PLoS ONE. 2014 May 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.
Abstrakcyjny
Dojrzewanie wiąże się z dużą impulsywnością i podejmowaniem ryzyka, co sprawia, że dorastające osoby są bardziej skłonne do używania narkotyków. Wczesne zażywanie narkotyków jest skorelowane ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem substancji w późniejszym życiu, ale podstawy neurobiologiczne są niejasne. Mózg ulega rozległemu rozwojowi w okresie dojrzewania i przypuszcza się, że zaburzenia w tym czasie przyczyniają się do zwiększonej wrażliwości. Przejście od kontrolowanego do kompulsywnego zażywania narkotyków i uzależnienia pociąga za sobą długotrwałe zmiany w sieciach neuronowych, w tym przejście z jądra półleżącego, pośrednicząc w ostrych efektach wzmacniających, do rekrutacji prążkowia grzbietowego i tworzenia nawyku. Celem tego badania było przetestowanie hipotezy o zwiększonym uwalnianiu dopaminy po farmakologicznym wyzwaniu u dorastających szczurów. Uwalnianie i wychwyt wywołanej przez potas dopaminy badano stosując chronoamperometryczne zapisy dopaminy w połączeniu z prowokacją amfetaminą u wcześniaków i późnych nastolatków oraz u dorosłych szczurów. Ponadto zbadano konsekwencje dobrowolnego spożywania alkoholu w okresie dojrzewania na te skutki. Dane wskazują na stopniowy wzrost wywołanego uwalniania dopaminy wraz z wiekiem, co potwierdza wcześniejsze badania sugerujące, że pula uwalnianej dopaminy wzrasta z wiekiem. W przeciwieństwie do tego, w odpowiedzi na amfetaminę zaobserwowano stopniowy spadek wywołanego uwalniania wraz z wiekiem, wspierając proporcjonalnie większą pulę dopaminy u młodszych zwierząt. Pomiary dopaminy po dobrowolnym spożyciu alkoholu skutkowały niższymi amplitudami uwalniania w odpowiedzi na chlorek potasu, co wskazuje, że alkohol wpływa na uwalnianą pulę dopaminy i może to mieć wpływ na podatność na uzależnienie i inne diagnozy psychiatryczne obejmujące dopaminę w prążkowiu grzbietowym.
Wprowadzenie
Dojrzewanie wiąże się z dużą impulsywnością i zachowaniem ryzykownym, co sprawia, że dorastające osoby są bardziej skłonne do używania narkotyków [1]. Nikotyna, alkohol lub konopie są prawdopodobnie testowane przed psychostymulantami lub opiatami [2], [3] a wczesne zażywanie narkotyków jest skorelowane ze zwiększonymi zaburzeniami używania substancji (SUD) w późniejszym życiu [4]-[6]. Neurobiologia leżąca u podstaw tego zwiększonego ryzyka SUD jest niejasna, ale dorastanie to czas rozległego rozwoju mózgu i przypuszcza się, że zaburzenia normalnego rozwoju mózgu przez narkotyki przyczyniają się do zwiększonej podatności na zażywanie narkotyków przez młodzież [7].
Narkotyki często działają na system nagród i zwiększają pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym gwałtownie po spożyciu [8]. Jednak przejście od początkowego zażywania narkotyków do kompulsywnego używania i uzależnienia wymaga długotrwałych zmian w wielu sieciach neuronowych [9] a jeden z nich zakłada hipotezę, że obejmuje przejście od jądra półleżącego, pośrednicząc w ostrych efektach wzmacniających, do rekrutacji prążkowia grzbietowego i tworzenia nawyku [10]. Aktywność dopaminergiczna w prążkowiu grzbietowym może zatem być również czynnikiem podatnym na urazy młodzieży.
Modele zwierzęce mają ogromne znaczenie dla naszego zrozumienia tych mechanizmów, a okno wieku określone jako wiek dojrzewania u gryzoni znajduje się między dniem po urodzeniu (PND) 28 i 50 [11]. Poprzednie badania wykazały, że dorastające szczury mają zmniejszoną podstawową szybkość uwalniania dopaminy, zmniejszoną pulę łatwo uwalnianej dopaminy, ale także większą pulę dopaminy w porównaniu z dorosłymis [12]. Sugerowano również, że pomimo zmniejszonego uwalniania dopaminy w warunkach podstawowych, nastolatki mogą być zdolne do uwalniania większej ilości dopaminy, jeśli są stymulowane przez wyzwania farmakologiczne [13]. Pierwszym celem tego badania było przetestowanie hipotezy o zwiększonym uwalnianiu dopaminy po farmakologicznym wyzwaniu u dorastających zwierząt. Uwalnianie i wychwyt dopaminy badano stosując chronoamperometryczne zapisy dopaminy w połączeniu z prowokacją amfetaminą u wczesnych i późnych nastolatków, jak również u dorosłych szczurów rasy Wistar.
Drugim celem tego badania było zbadanie wpływu wpływu środowiska na dobrowolne spożycie alkoholu w okresie dojrzewania. Powodem tego było to, że poprzednie badania pokazują, że czynniki środowiskowe w okresie dojrzewania, takie jak alkohol podawany dootrzewnowo, zwiększają pozakomórkowe poziomy dopaminy [14] podczas gdy dobrowolne spożywanie alkoholu u szczurów P preferujących alkohol zwiększa wychwyt dopaminy bez wpływu na podstawowe poziomy pozakomórkowe [15]. Rozbieżności między tymi badaniami można wytłumaczyć wieloma czynnikami, takimi jak droga podania, dawka, szczep szczura i dokładny okres, ale w obu przypadkach spożycie alkoholu przez młodzież wpływa na dynamikę dopaminy i jest to warte zbadania.
Materiały i Metody
Oświadczenie o etykiecie
Wszystkie doświadczenia na zwierzętach przeprowadzono zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez Komitet Etyczny Zwierząt Uppsala i przestrzegano wytycznych szwedzkiego prawodawstwa w sprawie doświadczeń na zwierzętach (ustawa o dobrostanie zwierząt SFS1998: 56) oraz dyrektywy Rady Wspólnot Europejskich (86 / 609 / EEC).
