Źródło
Sackler Institute for Developmental Psychobiology, Weill Medical College of Cornell University, Nowy Jork, Nowy Jork 10021, USA. [email chroniony]
Abstrakcyjny
Okres dojrzewania charakteryzuje się ryzykownymi zachowaniami, które mogą prowadzić do zgonu. W tym badaniu zbadano neurobiologiczny rozwój systemów neuronowych zaangażowanych w zachowania związane z poszukiwaniem nagrody. Trzydziestu siedmiu uczestników (w wieku 7-29 lat) zostało przeskanowanych przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego związanego ze zdarzeniami i paradygmatu, który parametrycznie manipulował wartościami nagrody. Wyniki pokazują przesadną aktywność półleżącą w porównaniu z aktywnością przedczołową u nastolatków w porównaniu z dziećmi i dorosłymi, która wydaje się być napędzana przez różne przebiegi czasowe rozwoju tych regionów. Aktywność Accumbens u nastolatków wyglądała jak u dorosłych, zarówno pod względem zakresu aktywności, jak i wrażliwości na wartości nagrody, chociaż skala aktywności była przesadzona. W przeciwieństwie do tego, zakres aktywności kory czołowej oczodołu u nastolatków wyglądał bardziej jak u dzieci niż u dorosłych, z mniej ogniskowymi wzorcami aktywności. Odkrycia te sugerują, że dojrzewające systemy podkorowe są nieproporcjonalnie aktywowane w stosunku do później dojrzewających odgórnych systemów kontroli, kierując działania nastolatka w kierunku natychmiastowych lub długoterminowych zysków.
Wprowadzenie
Początek nadużywania substancji często występuje w okresie wzmożonego ryzyka dojrzewania (Silveri i in., 2004). Jak dotąd niewiele wiadomo na temat czynników neurobiologicznych, które mogą predysponować nastolatki do zwiększonego ryzyka. U dorosłych regiony mezolimbiczne zostały zaangażowane w nagrodę (Knutson i wsp., 2001; Elliott i in., 2003; McClure i in., 2004), podejmowanie ryzyka (Kuhnen i Knutson, 2005) i uzależnienie (Hyman i Malenka, 2001; Volkow i wsp., 2004), ale mniej wiadomo na temat rozwoju tych systemów. Celem tego badania było sprawdzenie hipotezy, że dorastanie jest okresem rozwojowym zwiększonej reaktywności na nagrodę w stosunku do dzieciństwa i dorosłości. W szczególności sprawdziliśmy, czy różnice w rozwoju podkorowym [np. Jądrze półleżącym (NAcc)] w stosunku do obszarów przedczołowych [np. Oczodołowej kory czołowej (OFC)] mogą charakteryzować ten okres rozwoju, aby pomóc wyjaśnić wzrost zachowań ryzykownych .
Okres dojrzewania charakteryzuje się ciągłym rozwojem strukturalnym i funkcjonalnym obwodów przedsionkowo-przedsionkowych związanych z regulacją zachowań. Periadolescent szczury wykazują wzrost związanego z nagrodą przenoszenia dopaminy w prążkowiu (Laviola i wsp., 1999), a ssaki naczelne wykazują zwiększone unerwienie dopaminergiczne w korze przedczołowej (PFC) (Rosenberg i Lewis, 1994, 1995). Badania obrazowania ludzi pokazują zmiany w okolicy przedsionkowo-przedsionkowej (Giedd i in., 1999; Sowell i in., 1999; Casey i in., 2005), które wydają się równolegle zwiększać kontrolę poznawczą (Casey i in., 1997; Rubia i in., 2000; Luna i in., 2001; Luna i Sweeney, 2004; Steinberg, 2004). Wydaje się, że zmiany te pokazują przesunięcia aktywacyjne regionów przedczołowych z rozproszonego do bardziej ogniskowej rekrutacji w czasie (Casey i in., 1997; Bunge i in., 2002; Moses i in., 2002; Durston i in., 2006). Badania neuroobrazowania nie mogą ostatecznie scharakteryzować mechanizmu takich zmian rozwojowych (np. Przycinanie synaptyczne, mielinizacja). Jednak te objętości i zmiany strukturalne mogą odzwierciedlać udoskonalenie i dostrojenie wzajemnych projekcji z tych obszarów mózgu podczas dojrzewania. Tak więc interpretacja ta ma jedynie charakter spekulacyjny.
Ostatnio w badaniach neuroobrazowania rozpoczęto badanie przetwarzania nagród u młodzieży i wykazano aktywację NAcc, jak pokazano u dorosłych (Bjork i in., 2004; May i in., 2004; Ernst i in., 2005). Jednak wyniki różniły się między sobą pod względem różnic w aktywności nastolatków i dorosłych. Badania te koncentrowały się przede wszystkim na regionie półleżących, a nie OFC w badaniu zmian. Ponadto niewiele uwagi poświęcono charakteryzowaniu rozwoju NAcc i OFC od dzieciństwa do dorosłości. Śledzenie tego rozwoju zapewnia dodatkowe ograniczenia dotyczące tego, czy zmiany zgłaszane w okresie dojrzewania są specyficzne dla tego okresu rozwoju, czy odzwierciedlają dojrzałe zmiany liniowe.
