: kompleksowy traktat. New York: Plenum Press; 1986.
Farde L, Halldin C, et al. Analiza PET podtypów ludzkiego receptora dopaminy przy użyciu 11C-SCH 23390 i 11C-raclopopride. Psychopharmacology (Berl) 1987; 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
Fisher PM, Munoz KE i in. Identyfikacja szlaków neurogenetycznych ryzyka dla psychopatologii. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147 – 153. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Flint J, Munafo MR. Koncepcja endofenotypu w genetyce psychiatrycznej. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163 – 180. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Floresco SB, West AR i in. Zróżnicowana modulacja wypalania neuronów dopaminowych reguluje w różny sposób toniczną i fazową transmisję dopaminy. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
Forbes EE, Brown SM, et al. Zmienność genetyczna składników neurotransmisji dopaminy wpływa na brzuszną reaktywność prążkowia związaną z impulsywnością. Mol.Psychiatry. 2009; 14 (1): 60 – 70. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Fouriezos G, Hansson P, et al. Indukowane neuroleptycznie osłabienie nagrody stymulacji mózgu u szczurów. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661 – 671. [PubMed]
Frank MJ, Hutchison K. Wkład genetyczny w decyzje oparte na unikaniu: polimorfizmy receptora prążkowia D2. Neuroscience. 2009; 164 (1): 131 – 140. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE i wsp. Behawioralne i neurochemiczne reakcje na kokainę u szczurów w okresie dojrzewania i dorosłych. Neuropsychopharmacology. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
Fuke S, Suo S, i in. Polimorfizm VNTR genu ludzkiego transportera dopaminy (DAT1) wpływa na ekspresję genów. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152 – 156. [PubMed]
Galineau L, Kodas E, et al. Ontogeneza transporterów dopaminy i serotoniny w mózgu szczura: badanie autoradiograficzne. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266 – 271. [PubMed]
Galvan A, Hare TA i in. Wcześniejszy rozwój półleżących w stosunku do kory oczodołowo-czołowej może być podstawą ryzykownych zachowań u młodzieży. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885 – 6892. [PubMed]
Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Rola genotypu transportera dopaminy DAT1 na neuronalnych korelatach elastyczności poznawczej. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754 – 760. [PubMed]
Geier CF, Luna B. Dojrzewanie przetwarzania zachęt i kontroli poznawczej. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212 – 221. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Giedd JN, Blumenthal J, et al. Rozwój mózgu w dzieciństwie i młodości: podłużne badanie MRI. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861 – 863. [PubMed]
Gilsbach S, Neufang S, et al. Wpływ genotypu DRD4 na sieci neuronowe związane z funkcjami wykonawczymi u dzieci i młodzieży. Rozwojowa neuronauka poznawcza. 2012; 2 (4): 417 – 427. [PubMed]
Goldberg TE, Egan MF, et al. Podprocesy wykonawcze w pamięci roboczej: związek z genotypem katechol-O-metylotransferazy Val158Met i schizofrenią. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889 – 896. [PubMed]
Goldman-Rakic PS. Układy równoległe w korze mózgowej: topografia poznania. W: Arbib MA, Robinson JA, redaktorzy. Naturalne i sztuczne obliczenia równoległe. Nowy Jork: MIT Press; 1990. str. 155 – 176.