Zwierzęta
Ciężarne szczury Wistar (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Holandia) przybyły do obiektu dla zwierząt w dniu ciąży 16. Zwierzęta przybyły partiami przez kilka tygodni, aby dostosować czas nagrań chronoamperometrycznych. Zapory były pojedynczo trzymane w klatkach makrolonowych (59 cm × 38 cm × 20 cm) z żywnością granulowaną (Type R36; Lantmännen, Kimstad, Szwecja) i wodą z kranu ad libitum. Klatki zawierały pościel i arkusze papieru z wiórów drzewnych (40 × 60 cm; Cellstoff, Papyrus) i były zmieniane raz w tygodniu przez personel opieki nad zwierzętami. Pomieszczenie dla zwierząt utrzymywano w stałej temperaturze (22 ± 1 ° C) i wilgotności (50 ± 10%) w regularnym cyklu 12 h światło / ciemność z włączonymi światłami w 06: 00 am. Wszystkie pokoje miały maskujący szum tła, aby zminimalizować nieoczekiwane dźwięki, które mogłyby przeszkadzać zwierzętom.
Przegląd eksperymentalnego zarysu można znaleźć w Rysunek 1. Mioty, które urodziły się tego samego dnia (dzień poporodowy (PND) 0), były wspierane krzyżowo w celu włączenia samców 6 i samic 4 w celu kontrolowania stresu matczynego, zachowania matki i genetyki. Młode odsadzono na PND 22 i umieszczono 3 na klatkę do PND 28 (± 1 dzień) lub PND 42 (± 1 dzień), gdy rejestrowano chronoamperometrycznie. W tym badaniu wykorzystano tylko samce młodych. Grupie trzydziestu samców szczurów podano dobrowolny, upalny dostęp do 20% etanolu w paradygmacie z dwoma butelkami o wolnym wyborze od PND28 do PND65. Zwierzętom podawano 24 godziny dostępu do etanolu przez trzy kolejne dni w tygodniu, tj. Od wtorku do czwartku przez sześć tygodni, łącznie sesji 18. W przypadku pomiarów spożycia etanolu butelki ważono przed i po każdej sesji i obliczano gram czystego etanolu na kilogram masy ciała. Pozycje butelek zostały zmienione między sesjami, aby uniknąć preferencji pozycji. Zwierzęta pijące etanol trzymano pojedynczo od PND 28 do PND 70. Wybrano zwierzęta o najwyższym łącznym spożyciu etanolu (g / kg), a następnie zapisy elektrochemiczne w PND 70 (± 2 dni). Dopasowane do wieku kontrole picia wody były również przechowywane indywidualnie w tym samym okresie.
Rysunek 1. Zarys eksperymentalny.
E = picie etanolu, PND = dzień poporodowy, W = picie wody.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001
Chronoamperometryczne nagrania dopaminy In vivo
Materiały.
Inaktynę, roztwór Nafion 5%, chlorowodorek dopaminy, kwas L-askorbinowy, chlorek potasu, chlorek sodu, fosforan sodu, chlorek wapnia i siarczan d-amfetaminy otrzymano z Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, USA). Kleisty wosk Kerr otrzymano od DAB LAB AB (Upplands Väsby, Szwecja). Mikroelektrody z włókna węglowego (SF1A; 30 µm średnica zewnętrzna × długość 150 µm) zakupiono od Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, USA), srebrny drut odniesienia elektrody (200 µm, izolowany Teflonem) zakupiono od AM Systems Inc. Carlborg, WA, USA) i szklane kapilary (średnica wewnętrzna 0.58 mm) dla mikropipet zakupiono w World Precision Instruments Ltd (Stevenage, UK).
Operacja.
Nagrania dopaminowe wykonywano w PND 28 (± 1 dzień), PND 42 (± 1 dzień) lub PND 70 (± 2 dni). Operację przeprowadzono bezpośrednio przed zapisami elektrochemicznymi. Do utrzymywania temperatury ciała stosowano poduszkę grzejną z cyrkulacją wody (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, Nowy Jork). Zwierzęta znieczulono dootrzewnowo Inactin 125 mg / kg (ip) i umieszczono w ramce stereotaktycznej (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). Wywiercono dziurę w czaszce nad miejscem zapisu elektrody i odwiercono kolejny otwór od miejsca rejestracji dla umieszczenia elektrody odniesienia Ag / AgCl.
Szybkie chronoamperometryczne zapisy uwalniania i pobierania dopaminy.
Szybkie pomiary chronoamperometryczne (częstotliwość próbkowania 1 Hz, suma 200 ms) zostały wykonane przy użyciu systemu zapisu FAST16-mkII (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) zgodnie z wcześniej opisaną procedurą [16]. Mikroelektrody z włókna węglowego (SF1A) powleczono trzema warstwami Nafionu z ogrzewaniem 5 min w 200 ° C przed pierwszą powłoką i po każdej powłoce [17]. Elektrody zostały następnie skalibrowane in vitro w soli fizjologicznej buforowanej fosforanem 0.05 M w celu określenia selektywności, granicy wykrywalności (LOD) i nachylenia przed użyciem in vivo [16]. Mikroelektrody wykazywały liniowe odpowiedzi na szeregowe dodawanie dopaminy (2 – 6 µM), ze średnim współczynnikiem korelacji (R2) 0.999 ± 0.0003. Średnia selektywność dla wszystkich elektrod stosowanych w tym badaniu wynosiła 14482 ± 3005 µM dla dopaminy nad kwasem askorbinowym. Średnia LOD wynosiła dopaminę 0.026 ± 0.004 µM, a średnie nachylenie wynosiło –1.00 ± 0.03 nA / µM dopaminy. Średni stosunek redukcji / utleniania zmierzony podczas referencyjnych pików odpowiedzi dopaminy wynosił 0.67 ± 0.02, co wskazuje na wykrycie głównie dopaminy [17]. Srebrny drut został powleczony i użyty jako in vivo Elektroda odniesienia Ag / AgCl [18].
Protokół doświadczalny in vivo.