W tym przypadku wykorzystaliśmy funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego (fMRI) do zbadania reakcji behawioralnych i neuronowych w celu nagradzania manipulacji wartością w całym rozwoju. Skoncentrowaliśmy się na NAcc i OFC, biorąc pod uwagę wcześniejsze raporty na zwierzętach (Hikosaka i Watanabe, 2000; Pecina i in., 2003), obrazowanie (O'Doherty i wsp., 2001; Zald i in., 2004) i uzależnienie (Hyman i Malenka, 2001) badania wplecione w uczenie się związane z nagrodami. Na podstawie modeli gryzoni (Laviola i wsp., 1999; Włócznia, 2000) i poprzednie prace obrazowe (Ernst i in., 2005), postawiliśmy hipotezę, że w porównaniu z dziećmi i dorosłymi nastolatki wykazywałyby przesadną odpowiedź półleżącą, co sugeruje wyrafinowane aktywacje ogniskowe w półleżach w tym okresie, w połączeniu z mniej dojrzałymi aktywacjami w odgórnych regionach PFC.
Materiały i Metody
Uczestnicy.
Szesnaście dzieci (siedem kobiet; w wieku 7 – 11, ze średnim wiekiem 9.8 lat), młodzież 13 (sześć kobiet; w wieku 13 – 17, ze średnim wiekiem lat 16) oraz 12 praworęczni zdrowi dorośli (sześć kobiet; w wieku 23 – 29, ze średnim wiekiem lat 25) uczestniczył w eksperymencie fMRI. Wcześniej zgłoszono osobną analizę statystyczną danych osób dorosłych (Galvan i in., 2005). Z analizy wyłączono troje dzieci i jednego nastolatka z powodu nadmiernego ruchu (> 2 mm). Ruch był> 0.5 woksela (1.56 mm) w dowolnym kierunku dla dwóch badanych (jednego dziecka i jednego dorosłego) objętych analizą. Wykluczenie tych osób z analizy nie zmieniło wyników, a poszczególne grupy wiekowe nie różniły się istotnie w ruchu w płaszczyźnie (dorośli: x = 0.48, y = 0.76, z = 0.49; młodzież: x = 0.26, y = 0.58, z = 0.45; dzieci: x = 0.18, y = 0.76, z = 0.36). Badani nie mieli historii zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych i każdy z nich wyraził świadomą zgodę (zgoda rodziców i zgoda dziecka dla nastolatków i dzieci) na protokół zatwierdzony przez Institutional Review Board z Weill Cornell Medical College z Cornell University. Eksperyment na nastolatkach i dzieciach był symulowany w próbnym skanerze przed eksperymentem, w którym byli narażeni na dźwięki, które usłyszą podczas rzeczywistego eksperymentu.
Zadanie eksperymentalne.
Uczestnicy zostali przetestowani przy użyciu dostosowanej wersji zadania podwójnego wyboru z opóźnioną odpowiedzią, wcześniej stosowanego u zwierząt z rzędu ssaków naczelnych (Cromwell and Schultz, 2003) i opisane wcześniej (Galvan i in., 2005) w badaniu fMRI związanym ze zdarzeniem (Rys. 1). W tym zadaniu trzy wskazówki (przeciwwagi) były powiązane z odrębną wartością nagrody. Osobnikom polecono naciśnięcie palca wskazującego lub środkowego, aby wskazać stronę, po której pojawiła się wskazówka, gdy pojawi się monit, i odpowiedzieć tak szybko, jak to możliwe, bez popełniania błędów.
Paradygmat behawioralny. Lewy panel, Trzy sygnały zostały sparowane z odrębną wartością nagrody (zrównoważoną wśród badanych), która pozostała stała przez cały eksperyment. Prawy panel. Paradygmat składał się z wskazówki, odpowiedzi i nagrody, które zostały czasowo rozdzielone w czasie za pomocą ITI 12. Całkowita długość próby wynosiła 20.
Parametry bodźca były następujące. Jeden z trzech pirackich obrazów kreskówek został przedstawiony w pseudolosowej kolejności po lewej lub prawej stronie wyśrodkowanej fiksacji dla 1000 ms (Rys. 1). Po opóźnieniu ms 2000, uczestnikom przedstawiono monit odpowiedzi dwóch skrzyń ze skarbami po obu stronach fiksacji (2000 ms) i poinstruowano, aby nacisnąć prawy palec wskazujący przycisk, jeśli pirat znajdował się po lewej stronie fiksacji lub ich środkowy palec, jeśli pirat był po prawej stronie fiksacji. Po kolejnym opóźnieniu ms 2000, pośrodku ekranu pojawiła się informacja zwrotna o małej, średniej lub dużej ilości monet (1000 ms). Każdy pirat był powiązany z odrębną kwotą nagrody. Przed rozpoczęciem kolejnej próby istniał interwał między badaniami 12 (ITI). Całkowita długość próby wynosiła 20. Badani nie byli nagradzani, jeśli nie odpowiedzieli lub popełnili błąd; w obu przypadkach otrzymali komunikat o błędzie w czasie, gdy normalnie otrzymywali informacje zwrotne dotyczące nagrody.
Osobom zapewniono 50 $ za udział w badaniu i powiedziano im, że mogą zarobić nawet X $ 25 więcej, w zależności od wydajności (indeksowanej czasem reakcji i dokładnością) w zadaniu. Chociaż kwoty nagród były wyraźnie różne od siebie, dokładna wartość każdej nagrody nie została ujawniona osobnikowi, ponieważ podczas badań pilotażowych badani zgłaszali liczenie pieniędzy po każdej próbie i chcieliśmy uniknąć tego możliwego rozproszenia. Bodźce zostały zaprezentowane w zintegrowanym funkcjonalnym systemie obrazowania (PST, Pittsburgh, PA) z wykorzystaniem wyświetlacza ciekłokrystalicznego w otworze skanera rezonansu magnetycznego (MR) i urządzenia do zbierania odpowiedzi światłowodowej.