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatalny rozwój zawartości i syntezy monoaminy w korze mózgowej małp rezus. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
Idź do Y, Grace AA. Zależne od dopaminy interakcje między plastycznością kory limbicznej i przedczołowej w jądrze półleżącym: zaburzenie przez uczulenie na kokainę. Neuron. 2005; 47 (2): 255 – 266. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB i in. Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań ukierunkowanych na cel. Trendy Neurosci. 2007; 30 (5): 220 – 227. [PubMed]
Hariri AR, Lewis DA. Genetyka i przyszłość psychiatrii klinicznej. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676 – 1678. [PubMed]
Hariri AR, Weinberger DR. Obrazowanie genomiki. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259 – 270. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, et al. Oznaczało rozbieżność między zmianami dopaminy i innymi presynaptycznymi markerami dopaminergicznymi wieku ludzkiego w prążkowiu. Journal of Neurochemistry. 2003; 87 (3): 574 – 585. [PubMed]
Hedner T, Iversen K, et al. Centralne mechanizmy GABA podczas rozwoju pourodzeniowego u szczura: cechy neurochemiczne. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105 – 118. [PubMed]
Hong J, Shu-Leong H, et al. Rozkład ekspresji O-metylotransferazy katecholowej w ośrodkowym układzie nerwowym człowieka. Neuroreport. 1998; 9 (12): 2861 – 2864. [PubMed]
Huttenlocher PR. Badanie morfometryczne rozwoju ludzkiej kory mózgowej. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517 – 527. [PubMed]
Hwang K, Velanova K, et al. Wzmocnienie odgórnych czołowych sieci kontroli poznawczej leżących u podstaw rozwoju kontroli hamowania: funkcjonalne badanie łączności z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535 – 15545. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Jaber M, Bloch B i in. Behawioralne, komórkowe i molekularne konsekwencje inaktywacji genu transportera dopaminy. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127 – 1137. [PubMed]
Jernigan TL, Trauner DA i in. Dojrzewanie ludzkiego mózgu obserwowane in vivo w okresie dojrzewania. Mózg. 1991; 114 (P Á 5): 2037 – 2049. [PubMed]
Karayiorgou M, Altemus M, i in. Genotyp określający niską aktywność katechol-Ometylotransferaza jako czynnik ryzyka zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Kendler KS, Neale MC. Endofenotyp: analiza pojęciowa. Molecular Psychiatry. 2010; 15 (8): 789 – 797. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Kereszturi E, Kiraly O, et al. Brak bezpośredniego wpływu polimorfizmu C / T-521 w promotorze genu ludzkiego receptora dopaminy D4 na aktywność transkrypcyjną. BMC biologia molekularna. 2006; 7: 18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Kirsch P., Reuter M, i in. Obrazowanie interakcji gen-substancja: wpływ polimorfizmu DRD2 TaqIA i bromokryptyny agonisty dopaminy na aktywację mózgu podczas oczekiwania na nagrodę. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196 – 201. [PubMed]
Lambe EK, Krimer LS i in. Różnicowy rozwój postnatalny wkładów katecholamin i serotoniny do zidentyfikowanych neuronów w korze przedczołowej małpy rezus. Journal of Neuroscience. 2000; 20 (23): 8780 – 8787. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, et al. Psychobiologiczne czynniki ryzyka podatności na psychostymulanty u młodzieży i modeli zwierzęcych. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
Laviola G, Macri S, i in. Zachowanie ryzykowne u nastolatków: determinanty psychobiologiczne i wczesny wpływ epigenetyczny. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic sieć dopaminergiczna: funkcje funkcjonalne i regulacyjne. Opinie fizjologiczne. 1991; 71 (1): 155 – 234. [PubMed]
Lee SS, Lahey BB, et al. Związek genotypu transportera dopaminy z zaburzeniami zachowania destrukcyjnego w ośmioletnim badaniu podłużnym dzieci i młodzieży. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310 – 317. [PubMed]
Levin ED, Rezvani AH, et al. Samoczynne podawanie nikotyny w wieku młodzieńczym modelowane u samic szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2003; 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
Lewis DA. Rozwój kory przedczołowej w okresie dojrzewania: wgląd w podatne obwody nerwowe w schizofrenii. Neuropsychofarmakologia. 1997; 16 (6): 385 – 398. [PubMed]
Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Wewnętrzne połączenia pobudzające w korze przedczołowej i patofizjologia schizofrenii. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309 – 317. [PubMed]
