Dowody in vivo na neurofizjologiczne dojrzewanie prążkowia młodzieńczego (2015)

Dev Cogn Neurosci. 2015 Apr; 12: 74-85. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.12.003. Epub 2014 Dec 30.

Larsen B1, Luna B2.

Autor informacji

  • 1Katedra Psychologii, Uniwersytet w Pittsburghu, Pittsburgh, PA 15213, USA; Centrum podstaw neuronowych poznania, Pittsburgh, PA 15213, USA. Adres elektroniczny: [email chroniony].
  • 2Katedra Psychologii, Uniwersytet w Pittsburghu, Pittsburgh, PA 15213, USA; Centrum podstaw neuronowych poznania, Pittsburgh, PA 15213, USA; Western Psychiatric Institute and Clinic, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA 15213, USA.

Abstrakcyjny

Stwierdzono, że dojrzewanie prążkowia odgrywa główną rolę w obserwowanym wzroście poszukiwań wrażeń młodzieżowych. Jednakże dowody neurofizjologicznego dojrzewania w ludzkim prążkowiu młodzieńczym są ograniczone. Zastosowaliśmy obrazowanie z obciążeniem T2 *, odzwierciedlające wskaźniki stężenia tkanka-żelazo, aby dostarczyć bezpośrednich dowodów in vivo rozwoju neurofizjologicznego ludzkiego prążkowia młodzieńczego.

Analiza wzoru wielowymiarowego (MVPA) sygnału ważonego T2 * prążkowia wygenerowała prognozy wieku, które stanowiły ponad 60% wariancji próbki u osób w wieku 10-25, przy użyciu zarówno fMRI zależnego od zadania, jak i stanu spoczynku.

Prążkowie grzbietowe i brzuszne wykazywały związane z wiekiem wzrosty i spadki odpowiednio neurofizjologii prążkowia, co sugeruje jakościowe różnice w dojrzewaniu układów prążkowia limbicznego i wykonawczego. W szczególności stwierdzono, że prążkowie brzuszne wykazuje największe różnice rozwojowe i w największym stopniu przyczynia się do wielowymiarowego predyktora wieku. Omówiono związek sygnału ważonego T2 * z systemem dopaminowym prążkowia. Łącznie wyniki dostarczają dowodów na przedłużone dojrzewanie prążkowia w okresie dojrzewania.

SŁOWA KLUCZOWE:

Adolescencja; Rozwój; Analiza wzorców wielowymiarowych; Neurofizjologia; Prążkowie; T2 *


1. Wstęp

Zachowanie u nastolatków charakteryzuje się wzrostem poszukiwania wrażeń, co może prowadzić do nieprzystosowawczego podejmowania ryzyka, co prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa śmierci lub poważnych obrażeń (Eaton i in., 2006). Tak więc istnieje impuls do zrozumienia zmian neurorozwojowych w systemie motywacyjnym, które mogą przyczynić się do tego profilu behawioralnego. W tym kontekście prążkowie jest szczególnie interesujące ze względu na jego zaangażowanie w przetwarzanie motywacji i nagrody, a także uczenie się, kontrolę motoryczną i poznanie (Haber i Knutson, 2010, McClure i in., 2003, Middleton and Strick, 2000 i Vo i in., 2011).

Modele naczelnych gryzoni i innych ludzi dostarczają dowodów wskazujących na ciągłą synaptogenezę prążkowia we wczesnym okresie dojrzewania, szczytów w ekspresji receptora dopaminowego i projekcji dopaminy z prążkowia do kory przedczołowej i przycinania synaptycznego w późnym okresie dojrzewania (Crews i in., 2007, Kalsbeek i in., 1988, Rosenberg i Lewis, 1995, Tarazi i wsp., 1998 i Teicher i wsp., 1995). Ta linia dowodów doprowadziła do hipotezy, że podobne zmiany neurofizjologiczne występują u dorastających ludzi (Casey i in., 2008 i Włócznia, 2000). Wstępne badania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) wykazały przekonujące dowody sugerujące szczytową wrażliwość prążkowia młodzieńczego na nagradzanie bodźców w stosunku do dorosłych i dzieci (Ernst i in., 2005, Galvan i in., 2006, Galvan i in., 2007, Geier i in., 2010, Leijenhorst i in., 2010 i Padmanabhan i in., 2011), choć to odkrycie nie było spójne (Bjork i in., 2004 i Eshel i in., 2007) i prawdopodobnie zależy od badanego kontekstu nagrody (Crone i Dahl, 2012). Na przykład ostatnie prace sugerują, że reaktywność prążkowia w oczekiwaniu na nagrodę wzrasta do wieku dorosłego, podczas gdy reaktywność na otrzymywanie nagród maleje (Hoogendam i in., 2013). Obecnie brak jest środków in vivo, dzięki którym można by ocenić związane z wiekiem różnice w ludzkiej neurofizjologii prążkowia, co ogranicza naszą zdolność do zrozumienia mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw różnic w funkcji prążkowia u młodzieży. Zrozumienie rozwoju neurofizjologii prążkowia ma szczególne znaczenie, biorąc pod uwagę, że nieprawidłowa neurofizjologia i funkcja prążkowia są zaangażowane w szereg zaburzeń neuropsychologicznych, które pojawiają się w dzieciństwie i okresie dojrzewania (Bradshaw i Sheppard, 2000 i Chambers i in., 2003). Lepsze zrozumienie normatywnego neurofizjologicznego dojrzewania prążkowia może zatem informować modele o prawidłowym i nieprawidłowym zachowaniu nastolatków.

W prążkowiu przeważa stężenie żelaza w tkance (Haacke i in., 2005 i Schenck, 2003) i stwierdzono, że wspomaga gęstość receptora dopaminy D2 i transportera dopaminy (DAT) w badaniach nad niedoborem żelaza, ADHD i zespołem niespokojnych nóg, które są związane z nieprawidłowościami w przetwarzaniu DA (Adisetiyo i in., 2014, Connor i in., 2009, Erikson i in., 2000 i Wiesinger i in., 2007), a także funkcję i regulację neuronów dopaminowych (Broda, 2003 i Jellen i in., 2013). W związku z tym różnice w stężeniu żelaza w tkance prążkowia, które można zmierzyć za pomocą MRI, mogą potencjalnie służyć jako wskaźnik różnic dopaminergicznych w okresie dojrzewania. Żelazko tkankowe jest paramagnetyczne, a zatem silnie wpływa na sygnał MRI ważony T2 * (Langkammer i in., 2010, Langkammer i in., 2012 i Schenck, 2003), które mogą być nieinwazyjnie zbierane in vivo przez całe życie (Aquino i in., 2009, Haacke i in., 2005 i Wang i wsp., 2012). Wpływ żelaza na sygnał T2 * został wykorzystany do ilościowego oznaczenia żelaza w różnych pomiarach MR, w tym obrazowania z ważeniem wrażliwości (SWI) (Haacke i in., 2004), R2 * (Haacke i in., 2010) i R2 ′ (Sedlacik i in., 2014). W tym badaniu wykorzystujemy duży zbiór danych obrazowania echo-planarnego (EPI) ważony T2 *, najbardziej zbliżony do SWI. Wstępne badania wykorzystały podobne dane w połączeniu z wielowymiarową analizą wzorców w celu zbadania procesów prążkowia leżących u podstaw uczenia się (Vo i in., 2011).