Mikropipetę (średnica wewnętrzna 10 – 15 µm) napełniono izotonicznym roztworem chlorku potasu (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2 – 7.4) za pomocą igły do napełniania pipet (28G, World Precision Instruments, Aston, Wielka Brytania). Mikropipetę przymocowano w przybliżeniu 150 – 200 µm z końcówki z włókna węglowego za pomocą lepkiego wosku. Elektroda była stereotaktycznie umieszczona w prążkowiu grzbietowym, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm od bregmy, pasek siekacza dostosowano do wieku i wagi [19], [20]. Elektroda została początkowo umieszczona grzbietowo (−3.0 mm) w miejscu rejestracji, za pomocą mikromanipulatora (Narishige International Ltd, Londyn, Wielka Brytania), aby ją obniżyć i umożliwić osiągnięcie stabilnej linii bazowej przez około 45 – 60 min, zanim zostanie obniżona do głębokość −4.0 mm od bregma. Następnie elektrodę umożliwiono ustabilizowaniu kolejnego min 5-10 w miejscu rejestracji, zanim określono wpływ pojedynczego wstrzyknięcia chlorku potasu na uwalnianie dopaminy. Roztwór potasu nanoszono lokalnie stosując wyrzut ciśnienia kontrolowany przez PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, USA), a ciśnienie (10 – 20 psi) i czas (0.5 – 1.0 s) dostosowano w celu dostarczenia 100 nl roztwór potasu, mierzony za pomocą mikroskopu chirurgicznego wyposażonego w siateczkę okularu [21].
Uwolnienie wywołane potasem stosowano w połączeniu z podskórnymi wstrzyknięciami amfetaminy lub soli fizjologicznej. Wyprodukowano trzy piki odniesienia o podobnej amplitudzie, w odstępie 10 min. Pięć minut po ostatnim piku referencyjnym szczurom podano 2 mg / kg amfetaminy lub równoważną ilość soli fizjologicznej (1 ml / kg) i po kolejnym 5 min ponownie wywołano co 10 min, wytwarzając piki przy 5, 15, 25 , 35, 45, 55 i 65 min po iniekcji systemowej, patrz Rysunek 2A dla reprezentatywnego śladu. Dawka amfetaminy została wybrana na podstawie efektów behawioralnych w badaniach poruszania się i samodzielnego podawania [22]-[24].
Rysunek 2. Reprezentatywne ślady.
A) Reprezentatywny ślad prądu utleniania dla szczura w dniu po urodzeniu 28 otrzymującego amfetaminę i B) zbliżenie drugiego piku odniesienia dla tego samego zwierzęcia pokazujące, jak obliczono amplitudę i T80. Amp = amplituda, Base = linia bazowa, Ref = odniesienie.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002
Weryfikacja rozmieszczenia elektrod i wykluczeń.
Elektrody zostały odcięte i pozostawione na miejscu po zakończeniu eksperymentu, a mózgi zostały zamrożone. Umiejscowienie weryfikowano przez podział zamrożonych mózgów. Od zwierząt 12 w PND28, 1 został wykluczony z powodu niewłaściwego umieszczenia, a 2 z powodu błędów zapisu. Dla zwierząt 12 w PND 42 zwierzę 1 zostało wykluczone z powodu niewłaściwego umieszczenia. Dla zwierząt 16 w PND 70, 3 zostały wykluczone z powodu błędów zapisu. Dla zwierząt pijących 16 z etanolem w PND 70, 2 zostały wykluczone z powodu błędów zapisu. Błędy zapisu obejmują zatykanie pipet i zakłócenia elektryczne, takie jak przerwy w zasilaniu i zakłócenia ogólnego zasilania jednostki rejestrującej.
Analiza danych.
Maksymalną amplitudę wywołanych pików i czas do spadku piku do 80% jego amplitudy (T80) obliczono za pomocą wersji oprogramowania FAST Analysis 4.4 (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA), patrz Rysunek 2B reprezentatywny ślad. Trzy piki odniesienia uśredniono i obliczono procent tych pików dla pików po wstrzyknięciu. Do analizy statystycznej zastosowano analizę wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) do porównania danych chronoamperometrycznych w czasie między grupami wiekowymi lub grupami spożywającymi a leczeniem (sól fizjologiczna lub amfetamina), a następnie wykonano test post-hoc Fishera najmniej znaczącej różnicy (LSD). W przypadku danych dotyczących spożycia etanolu, które nie miały rozkładu normalnego, zastosowano metodę Friedmana ANOVA. Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą programu Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Różnice uznawano za istotne statystycznie przy p <0.05.
Efekt
Efekty zależne od wieku
Różnice w amplitudach referencyjnych między grupami wiekowymi przedstawiono w Rysunek 3. Powtórzone pomiary ANOVA porównujące wiek i czas wykazały główny efekt wieku [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], ale bez wpływu czasu [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] lub dowolny efekt interakcji między czasem a wiekiem [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].
Rysunek 3. Amplitudy pików odniesienia w różnym wieku.
Amplitudy (µM) (średnia ± SEM) trzech pików odniesienia przed traktowaniem amfetaminą lub solanką w trzech grupach wiekowych; dzień poporodowy (dzień po urodzeniu) 28, 42 i 70. ** p <0.01.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003
Brak wpływu wieku [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], czas [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] lub czas i wiek [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] znaleziono dla referencyjnych wartości T80. Średnia ± błąd standardowy wartości średniej (SEM) odniesienia T80 to 17.3 ± 1.3 dla PND 28, 19.5 ± 0.9 dla PND 42 i 20.5 ± 1.0 dla PND70.
Różnice między grupami wiekowymi w odpowiedzi amplitudowej na amfetaminę przedstawiono w Rysunek 4A-C. Leczenie amfetaminą skutkowało głównymi efektami wieku [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], leczenie [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] i czas [F (6,156) = 3.32; p = 0.004] i efekty interakcji między czasem a wiekiem [F (12,156) = 2.23; p = 0.01], czas i leczenie [F (6,156) = 4.20; p <0.001], ale brak interakcji między wiekiem a leczeniem [F (2,26) = 2.37; p = 0.11] lub czas, wiek i leczenie [F (12,156) = 0.77; p = 0.68].
Rysunek 4. Amplitudy i odpowiedzi T80 w czasie w różnym wieku.
