Jak rośnie twój kortex? (2011)

Abstrakcyjny

Wprowadzenie

Od pojawienia się in vivo strukturalne neuroobrazowanie, anatomia kory poddana została szczególnie intensywnej analizie, a objętość korowa (CV) jest głównym interesującym wskaźnikiem morfometrycznym. Początkowo badania przekrojowe wykazały silne związki między CV a czynnikami takimi jak wiek, płeć, zdolności poznawcze i choroby (Mechelli i in., 2005). Następnie badania podłużne umożliwiające bezpośredni pomiar zmian anatomicznych wykazały, że (i) normalny rozwój CV następuje po krzywoliniowej trajektorii „odwróconego U” (Giedd i in., 1999) oraz (ii) w tym kontekście zmienność CV w dowolnym momencie jest często gorszym wskaźnikiem dojrzewania mózgu, dymorfizmu płciowego i patologii niż zmienność w sposobie zmiany CV w czasie (Giedd i Rapoport, 2010). Jednak wraz z tymi postępami zbiegło się kilka dowodów, aby wykazać, że CV jest w dużym stopniu „złożoną” miarą anatomii korowej, która integruje (a zatem potencjalnie przesłania informacje o) kilku biologicznie odmiennych właściwościach morfometrycznych mózgu.

Objętość kory jest określana przez dwa różne wymiary warstwy korowej - pole powierzchni (SA) i grubość warstwy korowej (CT). Na powierzchnię składa się z kolei obszar odsłoniętej powierzchni korowej lub „wypukłego obszaru kadłuba” (ang. Convex hull area - CHA) oraz obszar kory ukryty w bruzdach. Stopień sulkacji można określić ilościowo, obliczając „wskaźnik bezwładności” (GI) - stosunek całkowitego SA do CHA (Van Essen i Drury, 1997). Jak CV (Schmitt i in., 2007) i zmiana CV (Brans i in., 2008), te różnorodne fenotypy neuroanatomiczne, które razem określają CV, są bardzo dziedziczne (Panizzon i in., 2009; Rogers i wsp., 2010). Jednak różne determinanty CV wychwytują wyraźne ewolucyjne (Rakic, 1995), genetyczny (Panizzon i in., 2009; Raznahan i in., 2010b) i komórkowe (Chenn i Walsh, 2002) procesy, które są połączone w jedną miarę CV. Na przykład stany chorobowe (Raznahan i in., 2010a), wspólne warianty genetyczne (Joyner i in., 2009) i modyfikacje środowiskowe (Park HJ, 2009) mogą mieć wyraźne konsekwencje dla różnych podskładników CV.

Pomimo że CHA, GI, SA i CT niosą unikalne informacje biologiczne, tylko CT był badany wzdłużnie (Shaw i wsp., 2008). W rezultacie niewiele wiadomo o tym, jak zmiany w CHA, GI, SA i CT oddziałują w czasie w celu kształtowania typowego rozwoju CV (Giedd i in., 1999) lub różnice w rozwoju CV między grupami zdefiniowanymi według płci lub statusu choroby (Giedd i Rapoport, 2010). Przekrojowe próby frakcjonowania rozwoju CV przyniosły niespójne wyniki (Salat i in., 2004; Ostby i in., 2009).

Jeśli zmiany w CT i SA (oraz w SA - CHA i GI) przyczyniają się do zmian CV, które różnią się w zależności od etapu rozwoju i płci, wtedy frakcjonowanie zmian CV staje się kluczowym krokiem w kierunku lepszego zrozumienia biologicznych podstaw rozwoju kory mózgowej w zdrowiu i choroba (Geschwind i Konopka, 2009). Dlatego wykorzystaliśmy największą znaną bazę danych o typowym rozwoju mózgu, aby scharakteryzować referencyjne trajektorie dojrzałości dla różnych właściwości mózgu, które definiują CV, i określić, czy zmiany w tych właściwościach mózgu przyczyniają się do CV w sposób różniący się w zależności od wieku i płci.