Eksperyment składał się z pięciu serii prób 18 (każda z sześciu małych, średnich i dużych prób premiowych), które trwały 6 min i 8 każda. Każde badanie miało sześć prób każdej wartości nagrody przedstawionych w losowej kolejności. Pod koniec każdego badania badani byli informowani o tym, ile pieniędzy zarobili podczas tego badania. Kwota zarobionych pieniędzy była stała u wszystkich badanych i wszyscy otrzymywali ciągły harmonogram wzmocnienia (nagradzany na 100% prób). Przed rozpoczęciem eksperymentu badanym pokazano rzeczywiste pieniądze, które mogli zarobić, aby zapewnić motywację. Otrzymali szczegółowe instrukcje, które obejmowały zapoznanie się z zastosowanymi bodźcami. Na przykład badanym pokazano trzy wskazówki i trzy nagrody, które zobaczyliby podczas eksperymentu. Nie powiedziano im, w jaki sposób wskazówki odnoszą się do nagród. Wyraźnie podkreśliliśmy, że istnieją trzy kwoty nagrody, jedna jest mała, druga jest średnia, a druga duża. Kwoty te są widoczne wizualnie w eksperymencie, ponieważ liczba monet w bodźcach wzrasta wraz ze wzrostem nagrody. Tylko jeden osobnik mógł wyrazić związek między konkretnymi bodźcami i kwotami nagród, gdy został wyraźnie zapytany o to powiązanie podczas podsumowania podmiotu na końcu eksperymentu.
Nabycie obrazu.
Obrazowanie przeprowadzono za pomocą skanera MRI 3T General Electric (Milwaukee, WI) z wykorzystaniem cewki kwadraturowej. Skany funkcjonalne uzyskano za pomocą sekwencji wejścia i wyjścia spirali (Glover and Thomason, 2004). Parametry obejmowały: czas powtarzania (TR), 2000 ms; czas echa (TE), 30 ms; Matryca 64 × 64; 29 5 mm plastry koronalne; Rozdzielczość w płaszczyźnie 3.125 × 3.125 mm; flip, 90 ° dla powtórzeń 184, w tym cztery odrzucone akwizycje na początku każdego cyklu. Zebrano anatomiczne skany w płaszczyźnie T1 (TR, 500; TE, min; 256 × 256; pole widzenia, 200 mm; grubość przekroju 5 mm) w tych samych lokalizacjach co obrazy funkcjonalne oprócz trójwymiarowego zestaw danych zepsutego pozyskiwania przywołanego gradientu w wysokiej rozdzielczości na obrazach stanu ustalonego (TR, 25; TE, 5; grubość wycinka 1.5 mm; wycinki 124).
Analiza obrazu.
Pakiet oprogramowania Brainvoyager QX (Brain Innovations, Maastricht, Holandia) został wykorzystany do przeprowadzenia losowej analizy danych obrazowania. Przed analizą na surowych obrazach wykonano następujące procedury przetwarzania wstępnego: trójwymiarowa korekcja ruchu w celu wykrycia i skorygowania małych ruchów głowy poprzez przestrzenne wyrównanie wszystkich objętości do pierwszej objętości przez sztywną transformację ciała, korekta czasu skanowania wycinka (przy użyciu interpolacji cynku ), liniowe usuwanie trendów, górnoprzepustowe filtrowanie czasowe w celu usunięcia nieliniowych przesunięć o trzy lub mniej cykli na przebieg czasowy oraz wygładzanie danych przestrzennych za pomocą jądra Gaussa o pełnej szerokości 4 mm w połowie maksimum. Szacowany ruch obrotowy i ruchy translacyjne nigdy nie przekraczały 2 mm dla podmiotów objętych tą analizą. Dane funkcjonalne zostały połączone z objętością anatomiczną poprzez wyrównanie odpowiednich punktów i ręczne regulacje w celu uzyskania optymalnego dopasowania poprzez kontrolę wzrokową, a następnie zostały przekształcone w przestrzeń Talairach. Funkcjonalne woksele interpolowano z rozmiaru wokselu akwizycyjnego 48.83 mm3 do rozdzielczości 1 mm3 podczas transformacji Talairach. NAcc i OFC zostały zdefiniowane przez współrzędne Talairach w powiązaniu z atlasem mózgu Duvernoy (Talairach i Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999).
Wstępna analiza ogólnego modelu liniowego omnibus (GLM) obejmowała wszystkich uczestników i wszystkie przebiegi w całym badaniu (w stosunku do wartości wyjściowej przed badaniem) w celu ustalenia regionów wrażliwych na nagrodę (NAcc i OFC). Aby zapewnić, że analizy statystyczne zostały przeprowadzone dla tych samych regionów dla każdej grupy wiekowej, przeprowadzono osobne analizy GLM. Każda grupa wykazała aktywację w NAcc i OFC w oparciu o kontrast nagroda w porównaniu z linią bazową. Lokalizacja tych regionów została dodatkowo potwierdzona dla każdej grupy osobno za pomocą współrzędnych Talairach w powiązaniu z atlasem mózgu Duvernoy (Talairach i Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999) jak opisano powyżej. Wcześniejsze prace metodologiczne wykazały, że rejestracja stereotaktyczna i przebieg w czasie odpowiedzi hemodynamicznej w badanych grupach wiekowych nie są podobne (Burgund i in., 2002; Kang i wsp., 2003). Późniejsza analiza i post hoc kontrasty przeprowadzono w regionach zidentyfikowanych za pomocą tego początkowego omnibus GLM dla wszystkich grup razem, a następnie osobno dla każdej grupy. Na koniec przeprowadzono analizę koniunkcji, która zidentyfikowała woksele, które były powszechnie aktywowane we wszystkich trzech grupach, w NAcc i OFC (uzupełnienie ryc. 1, dostępne pod adresem www.jneurosci.org as materiał uzupełniający). Regiony zainteresowania zidentyfikowane w analizie koniunkcji pokrywają się z regionami zidentyfikowanymi w początkowej zbiorczej GLM i post hoc testy potwierdziły podobne efekty jak te uzyskane w powyższych analizach.