W tym przypadku używamy EPI T2 * (T2 *), aby scharakteryzować związane z wiekiem różnice w neurofizjologii ludzkiego prążkowia młodzieńczego in vivo, stosując metodę wielowymiarowej analizy wzoru. W szczególności wykorzystujemy przestrzenne wzorce prążkowia T2 *, aby wygenerować bardzo znaczące prognozy wiekowe na podstawie przejęć EPI (fMRI) zależnych od zadania i stanu spoczynkowego T2 *, wykazując silny i silny związek między tym środkiem a rozwojem. Co więcej, identyfikujemy prążkowate brzuszne, centralne centrum ścieżek nagrody dopaminy, które hipotetycznie leżą u podstaw podejmowania ryzyka przez młodzież (Blum i wsp., 2000, Casey i in., 2008 i Włócznia, 2000), jako krytyczny składnik dojrzewania prążkowia u młodzieży. Praca ta podkreśla dynamiczny charakter normatywnego rozwoju prążkowia u młodzieży, informując modele dojrzewania systemów motywacyjnych w okresie dojrzewania.

2. Materiały i metody

2.1. Próba

W badaniu wzięło udział sto sześćdziesiąt nastolatków i młodych dorosłych (w wieku 10 – 25, M = 16.56, SD = 3.62). Osiemnastu uczestników wykluczono z powodu nadmiernych ruchów głowy (opisanych poniżej), uzyskując końcową próbę 142 (w wieku 10–25 lat). M = 16.41, SD = 3.71, 71 mężczyzn). Podzbiór z nich został również uwzględniony w analizie replikacji przy użyciu danych stanu spoczynku (opisanych poniżej). Wszyscy badani mieli historie medyczne, które nie ujawniły żadnych chorób neurologicznych, uszkodzenia mózgu, ani historii osobistych lub krewnych pierwszego stopnia z poważnymi chorobami psychicznymi. Wszystkie procedury eksperymentalne w tym badaniu były zgodne z Kodeksem Etyki Światowego Stowarzyszenia Lekarzy (Deklaracja Helsińska z 1964 r.) Oraz Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej Uniwersytetu w Pittsburghu. Uczestnicy otrzymali wynagrodzenie za udział w badaniu. Dane te zostały początkowo zebrane na potrzeby projektu badającego przetwarzanie nagrody i łączność funkcjonalną w stanie spoczynku, a podzbiory tego zbioru danych zostały włączone do wcześniej opublikowanych badań rozwoju sieci w stanie spoczynku ( Hwang i in., 2013) i przetwarzanie zachęt ( Paulsen i in., 2014).

2.2. Procedura obrazowania

Dane obrazowe zebrano przy użyciu skanera 3.0 Tesla Trio (Siemens) w Magnetic Resonance Research Center (MRRC), Presbyterian University Hospital, Pittsburgh, PA. Parametry akwizycji były następujące: TR = 1.5 s; TE = 25 ms; kąt odwrócenia = 70 °; pojedynczy strzał; pełny k-przestrzeń; Matryca akwizycji 64 × 64 z FOV = 20 cm × 20 cm. Zebrano dwadzieścia dziewięć wycinków osiowych o grubości 4 mm bez szczeliny, wyrównanych do przedniego i tylnego spoidła (linia AC – PC), tworząc woksele 3.125 mm × 3.125 mm × 4 mm, które obejmowały całą korę i większość móżdżku . Zebraliśmy cztery serie 302 TR podczas zadania antysakadowego (4 × 302 = 1208) i jeden przebieg 200 TR podczas skanowania w stanie spoczynku. Do uzyskania obrazów strukturalnych w płaszczyźnie strzałkowej wykorzystano trójwymiarową sekwencję impulsów z użyciem magnetycznego namagnesowania objętościowego (MPRAGE) z wykorzystaniem 192 warstw (grubość warstwy 1 mm).

Dane ważone T2 * zostały zebrane w ramach oddzielnego badania dotyczącego przetwarzania nagród. W skrócie, uczestnicy uczestniczyli w zadaniu antykonkurencyjnym z modulacją nagrody, w którym zostali poinstruowani, aby tworzyć sakkady do lustrzanych lokalizacji bodźców prezentowanych obwodowo. Na początku każdej próby uczestnicy otrzymywali nagrodę, stratę lub neutralną wskazówkę, która wskazywała na możliwość uzależnienia nagrody od wyników. Wydajność oceniano za pomocą śledzenia wzroku, a uczestnicy otrzymywali opinie słuchowe na temat prawidłowych i nieprawidłowych badań.

2.3. Zestaw danych stanu spoczynkowego

Sto osób uczestniczyło również w skanowaniu stanu spoczynku. Jedenaście zostało wykluczonych z powodu artefaktów ruchu, a zatem badani 89 zostali włączeni do tej analizy (wiek 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 mężczyzna). Zebraliśmy 5-minutowy (200 objętości) skan stanu spoczynku dla każdego badanego przy użyciu tych samych parametrów skanowania wymienionych powyżej. Podczas skanowania stanu spoczynku uczestnicy zostali poproszeni o zamknięcie oczu, relaks, ale nie zasypianie.

2.4. Wstępne przetwarzanie danych ważonych T2 *

Wszystkie wstępne przetwarzanie zostało wykonane przy użyciu biblioteki oprogramowania FMRIB (FSL; Smith i wsp., 2004) oraz pakiet oprogramowania do analizy funkcjonalnych obrazów neuro (AFNI) (Cox, 1996). Wstępne etapy obróbki wstępnej są podobne do tych stosowanych w konwencjonalnym fMRI. Dane ważone T2 * zostały początkowo pozbawione kolców, a czas wycinka skorygowany w celu uwzględnienia akwizycji sekwencyjnej. Aby rozwiązać problem ruchu, użyliśmy szacunków ruchu obrotowego i translacyjnego głowy do obliczenia miar średniej kwadratowej (RMS) ruchu, a uczestnicy z względną wartością skuteczną RMS większą niż rygorystyczny próg 0.3 mm dla ponad 15% objętości w cyklu zostali wykluczeni z dalszych analiza. W przypadku pozostałych badanych zastosowaliśmy korekcję ruchu, dopasowując każdą objętość w szeregu czasowym do objętości uzyskanej w środku akwizycji. Dane ważone T2 * każdego uczestnika zostały liniowo zarejestrowane w MPRAGE przy użyciu narzędzia FSL FLIRT, a następnie obraz MPRAGE został nieliniowo zarejestrowany w przestrzeni MNI (Montreal Neurological Institute) przy użyciu narzędzia FSL FNIRT. Następnie do wszystkich obrazów EPI dla każdego uczestnika zastosowano konkatenację rejestracji liniowej z EPI do MPRAGE i rejestracji nieliniowej z MPRAGE do przestrzeni MNI. Wolumeny były filtrowane górnoprzepustowo przy 008 Hz. Dane nie zostały wygładzone, aby nie zakłócać wzorców wokseli dla późniejszej analizy MVPA. Wygładzanie może potencjalnie wpływać na wydajność maszyn liniowych wektorów nośnych (Misaki i in., 2013). Dane dotyczące stanu spoczynku i zadania zostały przetworzone oddzielnie przy użyciu identycznych procedur.