Materiały i Metody

Uwzględniliśmy w sumie 1274 obrazowanie mózgu rezonansem magnetycznym, pobrane od zdrowych kobiet 647 (319 people / 607 scans) i mężczyzn (328 people / 667 scans) w wieku 3 i 30 lat [Charakterystyki uczestników są podsumowane w Tabela 1]. Wszystkie skany sMRI były ważonymi obrazami T-1 z ciągłymi przekrojami osiowymi 1.5 mm i plasterkami koronalnymi 2.0mm, uzyskanymi na tym samym skanerze 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa przy użyciu zepsutego gradientu 3D przywołanego sekwencji echa. Każdy skan został przetworzony przy użyciu dobrze zwalidowanej iw pełni zautomatyzowanej techniki analizy MRI (Im i in., 2008), która szacuje całkowite CV, i tworzy 3-wymiarową rekonstrukcję zwiniętej warstwy korowej, z której pochodzą cztery metryki; oznacza CT w przybliżeniu w 80,0000 punktach (wierzchołkach) na powierzchni korowej; suma SA; całkowita CHA; i GI.

 

Tabela 1

Charakterystyka uczestnika

Zatrudniliśmy mieszane modele (Pinheiro i DM, 2000) w celu oszacowania stałych skutków wieku, płci i interakcji między tymi terminami dla każdego środka. Zagnieżdżone terminy efektów losowych modelowane w obrębie rodziny i osobowej zależności obserwacji. Zatem (na przykładzie sześciennego wzrostu CT wraz z wiekiem), CT dla k-tego punktu czasowego i-tej rodziny j-tego osobnika modelowano jako:

CT_ijk = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(płeć) + ß₂(wiek) + ß₃(wiek²) + ß₄(wiek³) ß₅(płeć * wiek) + ß₆(płeć * wiek²) + ß₇(płeć * wiek³) + e_ijk

Dla każdego interesującego indeksu morfometrycznego po raz pierwszy zastosowano test F do określenia, czy sześcienny, kwadratowy lub liniowy model wzrostu najlepiej pasuje do danych. Następnie zastosowano test współczynnika prawdopodobieństwa, aby określić, czy model obejmujący interakcje między kategoriami wiekowymi a płcią przewidywał znacznie większą wariancję miary zainteresowania w porównaniu z prostszym modelem obejmującym tylko terminy wiekowe i główny efekt płci (tj. Jeśli wzrost „kształt” krzywej dla miary zainteresowania był znacząco różny między mężczyznami i kobietami). Ilekroć nie stwierdzono znaczących różnic płci w kształcie trajektorii wzrostu, wykorzystano drugi test współczynnika prawdopodobieństwa, aby określić, czy model obejmujący wiek i główny efekt płci przewidywał znacznie większą wariancję miary zainteresowania w porównaniu z model obejmujący wyłącznie kategorie wiekowe (tj. jeśli „wysokość” krzywej wzrostu istotnie różniła się dla mężczyzn i kobiet dla miary zainteresowania). Wszystkie modele były prowadzone przy użyciu „średniego środka” terminów wiekowych, tak że współczynnik płci oznaczałby główny efekt płci w średnim wieku (13.11 lat), a nie zero lat. Dla tych wskaźników morfometrycznych, które następowały po nieliniowych trajektoriach rozwojowych, określano „wiek w szczycie”, rozwiązując pochodną pierwszego rzędu równania trajektorii wzrostu, które zostało określone dla tego indeksu morfometrycznego za pomocą modelowania mieszanego.

W celu ilościowego określenia względnego wpływu zmiany CT i SA na zmianę CV oraz zmiany GI i CHA na zmianę SA - zmieniliśmy trajektorie wzrostu dla każdej miary na roczne zmiany procentowe. Jeśli kora jest uważana za arkusz, CV jest produktem CT i SA. Biorąc to pod uwagę, procentowa zmiana CV jest sumą zmian procentowych w CT i SA. Podobnie, biorąc pod uwagę, że SA jest produktem CHA i GI, procentowa zmiana SA jest sumą zmian procentowych w CHA i GI. Te zależności można wykorzystać do ilościowego określenia względnego wpływu zmian w CT, SA, CHA i GI na zmiany w CV.