W analizie całej grupy omnibus GLM obejmował wszystkie przebiegi w całym badaniu (5 przebiega × 37 podmioty = 185 z-normalizowane funkcjonalne przebiegi czasowe) i zostało przeprowadzone z wielkością nagrody jako głównym predyktorem. Predyktory uzyskano przez splot idealnej odpowiedzi wagonu (przy założeniu wartości 1 dla objętości prezentacji zadania i objętości 0 dla pozostałych punktów czasowych) z liniowym modelem odpowiedzi hemodynamicznej (Boynton i in., 1996) i wykorzystane do zbudowania macierzy projektowej dla każdego kursu w eksperymencie. Uwzględniono tylko prawidłowe próby i stworzono osobne predyktory dla prób błędów. Łączna liczba poprawnych prób dla każdej grupy była następująca: 1130 dla dzieci (n = 13), 1061 dla nastolatków (n = 12) i 1067 dla dorosłych (n = 12). Mniejsza liczba prób dla dzieci została skorygowana poprzez włączenie dodatkowego podmiotu dziecięcego.
Post hoc Następnie przeprowadzono analizy kontrastu na podstawie t testy wag β predyktorów w celu zidentyfikowania regionu zainteresowania w NAcc i OFC. Kontrasty przeprowadzono za pomocą analizy efektów losowych. Szeregi czasowe i zmiany procentowe w sygnale MR, dla każdego punktu danych w całym badaniu (18) w stosunku do 2 s utrwalenia poprzedzającego początek próby (całkowity czas trwania badania wynosił 20 s), obliczono za pomocą uśrednienia związanego ze zdarzeniem dla istotnie aktywnych wokseli uzyskane z analiz kontrastu. Obliczenie liczby wokseli rekrutowanych w każdym regionie według grup wiekowych oparto na analizach GLM przeprowadzonych dla każdej grupy opisanej powyżej.
Korekty wielu porównań oparto na symulacjach Monte Carlo, które przeprowadzono przy użyciu programu AlphaSim w AFNI (Cox, 1996), aby określić odpowiednie progi przylegania, aby osiągnąć skorygowany poziom α wynoszący p <0.01 (Forman i in., 1995) na podstawie liczby operacji wyszukiwania 450 mm3 dla NAcc. Skorygowany poziom α wynoszący p <0.05 w OFC oparto na objętości poszukiwań ∼25,400 mm3 (Forman i in., 1995). Aktywacja OFC nie przetrwała bardziej rygorystycznego progu wynoszącego p <0.01 w grupach.a
Efekt
Wyniki obrazowania
W analizie zbiorczej danych obrazowych GLM zidentyfikowano NAcc [prawo (x = 6, y = 5, z = −2) i lewo (x = -8, y = 6, z = −2)] i prawo OFC (x = 46, y = 31, z = 1) przedstawiony w Rysunek 2, A i C, z wartością nagrody jako głównym predyktorem, dla wszystkich podmiotów i przebiegów eksperymentu dla całego badania (18), w odniesieniu do przedziału między badaniami 2 poprzedzającego rozpoczęcie następnego badania (np. nagroda vs. kontrast podstawowy). W tych regionach wystąpił główny efekt wartości nagrody (F(2,72) = 8.424; p = 0.001) (Rys. 2B) w NAcc, ale nie w OFC (F(2,72) = 1.3; p = 0.44) (Rys. 2D). Post hoc t testy głównego efektu nagrody dla NAcc potwierdziły znaczące różnice między dużym a małym (t(36) = 4.35; p <0.001), duże i średnie (t(36) = 2.01; p <0.05) oraz średnie i małe (t(36) = 2.09; p <0.04), z większą aktywacją dla większych nagród.
Lokalizacja jądra półleżącego (A) i kory czołowej oczodołu (C) aktywacja w celu nagrodzenia. Wystąpił główny efekt wartości nagrody w jądrze półleżącym (B) [dobrze (x = 6, y = 5, z = −2) i lewo (x = -8, y = 6, z = −2)], ale nie w prawej bocznej korze czołowej oczodołu (x = 46, y = 31, z = 1) (D). Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają znaczące różnice między małym i średnim, średnim i dużym oraz małym i dużym.
Różnice rozwojowe pod względem wielkości i zakresu działalności w celu nagradzania
Ponieważ w tym badaniu skupiono się na tym, w jaki sposób nagroda wpływa na rekrutację neuronów w całym rozwoju, zbadaliśmy różnice rozwojowe pod względem wielkości i zasięgu półleżeń i aktywności OFC w próbach prowadzących do największej nagrody. Wielkość aktywności obliczono jako procentową zmianę sygnału MR uśrednioną dla pierwszych 18 s próby w stosunku do międzyczasowego okresu utrwalania bezpośrednio poprzedzającego próbę (2 s), który uśredniono dla całego eksperymentu (próby 90 = 900 skany). Obliczenia przeprowadzono dla każdej grupy. Zakres aktywności obliczono jako objętość aktywności (liczba wokseli) między seriami, według grup, stosując ten sam kontrast.
Wielkość działalności.