2.4.1. Normalizacja i uśrednianie

Zwykle dane EPI ważone T2 * są analizowane w czasie, określając małe wahania sygnału ważonego T2 * w odniesieniu do odpowiedzi zależnej od poziomu tlenu (BOLD). Chcemy podkreślić, że w tym badaniu nie jesteśmy zainteresowani tymi małymi wahaniami ŚMIERCI. Interesują nas raczej właściwości sygnału ważonego T2 *, które nie zmieniają się w czasie i odzwierciedlają trwałe właściwości neurofizjologiczne tkanki mózgowej. W związku z tym strumień przetwarzania wstępnego odbiega od strumienia konwencjonalnej analizy BOLD w tym punkcie. Dokładnie śledzono procedury przetwarzania obrazów ważonych T2 * Vo i in. (2011). Każda objętość była najpierw normalizowana do jej własnej średniej, a znormalizowany sygnał był następnie uśredniany wokselowo we wszystkich czterech przebiegach (1208 objętości) akwizycji zadania. Efektem tego procesu był jeden znormalizowany obraz ważony T2 * dla każdego uczestnika. Dane o stanie spoczynku analizowano oddzielnie i uśredniano dla wszystkich 200 objętości z 5-minutowej akwizycji. Etap normalizacji jest konieczny, ponieważ sam sygnał ważony T2 * jest wrażliwy na potencjalne różnice między badaniami MRI - w czasie lub między pacjentami - które mogą prowadzić do zmian w intensywności sygnału ważonej T2 *. Normalizacja pozwala zatem na porównanie wartości T2 * pomiędzy uczestnikami. Chociaż sygnał T2 * można obliczyć z pojedynczej objętości, uśredniliśmy wartości w celu zwiększenia stosunku sygnału do szumu.

2.5. Identyfikacja regionów prążkowia

Zidentyfikowaliśmy anatomicznie skorupę, jądro ogoniaste i jądro półleżące zgodnie z atlasami mózgu zawartymi w pakiecie oprogramowania AFNI. Maski regionu stały się bardziej konserwatywne, usuwając wszelkie woksele, które mogą zawierać płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). CSF parcelowano przy użyciu segmentacji FSL FAST, a woksele, które miały średnie prawdopodobieństwo bycia CSF większe niż 0.15 badanego, zostały usunięte z obszarów anatomicznie zdefiniowanych.

2.6. W analizie jednoczynnikowej

Najpierw zastosowaliśmy tradycyjną analizę jednowymiarową, aby ocenić średnie różnice rozwojowe w prążkowiu T2 *. Dla każdego badanego obliczyliśmy przestrzenną średnią wartość natężenia sygnału T2 * dla wokseli w obrębie anatomicznie zdefiniowanego regionu i przeanalizowaliśmy zależność między środkami przestrzennymi a wiekiem chronologicznym. Konkretnie, zmieniliśmy wiek na średnie wartości T2 * za pomocą regresji prostej i obliczono korelację Pearsona między dopasowanymi wartościami wieku i prawdziwymi wiekami pacjentów w każdym regionie zainteresowania.

2.7. Analiza wzorców wielowymiarowych

Powszechnie wiadomo, że prążkowie i jego podregiony (ogoniaste, skorupa) nie są przestrzennie homologiczne pod względem funkcji, łączności ani neurobiologii (Cohen i wsp., 2009, Martinez i wsp., 2003, Middleton and Strick, 2000 i Postuma i Dagher, 2006). Ponadto rozwój struktur prążkowia postępuje w sposób przestrzennie niejednolity (Raznahan i in., 2014). Dlatego rozwój podstawowej neurofizjologii prążkowia, w tym stężenia tkanka-żelazo, prawdopodobnie również nie jest jednolity. W związku z tym wysunęliśmy hipotezę, że różnice związane z wiekiem w prążkowiu T2 * będą lepiej uchwycone przez bardziej wrażliwe podejście wielowymiarowe. Aby przeanalizować związek między drobnoziarnistymi wzorcami intensywności i wieku T2 *, zastosowaliśmy regresję maszynową wektorów wielowymiarowych wsparcia liniowego (SVR) w MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) przy użyciu LIBSVM (Chang i Lin, 2011). Regresja wektorów pomocniczych stała się popularnym narzędziem analitycznym w badaniach neuroobrazowania ze względu na zdolność do obsługi wysokowymiarowych zbiorów danych i generowania dokładnych prognoz (Misaki i in., 2010). Podejście wielowymiarowe pozwala na ocenę zmian w wzorcach woksel T2 * w prążkowiu, które odnoszą się do wieku. Co ważne, analiza ta ma przewagę nad konwencjonalnymi analizami jednoczynnikowymi uśrednionego regionu zainteresowania, ponieważ jest wrażliwa na potencjalną przestrzenną heterogeniczność rozwojowych trajektorii T2 * w prążkowiu, które nie są wychwytywane przez masową średnią przestrzenną. Szczególne znaczenie dla tego badania, SVR był wcześniej używany przez Vo i in. (2011) przewidzieć sukces uczenia się na podstawie przestrzennych wzorców prążkowia T2 * i Dosenbach i in. (2010) przewidzieć wiek na podstawie wzorców łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku. Maszyny wektorów pomocniczych zostały szczegółowo opisane zarówno z praktycznego (Luts i in., 2010 i Pereira i in., 2009) i szczegółowy matematyczny punkt widzenia (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei i in., 2003 i Vapnik, 1999) i zostanie tutaj krótko opisany.

Liniowa regresja wektora wsparcia jest rozszerzeniem klasyfikacji wektorów wsparcia, która pozwala na powiązanie wzorów cech ze zmienną o wartościach rzeczywistych, umożliwiając w ten sposób przewidywania o wartościach rzeczywistych. Próbki (punkty danych) z etykietami o wartościach rzeczywistych są reprezentowane w przestrzeni wielowymiarowej o wymiarach równych ilości cech danej zmiennej. SVR definiuje linię regresji poprzez przestrzeń cech wymiarowych, która optymalnie modeluje zależność funkcjonalną między cechami zmiennej, x (np. wartości wokalne T2 * w regionie zainteresowania), a etykiety o wartościach rzeczywistych zmiennej, y (np. wiek badanego). Próbki są karane proporcjonalnie do ich odległości od linii regresji. Zastosowaliśmy epsilon niewrażliwy SVR, który definiuje rurkę wokół linii regresji o szerokości kontrolowanej przez parametr epsilon, wewnątrz której próbki nie ponoszą kary. Kompromis pomiędzy stopniem karania próbek, które spadają poza niewrażliwą rurkę epsilon, a płaskością linii regresji jest kontrolowany przez stałą, C. Jak wartość C zwiększa się, linia regresji może być mniej płaska, co może zwiększyć możliwość uogólnienia modelu.

Wyszkoliliśmy i zweryfikowaliśmy nasz model SVR wśród badanych (jeden zestaw wartości T2 * wokselowych i jedna etykieta wieku na pacjenta) przy użyciu walidacji krzyżowej z pominięciem jednego podmiotu (LOSO). LOSO to iteracyjny proces, w którym dane jednego podmiotu są wykorzystywane do walidacji, podczas gdy drugiego n - Do treningu wykorzystywany jest 1 przedmiot. Przewidywanie wieku jest generowane dla pominiętej próbki na podstawie samych wartości wokseli T2 *, a proces jest powtarzany do momentu wykorzystania każdego badanego do walidacji. Skutkuje to jedną prognozą wieku dla każdego podmiotu, a działanie modelu SVR można określić na podstawie korelacji między rzeczywistym wiekiem badanego a wiekiem przewidzianym przez model. Parametr C został zoptymalizowany pod kątem każdego krotności walidacji krzyżowej LOSO przy użyciu zagnieżdżonej weryfikacji krzyżowej LOSO. Użyliśmy domyślnej wartości epsilon z przybornika LIBSVM w 0.001. Analizę SVR powtórzono dla danych stanu spoczynkowego T2 *. Wszystko pwartości potwierdzono testami istotności permutacji losowej (iteracje 1000). Wybraliśmy LOSO, a nie inne metody walidacji krzyżowej, aby zmaksymalizować ilość danych treningowych wykorzystywanych w każdej iteracji krzyżowej. chociaż nasza wielkość próby jest duża, liczba osób w próbce była często mniejsza niż liczba funkcji zawartych w modelu SVR.