Lidow MS, Goldman-Rakic PS, i in. Zsynchronizowana nadprodukcja receptorów neuroprzekaźników w różnych regionach kory mózgowej naczelnych. Proc Natl Acad Sci US A. 1991; 88 (22): 10218 – 10221. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Lidow MS, Rakic P. Planowanie ekspresji receptora neuroprzekaźnika monoaminergicznego w korze mózgowej naczelnych podczas rozwoju pourodzeniowego. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401 – 416. [PubMed]
Liston C, Watts R i in. Mikrostruktura frontostriatalna moduluje efektywną rekrutację kontroli poznawczej. Kora mózgowa. 2006; 16 (4): 553 – 560. [PubMed]
Logothetis NK, Pauls M JA, et al. Badanie neurofizjologiczne podstawy sygnału fMRI. Natura. 2001; 412: 150 – 157. [PubMed]
Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminergiczna modulacja motywacji motywacyjnej w okresie dorastania: związane z wiekiem zmiany w sygnalizacji, różnice indywidualne i implikacje dla rozwoju samoregulacji. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844 – 861. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Malhotra AK, Kestler LJ i in. Funkcjonalny polimorfizm w genie COMT i wydajność w teście poznania przedczołowego. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652 – 654. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Samice i samce szczurów w późnym okresie dojrzewania różnią się od dorosłych w indukowanej amfetaminą aktywności lokomotorycznej, ale nie w warunkowej preferencji miejsca dla amfetaminy. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641 – 650. [PubMed]
Matsumoto M, Weickert CS i in. Ekspresja mRNA O-metylotransferazy katecholowej w mózgu człowieka i mózgu szczura: dowody na rolę w korowej funkcji neuronalnej. Neuroscience. 2003; 116 (1): 127 – 137. [PubMed]
Mattay VS, Goldberg TE i in. Genotyp O-metylotransferazy O-metylotransferazy katecholowej i indywidualna zmienność odpowiedzi mózgu na amfetaminę. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 158; 2003 (100): 10 – 6186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
McCutcheon JE, White FJ, et al. Indywidualne różnice w neuroadaptacjach komórek dopaminy po samopodawaniu kokainy. Biol Psychiatry. 2009; 66 (8): 801 – 803. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Mechelli A, Tognin S, et al. Genetyczna podatność na psychopatologię afektywną w dzieciństwie: połączone badanie obrazowe morfometrii i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego oparte na wokselu. Biol Psychiatry. 2009; 66 (3): 231 – 237. [PubMed]
Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Dopamina śródmózgowia i funkcja przedczołowa u ludzi: interakcja i modulacja genotypem COMT. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594 – 596. [PubMed]
Mill J, Asherson P i wsp. Ekspresja genu transportera dopaminy jest regulowana przez VNTR 3 'UTR: Dowody z mózgu i limfocytów przy użyciu ilościowego RT-PCR. Jestem J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
Moll GH, Mehnert C, i in. Związane z wiekiem zmiany gęstości gęstości presynaptycznych transporterów monoamin w różnych regionach mózgu szczura od wczesnego życia młodzieńczego do późnej dorosłości. Badania mózgu. Badania mózgu rozwojowego. 2000; 119 (2): 251 – 257. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP i in. Rozwojowa regulacja receptora dopaminy D1 w ludzkim jądrze ogoniastym i skorupie. Neuropsychofarmakologia. 1999; 21 (5): 641 – 649. [PubMed]
Munafo MR, Bowes L, et al. Brak powiązania genu COMT (Val158 / 108 Met) ze schizofrenią: metaanaliza badań kontrolnych. Mol.Psychiatry. 2005; 10 (8): 765 – 770. [PubMed]
Munafo MR, Brown SM, et al. Genotyp transportera serotoniny (5-HTTLPR) i aktywacja ciała migdałowatego: metaanaliza. Biol Psychiatry. 2008; 63 (9): 852 – 857. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Nelson EE, Leibenluft E, et al. Reorientacja społeczna okresu dojrzewania: perspektywa neuronauki na temat procesu i jego związek z psychopatologią. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163 – 174. [PubMed]
Nemoda Z, Szekely A, et al. Psychopatologiczne aspekty polimorfizmów genu dopaminergicznego w okresie dojrzewania i młodości dorosłych. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Nikolova YS, Ferrell RE i in. Profil genetyczny multilocus dla sygnalizacji dopaminy przewiduje reaktywność brzusznego prążkowia. Neuropsychofarmakologia: oficjalna publikacja American College of Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (9): 1940 – 1947. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Niv Y, Daw ND, et al. Toniczna dopamina: koszty alternatywne i kontrola siły reakcji. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
Szlachetna EP. Gen DRD2 w zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych oraz jego fenotypy. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309 – 333. [PubMed]