W accumbens i OFC występowały znaczące różnice rozwojowe w procentowej zmianie sygnału MR (F(2,22) = 6.47, p <0.01; F(2,22) = 5.02, p = Odpowiednio 0.01) (Rys. 3A,B). W półleżeniu młodzież wykazała największą zmianę sygnału. Post hoc testy potwierdziły znaczące różnice między nastolatkami a dziećmi (t(11) = 4.2; p = 0.03) oraz między młodzieżą a osobami dorosłymi (t(11) = 5.5; p = 0.01) pod względem stopnia obciążenia. W OFC post hoc testy potwierdziły znaczące różnice między dziećmi a młodzieżą (t(11) = 4.9; p = 0.01) oraz dzieci i dorośli (t(11) = 3.99; p = 0.01). W związku z tym nastolatki wykazywały zwiększoną aktywność w półleżeniu, a wzorzec ten różnił się od tego w OFC oraz od dzieci i dorosłych.
Wielkość i zakres obciążeń i działalności OFC w celu nagradzania. A, Młodzież wykazała przesadną procentową zmianę sygnału MR na dużą nagrodę w stosunku do dzieci i dorosłych w półleżeniu. B, W OFC dzieci miały największą procentową zmianę sygnału MR w stosunku do młodzieży i dorosłych. C, Dzieci wykazywały największy poziom aktywności w półleżeniu w stosunku do młodzieży i dorosłych. D, Dzieci i młodzież wykazały większą aktywność w OFC w porównaniu z dorosłymi. Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają znaczące różnice w aktywacji między dziećmi i młodzieżą oraz młodzieżą i dorosłymi w A; większa aktywacja u dzieci w porównaniu do młodzieży i dorosłych w B; większa objętość aktywności u dzieci w porównaniu do młodzieży i dorosłych w C; i większa objętość aktywności u dzieci w stosunku do młodzieży i młodzieży w porównaniu do dorosłych w D.
Zakres działalności.
Istniały znaczne różnice rozwojowe w zakresie aktywności w półleżach (F(2,22) = 4.7; p <0.02) i OFC (F(2,22) = 5.01; p = Post hoc testy potwierdziły największą objętość aktywności w półleżeniu dla dzieci (woksele interpolowane 503 ± 43) w stosunku do młodzieży (woksele interpolowane 389 ± 71) (t(22) = 4.2; p <0.05) i dorosłych (311 ± 84 interpolowanych wokseli) (t(22) = 3.4; p <0.05) (Rys. 3C). Młodzież i dorośli nie różnili się (t(22) = 0.87; p = 0.31). W przypadku OFC dzieci (woksele interpolowane 864 ± 165) (t(22) = 7.1; p = 0.01) i młodzież (671 ± 54) (t(22) = 5.8; p = 0.01) wykazał największy zakres aktywności w porównaniu z dorosłymi (woksele 361 ± 45) (Rys. 3D), ale nie było istotnych różnic między dziećmi a młodzieżą (t(22) = 1.8; p = 0.07). Ten wzorzec aktywności odzwierciedla przedłużający się rozwój OFC w stosunku do NAcc (Rys. 4, wykres).
Znormalizowany zakres pomiaru aktywności jądra półleżącego i OFC dla wszystkich osobników, skorygowany o średni zakres aktywności (x - średnia / średnia) dla każdego regionu.
Różnice rozwojowe w czasowym przetwarzaniu wartości nagrody
Aby zbadać zróżnicowane zmiany w rekrutacji neuronów w trakcie eksperymentu, zbadaliśmy główny wpływ czasu i interakcji z czasem (wczesne, środkowe i późne próby) na zmianę sygnału MR w NAcc lub OFC. Wpływ czasu zaobserwowano tylko w interakcji czasu według grupy według nagrody w półleżach (F(8,136) = 3.08; p = 0.003) i mniej niezawodnie w OFC (F(8,136) = 2.71; p = 0.02). Ta interakcja wynikała przede wszystkim ze zmian zachodzących podczas późnych prób eksperymentu (zmiany w funkcji wczesnych, środkowych i późnych prób, patrz uzupełniająca ryc. 2, dostępne na stronie www.jneurosci.org as materiał uzupełniający). Ryciny 5 i 6 obrazują czasowy przebieg zmiany sygnału MR w funkcji małych, średnich i dużych wartości nagrody za późne próby według grup dla każdego regionu. Te szeregi czasowe pokazują przesadną zmianę aktywności półleżącej u młodzieży w porównaniu z dziećmi lub dorosłymi w przypadku małych i dużych badań nagradzających, które występują ∼5 – 6 s po odpowiedzi i punkt, w którym wszystkie trzy grupy wiekowe wykazują zmianę sygnału MR. Ten wzór jest zilustrowany graficznie Rysunek 7 dla jasności (zmiana aktywności OFC w tym momencie dla wszystkich trzech grup wiekowych, patrz uzupełnienie) Rys. 3, dostępne o www.jneurosci.org as materiał uzupełniający).
Zmiany czasowe w jądrze półleżącym w funkcji małych, średnich i dużych wartości nagrody za późne próby eksperymentu dla każdej grupy wiekowej. Szare słupki odpowiadają punktom (punktom) ∼5 – 6 s po odpowiedzi. Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają różnice aktywacyjne między grupami.
Zmiany czasowe w korze oczodołowo-czołowej jako funkcja małych, średnich i dużych wartości nagrody za późne próby eksperymentu dla każdej grupy wiekowej. Szare słupki odpowiadają punktom (punktom) ∼5 – 6 s po odpowiedzi. Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają różnice aktywacyjne między grupami.