2.7.1. Częściowa korekta głośności

Aby upewnić się, że wieloczynnikowe prognozy wieku nie odzwierciedlały po prostu potencjalnych systematycznych różnic w T2 * wynikających z efektów częściowej objętości, użyliśmy narzędzia FSL do segmentacji tkanek FAST, aby stworzyć maski prawdopodobieństwa istoty białej i szarej z obrazów ważonych T1 uczestników. Następnie cofnęliśmy prawdopodobieństwa istoty szarej z pomiaru T2 * u badanych dla każdego woksela i powtórzyliśmy analizę SVR przy użyciu skorygowanych danych. Oprócz kontroli systematycznych różnic w częściowej objętości, proces ten dokonał ortogonalizacji różnic w wartościach T2 * związanych z wiekiem w odniesieniu do potencjalnych różnic w objętości prążkowia i nieliniowej normalizacji przestrzennej.

2.7.2. Charakterystyka wzoru

Aby scharakteryzować przestrzenne wzory prążkowia T2 * i ich trajektorię z wiekiem, oszacowaliśmy trajektorię rozwoju T2 * przez regresję wieku na sygnał T2 * przy użyciu liniowych, kwadratowych i odwrotnych modeli regresji dla każdego woksela prążkowia użytego w analizie SVR. Aby określić ilościowo względny udział komponentów (wokseli) we wzorach przestrzennych T2 *, obliczyliśmy wartość bezwzględną średniej masy cech dla każdego woksela prążkowia użytego w analizie SVR dla wszystkich fałd walidacji krzyżowej LOSO.

2.8. Analiza reflektorów

Aby zbadać związek między intensywnością T2 * a wiekiem poza naszymi regionami prążkowia a priori, przeprowadziliśmy analizę reflektora całego mózgu (Kriegeskorte i in., 2006). Aby przeprowadzić analizę, zdefiniowaliśmy sferyczny szablon o średnicy wokseli 5 (całkowita liczba wokseli 81), ześrodkowując szablon na każdym wokselu mózgu, po czym wykonaliśmy analizę SVR opisaną powyżej na wokselach 81 w szablonie. W tej analizie uwzględniono tylko woksele zawarte w masce mózgu koniunkcyjnego. Korelacja między wiekiem rzeczywistym i przewidywanym w każdej lokalizacji szablonu była przechowywana w centralnym wokselu. Powtarzając ten proces dla każdego woksela, uzyskaliśmy maskę korelacji całego mózgu. Lokalizacje grup wokseli oszacowano za pomocą atlasów zawartych w AFNI.

3. Wyniki

3.1. W analizie jednoczynnikowej

Przestrzenna średnia T2 * we wszystkich wokselach w prążkowiu nie była istotnie związana z wiekiem (r = 0.02), przy czym model odpowiada tylko 0.0004% wariancji w próbie. Kiedy podzieliliśmy prążkowie na jądro ogoniaste, skorupę i jądro półleżące i powtórzyliśmy analizę, stwierdziliśmy, że informacje zawarte w średniej T2 * były wystarczające do wygenerowania istotnych prognoz dotyczących wieku w jądrze ogoniastym (r = 0.286, p <0.001) i skorupa (r = 0.182, p <0.05) i był szczególnie predykcyjny w jądrze półleżącym (r = 0.506, p <10-9, Rys. 1A, białe paski). Jednak funkcjonalne i neurobiologiczne podziały prążkowia istnieją w mniejszej skali niż można to uchwycić za pomocą analizy przestrzennego średniego poziomu ( Cohen i wsp., 2009, Martinez i wsp., 2003 i Postuma i Dagher, 2006). Dlatego postawiliśmy hipotezę, że różnice rozwojowe w prążkowiu T2 * będą lepiej wychwytywane przy użyciu bardziej czułego, wielowymiarowego podejścia.

  • Obraz w pełnym rozmiarze (51 K)
  • Rys.. 1.   

    Korelacje między rzeczywistym wiekiem a przewidywanym wiekiem przy użyciu T2 * od modeli jednowymiarowych i wielowymiarowych w ROI prążkowia. (A) Wykresy słupkowe porównujące korelacje między wiekiem rzeczywistym i przewidywanym za pomocą trzech modeli: analiza jednowymiarowa (białe słupki) i analiza wzoru wielowymiarowego dla danych zadania (czarne słupki) i odpoczynku (szare słupki). Analiza wieloczynnikowa daje znacznie większą korelację niż analiza jednowymiarowa w skorupie, jądrze ogoniastym i całym prążkowiu. Nie ma różnicy między wynikami dotyczącymi zadań i stanu spoczynku. (*p <0.05, **p <0.01, ***p <0.001 testów permutacyjnych). (B) Rzeczywisty vs przewidywany wiek z całego prążkowia przy użyciu wieloczynnikowej analizy wzorców T2 * u 142 nastolatków i młodych dorosłych. Przewidywany wiek stanowi 63% wariancji próby.

3.2. Analiza wzorców wielowymiarowych

Wielowymiarowe wzory sygnału T2 * spowodowały bardzo znaczące prognozy wieku we wszystkich regionach prążkowia (Rys. 1A, czarne słupki), wskazujące na silny związek między tym środkiem a rozwojem młodzieży. Największą korelację między przewidywanym wiekiem a prawdziwym wiekiem uczestnika zaobserwowano w całym prążkowiu (połączone jądro ogoniaste, skorupa i jądro półleżące), gdzie wzory T2 * odpowiadały za 63% wariancji w wieku uczestnika (r = 0.79, p <10-30; test permutacji: p <0.001, Rys. 1B).

Objętość szarej materii prążkowia zmienia się wraz z wiekiem w okresie dojrzewania (Raznahan i in., 2014 i Sowell i in., 1999). Aby upewnić się, że wielowymiarowe przewidywania wieku nie odzwierciedlają systematycznych częściowych różnic objętości wynikających ze zmiany objętości prążkowia lub artefaktów normalizacji przestrzennej, powtórzyliśmy analizę SVR kontrolując różnice wokseli w objętości szarej materii. Nie stwierdziliśmy istotnej różnicy w wydajności modelu za pomocą danych kontrolowanych objętościowo (rys. Uzupełniający 1).

Sygnał T2 * odzwierciedla trwałe właściwości tkanki neurofizjologicznej (Vo i in., 2011) i powinien być niewrażliwy na efekty zadania lub kontekstu. Niemniej jednak powtórzyliśmy analizę dla osób, które uczestniczyły w badaniu stanu spoczynku podczas tej samej sesji skanowania. Nie znaleźliśmy żadnej znaczącej różnicy w naszej zdolności do przewidywania wieku na podstawie wzorców T2 * przy użyciu danych dotyczących stanu zadania i stanu spoczynku (Rys. 1B, szare paski). Ponadto obliczyliśmy zależność wokseli między wzorami przestrzennymi stanu spoczynku a związanym z zadaniem T2 * w prążkowiu dla każdego uczestnika i zaobserwowaliśmy medianę korelacji Pearson 0.97, wskazując, że wzorce są spójne między zadaniem i odpoczynkiem. Dlatego dalej skupiamy się na danych T2 * zebranych podczas zadania, które jest uśredniane na większej liczbie woluminów (1208 vs 200) i ma większą wielkość próby (142 vs 89).