Odpowiedzi w czasie po podskórnym (sc) wstrzyknięciu soli fizjologicznej lub amfetaminy, jako procent wartości odniesienia (średnia ± SEM), dla amplitud w A) dniu po urodzeniu (dzień po urodzeniu) 28, B) po urodzeniu 42 i po dniu C) po urodzeniu 70 oraz dla wartości T80 w dniu D) 28 po urodzeniu, E) po urodzeniu 42 i K) po urodzeniu 70 po urodzeniu. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 w porównaniu z kontrolą z solą fizjologiczną, #p <0.05 w porównaniu z równoważnym punktem czasowym w dniu 42 po urodzeniu, ° p <0.05, ° skrajnie p <0.01, °uesdayosity p <0.001 w porównaniu z równoważnym punktem czasowym w dniu 70 po urodzeniu, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 w porównaniu z równoważnym punktem czasowym w dniu 28 po urodzeniu.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004
Odpowiedź T80 na amfetaminę jest pokazana w Rysunek 4D – E. Nie było głównego efektu wieku [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], ale były efekty leczenia [F (1,25) = 26.52; p <0.001], czas [F (6,150) = 7.70; p <0.001] i efekt interakcji czasu i leczenia [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Nie było interakcji między wiekiem a leczeniem [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], czas i wiek [F (12,150) = 0.66; p = 0.78] i trend w kierunku interakcji między czasem, wiekiem i leczeniem [F (12,150) = 1.60; p = 0.098].
Dobrowolne spożywanie alkoholu przez młodzież
Dane dotyczące spożycia etanolu dla szczurów 14, które zostały użyte w nagraniach chronoamperometrycznych, przedstawiono w Tabela 1. ANOVA Friedmana nie wykazała znaczących różnic w spożyciu w czasie, chociaż występował trend [χ2 = 9.80; p = 0.08] w kierunku różnic spowodowanych spożyciem w drugim tygodniu (PND 35 – 37), który był nieco wyższy niż w kolejnych tygodniach. ANOVA Friedmana preferencji wykazała wzrost w czasie [χ2 = 19.7; p = 0.001], głównie w wyniku wzrostu w ciągu pierwszych trzech tygodni, patrz Tabela 1.
Tabela 1. Mediana, minimalne i maksymalne spożycie alkoholu (g / kg / 24 h) i preferencja (%) dla sześciu tygodni dostępu do alkoholu oraz mediana, minimalne i maksymalne łączne spożycie (g) po sesjach 18.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001
Różnice w amplitudach referencyjnych między grupami pijącymi etanol i wodę przedstawiono w Rysunek 5. Powtarzane pomiary ANOVA porównujące grupę pijącą i czas wykazały główny efekt grupy pijącej [F (1,17) = 16.22; p <0.001], ale bez wpływu czasu [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] lub jakikolwiek efekt interakcji między czasem a grupą pijącą [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].
Rysunek 5. Amplitudy pików odniesienia dla zwierząt pijących wodę lub etanol.
Amplitudy (µM) (średnia ± SEM) trzech szczytowych wartości odniesienia przed traktowaniem amfetaminą lub solanką w grupach, które piją wodę i etanol. ** p <0.01, *** p <0.001.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005
Brak efektów grupy picia [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], czas [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] lub grupa czasu i picia [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] znaleziono dla referencyjnych wartości T80. Średnie wartości odniesienia SEM T80 wynosiły 20.5 ± 1.0 dla szczurów pijących wodę i 19.1 ± 1.3 dla szczurów pijących etanol.
Odpowiedź na amfetaminę w grupach pijących etanol i wodę pokazano w Rysunek 6. Dla amplitud, jak pokazano na Rysunek 6A, pojawiła się tendencja do efektu leczenia [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] i był główny efekt czasu [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], ale brak efektu grupy picia [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] lub jakiekolwiek efekty interakcji między leczeniem a grupą picia [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] lub czas i leczenie [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], grupa czasu i picia [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] lub grupa czasu, leczenia i picia [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].
Rysunek 6. Amplitudy i odpowiedzi T80 w czasie u zwierząt pijących wodę lub etanol.
Reakcje w czasie po podskórnym (sc) wstrzyknięciu soli fizjologicznej lub amfetaminy, jako procent wartości odniesienia (średnia ± SEM), dla amplitud A) i B) wartości T80 w grupach pijących wodę (W) lub etanol (E) . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 w porównaniu z kontrolami z solą fizjologiczną.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006
Dla wartości T80, Rysunek 6Bwystąpił główny efekt leczenia [F (1,19) = 17.35; p <0.001] i czas [F (6,114) = 2.42; p = 0.03] i efekt interakcji między czasem a leczeniem [F (6,114) = 10.28; p <0.001]. Nie było wpływu grupy pijącej [F (1,19) = 0.33; p = 0.57] lub jakikolwiek efekt interakcji między leczoną a grupą pijącą [F (1,19) = 0.76; p = 0.40], czas i grupa picia [F (6,114) = 1.66; p = 0.14] lub czas, grupa leczona i pijąca [F (6,114) = 1.75; p = 0.12].
Dyskusja
Zależny od wieku wpływ na uwalnianie i wychwyt dopaminy badano w warunkach podstawowych i w odpowiedzi na amfetaminę u wczesnych i późnych nastolatków, a także u dorosłych szczurów. Zbadano również wpływ picia alkoholu w okresie dojrzewania i jest, według naszej wiedzy, pierwszym badaniem dotyczącym uwalniania i wychwytu u dobrowolnie pijących dorastających szczurów techniką chronoamperometryczną.
Efekty zależne od wieku
Zależne od wieku różnice w amplitudach odniesienia są zgodne z poprzednim badaniem z zastosowaniem woltamperometrii w połączeniu ze stymulacją elektryczną, która wykazała, że dorosłe szczury uwalniały więcej dopaminy po stymulacji niż młode szczury [12]. Punkt czasowy dojrzewania wykorzystywany przez Stamforda (1989) wynosił w przybliżeniu PND 30, ale od tego czasu badania wykazały, że wokół PND 40 – 45 występują szczytowe poziomy pozakomórkowego dopaminy [25]-[27] i receptor dopaminy D2 gęstość [28], podczas gdy poziomy hydroksylazy tyrozynowej są niższe niż zarówno wczesnej młodości, jak i dorosłości [29]. Obecne badanie obejmowało zatem dwa punkty czasowe w okresie dojrzewania, PND 28 i PND 42, równoważne wczesnemu i późnemu okresowi dojrzewania [11]. Amplitudy u późno dorastających zwierząt były pośrednie do amplitud we wczesnej adolescencji i dorosłości, co wskazuje, że rozwój od dorastania do dorosłości wiązał się ze stopniowym wzrostem zdolności uwalniania dopaminy w odpowiedzi na chlorek potasu w prążkowiu grzbietowym. Jest to zgodne z doniesieniami o podwyższonych pozakomórkowych poziomach dopaminy w jądrze półleżącym w wieku dorosłym w porównaniu z okresem dojrzewania [30], [31]. Jak wcześniej wspomniano, niektóre badania pokazują również poziomy szczytowe w PND 45 [25]-[27] i można je pogodzić z obecnym badaniem poprzez raporty o zwiększonych szybkościach strzelania wokół tego samego urządzenia PND [32], [33]. Obecne badanie nie mierzyło podstawowych poziomów pozakomórkowych i możliwe jest, że zwiększona szybkość wypalania powoduje wzrost poziomów podstawowych bez żadnego piku w uwalnianiu potasowym. Ponadto jedno z badań wykazało indukowane przez potas poziomy pozakomórkowe w jądrze, które osiągają szczyt wokół PND 42 [25] kontrastuje z danymi z prążkowia grzbietowego, ze Stamford (1989) i z bieżącego badania, które wskazują różnice regionalne.