Procentowa zmiana sygnału MR ∼5 – 6 s po odpowiedzi w stosunku do wartości wyjściowej przed badaniem dla każdej grupy wiekowej, pokazując przesadną zmianę aktywności półleżącej u młodzieży w porównaniu z dziećmi lub dorosłymi w przypadku małych i dużych badań z nagrodami. Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają różnice aktywacyjne między grupami.
Wyniki behawioralne
Wpływ czasu na wartość zadania i nagrody testowano za pomocą 5 (przebiegi) × 3 (mała, średnia i duża nagroda) × 3 (grupa) ANOVA dla zmiennych zależnych średniego czasu reakcji dla prawidłowych prób i średniej dokładności. Były główne efekty wartości nagrody (F(2,72) = 9.51; p = 0.001) i grupa (F(2,220) = 4.37; p = 0.02) i znaczące interakcje nagrody według czasu (F(8,288) = 4.176; p <0.001) i grupuj według nagrody według czasu (F(16,272) = 3.01; p = 0.01) dla średniego czasu reakcji. Główny efekt nagrody pokazał, że u wszystkich pacjentów średni czas reakcji był krótszy do największej nagrody (średnia, 515.47; SD, 178.75; t(36) = 3.8; p <0.001) w stosunku do średniej (średnia, 556.89; SD, 180.53) lub małej nagrody (średnia, 552.39; SD, 180.35). Istotna interakcja nagrody za czas wynikała głównie z trójstronnej interakcji grupy za nagrodą za czasem. Dorośli różnili się średnim czasem reakcji na wszystkie trzy wartości nagrody pod koniec eksperymentu (Rys. 8). Młodzież była znacznie szybsza do dużej w stosunku do średnich i małych nagród, bez różnicy między średnimi i małymi nagrodami. Dzieci nie wykazały znaczących różnic w średnim czasie reakcji na małą, średnią lub dużą nagrodę. Nie stwierdzono istotnych korelacji między średnim czasem reakcji lub dokładnością a obciążeniem lub aktywnością orbitalno-czołową.
Wyniki behawioralne. Średni czas reakcji w funkcji małych, średnich i dużych wartości nagrody pokazano dla wczesnych, średnich i późnych prób eksperymentu dla każdej grupy wiekowej. Słupki błędów wskazują SEM. Gwiazdki oznaczają wolniejszy czas reakcji na małe i średnie nagrody w stosunku do małych u nastolatków i wolniejszy czas reakcji na małe w stosunku do średnich i średnich w porównaniu do dużych u dorosłych.
Nie było znaczących efektów nagrody (F(2,72) = 0.26; p = 0.40), grupa (F(2,220) = 0.73; p = 0.80) lub czas (F(4,476) = 0.57; p = 0.44) lub interakcje dla średniej dokładności. Wszyscy badani mieli wysoką dokładność w zakresie wartości nagrody (dzieci: małe, 96%; średnie, 98%; duże 96%; młodzież: małe, 98%; średnie, 99%; duże, 99%; a dorośli: małe, 98%; średni, 99%; duży, 99%).
Dyskusja
W tym badaniu zbadano reakcje behawioralne i neuronalne na nagradzanie manipulacji wartością w całym rozwoju. Nasze ustalenia potwierdzają naszą hipotezę, że nastolatki różnią się od dzieci i dorosłych rekrutacją NAcc i OFC, regionami wcześniej zaangażowanymi w przetwarzanie nagród (Knutson i wsp., 2001) i uzależnienia (Volkow i wsp., 2004). Nasze wyniki są zgodne z gryzoniami (Laviola i wsp., 2003) i poprzednie obrazowanie rozwojowe (Ernst i in., 2005) badania zwiększonej aktywności półleżącej w okresie dojrzewania. Odkrycia te sugerują, że różne trajektorie rozwojowe dla tych regionów mogą odnosić się do zwiększonych zachowań impulsywnych i ryzykownych obserwowanych w tym okresie rozwoju.
Zmiany rozwojowe w strukturze i funkcji
Zwiększonej aktywności półleżącej towarzyszył wyrafinowany wzorzec aktywności nastolatków w stosunku do dzieci, ale podobny do dorosłych. Natomiast nastolatki wykazywały bardziej rozproszoną rekrutację OFC bardziej podobną do dzieci niż dorosłych. Interpretujemy te dane, aby zasugerować, że rozwój NAcc może poprzedzać rozwój OFC w okresie dojrzewania. Przewlekły rozwój obszarów przedczołowych, z przejściem od rekrutacji rozproszonej do ogniskowej, jest zgodny z neuroanatomicznym opartym na MRI (Sowell i in., 1999; 2003; Gogtay i in., 2004) i badania fMRI (Casey i in., 1997, 2002; Brown i wsp., 2005, Durston i in., 2006) rozwoju przedczołowego (Casey i in., 2005).
Zmiany rozwojowe w wielkości aktywności w regionach przednio-przedsionkowych (Sowell i in., 1999) są interesujące w świetle znanych procesów rozwojowych (np. arborizacji dendrytycznej, przycinania synaptycznego, mielinizacji) zachodzących w tym okresie. Jednak ani fMRI, ani MRI nie zapewniają poziomu analizy, za pomocą którego można ostatecznie scharakteryzować mechanizm takich zmian. Miary głośności zostały wykorzystane częściowo w celu ograniczenia interpretacji różnic wielkości, ale możemy jedynie spekulować, że nasze zmiany objętości i wielkości aktywności NAcc i OFC odzwierciedlają dostrajanie tego obwodu z doświadczeniem i rozwojem.