O'Donnell P. Dojrzewanie korowe dopaminy w okresie młodzieńczym. Badania neurotoksyczności. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Polimorfizm genetyczny w regionie promotora DRD4 związany z ekspresją i schizofrenią. Biochemiczna i biofizyczna komunikacja naukowa. 1999; 258 (2): 292 – 295. [PubMed]
Padmanabhan A. Zmiany rozwojowe funkcji mózgu leżące u podstaw wpływu przetwarzania nagrody na kontrolę hamowania. Rozwojowa neuronauka poznawcza. 2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Paloyelis Y, Mehta MA, et al. Wrażliwość prążkowia podczas przetwarzania nagrody w zaburzeniach uwagi / nadpobudliwości. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012; 51 (7): 722 – 732. e729. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Paus T. Mapowanie dojrzewania mózgu i rozwoju poznawczego w okresie dojrzewania. Trendy Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60 – 68. [PubMed]
Paus T, Keshavan M, et al. Dlaczego pojawia się wiele zaburzeń psychicznych w okresie dojrzewania? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947 – 957. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Pecina M, Mickey BJ, et al. Polimorfizmy DRD2 modulują przetwarzanie nagród i emocji, neurotransmisję dopaminy i otwartość na doświadczenie. Kora; czasopismo poświęcone badaniu układu nerwowego i zachowania. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Perez-Edgar K, Hardee JE i in. DRD4 i modulacja prążkowia związku między hamowaniem behawioralnym u dzieci a lękiem u młodzieży. Społeczna kognitywna i afektywna neuronauka. 2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Ilościowe badanie rezonansu magnetycznego zmian morfologii mózgu od dzieciństwa do późnej dorosłości. Archiwa neurologii. 1994; 51 (9): 874 – 887. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L, et al. Powtarzająca się ekspozycja na etanol w okresie dojrzewania zmienia trajektorię rozwoju dopaminergicznego wyjścia z jądra półleżącego. Międzynarodowe czasopismo neurobiologii rozwojowej: oficjalne czasopismo Międzynarodowego Towarzystwa Neurologii Rozwojowej. 2009; 27 (8): 805 – 815. [PubMed]
Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Dalsze badania nad wpływem ergometryny i innych pochodnych sporyszu po wstrzyknięciu do jądra półleżącego szczura. Archiwa internationales de pharmacodynamie et de therapie. 1976; 222 (1): 103 – 115. [PubMed]
Sosna DS. Rozwój mózgu i początek zaburzeń nastroju. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002; 7 (4): 223 – 233. [PubMed]
Plomin R, Haworth CM, et al. Typowe zaburzenia to cechy ilościowe. Opinie natury. Genetyka. 2009; 10 (12): 872 – 878. [PubMed]
Pohjalainen T, Nagren K i wsp. Wariant 2 'flankujący receptora dopaminowego D5, -141C Ins / Del, nie jest związany ze zmniejszoną gęstością receptora dopaminowego D2 in vivo. Farmakogenetyka. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
Postuma RB, Dagher A. Łączność funkcjonalna zwojów podstawy mózgu oparta na metaanalizie pozytronowej tomografii emisyjnej 126 i publikacji obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Kora mózgowa. 2006; 16 (10): 1508 – 1521. [PubMed]
Rakic P, Bourgeois JP, et al. Równoczesna nadprodukcja synaps w różnych regionach kory mózgowej naczelnych. Nauka. 1986; 232 (4747): 232 – 235. [PubMed]
Raznahan A, Greenstein D, et al. Polimorfizm katechol-o-metylotransferazy (COMT) val158met i rozwój kory młodzieńczej u pacjentów ze schizofrenią o początku wieku dziecięcego, ich niepsychotycznym rodzeństwem i zdrowymi osobami kontrolnymi. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517 – 1523. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Robbins TW, Arnsten AF. Neuropsychofarmakologia funkcji fronto-wykonawczej: modulacja monoaminergiczna. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267 – 287. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Romeo RD. Dojrzewanie: okres zarówno organizacyjnych, jak i aktywizujących efektów hormonów steroidowych na rozwój neurobehawioralny. J. Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185 – 1192. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Zmiany w unerwieniu dopaminergicznym kory przedczołowej małpy podczas późnego rozwoju pourodzeniowego: badanie immunohistochemiczne hydroksylazy tyrozynowej. Biol Psychiatry. 1994; 36 (4): 272 – 277. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Postnatalne dojrzewanie unerwienia dopaminergicznego kory przedczołowej i motorycznej małpy: analiza immunohistochemiczna hydroksylazy tyrozynowej. Journal of Comparative Neurology. 1995; 358 (3): 383 – 400. [PubMed]
Schoots O, Van Tol HH. Sekwencje powtórzeń ludzkiego receptora dopaminy D4 modulują ekspresję. Czasopismo farmakogenomiczne. 2003; 3 (6): 343 – 348. [PubMed]
Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. Journal of Neurophysiology. 1998; 80 (1): 1 – 27. [PubMed]
Schultz W. Uzyskiwanie formalności z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002; 36 (2): 241 – 263. [PubMed]
Seamans JK, Durstewitz D, et al. Modulacja receptora dopaminowego D1 / D5 pobudzających wejść synaptycznych do neuronów kory przedczołowej warstwy V. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Seamans JK, Yang CR. Główne cechy i mechanizmy modulacji dopaminy w korze przedczołowej. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1 – 58. [PubMed]
Seeger G, Schloss P i wsp. Polimorfizmy genów markerowych w zaburzeniach hiperkinetycznych - czynniki prognostyczne odpowiedzi klinicznej na leczenie metylofenidatem? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH, et al. Receptory dopaminy ludzkiego mózgu u dzieci i starzejących się dorosłych. Synapsa. 1987; 1 (5): 399 – 404. [PubMed]
Shaw P, Gornick M, i in. Polimorfizmy receptora dopaminy D4, wyniki kliniczne i struktura korowa w zaburzeniach uwagi i nadpobudliwości. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921 – 931. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, et al. Periadolescent i dorosłe szczury reagują inaczej w testach mierzących satysfakcjonujące i awersyjne efekty nikotyny. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Hormony dojrzewania organizują mózg i zachowanie nastolatków. Front Neuroendocrinol. 2005; 26 (3 – 4): 163 – 174. [PubMed]
Włócznia LP. Mózg młodzieńczy i związane z wiekiem objawy behawioralne. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
Spear LP. Wpływ alkoholu na młodzież. Alcohol research & health: czasopismo National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
Włócznia LP. Nagrody, awersje i wpływy w okresie dojrzewania: pojawiające się zbieżności danych dotyczących zwierząt laboratoryjnych i ludzkich. Rozwojowa neuronauka poznawcza. 2011; 1 (4): 392 – 400. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Włócznia LP, hamulec SC. Okres wiosenny: zachowanie zależne od wieku i reakcja psychofarmakologiczna u szczurów. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83 – 109. [PubMed]
Włócznia LP, Shalaby IA i in. Przewlekłe podawanie haloperidolu podczas rozwoju: efekty behawioralne i psychofarmakologiczne. Psychopharmacology (Berl) 1980; 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
Steinberg L. Ryzyko w okresie dojrzewania: jakie zmiany i dlaczego? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51 – 58. [PubMed]
Steinberg L, Cauffman E i wsp. Czy nastolatki są mniej dojrzałe niż dorośli ?: dostęp nieletnich do aborcji, kara śmierci za nieletnich i rzekomy „flip-flop” APA. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
Stelzel C, Basten U, et al. Zaangażowanie frontostriatalne w zmianę zadań zależy od różnic genetycznych w gęstości receptora d2. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2010; 30 (42): 14205 – 14212. [PubMed]
Stevens MC, Pearlson GD i in. Zmiany w interakcji sieci neuronowych w stanie spoczynku od okresu dojrzewania do dorosłości. Mapowanie ludzkiego mózgu. 2009; 30 (8): 2356 – 2366. [PubMed]
Stice E, Dagher A. Genetyczna zmienność nagrody dopaminergicznej u ludzi. Forum Nutr. 2010; 63: 176 – 185. [PubMed]
Stice E, Spoor S, i in. Związek między otyłością a osłabioną odpowiedzią prążkowia na pokarm jest moderowany przez allel TaqIA A1. Nauka. 2008; 322 (5900): 449 – 452. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Stice E, Yokum S, i in. Reakcja obwodów nagród na żywność przewiduje przyszły wzrost masy ciała: łagodzenie skutków DRD2 i DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618 – 1625. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Stice E, Yokum S, i in. Kompozyt genetyczny Multilocus odzwierciedlający zdolność sygnalizacji dopaminy przewiduje reakcję obwodów nagród. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2012; 32 (29): 10093 – 10100. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Sturman DA, Moghaddam B. Neurobiologia okresu dojrzewania: zmiany w architekturze mózgu, dynamice funkcjonalnej i tendencjach behawioralnych. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC, et al. Poporodowy rozwój transporterów dopaminy i serotoniny w szczurzym ogoniasto-skorupowym i jądrze półleżącym septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21 – 24. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL, et al. Dowody na przycinanie receptora dopaminowego między dorastaniem a dorosłością w prążkowiu, ale nie na jądrze półleżącym. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167 – 172. [PubMed]