Miara wychwytu, T80, nie ujawniła żadnych różnic między wiekami w obecnym badaniu, podczas gdy Stamford (1989) stwierdził, że szybkość wychwytu była wyższa u dorosłych szczurów. Może to wynikać z różnic metodologicznych w zakresie absorpcji; T80 zawiera zarówno liniową, jak i krzywoliniową część krzywej, podczas gdy Stamford użył liniowej części krzywej [34]. Stężenia osiągnięte w tym badaniu są tylko jedną dziesiątą stężeń w poprzednim badaniu i Vmax dlatego nie powinno zostać osiągnięte. Użycie liniowej części krzywej piku do obliczenia szybkości absorpcji w tych warunkach spowoduje tylko szybkości absorpcji zależne od amplitud [35]. T80 został wybrany, ponieważ bierze również pod uwagę krzywoliniową część krzywej, gdzie stężenia dopaminy są niższe i jest bardziej wrażliwe na blokery wychwytu dopaminy [35], [36]. Oczywiście, T80 jest również zależny od amplitudy, ale jak widać w tym badaniu, różnice w amplitudzie nie powodują automatycznie różnic w T80, co sugeruje, że stosunek wychwytu do uwalniania jest przesunięty w kierunku wychwytu u młodszych zwierząt. Poparcie dla obecnych ustaleń to badanie, w którym wykorzystano mikrodializę ilościową i nie stwierdzono różnic we frakcji ekstrakcyjnej, pośredniej miary szybkości pobierania, w jądrze półleżącym szczurów w PND 35, 45 i 60 [26].
Większe uwalnianie potasu w wieku dorosłym może wynikać z większej uwalnialnej puli dopaminy [12] i może być zaangażowanych wiele czynników, takich jak zależne od wieku różnice w syntezie dopaminy przez hydroksylazę tyrozynową [29], [37], pęcherzyki zawierające pęcherzykowy transporter monoamin-2 (VMAT-2) [38]i kinetyka VMAT-2 [39], a także przycinanie receptora D2 [28] i funkcja [40]. Czynniki te mogą również pomóc wyjaśnić zwiększone amplitudy obserwowane po amfetaminie u wczesnych nastolatków. Ponownie, obecne dane są zgodne z danymi pokazującymi większy wzrost uwalniania dopaminy u młodych w porównaniu z dorosłymi zwierzętami w odpowiedzi na nomifensynę [12] wskazując, że wcześnie dorastające szczury mają proporcjonalnie większą pulę magazynową, która może być uwalniana po stymulacji substancjami psychoaktywnymi. Jest to dodatkowo poparte danymi pokazującymi większy wzrost pobudzonej pozakomórkowej dopaminy po amfetaminie u dorastających zwierząt [22]. Istnieją jednak badania mikrodializy wykazujące niższe pozakomórkowe poziomy dopaminy po amfetaminie u młodzieży w porównaniu z dorosłymi [30], [37], co ponownie podkreśla, że możliwość zwiększenia uwalniania stymulowanego niekoniecznie oznacza wzrost poziomów pozakomórkowych i że różne techniki mogą uzupełniać informacje.
Nie stwierdzono zależnego od wieku wpływu na T80 po wykryciu amfetaminy, co wskazuje, że amfetamina wywiera podobny wpływ na wychwyt dopaminy we wszystkich grupach wiekowych. Jest to ponownie poparte wynikami Stamforda (1989), wykazującymi brak różnic w stopniu blokady wychwytu po nomifensynie między grupami wiekowymi. Istnieją również badania sugerujące, że związane z wiekiem różnice w strukturze i funkcji transportera dopaminy są związane z miejscem wiązania kokainy na transporteru, ale nie z miejscem wiążącym amfetaminę [22] co może wskazywać, że zależny od wieku wpływ amfetaminy na absorpcję nie istnieje. Jednakże zaobserwowano tendencję do interakcji między czasem, wiekiem i leczeniem, co sugeruje, że w różnym czasie reagowali na amfetaminę w zależności od wieku. Dalsze badania nad wychwytem przez zastosowanie egzogennej dopaminy mogą również pomóc w oddzieleniu wychwytu zależnego od amplitudy od funkcji transportera [41]-[43]. Istotne będą również badania na obudzonych szczurach, ponieważ obecne badania przeprowadzono na znieczulonych zwierzętach. Zastosowanym znieczuleniem był barbituran tiobutabarbital (Inactin), pozytywny allosteryczny modulator receptorów kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) A, który powoduje przedłużone i stabilne znieczulenie u szczurów [44]. GABA może wywierać różny wpływ w zależności od wieku i historii picia alkoholu [45] dlatego znieczulenie może wchodzić w interakcje z wiekiem lub leczeniem i powodować zakłócenia. Jednakże wykazano, że pentobarbital, inny barbituran, ma niewielki wpływ na poziom dopaminy w prążkowiu [46]. Ponadto, w obecnym badaniu, uwalnianie było indukowane przy użyciu chlorku potasu i nie polegało na spontanicznych zdarzeniach, które powinny zmniejszyć znaczenie tonu GABAergicznego podczas uwalniania. Jeśli chodzi o wychwyt dopaminy, istnieją doniesienia, że barbiturany mogą wpływać szczególnie na wychwyt dopaminy [47], ale czy istnieje również interakcja z wiekiem lub leczeniem jest niejasna.