W kilku badaniach rozwojowych fMRI odnotowano różnicową rekrutację regionów przednio-przedsionkowych (Casey i in., 2002; Monk i in., 2003; Thomas i wsp., 2004). Zazwyczaj odkrycia te interpretowano raczej w kategoriach niedojrzałych obszarów przedczołowych niż nierównowagi między obszarami przedczołowymi i podkorowymi. Biorąc pod uwagę dowody, że regiony przedczołowe kierują odpowiednimi działaniami w różnych kontekstach (Miller i Cohen, 2001) niedojrzała aktywność przedczołowa może utrudniać odpowiednie oszacowanie przyszłych wyników i ocenę ryzykownych wyborów, a zatem może mieć mniejszy wpływ na wycenę nagród niż wyniki półleżące. Ten wzorzec jest zgodny z wcześniejszymi badaniami wykazującymi podwyższone podkorowe, w stosunku do aktywności korowej, gdy decyzje są zniekształcone przez natychmiastowe długoterminowe zyski (McClure i in., 2004). Ponadto wykazano, że aktywność półleżących pozytywnie koreluje z późniejszymi zachowaniami podejmowania ryzyka (Kuhnen i Knutson, 2005).
Uczenie się związane z nagrodami w całym rozwoju
Jednym z celów tego badania było scharakteryzowanie uczenia się za wynagrodzeniem w całym rozwoju. Dorośli wykazali behawioralne rozróżnienie w stosunku do trzech wskazówek, z najszybszymi odpowiedziami na dużą wskazówkę dotyczącą nagrody. Młodzież wykazała mniej dyskretne odpowiedzi, a dzieci wykazują niewielką lub żadną naukę. Wolniejsze uczenie się w różnych fazach rozwoju przypomina wyniki długotrwałego rozwoju OFC, które mogą utrudniać uczenie się skojarzone między zdarzeniami predykcyjnymi a nagrodami. Ta interpretacja jest poparta przez zwierzę (Hikosaka i Watanabe, 2000; Chudasama i Robbins, 2003; Cetin i in., 2004; Hosokawa i in., 2005) i obrazowanie ludzi (Elliott i in., 2000; O'Doherty i wsp., 2003; McClure i in., 2004; Cox i in., 2005; Galvan i in., 2005) badania pokazujące rolę OFC w uczeniu się i reprezentujące powiązania między zdarzeniami predykcyjnymi (bodźce i reakcje) i nagradzające wyniki w optymalizacji zachowań związanych z wyborem.
W niewielu dotychczasowych badaniach nagród dotyczących obrazowania udało się wykazać różnice w zachowaniu jako funkcję wyniku nagrody (Haruno i in., 2004; Delgado i in., 2005; Galvan i in., 2005). Tutaj nasze dane sugerują, że odpowiedzi neuronalne związane z nagrodą wpływają na wyniki behawioralne. Minimalna zmienność behawioralna mogła uniemożliwić poprzednim autorom ustalenie, czy różne warunki nagrody wpływają na zachowanie behawioralne. Jednym z powodów, dla których byliśmy w stanie drażnić różnice behawioralne, może być fakt, że nasz paradygmat został zaprojektowany w celu maksymalizacji reakcji behawioralnych i uczenia się przy użyciu ciągłego harmonogramu wzmacniania (Dickinson i Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005). Badania na zwierzętach wykazały szybsze uczenie się przy ciągłym stosunku do przerywanych harmonogramów wzmacnianiaGottlieb, 2004), które mogły wyjaśniać szybsze reakcje na duże próby nagradzania u poszczególnych pacjentów oraz wyraźny wzór zachowania dla każdej wartości nagrody u dorosłych w późnych badaniach.
Nagrody są względne dla różnych kontekstów i grup wiekowych
Preferencje nagród różnią się w zależności od kontekstu nagród (Tversky i Kahneman, 1981; Tremblay i Schultz, 1999). Dowody z naszego badania potwierdzają pogląd, że względne preferencje dotyczące nagrody są przesadzone w okresie dojrzewania: młodzież wykazała zwiększoną odpowiedź półleżącą na dużą nagrodę i spadek aktywności do małej nagrody w stosunku do innych nagród i do innych grup wiekowych. Nastolatki zgłaszają większą intensywność pozytywnych uczuć i bardziej pozytywną BOLD intensywność sygnału niż dorośli w warunkach wygranej (Ernst i in., 2005). Młodzież mogła postrzegać małą nagrodę jako pominięcie nagrody, podobnie jak brak oczekiwanego zdarzenia w danym czasie, wcześniej wykazane jako zmniejszenie aktywności prążkowia (Davidson i in., 2004). To odkrycie odpowiadało spowolnieniu czasu reakcji od wczesnych do późnych prób w przypadku mniejszych nagród, dostarczając dodatkowych dowodów, że ten stan mógł być postrzegany jako bardziej negatywny dla nastolatków. Wszystkie te odkrycia sugerują, że na postrzeganie nagrody mogą mieć wpływ zmiany w układach nerwowych w okresie dojrzewania (Irwin, 1993).
Zmiany rozwojowe mogą się zmieniać równolegle z uczeniem się
Ostatnio, Pasupathy and Miller (2005) pokazał, że u małp obszary prążkowia wykryły najpierw nagrody, które następnie skłoniły regiony przedczołowe do podjęcia działania. Inne prace wykazały, że OFC wydaje się brać udział w łączeniu odpowiedzi z wynikami (Elliott i in., 2000; Galvan i in., 2005). Efekt ten może jednak zależeć od dojrzałości układów przedczołowych i wzajemnych połączeń między regionami przednio-przedsionkowymi (Haber, 2003), które łączą działania z rezultatem, ponieważ dzieci i młodzież nie wykazywały uczenia się, indeksowanego średnim czasem reakcji, w takim stopniu, jak dorośli. Pozostaje otwarte pytanie, czy dzieci nie mogłyby nauczyć się rozróżniać między różnymi wartościami nagród, czy też były tak samo zadowolone z małej nagrody jak dużej nagrody.