Jak przewidywaliśmy, wzory przestrzenne przewidywały wiek dokładniej dla niemal każdego interesującego regionu prążkowia. Poprawa była szczególnie uderzająca w całym prążkowiu, gdzie ilość wyjaśnionej wariancji w wieku uczestnika wzrosła z blisko 0% przy użyciu środków przestrzennych do 63% przy użyciu wzorów przestrzennych. Kontrast ten silnie wskazuje, że prążkowie podlega złożonemu rozwojowi neurofizjologicznemu, odzwierciedlonemu przez woksele prążkowia w okresie dojrzewania. Aby lepiej wyjaśnić naturę tego wzorca rozwoju, scharakteryzowaliśmy trajektorie rozwojowe T2 * w prążkowiu.

3.3. Charakterystyka wzoru

Kluczową zaletą SVR jest możliwość kwantyfikacji funkcji, które przyczyniają się do predyktora wielowymiarowego. Aby wykorzystać tę informację ilościową, wyodrębniliśmy wagi cech przypisane do każdego woksela z analizy SVR. Waga funkcji może być traktowana jako wskaźnik ważności funkcji (woksela) w generowaniu wielowymiarowych prognoz wieku. Aby określić składowe przestrzennego wzorca intensywności T2 * prążkowia, które miały największy względny udział w predyktorze wielowymiarowym, skwantyfikowaliśmy bezwzględne wagi cech, aby zidentyfikować woksele prążkowia o największej względnej wadze. Najbardziej wpływowy był skupisko wokseli w prążkowiu brzusznym, w miejscu połączenia jądra ogoniastego, skorupy i jądra półleżącego, a następnie skupisko w ogoniastym grzbiecie (Rys. 2ZA). Brzuszna gromada prążkowia miała negatywny liniowy związek z wiekiem (R2 = 0.361, p <10-14; Rys. 2Linia ciągła B), a grzbietowy klaster ogoniasty miał rosnące odwrotne powiązanie z wiekiem (R2 = 0.078, p <0.001; Rys. 2Linia przerywana B).

  • Obraz w pełnym rozmiarze (51 K)
  • Rys.. 2.   

    Charakteryzowanie wielowymiarowych wzorców dojrzewania prążkowia. (A) Kwantyfikacja bezwzględnych wag cech dla wszystkich wokseli prążkowia zawartych w wielowymiarowym modelu SVR. Wyższe wagi wskazują na większy względny udział w predyktorze wielowymiarowym. Najwyższe ważone woksele skupiały się w brzusznym prążkowiu i ogoniastym grzbiecie. (B) Średnie rozwojowe trajektorie T2 * i przedziały ufności 95% dla wokseli z klastrów szczytowych w (B) wykreślone jako funkcja wieku. Panele C i D ilustrują trajektorie dojrzałości pojedynczych wokseli zawartych w wielowymiarowej analizie SVR. (C) Znormalizowane szacunki beta z voxel-wiarą prostych regresji liniowych wieku na T2 *. Trajektorie dojrzałości spadały wzdłuż gradientu grzbietowo-brzusznego, z wartościami woksela T2 * na ogół rosnącymi wraz z wiekiem dorsalnie, do ogólnie obniżającego się brzusznie. Ta zależność jest symetryczna na półkulach. (D) woksele prążkowia od (C) kodowane kolorami według najlepiej dopasowanego modelu (liniowy: czerwony / niebieski, odwrócony: pomarańczowy / magenta, kwadratowy: zielony / żółty).

Chociaż te klastry miały największą wagę względną, ważne jest, aby pamiętać, że przewidywanie wieku jest funkcją relacji wielowymiarowej między wszystkimi wokselami zawartymi w modelu. Dlatego oszacowaliśmy trajektorię rozwojową sygnału T2 * dla każdego woksela użytego w analizie SVR przy użyciu prostych modeli liniowych, kwadratowych i odwrotnych regresji, o których wiadomo, że charakteryzują zmiany rozwojowe w tym okresie (Luna i in., 2004) w celu kompleksowej wizualizacji wzorców dojrzałości. Większość wokseli była liniowo powiązana z wiekiem, przy czym podzbiór był najlepiej dopasowany przez zależności kwadratowe i odwrotne. Aby zilustrować ten rozkład, sklasyfikowaliśmy woksele na podstawie najlepiej dopasowanego modelu - dodatnich i ujemnych zależności liniowych, kwadratowych i odwrotnych - i nałożyliśmy je na standardowy obraz anatomiczny, tworząc rozwojową maskę T2 * prążkowia (Rys. 2RE).

Opisowo, rozwojowe trajektorie T2 * w dużej mierze spadały wzdłuż brzusznego do grzbietowego gradientu, począwszy od wysoce negatywnych relacji w brzusznych częściach prążkowia, o których wiadomo, że mają głównie limbiczne połączenia korowe do pozytywnych relacji w częściach grzbietowych, o których wiadomo, że mają głównie połączenia korowe wykonawcze i ruchowe (Alexander i in., 1986 i Cohen i wsp., 2009), który był symetryczny na półkulach (Rys. 2DO; przypomnieć zwiększone stężenie żelaza w tkance zmniejsza sygnał T2 *). Ujemne kwadraty (odwrócone „U”) i rosnące odwrotne zależności zaobserwowano w grzbietowych częściach skorupy, jądra ogoniastego i jądra półleżącego, przy ujemnych zależnościach kwadratowych (odwrócony kształt „U”) skupionych bardziej w prawej półkuli, a rosnące odwrotne zależności skupiały się bardziej po lewej. Negatywne zależności kwadratowe osiągnęły średnie maksima w okresie dojrzewania w wieku 18.4 w jądrze ogoniastym i 17.4 w skorupie. Dodatnia kwadratowość (kształt „U”) i malejące zależności odwrotne obserwowano obustronnie w skorupie brzusznej, z malejącymi zależnościami odwrotnymi występującymi w skorupie rostrowentralnej i dodatnimi zależnościami kwadratowymi występującymi w skorupie ogoniastej, osiągając minima w wieku 20. Obserwowana heterogeniczność trajektorii rozwojowych w obrębie wokseli prążkowia prawdopodobnie wyjaśnia większą wydajność naszego modelu wielowymiarowego w porównaniu z modelem jednoczynnikowym w wychwytywaniu różnic związanych z wiekiem.

3.4. Analiza całego mózgu

Aby zbadać możliwe powiązania między przestrzennymi wzorcami T2 * a rozwojem w całym mózgu i potwierdzić specyficzność wkładów prążkowia, przeprowadziliśmy eksploracyjną analizę reflektorów (Kriegeskorte i in., 2006). Szperacz ujawnił, że wiek był najbardziej przewidywany w prążkowiu i śródmózgowiu, w tym w czerwonym jądrze, istocie czarnej i innych częściach jąder podstawy (Rys. 3). Inne regiony, które wygenerowały bardzo znaczące prognozy wieku, to międzykręgowa przednia kora obręczy, Brodmann Area 10, przyśrodkowa kora przedczołowa, przedni górny zakręt czołowy, wyspa, zakręt przed i po ośrodku, wzgórze przednie oraz jądro zębate móżdżku. Znaczące korelacje zaobserwowano również w ciele modzelowatym i strukturach istoty białej czołowo-ciemieniowej. Wiele z tych regionów (np. Zwoje podstawy, śródmózgowie, jądro zębate, czołowa istota biała) należą do najbardziej bogatych w żelazo obszarów mózgu (Connor i Menzies, 1996, Drayer i in., 1986, Haacke i in., 2005, Haacke i in., 2007 i Langkammer i in., 2010) oraz część szlaków dopaminowych mezolimbicznych / mezokortykalnych i nigrostriatalnych (np. śródmózgowia, prążkowia, kory przedczołowej (Beaulieu i Gainetdinov, 2011, Haber i Knutson, 2010 i Puglisi-Allegra i Ventura, 2012). Największe korelacje zaobserwowano w miejscu połączenia jądra półleżącego, brzuszno-przyśrodkowego skorupy i jądra ogoniasto-przyśrodkowego (szczytowy woksel: MNI-8, 5, -11), co wskazuje, że T2 * ma szczególnie silny związek z rozwojem młodzieży w tej części mózg, który jest silnie związany z szlakami dopaminergicznymi i układem limbicznym (Galvan i in., 2006, Galvan i in., 2007, McGinty i wsp., 2013 i Puglisi-Allegra i Ventura, 2012).