Dobrowolne spożywanie alkoholu przez młodzież
Dobrowolne spożywanie alkoholu przez sześć tygodni spowodowało niższe amplitudy referencyjne w porównaniu z kontrolą picia wody. Amplitudy były podobne do obserwowanych u wcześniaków. Ponieważ efekty były widoczne w amplitudach, a nie w czasie absorpcji, nie można wykluczyć, że alkohol wpływa na czynniki kontrolujące uwalnianą pulę dopaminy, a nie na transporter dopaminy i istnieją dane potwierdzające niezmieniony wychwyt po alkoholu młodzieżowym [14]. Istnieją również dane dotyczące mikrodializy wykazujące zwiększone pozakomórkowe poziomy dopaminy po ekspozycji młodzieży na dootrzewnowe zastrzyki alkoholu [14], [27], [48]i jest to nieco sprzeczne z obecnymi odkryciami zmniejszonej uwalnianej dopaminy. Jak wspomniano wcześniej, zwiększone szybkości wypalania mogą być sposobem na pogodzenie danych mikrodializy z aktualnymi danymi, ale nie ma badań, które mogłyby to potwierdzić. Ponadto istnieją badania wskazujące, że sposób narażenia na alkohol, tj. Dobrowolny lub wymuszony, może mieć różny wpływ na neurobiologię [49].
Podczas leczenia amfetaminą nie było istotnych różnic między grupami pijącymi alkohol i wodę pod względem amplitud lub T80. Jednakże istniał trend w kierunku wpływu na amplitudy, ze względu na wzrost wykazywany przez grupę pijącą alkohol. Istnieje również większe zróżnicowanie odpowiedzi na amfetaminę w grupie pijącej alkohol, co może być spowodowane różnicą w spożyciu alkoholu, chociaż ta zmienność nie jest skorelowana z odpowiedzią (dane nie pokazane). Wskazuje to również na ograniczenie tego badania, a mianowicie, że poziom alkoholu we krwi nie był mierzony. Badanie opierało się na niezakłóconym dostępie do preparatu 24 h, a poziomy alkoholu we krwi, które należy zmierzyć, musiałyby zostać ograniczone, a stres związany z pobieraniem krwi zaryzykowałby zaburzenie wzorców spożycia zwierząt. Zatem nie można wykluczyć korelacji między odpowiedzią a indywidualnym poziomem alkoholu we krwi. Jednak dane dotyczące spożycia przedstawione w tym badaniu są podobne do innych badań, wykazujących neurobiologiczne skutki alkoholu, przy użyciu szczurów Wistar w podobnym wieku lub paradygmatach spożycia[50]-[52]. Sugeruje to, że nie tylko osoby podatne na wysokie spożycie, ale także osoby pijące umiarkowanie z przekroju populacji ogólnej, ryzykują zmiany w neurobiologii po dobrowolnym spożyciu alkoholu przez młodzież.
Brak różnic w czasie wychwytu po amfetaminie sugeruje, że alkohol młodzieńczy nie ma wpływu na funkcję transportera dopaminy w odpowiedzi na amfetaminę, ale również odniósłby korzyść z badania przez zastosowanie egzogennej dopaminy [41]-[43].
Ponadto dokonano dwóch interesujących obserwacji. Po pierwsze, amplitudy odniesienia po spożyciu alkoholu są podobne do obserwowanych u zwierząt na początku okresu spożywania alkoholu, tj. PND 28. Po drugie, wielkość wzrostu amplitud po amfetaminie u zwierząt pijących alkohol jest podobna do późnych nastolatków, tj. PND 42. Nie wiadomo, czy te odkrycia dotyczą zmienionego rozwoju puli uwalnianej, a pula dopaminy w neuronach. W bieżącym badaniu nie uwzględniono grupy dorosłych szczurów pijących alkohol, dlatego nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwości wystąpienia efektów zależnych od wieku. Jednak wskazania specyficznych dla wieku skutków można znaleźć w rozbieżnościach między badaniami młodzieży szczurów narażonych na alkohol, które wykazują niezmieniony wychwyt dopaminy [14] oraz badania dorosłych szczurów i małp narażonych na działanie alkoholu, które wykazują zwiększony wychwyt, ale nie mają wpływu na wywołany przepełnienie dopaminą [53], [54]. W przyszłych badaniach bardzo interesujące byłoby zbadanie narażenia na alkohol i mechanizmów wpływających na jego działanie w różnym wieku. Dalsze badania nad czynnikami takimi jak hydroksylaza tyrozynowa, gęstość i funkcja receptora dopaminy oraz pęcherzykowy transporter monoamin mogą pomóc rzucić nieco światła na możliwe specyficzne dla wieku efekty alkoholu w uwalnianej puli i puli dopaminy. Według naszej wiedzy, te czynniki nie były badane po dojrzewaniu alkoholu.
Wnioski
Dane pokazują stopniowy wzrost wywołanego przepełnienia dopaminą wraz z wiekiem, co potwierdza wcześniejsze badania sugerujące, że pula uwalnianej dopaminy wzrasta z wiekiem. W przeciwieństwie do tego, w odpowiedzi na amfetaminę obserwowano stopniowy spadek wywołanego przepełnienia wraz z wiekiem, wspierając proporcjonalnie większą pulę dopaminy u młodszych zwierząt, czyniąc je potencjalnie bardziej wrażliwymi na leki uwalniające dopaminę. Spożycie alkoholu przez młodzież spowodowało spadek przepływu niższy niż w kontrolach picia wody., Wskazując, że alkohol wpływa na uwalnianą pulę dopaminy i może to mieć wpływ na podatność na uzależnienie i inne diagnozy psychiatryczne obejmujące układ dopaminy w prążkowiu grzbietowym.
Podziękowanie
Autorzy pragną podziękować pani Maricie Berg za pomoc techniczną, a dr Martinowi Lundbladowi za dyskusje metodyczne.
Autorskie Wkłady
Pomyślane i zaprojektowane eksperymenty: SP IN. Wykonałem eksperymenty: SP. Przeanalizowano dane: SP IN. Napisał artykuł: SP.