Ustalenia mniejszej wrażliwości w odpowiedzi behawioralnej niż w odpowiedzi neuronowej u młodszych osób mogą być zgodne z wcześniejszymi badaniami naukowymi, które pokazują, że zmiany neuronalne poprzedzają zmiany behawioralne (Tremblay i in., 1998). Pod koniec eksperymentu młodzież znacznie szybciej osiągnęła większe próby nagród w porównaniu z innymi wartościami nagrody, ale osoby półleżące wykazywały odmienne wzorce aktywności w odniesieniu do każdej wartości nagrody, podobnie jak u dorosłych. Gdyby to wyjaśnienie było prawdą, moglibyśmy się spodziewać, po dodatkowym szkoleniu, że zachowanie nastolatków w końcu będzie odpowiadało aktywności osób półleżących. Podobnie, można by oczekiwać, że podobne wzorce pojawią się u dzieci, ale po bardziej intensywnym przeszkoleniu.
Kontrasty między obecnymi a poprzednimi ustaleniami
Chociaż przesadna reakcja półleżąca u nastolatków replikuje reakcje May i in. (2004) i Ernst i in. (2005), Bjork i in. (2004) stwierdzono zmniejszoną aktywność półleżącą w porównaniu z dorosłymi podczas wzmocnienia w porównaniu do braku wzmocnienia. Natomiast Bjork i in. (2004) zgłosił zmianę sygnału MR w całym eksperymencie, zbadaliśmy zmiany MR w całym eksperymencie, a także podczas wczesnych i późnych prób, przy czym późniejsze próby wykazały większą aktywację u młodzieży w porównaniu z dorosłymi.
Druga różnica w bieżącym badaniu w stosunku do istniejącej literatury (O'Doherty i wsp., 2001, Elliott i in., 2003, Galvan i in., 2005), był brak głównego efektu wartości nagrody w OFC między podmiotami. Badając ten główny efekt, zawaliliśmy aktywność OFC we wszystkich grupach wiekowych i w całym eksperymencie. Inne badania dotyczące nagrody OFC nie obejmowały populacji rozwojowych, które mają rozproszone i bardziej zróżnicowane wzorce aktywności w tym regionie (Casey i in., 1997). Włączenie populacji rozwojowych zwiększyło zatem zmienność rekrutacji tego regionu, przy mniej spójnych wzorcach aktywności OFC. Ponadto nasze dane wykazały, że w późniejszych próbach eksperymentu aktywność OFC różniła się dla większych w porównaniu do mniejszych nagród, ale pokazała mniej precyzyjne mapowanie do wartości nagrody w stosunku do NAcc, co pokazało dyskretne wzorce aktywności dla każdej wartości nagrody w zależności od wieku grupy zgodne z naszą poprzednią pracą (Galvan i in., 2005) i innych (Elliott i in., 2003).
Implikacje
Nasze wyniki sugerują, że występują przedłużające się zmiany dojrzałości w odgórnych systemach kontroli w stosunku do obszarów podkorowych związanych z zachowaniami apetycznymi. Te różne trajektorie rozwojowe mogą przyczyniać się do nieoptymalnych wyborów u nastolatków napędzanych bardziej przez układy apetyczne niż układy kontrolne (Włócznia, 2000). Zrozumienie rozwoju strukturalnej i funkcjonalnej łączności obwodów mezolimbicznych związanych z nagrodami może dodatkowo informować tę dziedzinę na podstawie neurobiologicznej o zwiększonym uzależnieniu od nagrody i uzależnieniu od pojawienia się nastolatków.
Zaproponowano strukturę neuronową podobną do tej, którą proponujemy tutaj, aby wyjaśnić uzależnienie. W związku z tym PFC jest „przejmowane” przez impulsywny system podkorowy, co może uniemożliwić odpowiednią modulację decyzji w kontekście przyszłych konsekwencji (Bechara, 2005). Nasze ustalenia są zgodne z tą spekulacją, ale pojawiają się podczas typowego rozwoju. Zatem nieproporcjonalny udział układów podkorowych w stosunku do przedczołowych układów regulacyjnych może leżeć u podstaw złych decyzji, które predysponują młodzież do zażywania narkotyków i ostatecznie uzależnienia.
Przypisy
- Odebrane Styczeń 5, 2006.
- Otrzymano wersję May 15, 2006.
- Zaakceptowane May 25, 2006.
↵a Rozmiary klastrów 6 i 10 odpowiednio dla półleżących i OFC zostały określone przez te symulacje. Rozmiary klastrów 8 i 10 odpowiednio w danych dotyczących młodzieży i dzieci przetrwały bardziej rygorystyczne progi (p <0.002 i p <0.001). W OFC klastry o wielkości 14 i 18 odpowiednio u nastolatków i dzieci przetrwały bardziej rygorystyczne progi (p <0.004 i p <0.001).
Ta praca była częściowo wspierana przez National Institute on Drug Abuse Grants R01 DA18879 i R21 DA15882, National Institute of Mental Health Grant P50 MH62196 (BJC) oraz National Eye Institute Grant T32 EY07138 stypendium (AG). Z wdzięcznością przyjmujemy wszystkich uczestników i ich rodziny za udział w tym badaniu oraz trzech anonimowych recenzentów.
- Korespondencję należy kierować do Adriany Galvan lub BJ Casey, 1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-mail: [email chroniony] or [email chroniony]
Referencje
artykuły cytujące ten artykuł
;