Efekt

Najpierw wykres zmian CV z wiekiem u mężczyzn i kobiet [Fig1], powtórzyliśmy nasze wcześniejsze ustalenia w mniejszej próbce (Lenroot i in., 2007) to; CV ma odwróconą U-sześcienną trajektorię (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), która osiąga szczyt w późnym dzieciństwie / wczesnym okresie dojrzewania, a następnie zmniejsza się wraz ze spadkiem prędkości, zanim ustabilizuje się w 3^rd dekada życia; bezwzględne CV jest większe u mężczyzn niż u kobiet (t = 14, p <0.00005); a trajektorie CV są dymorficzne płciowo [iloraz prawdopodobieństwa (LR) = 18, p = 0.0002], osiągając szczyt później u mężczyzn (9.3 lat) niż kobiet (8 lat). Dwa wyznaczniki CV - CT i SA - oba również mają trajektorię sześcienną odwróconego U (F_2,629= 12.8, p <0.0001 i F_2,629= 66.8, p <0.0001 odpowiednio), którego szczyt występuje wcześniej dla CT niż dla SA u obu płci. Kształty trajektorii i wartości szczytowe osiągane w wieku są dymorficzne płciowo dla SA (różnica trajektorii: LR = 32.9, p <0.0001 / szczyt = 9.7 lat mężczyźni vs. 8.1 lat kobiety), ale nie CT (LR = 0.45, p = 0.8 / szczyt = 8.6 lat mężczyźni vs. 8.4 lat kobiety). Obydwa determinanty SA - CHA i GI - również są zgodne z trajektoriami sześciennymi odwróconego U [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F._2,629= 28.9, p <0.0001)]. Kształty trajektorii były dymorficzne płciowo zarówno dla CHA (LR = 27.4, p <0.0001), jak i GI (LR = 11.1, p = 0.01). Wypukła powierzchnia kadłuba rośnie silnie od 3 roku życia u obu płci, ale osiąga swój szczyt znacznie później u mężczyzn (15.2 lat) niż u kobiet (11.8 lat). W przeciwieństwie do tego, szczytowe wartości GI występują w dolnej granicy naszego przedziału wiekowego u obu płci, a następnie stopniowo maleją. Zarówno CHA (t = 15.7, p <0.00005), jak i GI (t = 4.8, p <0.00005) są większe u mężczyzn niż u kobiet. W badanym przedziale wiekowym szacowane średnie trajektorie grupowe dla mężczyzn i kobiet nie przecinają się pod względem CV, CT, SA, CHA ani GI.

 

Rysunek 1

Trajektorie rozwojowe dla objętości korowej i każdego z jej podskładników u mężczyzn i kobiet

Aby lepiej zilustrować wkład CT i SA w zmianę CV oraz zmianę CHA i GI na SA, przedstawiliśmy roczną zmianę procentową dla każdego z tych środków w stosunku do wieku [Rysunek 2]. Rysunek 2a ujawnia, że ​​podczas gdy szybka ekspansja CV w dzieciństwie jest w równym stopniu napędzana przez zmiany w CT i SA u kobiet, około 2 / 3 zmiany CV u mężczyzn jest rozliczane przez SA. Ponadto w całym badanym przedziale wiekowym różnice płci w zmianie CV wynikają z różnic płciowych w sposobie, w jaki SA zmienia się z wiekiem. Ponieważ tempo dojrzewania CT różni się nieznacznie między płciami, szybszy i bardziej trwały wzrost SA u mężczyzn (po którym następuje wolniejsza utrata SA), przekłada się na opóźniony szczyt CV w stosunku do kobiet (po którym następuje wolniejsza utrata CV). Rysunek 2b pokazuje, że czynniki wpływające na tę różnicę płci w dojrzewaniu SA różnią się z wiekiem. Różnice płci w tempie ekspansji SA w dzieciństwie są w równym stopniu związane z różnicami płci w dojrzewaniu CHA i GI, ale z czasem różnice płci w dojrzewaniu przewodu pokarmowego stają się mniejszym składnikiem różnic płciowych w zmianie SA. Tak więc, poza wiekiem 12.9 (kiedy zbiegają się trajektorie zmiany GI u mężczyzn i kobiet), różnice płci w zmianie SA są prawie całkowicie rozliczane przez CHA. Jednak u obu płci utrata CHA stanowi mniejszą część straty SA w późnym wieku młodzieńczym niż zmniejszenie OG.