Referencje
Referencje
- 1. Arnett J (1992) Reckless Behavior in Adolescence - a Developmental Perspective. Developmental Review 12: 339–373.
doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r - 2. Yamaguchi
K, Kandel DB (1984) Wzory używania narkotyków od okresu dojrzewania do młodości
dorosłość: II. Sekwencje postępu. Am J Public Health 74: 668 – 672.
doi: 10.2105 / ajph.74.7.668 - 3. Degenhardt
L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M, et al. (2009) Czy
„brama” ma znaczenie? Powiązania między kolejnością inicjacji zażywania narkotyków
oraz rozwój uzależnienia od narkotyków w badaniu National Comorbidity Study
Replikacja. Psychol Med 39: 157 – 167.
doi: 10.1017 / s0033291708003425 - 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Wczesne zażywanie narkotyków i ryzyko późniejszych problemów z narkotykami. Narkotyki uzależnione od alkoholu 40: 9 – 15.
doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3 - 5. Dotacja
BF, Dawson DA (1997) Wiek na początku używania alkoholu i jego związek
z nadużywaniem alkoholu i uzależnieniem od DSM-IV: wyniki z National
Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 9: 103 – 110.
doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2 - 6. DeWit
DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Wiek przy pierwszym użyciu alkoholu: a
czynnik ryzyka rozwoju zaburzeń alkoholowych. Am J Psychiatry
157: 745-750.
doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745 - 7. Załogi
F, He J, Hodge C (2007) Rozwój kory młodzieńczej: krytyczny
okres podatności na uzależnienie. Pharmacol Biochem Behav 86:
189-199.
doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001 - 8. Di
Chiara G, Imperato A (1988) Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie
zwiększyć synaptyczne stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym
swobodnie poruszające się szczury. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 - 9. Koob GF, Volkow ND (2010) Neurocircuitry uzależnienia. Neuropsychopharmacology 35: 217 – 238.
doi: 10.1038 / npp.2009.110 - 10. Everitt
BJ, Robbins TW (2013) Od brzusznego do grzbietowego prążkowia:
Przekazywanie poglądów na temat ich roli w narkomanii. Neurosci Biobehav Rev. - 11. Spear LP (2000) Mózg młodzieńczy i związane z wiekiem objawy behawioralne. Neurosci Biobehav Rev 24: 417 – 463.
doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 - 12. Stamford
JA (1989) Rozwój i starzenie się nigrostriatalnej dopaminy u szczura
system badany z szybką cykliczną woltamperometrią. J Neurochem 52: 1582 – 1589.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x - 13. struktura
EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG i in. (2011)
Neurobehawioralne adaptacje do metylofenidatu: kwestia wczesnych
narażenie młodzieży. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722 – 1739.
doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011 - 14. Badanich
KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Chroniczna ekspozycja na etanol podczas
okres dojrzewania zwiększa podstawową dopaminę w jądrze półleżącym
w wieku dorosłym. Alkohol Clin Exp Res 31: 895 – 900.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x - 15. Sahr
AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Trwałe
zmiany mezolimbicznego układu dopaminowego po periadolescencji
picie etanolu przez szczury preferujące alkohol. Alkohol Clin Exp Res 28:
702-711.
doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c - 16. Littrell
OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF, i in .. (2012)
Zwiększona aktywność transportera dopaminy u heterozygotycznych Gdnf w średnim wieku
myszy. Neurobiol Aging 33: 427 e421 – 414. - 17. Gerhardt
GA, Hoffman AF (2001) Efekty kompozycji nośnika zapisu na
reakcje mikroelektrod powlekanych włóknem węglowym Nafion mierzone za pomocą
szybka chronoamperometria. J Neurosci Methods 109: 13 – 21.
doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x - 18. Lundblad
M, af Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, i in. (2009)
Przewlekłe przerywane leczenie L-DOPA indukuje zmiany w dopaminie
wydanie. J Neurochem 108: 998 – 1008.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x - 19. Paxinos G, Watson C (2007) Mózg szczura w współrzędnych stereotaktycznych. New York: Academic Press.
- 20. Sherwood
NM, Timiras PS (1970) Stereotaktyczny atlas rozwijającego się mózgu szczura.
Berkeley ,: University of California Press. 209 p. (str. 214 – 203 ilus.) str. - 21. Friedemann
MN, Gerhardt GA (1992) Regionalne skutki starzenia się na dopaminergię
funkcja w szczurze Fischer-344. Neurobiol Aging 13: 325 – 332.
doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z - 22. Chodzik
QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, i in. (2010) Dopamina
inhibitory wychwytu, ale nie środki uwalniające dopaminę indukują większy wzrost
zachowanie ruchowe i pozakomórkowa dopamina u dorastających szczurów niż u
dorosłe samce szczurów. J Pharmacol Exp Ther 335: 124 – 132.
doi: 10.1124 / jpet.110.167320 - 23. Haczyki
MS, Jones GH, Neill DB, Justice JB Jr (1992) Indywidualne różnice w
uczulenie na amfetaminę: efekty zależne od dawki. Pharmacol Biochem
Behav 41: 203 – 210.
doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r - 24. Dellu
F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996) Szukanie nowości w
szczury - cechy biobehawioralne i możliwy związek z
cecha poszukująca doznań u człowieka. Neuropsychobiology 34: 136 – 145.
doi: 10.1159 / 000119305 - 25. Nakano
M, Mizuno T (1996) Zmiany metabolizmu związane z wiekiem
neuroprzekaźniki w prążkowiu szczura: badanie mikrodializy. Mech Aging
Dev 86: 95 – 104.
doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5 - 26. Badanich
KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Młodzież różni się od dorosłych w
preferencja miejsca uzależniona od kokainy i dopamina wywołana kokainą w
jądro półleżące septi. Eur J Pharmacol 550: 95 – 106.
doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 - 27. Philpot
RM, Wecker L, Kirstein CL (2009) Powtarzana ekspozycja na etanol podczas
okres dojrzewania zmienia trajektorię rozwoju produkcji dopaminergicznej
z jądra półleżącego septi. Int J Dev Neurosci 27: 805 – 815.
doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009 - 28. Teicher
MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Dowody na receptor dopaminy
przycinanie między dojrzewaniem a dorosłością w prążkowiu, ale nie w jądrze
półleżący. Brain Res Dev Brain Res 89: 167 – 172.
doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q - 29. Mathews
IZ, Waters P, McCormick CM (2009) Zmiany w hiporeaktywności na
ostre amfetaminy i różnice wieku w hydroksylazie tyrozynowej
immunoreaktywność w mózgu w okresie dojrzewania u samców i samic szczurów.