  • Obraz w pełnym rozmiarze (61 K)
  • Rys.. 3.   

    Wyniki reflektora całego mózgu podkreślają regiony silnie powiązane z T2 * i rozwojem młodzieży. Kolory reprezentują korelację między prawdziwym wiekiem a przewidywanym wiekiem od analizy reflektorów SVR wyśrodkowanych na tym wokselu. Tylko woksele z korelacjami między wiekiem rzeczywistym i przewidywanym, które są znaczące w p <0.001, poprawione Bonferroni (tj. 0.001 / liczba wokseli mózgu) są wyświetlane. Szczytowy woksel znajduje się w prążkowiu brzusznym (współrzędne MNI: −8, 5, −11). mPFC: przyśrodkowa kora przedczołowa, pgAC: okołoporodowa przednia część zakrętu obręczy, CC: ciało modzelowate, sFG: zakręt czołowy górny, CG: zakręt centralny, VS: prążkowia brzuszna (w tym jądro półleżące), SN: istota czarna, RN: jądro czerwone.

Sygnał ważony T2 *, szczególnie gdy jest zbierany w płaszczyźnie jak w EPI, jest podatny na zanik sygnału z powodu artefaktów podatności w pobliżu podstawy mózgu (np. Kora oczodołowo-czołowa i kora śródszpikowa), co zwiększa prawdopodobieństwo, że różnice związane z wiekiem w T2 * może wynikać z artefaktów podatności w tych obszarach mózgu. Nie powinno to mieć dużego wpływu, biorąc pod uwagę, że morfometria mózgu jest ustalana przez młodsze wieki niż nasza grupa wiekowa (Caviness i in., 1996). Co więcej, (1) nasze najbardziej znaczące efekty wiekowe występują w obszarach mózgu, o których wiadomo, że mają wysokie stężenie żelaza (np. Zwoje podstawy i śródmózgowia) oraz wstawki z obszarów z wyraźnym zanikiem sygnału i (2), że obszary mózgu są najbardziej podatne na artefakty podatności (np. kora brzuszno-czołowa i kora tylno-skroniowa; Ryc. 2A i B) nie wykazują znaczącego wpływu na wiek (Ryc. 2C).

4. Dyskusja

W niniejszym badaniu wykorzystano przestrzenne wzorce obrazów związanych z zadaniem prążkowia i znormalizowanych stanów spoczynkowych T2 *, aby wygenerować bardzo istotne prognozy wieku w dużej przekrojowej próbie młodzieży i młodych dorosłych, dostarczając in vivo dowodów rozwoju neurofizjologicznego człowieka prążkowie w okresie dojrzewania. Wzory przestrzenne T2 * były predykcyjne dla wieku młodzieńczego w prążkowiu jako całości, jak również w podregionach prążkowia, jądrze ogoniastym, skorupie i jądrze półleżącym od zaledwie pięciu minut stanu spoczynkowego fMRI, wykazując silny związek między T2 * i rozwój młodzieży w prążkowiu.

4.1. Sygnał T2 *

Kluczowe dla pełnej interpretacji tych wyników jest zrozumienie składników neurofizjologicznych, które przyczyniają się do sygnału T2 *. T2 * jest najsilniej związany z poprzecznym (spinowo-spinowym) czasem relaksacji, podatnością magnetyczną tkanki i jednorodnością pola magnetycznego. Tak więc stężenie tkanka-żelazo (nie-hem) i stężenie mieliny są typami tkanek, które najsilniej przyczyniają się do sygnału T2 * (Aquino i in., 2009, Daugherty i Raz, 2013, Langkammer i in., 2012 i Schenck, 2003). Zarówno tkanka-żelazo, jak i mielina mają długie czasy relaksacji poprzecznej, powodując hipo-intensywny sygnał T2 * (Aoki i in., 1989, Chavhan i in., 2009 i On i Yablonskiy, 2009). Jednakże mielina jest diamagnetyczna, a żelazo tkankowe jest paramagnetyczne, więc żelazo tkankowe ma większy udział w T2 * (większa hipo-intensywność) w wyniku jego podatności magnetycznej i wpływu na niejednorodność pola magnetycznego (Langkammer i in., 2010 i Schenck, 2003). Dlatego też, chociaż zarówno żelazo tkankowe, jak i mielina przyczyniają się do T2 *, na sygnał powinien mieć największy wpływ stężenie tkanka-żelazo, szczególnie w prążkowiu bogatym w żelazo (Haacke i in., 2010 i Langkammer i in., 2010). Tę koncepcję wspiera analiza reflektorów (Rys. 3), który pokazuje najsilniejsze skojarzenia z T2 * i wiekiem występujące w bogatych w żelazo obszarach mózgu (zwojach podstawy mózgu, śródmózgowiu), a nie w obszarach o mniejszej ilości tkankowo-żelaznej, np. korowej i tylnej części istoty białej. W związku z tym różnice rozwojowe w neurofizjologii prążkowia, mierzone za pomocą T2 *, wydają się wynikać głównie z różnic rozwojowych w stężeniu tkanka-żelazo w okresie dojrzewania.

Ważne jest, aby pamiętać, że chociaż żelazo jest również zawarte w hemoglobinie, udział hemu-żelaza w T2 * jest pomijalny w porównaniu z udziałem żelaza-tkanki (Langkammer i in., 2010 i Vymazal i in., 1996). Udział hemoglobiny w podatności magnetycznej występuje tylko w deoksy-hemoglobinie i jest największy przy niskim nasyceniu tlenem (Pauling, 1977), ale paramagnetyzm żelaza tkankowego jest wielokrotnie większy niż nawet całkowicie odtleniona hemoglobina (Vymazal i in., 1996). Ten niewielki wpływ hemu-żelaza nie powinien przyczynić się do efektów rozwojowych zaobserwowanych w tym badaniu, ponieważ jego wpływ na sygnał T2 * nie powinien zmieniać się systematycznie wraz z wiekiem w naszej próbce. Układ naczyniowy jest w dużej mierze stabilny w okresie dojrzewania, z pokryciem naczyń i tworzeniem naczyń włosowatych (Harris i in., 2011) i całkowita objętość przepływu krwi mózgowej do tętnicy szyjnej wewnętrznej (pierwotny dopływ krwi do prążkowia) ustalana do wczesnego dzieciństwa (Schöning i Hartig, 1996).