Teicher MH, Barber NI, et al. Różnice rozwojowe w ostrej odpowiedzi układu nigrostriatalnego i mezokortykolimbicznego na haloperidol. Neuropsychofarmakologia. 1993; 9 (2): 147 – 156. [PubMed]
Tekin S, Cummings JL. Obwody neuronalne podkorowe czołowe i neuropsychiatria kliniczna: aktualizacja. Journal of Psychosomatic Research. 2002; 53 (2): 647 – 654. [PubMed]
Thirion B, Pinel P, et al. Analiza dużej kohorty fMRI: zagadnienia statystyczne i metodologiczne do analiz grupowych. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105 – 120. [PubMed]
Thomason ME, Dougherty RF i in. Genotyp COMT wpływa na przedczołowe szlaki istoty białej u dzieci i młodzieży. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926 – 934. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Thomason ME, Waugh CE i in. Genotyp COMT i spoczynkowa perfuzja mózgu u dzieci. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217 – 222. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Dopamina modulacja zmian interneuronów kory przedczołowej w okresie dojrzewania. Kora zboża. 2007; 17 (5): 1235–1240. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Tunbridge EM. Gen katechol-o-metylotransferazy, jego regulacja i polimorfizmy. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7 – 27. [PubMed]
Tura E, Turner JA, et al. Analizy wieloczynnikowe sugerują genetyczne oddziaływanie na neurokonstrukcje w schizofrenii. Neuroreport. 2008; 19 (6): 603 – 607. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
van de Giessen EM, de Win MM, et al. Dostępność transportera dopaminy w prążkowiu związana z polimorfizmami w genie transportera dopaminy SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45 – 52. [PubMed]
van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. Ustalenie zależności dopaminowej sygnałów prążkowia ludzkiego podczas uczenia się odwrócenia nagród i kar. Kora mózgowa. 2012 [PubMed]
van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Ryzykowne podejmowanie decyzji przez młodzież: Neurokognitywny rozwój regionów nagrody i kontroli. Neuroimage. 2010 [PubMed]
Vandenbergh DJ, Persico AM, et al. Ludzki gen transportera dopaminy (DAT1) mapuje na chromosom 5p15.3 i wyświetla VNTR. Genomika. 1992; 14 (4): 1104 – 1106. [PubMed]
VanNess SH, Owens MJ i in. Zmienna liczba elementów powtórzeń tandemowych w DAT1 reguluje gęstość transportera dopaminy in vitro. BMC Genet. 2005; 6: 55. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Varlinskaya EI, Włócznia LP. Uczulenie na społeczne działanie przeciwlękowe etanolu u młodzieży i dorosłych szczurów Sprague-Dawley po wielokrotnym narażeniu na etanol. Alkohol. 2010; 44 (1): 99 – 110. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Wahlstrom D, Collins P, et al. Zmiany rozwojowe w neurotransmisji dopaminy w okresie dojrzewania: implikacje behawioralne i problemy w ocenie. Brain Cogn. 2010; 72 (1): 146 – 159. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Wahlstrom D, White T i wsp. Neurobehawioralne dowody na zmiany aktywności układu dopaminy w okresie dojrzewania. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2010; 34 (5): 631–648. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Walters JT, Owen MJ. Endofenotypy w genetyce psychiatrycznej. Molecular Psychiatry. 2007; 12 (10): 886 – 890. [PubMed]
Weickert CS, Webster MJ, et al. Poporodowe zmiany markerów dopaminergicznych w ludzkiej korze przedczołowej. Neuroscience. 2007; 144 (3): 1109 – 1119. [PubMed]
Williams LM, Gatt JM i wsp. Zintegrowany model emocji, myślenia i samoregulacji: zastosowanie do „paradoksu starzenia się. Journal of Integrative Neuroscience. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
Mądry RA. Dopamina, nauka i motywacja. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
Yacubian J, Sommer T, et al. Interakcja gen-gen związana z nerwową wrażliwością nagrody. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (19): 8125 – 8130. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Yakovlev PI, Lecours AR. Regionalny rozwój mózgu we wczesnym życiu. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Cykle mielogenetyczne regionalnego dojrzewania mózgu; str. 3 – 70.
Yurgelun-Todd D. Zmiany emocjonalne i poznawcze w okresie dojrzewania. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251 – 257. [PubMed]
Zald DH, Cowan RL, et al. Dostępność receptora dopaminy w śródmózgowiu jest odwrotnie powiązana z cechami szukającymi nowości u ludzi. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2008; 28 (53): 14372 – 14378. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Zhang Y, Bertolino A, et al. Polimorfizmy w ludzkim genie receptora dopaminy D2 wpływają na ekspresję genów, splicing i aktywność neuronalną podczas pamięci roboczej. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]