Dev Psychobiol 51: 417 – 428.
doi: 10.1002 / dev.20381 - 30. Laviola
G, Pascucci T, Pieretti S (2001) Uczulenie na dopaminę prążkowia na
D-amfetamina w peryferiach, ale nie u dorosłych szczurów. Pharmacol Biochem
Behav 68: 115 – 124.
doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5 - 31. Gazzara
RA, Andersen SL (1994) Ontogeneza zmian wywołanych apomorfiną
uwalniania dopaminy z prążkowia: wpływ na uwalnianie wywołane przez potas.
Neurochem Res 19: 339 – 345.
doi: 10.1007 / bf00971583 - 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) Wiek ma znaczenie. Eur J Neurosci 29: 997 – 1014.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x - 33. Wong
WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) Adolescents
są bardziej podatne na uzależnienie od kokainy: behawioralne i
dowody elektrofizjologiczne. J Neurosci 33: 4913 – 4922.
doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013 - 34. Stamford
JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984) Pobieranie dopaminy w prążkowiu
szczur: analiza in vivo za pomocą szybkiej woltamperometrii cyklicznej. Neurosci Lett 51:
133-138.
doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x - 35. Wightman
RM, Zimmerman JB (1990) Kontrola stężenia zewnątrzkomórkowego dopaminy
w prążkowiu szczura przez przepływ impulsowy i wychwyt. Brain Res Brain Res Rev 15:
135-144.
doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g - 36. Zahniser
NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Szybki chronoamperometr
pomiary elektrochemiczne klirensu dopaminy. Methods Enzymol 296:
708-719.
doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5 - 37. Matthews
M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Zredukowana dopamina presynaptyczna
aktywność w młodzieńczym prążkowiu grzbietowym. Neuropsychofarmakologia 38:
1344-1351.
doi: 10.1038 / npp.2013.32 - 38. Truong
JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL, et al. (2005)
Zależne od wieku zmiany metamfetaminy w pęcherzykowej monoaminie
funkcja transporter-2: implikacje dla neurotoksyczności. J Pharmacol Exp
Ther 314: 1087 – 1092.
doi: 10.1124 / jpet.105.085951 - 39. Volz
TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
Zależne od wieku różnice w transporcie dopaminy i pęcherzyku
funkcja transportera monoaminowego-2 i ich implikacje dla
neurotoksyczność metamfetaminy. Synapse 63: 147 – 151.
doi: 10.1002 / syn.20580 - 40. Benoit-Marand
M, O'Donnell P (2008) D2 modulacja dopaminy corticoaccumbens
odpowiedzi synaptyczne zmieniają się w okresie dojrzewania. Eur J Neurosci 27:
1364-1372.
doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x - 41. Cass
WA, Gerhardt GA (1995) Ocena in vivo wychwytu dopaminy u szczurów
przyśrodkowa kora przedczołowa: porównanie z prążkowiem grzbietowym i jądrem
półleżący. J Neurochem 65: 201 – 207.
doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x - 42. Cass
WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Prześwit egzogenny
dopamina w prążkowiu grzbietowym szczura i jądrze półleżącym: rola
metabolizm i działanie miejscowo stosowanych inhibitorów wychwytu. J Neurochem
61: 2269-2278.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x - 43. Miller
EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA i in. (2012) The
spontanicznie nadciśnieniowe i Wistar Kyoto szczurowe modele ADHD
subregionalne różnice w uwalnianiu i wychwycie dopaminy w prążkowiu
i jądro półleżące. Neuropharmacology 63: 1327 – 1334.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020 - 44. Znieczulenie i znieczulenie ryb RE (2008) w zwierzętach laboratoryjnych. San Diego: Academic Press.
- 45. Silveri
MM (2014) Wkład GABA w reakcję na alkohol w trakcie
dojrzewanie: spostrzeżenia z badań przedklinicznych i klinicznych. Pharmacol
Ther. - 46. Semba
K, Adachi N, Arai T (2005) Ułatwienie aktywności serotoninergicznej i
amnezja u szczurów spowodowana dożylnymi środkami znieczulającymi. Anestezjologia 102:
616-623.
doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021 - 47. Keita
H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996) Czy hamowanie
wychwyt dopaminy związany z hipnotycznym działaniem znieczulenia dożylnego? Br
J Anaesth 77: 254 – 256.
doi: 10.1093 / bja / 77.2.254 - 48. Paschalny
M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Powtarzane podawanie alkoholu
w okresie dojrzewania powoduje zmiany w dopaminergicznym mezolimbicznym i
układy glutaminergiczne i promują spożycie alkoholu u dorosłego szczura. jot
Neurochem 108: 920 – 931.
doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x - 49. Spanagel R (2003) Badania nad uzależnieniem od alkoholu: od modeli zwierzęcych po kliniki. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 507 – 518.
doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3 - 50. Adermark
L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Przerywany etanol
spożycie hamuje sygnalizację endokannabinoidową w okolicy grzbietowo-bocznej
prążkowie szczura. Neuropharmacology 61: 1160 – 1165.
doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014 - 51. García-Burgos
D, González F, Manrique T, Gallo M (2009) Wzory spożycia etanolu w
dorastające, dorastające i dorosłe szczury Wistar w trakcie przejęcia,
utrzymanie i warunki podobne do nawrotów. Alkoholizm: kliniczny i
Badania eksperymentalne 33: 722 – 728.
doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x - 52. Steensland
P, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Franck J i in. (2012) The
stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 łagodzi dobrowolne spożycie etanolu i
indukowana etanolem produkcja dopaminy w jądrze półleżącym. Biol Psychiatry
72: 823-831.
doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018 - 53. Budygin
EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP, et al. (2003) Chroniczny
ekspozycja na etanol zmienia presynaptyczną funkcję dopaminy w prążkowiu
małpy: wstępne badanie. Synapse 50: 266 – 268.
doi: 10.1002 / syn.10269 - 54. Budygin
EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR, et al. (2007) Efekty
przewlekłe narażenie na alkohol w wychwycie dopaminy w jądrze szczura accumbens i
skorupa ogoniasta. Psychopharmacology (Berl) 193: 495 – 501.
doi: 10.1007/s00213-007-0812-1
;