4.2. Tkanka żelaza i mózg

Wrażliwość T2 * na żelazo tkankowe jest szczególnie istotna w kontekście rozwoju młodzieży. Żelazo jest transportowane przez barierę krew-mózg przez białko transferryny i przechowywane w ciałach komórkowych jako ferrytyna (Aquino i in., 2009 i Daugherty i Raz, 2013, Drayer i in., 1986). Zwoje podstawne i śródmózgowia są obszarami mózgu o największym stężeniu ferrytyny (Haacke i in., 2005 i Schenck, 2003). Komórki o największym stężeniu ferrytyny to oligodendrocyty występujące zarówno w istocie białej, jak i szarej (Haacke i in., 2005). Ferrytynę można również znaleźć w neuronach, szczególnie w zwojach podstawy mózgu (Drayer i in., 1986 i Moos, 2002). W tych komórkach żelazo przyczynia się do wielu krytycznych procesów neurofizjologicznych. W oligodendrocytach żelazo jest niezbędne do syntezy mieliny i jest wymagane do produkcji ATP niezbędnej do podtrzymania wysokiego metabolizmu oksydacyjnego tych komórek (Connor i Menzies, 1996, Moos, 2002 i Todorich i in., 2009). W zwojach podstawy mózgu zwierzęce modele niedoboru żelaza (Erikson i in., 2000) i modele choroby zespołu niespokojnych nóg (Connor i in., 2009) i ADHD (Adisetiyo i in., 2014) wskazują, że żelazo tkankowe jest bardzo powiązane z układem dopaminowym (Beard and Connor, 2003). W szczególności tkanka prążkowia-żelazo wspiera ekspresję receptora D2 (Broda, 2003 i Jellen i in., 2013), funkcja nadajnika dopaminy (Adisetiyo i in., 2014, Erikson i in., 2000 i Wiesinger i in., 2007) i pobudliwość neuronów dopaminowych (Jellen i in., 2013). Wykazano, że układ dopaminowy prążkowia rozwija się w okresie dojrzewania w modelach zwierzęcych (Kalsbeek i in., 1988, Rosenberg i Lewis, 1995 i Teicher i wsp., 1995) i postawiono hipotezę, że leży u podstaw charakterystycznego zachowania i funkcji mózgu u dorastającego człowieka (Casey i in., 2008, Padmanabhan i Luna, 2014 i Włócznia, 2000), sygnał T2 * ma wyjątkowe znaczenie w badaniu rozwoju prążkowia u młodzieży. Ponadto pośmiertnie (Hallgren i Sourander, 1958) i MRI (Aquino i in., 2009 i Wang i wsp., 2012) badania badające różnice długości życia w tkance żelaznej wykazały ogólny wzrost stężenia żelaza w prążkowiu w średnim wieku i sugerują, że tempo akumulacji żelaza jest największe w pierwszych dwóch dekadach życia, co wskazuje na zmniejszoną szybkość zmian w akumulacji po okresie dojrzewania.

4.3. T2 * i mózg nastolatka

Trajektoria rozwojowa sygnału T2 * zmieniała się systematycznie w grzbietowych i brzusznych aspektach prążkowia. Brzuszne części prążkowia, które mają głównie połączenia limbiczne korowe (Cohen i wsp., 2009) wykazywały silne negatywne relacje z wiekiem, podczas gdy części grzbietowe, które mają głównie połączenia wykonawcze i ruchowe kory wykazały słabsze pozytywne związki z wiekiem, co sugeruje, że poprzez dorastanie i młode dorosłe układy prążkowia limbicznego i wykonawczego mogą mieć różny względny wkład neurofizjologiczny w zachowanie. Wyniki są zgodne z ustaleniami wskazującymi, że prążkowie ma przestrzennie niejednorodny wzór rozwoju, tj. Jądra prążkowia nie rozwijają się w sposób jednolicie globalny (Raznahan i in., 2014). Silne negatywne relacje w prążkowiu brzusznym wskazują na stały wzrost stężenia tkanka-żelazo z odwrotną tendencją sugerującą, że tempo wzrostu jest największe we wczesnym okresie dojrzewania. Biorąc pod uwagę związek żelaza z tkanką zarówno z funkcją dopaminy, jak i mielinizacją, wzrosty te mogą wspierać dojrzewanie i proliferację układu dopaminowego i mielinizację połączeń korowo-prążkowia obserwowanych w zwierzęcych modelach rozwoju młodzieży (np. Zwiększanie projekcji dopaminy do kory przedczołowej naczelnych ; Rosenberg i Lewis, 1995), wspieranie dojrzewania obwodów motywacyjnych.

Rozwój trajektorii prążkowia T2 * jest unikalny w okresie dojrzewania w częściach jądra ogoniastego i skorupy. W tych obszarach wartości wokseli T2 * zmieniały się nieliniowo wraz z wiekiem, w niektórych przypadkach osiągając szczyt w okresie dorastania między wiekami 17 i 18. Szczególnie interesujące są dodatnie zależności kwadratowe (kształt „U”) w skorupie brzusznej, które wskazują na szczytowe stężenie tkanka-żelazo w tym regionie w okresie dojrzewania, prawdopodobnie związane z pikami w ekspresji receptora dopaminy D2 obserwowanymi u gryzonia (Teicher i wsp., 1995) i postawiono hipotezę, że występuje u człowieka (Casey i in., 2008). Ogólnie rzecz biorąc, te nieliniowe trajektorie rozwojowe sugerują okres dojrzewania neurofizjologicznego prążkowia, który może przyczyniać się do obserwowanych szczytów w poszukiwaniu doznań i zachowań ryzykownych oraz wrażliwości nagrody prążkowia podczas tego etapu rozwoju (Padmanabhan i in., 2011 i Włócznia, 2000), podczas gdy relacje liniowe mogą odzwierciedlać dalszy rozwój systemu motywacyjnego przez młodą dorosłość (Arnett, 1999 i Hoogendam i in., 2013). Biorąc pod uwagę odkrycia w modelach zwierzęcych wskazujące na występowanie u młodzieży szczytów ekspresji receptora dopaminowego i badań ludzkiego fMRI sugerujących szczytową brzuszną reaktywność prążkowia w pewnych kontekstach motywacyjnych, byliśmy zaskoczeni obserwując liniowe lub odwrotne powiązania T2 * z wiekiem w częściach prążkowia. Możliwe, że wzrost odpowiedzi BOLD u młodzieży na nagrodę może być wrażliwy na dodatkowe aspekty funkcji DA, do których żelazo tkankowe nie jest bezpośrednio związane, takie jak ilość uwalniania DA lub prawdopodobieństwo, które mogą mieć różne trajektorie rozwojowe. Obserwowany wzorzec efektów prawdopodobnie odzwierciedla również pośredni charakter związku między gęstością receptora tkankowego a żelazem i receptorem dopaminy a funkcją DAT, jak również jego rolę w wielu innych procesach neurofizjologicznych (np. Mielinizacji i produkcji ATP), które nie zmniejszają się w wieku dorosłym. Spekulatywnie może się zdarzyć, że indywidualne różnice w stężeniu T2 * i tkanki zwojów podstawy - żelazo dotyczą indywidualnych różnic we wskaźnikach struktury i funkcji układu dopaminowego. Oczywiście potrzebne są dalsze badania, aby bezpośrednio scharakteryzować ten związek, szczególnie w populacjach normatywnych.