 

Rysunek 2

a) Procentowa zmiana objętości korowej (CV), grubości (CT) i powierzchni (SA) wykreślona względem wieku dla mężczyzn i kobiet: Względne udziały CT i SA we wzroście CV w dzieciństwie są dimorficznie płciowe. Różnice płci w zmianie głośności z ...

Dyskusja

Nasze badanie po raz pierwszy pokazuje, w jaki sposób zmiany dojrzałości i dymorfizmy płciowe CV powstają w wyniku złożonej gry kilku różnych aspektów anatomii korowej. „Nie wszystkie zmiany CV są takie same”, ponieważ zmiana CV jest tak różnie złożona ze zmian w CT, CHA i GI, w zależności od rozważanej płci i fazy rozwojowej. Znajomość tych dysocjacji pozwala na nowe zawężenie poszukiwania tych czynników genetycznych i środowiskowych, które leżą u podstaw normatywnych i patologicznych zmian w rozwoju korowym. Na przykład, badania nad seksualną anatomią mózgu u zdrowych ludzi dopiero niedawno przeszły od przekrojowego porównania miar wolumetrycznych, aby skupić się bardziej na różnicach płci w tempie wolumetrycznego dojrzewania mózgu (Lenroot i in., 2007). Pokazujemy teraz, że dymorfizm płciowy w dynamice dojrzewania CV jest sam w sobie bardzo ważną cechą rozwojowych różnic płciowych w CHA (różniących się od rozmiaru mózgu), a nie od stopnia zwinięcia korowego (indeksowanego przez GI) lub CT. W szczególności różnice płci w zmianie CV z wiekiem są w dużej mierze spowodowane opóźnionym szczytem i wolniejszym późniejszym spadkiem CHA u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Co więcej, ponieważ nie udało nam się znaleźć znaczących różnic płci w tempie ogólnej średniej zmiany CT, nasze badanie sugeruje, że inne, nie korowe, determinanty radialnego rozmiaru mózgu muszą leżeć u podstaw seksualnie dimorficznego rozwoju CHA i CV. W związku z tym kluczowymi kolejnymi krokami w odkrywaniu różnic płciowych w tempie zmiany CV będzie (i) badanie wzdłużne, jak zmieniają się wraz z wiekiem wymiary radialne masy tkanki leżącej pod płaszczem korowym, oraz (ii) następnie ustalenie, w jaki sposób różnice płciowe w to promieniste dojrzewanie wynika ze zmian rozwojowych w objętości mózgowej istoty białej, podkorowej istoty szarej i płynu mózgowo-rdzeniowego.