Ilościowo, voxelowa dystrybucja wag cech z regresji wielowariantowego wektora pomocniczego wskazuje, że na neurofizjologiczne dojrzewanie prążkowia ma największy wpływ ciągłe dojrzewanie prążkowia brzusznego, w tym jądra półleżącego i brzuszno-przyśrodkowych części jądra ogoniastego i skorupy, do wiek dojrzały. W okresie dojrzewania prążkowie brzuszne wykazuje szczytową reaktywność funkcjonalną na bodźce nagradzające w pewnych kontekstach motywacyjnych i wiąże się z podejmowaniem ryzyka w tym okresie (Ernst i in., 2005, Galvan i in., 2006, Galvan i in., 2007, Geier i in., 2010 i Padmanabhan i in., 2011). Ponadto region ten jest silnie unerwiony dopaminą i jest głównym składnikiem szlaków nagrody dopaminowej czołowo-przedsionkowej (Knutson i Cooper, 2005, McGinty i wsp., 2013, Puglisi-Allegra i Ventura, 2012) postawił hipotezę leżącą u podstaw poszukiwania sensacji i zachowań ryzykownych (Blum i wsp., 2000, Włócznia, 2000). Spekulacyjnie, wzrost stężenia tkanka-żelazo w tym regionie może być zatem mechanicznie związany z zachowaniem młodzieży i reaktywnością nagrody prążkowia poprzez jej powiązanie z ekspresją receptora dopaminy, funkcją transportera i pobudliwością (Erikson i in., 2000, Jellen i in., 2013 i Wiesinger i in., 2007) i mielinizacja (Connor i Menzies, 1996, Moos, 2002 i Todorich i in., 2009) w korowo-brzusznych drogach prążkowia.

Eksploracyjna analiza całego mózgu wykazała, że ​​najsilniejsze powiązania między T2 * a wiekiem występują w brzuszno-przyśrodkowych obszarach podkorowych i śródmózgowia, o których wiadomo, że są najbardziej dopaminowymi i bogatymi w żelazo obszarami mózgu (Drayer i in., 1986, Haacke i in., 2005 i Langkammer i in., 2010) z szybkościami akumulacji żelaza zmieniającymi się w ciągu życia (Aquino i in., 2009, Haacke i in., 2010 i Hallgren i Sourander, 1958). W korze zaobserwowano istotne powiązania w czołowych obszarach limbicznych, które leżą wzdłuż mezolimbicznych i mezokortykalnych szlaków dopaminowych, jak również czołowych regionów wykonawczych i motorycznych. Należy zauważyć, że interpretacja dokładnych właściwości neurofizjologicznych leżących u podstaw sygnału T2 * poza bogatym w żelazo prążkowiem jest nieco mniej prosta. Na przykład stopień, w jakim korowy T2 * odzwierciedla stężenie tkanka-żelazo per se, jest mniej wyraźny, ponieważ mielinizacja powinna mieć większy względny udział w sygnale w obszarach, które zawierają niższy poziom żelaza-tkanki (np. Kora, istota biała). Z tego powodu wskazane może być, aby przyszli naukowcy skupili analizy T2 * na obszarach mózgu, o których wiadomo, że mają wysokie stężenie żelaza-tkanki (np. Zwojów podstawy i śródmózgowia). Niemniej jednak ten zbiór korowych i podkorowych obszarów mózgu jest zgodny z naszymi wynikami prążkowia, ponieważ są one strukturalnie i funkcjonalnie połączone w układzie dopaminowym i wykazano, że są wrażliwe na rozwój młodzieży (Casey i in., 2008, Cohen i wsp., 2009, Galvan i in., 2006, Geier i in., 2010, Giedd i in., 1999, Hwang i in., 2010, Lehéricy i in., 2004, Martino i in., 2008 i Sowell i in., 1999). W związku z tym wyniki te dostarczają dowodów na poparcie hipotezy, że neurofizjologiczny rozwój układu dopaminowego czołowo-czołowego u ludzi występuje w okresie dojrzewania (Casey i in., 2008 i Włócznia, 2000).

4.4. Ograniczenia i przyszłe kierunki

Nasze odkrycia wraz z naszymi Vo i in. (2011)sugerują, że dane EPI ważone T2 * mogą być użytecznym narzędziem do badania neurofizjologii prążkowia. Zaletą tej metody jest to, że miara ta może pochodzić z istniejących zbiorów danych fMRI, niezależnie od tego, czy są to stan spoczynkowy, czy związany z zadaniem. Jak wspomniano powyżej, zalecamy skupienie przyszłych analiz na zwojach podstawy mózgu i innych obszarach mózgu, o których wiadomo, że mają stosunkowo wysokie stężenia żelaza w tkance, ponieważ interpretowalność mechanizmów neurofizjologicznych przyczyniających się do T2 * jest największa w tych obszarach. Ponadto zaleca się unikanie obszarów mózgu, takich jak brzuszna kora oczodołowo-czołowa i części kory śródotoczno-skroniowej, które są podatne na artefakty podatności, w przypadku analiz EPI z wagą T2 *. Pragniemy zauważyć, że badacze zainteresowani konkretnym określeniem ilościowym stężenia tkanka-żelazo mogą również zastosować ilościowe sekwencje MR, takie jak R2 ′ lub R2 *, które okazały się liniowo powiązane z zawartością tkanki-żelaza (Sedlacik i in., 2014 i Yao i wsp., 2009) dokładniej ocenić tę właściwość tkanki. Ważnym kierunkiem dla przyszłych prac jest bezpośrednie scharakteryzowanie związku między stężeniem tkanka-żelazo w zwojach podstawy mózgu a wskaźnikami funkcji układu dopaminowego w populacjach normatywnych, rozszerzając się na pracę wykonaną w RLS, ADHD i populacje z niedoborem żelaza i prowadząc do większej funkcjonalności interpretowalność i znaczenie T2 * i powiązanych środków. Oczywiście lepsze zrozumienie tego związku ma potężne implikacje dla badań nad rozwojem człowieka, w których nie są dostępne bardziej inwazyjne techniki obrazowania zdolne do oceny neurobiologii układu dopaminowego. Wreszcie, chociaż to badanie przeprowadzono przy użyciu dużego zestawu danych przekrojowych, które obejmowały szeroki zakres wiekowy, w przyszłych pracach należy zastosować projekt podłużny, aby lepiej ocenić związane z wiekiem zmiany w T2 *, per se.

5. Wniosek

Nasze wyniki dostarczają in vivo dowodów na ciągłe neurofizjologiczne dojrzewanie regionów prążkowia w okresie dojrzewania człowieka. Nasze odkrycia i charakter sygnału T2 * sugerują, że na zależne od wieku różnice w neurofizjologii prążkowia mają największy wpływ różnice w stężeniu tkanka-żelazo (Aoki i in., 1989, Chavhan i in., 2009, On i Yablonskiy, 2009, Langkammer i in., 2010 i Schenck, 2003). Biorąc pod uwagę udział tej właściwości tkankowej w funkcjonowaniu mózgu, w tym funkcję dopaminy, oraz rolę prążkowia w uczeniu się, motywacji i przetwarzaniu nagrody, przedłużające się dojrzewanie prążkowia indeksowane przez T2 * może silnie przyczynić się do znanych zmian rozwojowych w zachowaniu i funkcjonowanie mózgu przez okres dojrzewania.

Wkład autorów

B. Larsen i B. Luna współpracowali przy tworzeniu i projektowaniu eksperymentu. B. Larsen przeanalizował dane i napisał wstępną wersję artykułu. B. Luna dostarczył edycje oryginalnego manuskryptu.

Konflikty interesów

Brak do zgłoszenia.

Podziękowanie

Opisany projekt był wspierany przez numer grantu 5R01 MH080243 z National Library of Medicine, Narodowy Instytut Zdrowia. Za treść tego raportu odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy National Library of Medicine lub NIH, DHHS.

Dodatek A. Dodatkowe dane

Poniżej przedstawiono dane uzupełniające do tego artykułu.

Referencje