Nasze wyniki mają również znaczące implikacje dla przyszłych badań nietypowego rozwoju mózgu. Na przykład dobrze wiadomo, że mężczyźni są bardziej narażeni na ryzyko autyzmu dziecięcego niż kobiety, a pojawienie się tego zaburzenia we wczesnym dzieciństwie jest silnie związane z przerostem CV (Raznahan i Bolton, 2008). Nasze frakcjonowanie dojrzewania CV pokazuje teraz, jak te dwa podstawowe aspekty fenotypu ASD mogą być jednocześnie wyjaśnione przez nową (ale testowalną) hipotezę, że czynniki ryzyka ASD działają poprzez wykolejenie dojrzewania SA (a nie CT). Rysunek 2a ilustruje, dlaczego nienormalne dojrzewanie SA powinno mieć maksymalny wpływ na rozwój CV we wczesnym dzieciństwie, a raczej u mężczyzn niż u kobiet. Takie spostrzeżenia reprezentują bardzo potrzebne wskazówki w badaniach biologicznych wysoce dziedzicznych stanów neurorozwojowych, takich jak autyzm, zważywszy, że wpływy genetyczne na CT i SA są znane jako w znacznym stopniu nie nakładające się (Panizzon i in., 2009) i odmiennie zmienione przez zmienność alleliczną w obrębie ustalonych genów ryzyka zaburzeń rozwojowych (Joyner i in., 2009). Nasze odkrycia dostarczają również najsilniejszych do tej pory dowodów, że identyfikacja zdysocjowanych zmian różnych składników CV w stanach chorobowych może pomóc „datować” zniewagi rozwojowe. Na przykład, ponieważ okazuje się, że szczytowy wskaźnik GI jest osiągany w okresie przedszkolnym lub przed nim (co zbiega się z badaniami in vitro u innych naczelnych (Kochunov i in., 2010)), zmienność korryfikacji korowej pojawia się jako potencjalnie użyteczny marker tego kluczowego wczesnego okna rozwojowego.

Ustalenia, które przedstawiamy, należy rozpatrywać w świetle pewnych zastrzeżeń. Po pierwsze, kryteria rekrutacji zostały zastosowane podczas rekrutacji uczestników (wyszczególnione w (Giedd i in., 1996)) ograniczenie potencjalnych czynników zakłócających, takich jak osobiste lub rodzinne choroby psychiczne lub niepełnosprawność rozwojowa. Wynikające z tego korzyści z wzmocnienia wewnętrznej ważności naszej dużej podłużnej próbki muszą być zrównoważone potencjalnymi wadami niezamierzonego błędu selekcji dla innych atrybutów, które również mogą być związane z różnicami w rozwoju mózgu, takimi jak IQ. Po drugie, podczas gdy nasze badanie jest pierwszym, w którym równolegle scharakteryzowano trajektorie rozwojowe dla kilku różnych wyznaczników CV równolegle, nie byliśmy w stanie zbadać, w jaki sposób specyficzne różnice genetyczne i środowiskowe mogą działać i oddziaływać w czasie rozwoju, aby dać początek każdej opisanej trajektorii anatomicznej. Po trzecie, aby odpowiedzieć na nasze pytanie, w jaki sposób zmiany w CT, CHA i GI przyczyniają się do zmiany CV, oszacowania bezwzględnej zmiany anatomicznej dla każdego z tych różnych środków musiały zostać przekształcone na wspólną i porównywalną miarę zmiany procentowej. Bezwzględna zmiana może być jednak bardziej odpowiednim fenotypem niż zmiana procentowa w celu rozwiązania różnych pytań dotyczących zmian rozwojowych w anatomii mózgu. Po czwarte, wiele podskładników CV zbadanych w naszym badaniu może być w zasadzie dalej frakcjonowanych (np. Zmiany grubości w różnych warstwach korowych przyczyniających się do CT, zmiany głębokości sulków w porównaniu z długością sulków jako czynniki przyczyniające się do GI), a to będzie ważnym punktem do przyszłych prac jako metody akwizycji i przetwarzania sMRI kontynuuj.

Pomimo tych ograniczeń nasze badanie pokazuje po raz pierwszy, w jaki sposób biologicznie odmienne determinanty CV przyczyniają się do zmiany CV w sposób, który zmienia się dramatycznie w zależności od płci i etapu rozwoju. Znajomość tych dysocjacji pozwala zadawać przyszłe pytania o przyczyny i konsekwencje dojrzewania korowego w bardziej skuteczny sposób.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje