Przetwarzanie nerwowe nagrody u młodych gryzoni (2014)

Dev Cogn Neurosci. Listopada 2014 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstrakcyjny

Uważa się, że niedojrzałość przetwarzania nagrody u nastolatków przyczynia się do złego podejmowania decyzji i zwiększonej podatności na rozwój uzależnień i zaburzeń psychicznych. Bardzo mało wiadomo; jednak o tym, w jaki sposób mózg nastolatka przetwarza nagrodę. Obecne mechanistyczne teorie przetwarzania nagród wywodzą się z modeli dla dorosłych. Tutaj przeglądamy ostatnie badania skupione na zrozumieniu, w jaki sposób mózg nastolatka reaguje na nagrody i wydarzenia związane z nagrodami. Krytycznym aspektem tej pracy jest to, że różnice związane z wiekiem są widoczne w neuronalnym przetwarzaniu zdarzeń związanych z nagrodą w wielu regionach mózgu, nawet gdy nastoletnie szczury wykazują zachowanie podobne do dorosłych. Obejmują one różnice w przetwarzaniu nagrody między dorastającymi i dorosłymi szczurami w korze oczodołowo-czołowej i prążkowiu grzbietowym. Co zaskakujące, minimalne różnice związane z wiekiem obserwuje się w prążkowiu brzusznym, które było centralnym punktem badań rozwojowych. Następnie omawiamy konsekwencje tych różnic dla cech behawioralnych wpływających na okres dojrzewania, takich jak impulsywność, podejmowanie ryzyka i elastyczność behawioralna. Łącznie praca ta sugeruje, że aktywność neuronalna wywołana nagrodą różni się w zależności od wieku i że regiony takie jak prążkowane grzbietowe, które nie są tradycyjnie związane z przetwarzaniem afektywnym u dorosłych, mogą mieć kluczowe znaczenie dla przetwarzania nagrody i podatności psychicznej u nastolatków.

SŁOWA KLUCZOWE:

Dorastający; Dopamina; Elektrofizjologia; Szczur; Nagroda; Prążkowia

Najważniejsze

  • Mózg nastolatka przetwarza nagrody inaczej niż u dorosłych.

  • Różnice te występują nawet wtedy, gdy zachowanie jest podobne między grupami wiekowymi.

  • DS było miejscem znacznych różnic rozwojowych w działalności związanej z nagrodami.

  • Nieoczekiwanie różnice nie były tak wyraźne w VS

  • Różnice te mogą mieć wpływ na wrażliwość psychiatryczną nastolatków.



1. Wstęp

Obecne badania nad zaburzeniami psychicznymi kładą duży nacisk na wczesne wykrywanie i leczenie. Wiele objawów schizofrenii, zaburzeń nastroju i uzależnienia objawia się najpierw w okresie dojrzewania (Adriani i Laviola, 2004, Casey i in., 2008, Schramm-Sapyta i in., 2009 i Mitchell i Potenza, 2014). W związku z tym niezwykle ważne jest wyjaśnienie biologicznych i środowiskowych czynników ryzyka, które czynią młodzież bardzo podatną na te zaburzenia. Taka mechanistyczna wiedza jest niezbędna do opracowania interwencji w celu zapobiegania lub łagodzenia pojawienia się choroby.

Wcześniejsze badania przedkliniczne dotyczące rozwoju i chorób mózgu oceniały przede wszystkim zmiany morfologiczne lub zmiany na poziomie receptora. Badania te dostarczyły krytycznych informacji na temat biologii i zachowania nastolatków. Niewiele wiadomo jednak o dynamice aktywności neuronów w czasie rzeczywistym podczas zachowania. Informacje te są szczególnie istotne w świetle najnowszych teorii, zgodnie z którymi dysfunkcyjna aktywność sieci neuronowej ma decydujący wpływ na etiologię choroby (Uhlhaas i Singer, 2012 i Moghaddam and Wood, 2014). Aby w pełni zrozumieć, w jaki sposób istotna behawioralnie aktywność sieci neuronowej zmienia się u osób wrażliwych, musimy najpierw zrozumieć, w jaki sposób poszczególne neurony i zespoły neuronalne kodują istotne zdarzenia u zdrowych nastolatków i dorosłych.

Zmiany afektywne, motywacyjne i motywacyjne w okresie dojrzewania są jednymi z pierwszych zaobserwowanych zachowań predykcyjnych schizofrenii i innych chorób psychicznych u osób wysokiego ryzyka (Ernst i in., 2006, Gladwin i in., 2011 i Juckel i in., 2012). Aby zrozumieć rozwój objawów w tym wrażliwym okresie rozwojowym, konieczne jest ilościowe określenie podstawowych mechanizmów neuronowych leżących u podstaw przetwarzania nagrody u nastolatków. Najnowsze dane zgromadzone w naszym laboratorium przy użyciu szczurów w wieku dojrzewania sugerują znaczne związane z wiekiem różnice w aktywności neuronów indukowanej nagrodą. Różnice te przejawiają się nawet wtedy, gdy mierzalne zachowanie (1) jest równoważne między osobami młodymi i dorosłymi, a wyjściowe poziomy aktywności neuronalnej (2) są równoważne między grupami wiekowymi. Zatem wywołana nagrodą aktywność neuronalna może w niektórych przypadkach być bardziej skuteczna niż behawioralne miary motywacji lub wyjściowej aktywności jako wskaźnik wczesnej podatności na chorobę. W tym przeglądzie podsumowujemy dane dotyczące przetwarzania nagrody u nastolatków uzyskane z modelu szczura w wielu regionach mózgu i omawiamy konsekwencje tych różnic dla zachowania nastolatków i podatności na choroby.

2. Przetwarzanie nagrody dla nastolatków różni się od dorosłych w wielu regionach

Technika skupiona w tym przeglądzie to jednokomórkowe rejestrowanie zewnątrzkomórkowe, w którym aktywność neuronów wielu neuronów można mierzyć w czasie rzeczywistym u zachowujących się zwierząt (Sturman i Moghaddam, 2011b). W przypadku tej metody matryce elektrod wielodrutowych są wszczepiane w określone obszary mózgu, a sygnały elektryczne są wzmacniane i filtrowane przez filtr górnoprzepustowy w celu izolacji aktywności neuronalnej o wysokiej częstotliwości, takiej jak potencjały czynnościowe lub lokalne oscylacje potencjału pola (Buzsaki, 2004, Sturman i Moghaddam, 2011b i Wood i in., 2012). Pomiar aktywności neuronalnej u budzących się szczurów w wieku dojrzewania jest trudnym przedsięwzięciem, ponieważ okno młodzieży obejmuje jedynie w przybliżeniu między dniami poporodowymi 28 – 55 (Włócznia, 2000). Po uwzględnieniu wymaganego czasu operacji implantacji elektrody, powrotu do zdrowia i przyzwyczajenia, krótki pozostały okres czasu wyklucza stosowanie złożonych paradygmatów behawioralnych z elektrofizjologią. Dlatego też zadania behawioralne, które nie wymagają długiego czasu szkolenia, muszą być wykorzystywane do pomiaru przetwarzania nagród u dorastających szczurów. Nasze laboratorium wykorzystuje nagradzane zadanie instrumentalne, w którym szczury uczą się wtykać nos do oświetlonego portu, aby otrzymać pojedynczy granulat cukru, podczas gdy aktywność neuronalna jest rejestrowana z układów elektrod wszczepionych w określone obszary mózgu (Rys. 1). Co ważne, zadanie jest na tyle proste, że uczenie się i wykonywanie podstawowych elementów zadania jest porównywalne dla osób dorosłych i młodzieży (Sturman i in., 2010), zatem wszelkie różnice w aktywności neuronów wskazują raczej na różnice w przetwarzaniu nagrody, niż na produkt asymetrii behawioralnej między grupami. Każde z tych zdarzeń behawioralnych można zsynchronizować z pomiarami aktywności neuronalnej z rozdzielczością czasową poniżej sekundy, co pozwala na ocenę aktywności neuronalnej związanej z sygnałami związanymi z nagrodą, działaniami ukierunkowanymi na cel oraz przewidywaniem i dostarczaniem nagrody. Stosując warianty tego zadania, zapisywaliśmy z kory czołowo-ocznej, prążkowia grzbietowego i brzusznego oraz brzusznej okolicy głowy u dorosłych i młodzieży szczurów. Następnie omawiamy, w jaki sposób te różnice w przetwarzaniu nagrody mogą być powiązane z związanymi z nagrodą cechami poznawczymi obserwowanymi w okresie dojrzewania, w tym impulsywnością, podejmowaniem ryzyka i elastycznością behawioralną.

  • Obraz w pełnym rozmiarze (57 K)
  • Rys.. 1. 

     

    (A) Elektrofizjologię jednostkową przeprowadzono z zachowaniem obudzonych nastolatków i dorosłych szczurów podczas zachowań związanych z nagrodą. Szczurom wszczepiono macierze mikroprzewodów i umieszczono je w komorze operacyjnej wyposażonej w otwór do szturchania nosa, korytko żywnościowe, które zapewniało nagrody w postaci granulatu cukrowego, oraz lampkę sygnalizacyjną używaną do sygnalizowania dostępności nagrody. Należy zauważyć, że tożsamość wskaźnika była światłem, tonem lub złożonym sygnałem składającym się z obu. (B) Wykorzystywane zadania instrumentalne rozpoczęły się od podświetlenia wskaźnika świetlnego, podczas którego wykonanie szturchnięcia nosa (akcji) spowodowało dostarczenie nagrody za kulkę. Po tym, jak szczur odebrał nagrodę, zainicjowano zmienny odstęp między próbami, a następnie rozpoczęto kolejną próbę. (C) Ten wykres ciepła pokazuje przykładowe dane pokazujące typową odpowiedź poszczególnych neuronów na zdarzenie związane z nagrodą. Podzbiór neuronów wykazuje zwiększoną szybkość strzelania wokół zdarzenia (u dołu), inne wykazują tłumioną szybkość strzelania podczas zdarzenia (u góry), a inne nie reagują (w środku).

2.1. Kora przedczołowa

Kora przedczołowa (PFC) podlega znacznemu rozwojowi w okresie dojrzewania, a rozwój ten jest powiązany z tendencjami behawioralnymi nastolatków, w szczególności zdolnością do regulowania i hamowania zachowań motywowanych (Brenhouse i in., 2010, Geier i in., 2010, Sturman i Moghaddam, 2011a i Ernst, 2014). PFC dzieli się na wiele funkcjonalnie odrębnych podregionów o różnych implikacjach dla zachowania nastolatków i podatności na choroby. Kora oczodołowo-czołowa (OFC) jest bocznym obszarem przedczołowo-korowym, który otrzymuje dane wejściowe z obszarów czuciowych i jest w znacznym stopniu połączony z obszarami kończyny limbicznej (Cena, 2007 i Rolls and Grabenhorst, 2008). Odpowiednio, OFC idealnie nadaje się do zintegrowania fizycznych aspektów nagradzania i awersyjnych wyników z informacjami emocjonalnymi, a następnie wykorzystania tych informacji afektywnych do kierowania zachowaniem. Aktywność neuronalna w OFC jest powiązana z reprezentacją satysfakcjonujących wyników (van Duuren i in., 2007, Balleine i in., 2011 i Schoenbaum i wsp., 2011) i był zamieszany w wiele aspektów zachowania impulsywnego (Berlin i in., 2004, Winstanley i wsp., 2010 i Zeeb i in., 2010), który jest podwyższony u ludzi i szczurów w okresie dojrzewania (Green i wsp., 1994, Adriani i Laviola, 2003, Burton and Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater i in., 2012 i Mitchell i Potenza, 2014). Ponieważ wykazano, że OFC (wraz z innymi regionami przedczołowymi) jest niedorozwinięty u młodzieży (Sowell i in., 1999 i Galvan i in., 2006), OFC jest logicznym celem sondowania różnic związanych z wiekiem w przetwarzaniu nagród.

Do pomiaru aktywności wywołanej zadaniem w poszczególnych neuronach zastosowano rejestrację zewnątrzkomórkową pojedynczej jednostki. U dorosłych aktywność neuronalna populacji OFC spadła podczas pobierania nagrody (Rys. 1B). Natomiast aktywność populacji nastolatków OFC wzrosła podczas wyszukiwania (Sturman i Moghaddam, 2011b). Ta głęboka różnica w działaniu pojawiła się pomimo podobnej wyjściowej szybkości strzelania między grupami i porównywalnego hamowania neuronalnego podczas fazy działania instrumentalnego działania, które prowadziło do dostarczenia nagrody. Dane te sugerują, że przetwarzanie nagrody w OFC może być skutecznym biomarkerem różnic związanych z wiekiem, nawet jeśli wyjściowa aktywność neuronalna i zachowanie są równoważne między grupami.

Chociaż wyjściowa częstość wypalania była podobna w różnych grupach wiekowych, alternatywna analiza wzorów wypalania ujawniła dalsze rozróżnienia. OFC u nastolatków wykazało zwiększoną zmienność w porównaniu z dorosłymi w częstości strzelania w wielu próbach, ocenianej za pomocą współczynnika Fano, co zapewnia miarę znormalizowanej zmienności i może być obliczone na podstawie wariancji próby rossa na podstawie średniej między próbami (Churchland i in., 2010). Ta zmienność może wskazywać na nieefektywne kodowanie neuronowe zdarzeń związanych z nagrodą, ponieważ zmienność wartości szczytowych podważa skuteczną komunikację międzyregionalną poprzez spójność pola szczytowego (Frytki, 2005 i Churchland i in., 2010). Co ważne, odkrycie to sugeruje, że konieczne mogą być środki wykraczające poza zwykłą częstotliwość wyzwalania, aby wykryć różnice funkcjonalne w przetwarzaniu neuronów między grupami wiekowymi i prawdopodobnie między zdrowymi kontrolami a chorymi lub zagrożonymi pacjentami.

OFC odgrywa rolę modulacyjną w impulsywnym wyborze, zdefiniowanym jako preferencja dla natychmiastowych nagród / gratyfikacji (Winstanley, 2007). Dorastający ludzie i szczury mają większą preferencję do natychmiastowej satysfakcji w porównaniu z dorosłymi ludźmi i szczurami, co ma związek z nadużywaniem narkotyków przez nastolatki i zachowaniami nieprzystosowawczymi (Adriani i Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater i in., 2012, Mitchell i Potenza, 2014 i Stanis i Andersen, 2014). Impulsywne podejmowanie decyzji wiąże się z kilkoma zaburzeniami psychicznymi (Bechara i in., 2001, Ahn i in., 2011 i Nolan i in., 2011) i jest zarówno predyktorem nadużywania narkotyków, jak i konsekwencją długotrwałego narażenia na narkotyki (Simon i in., 2007, Perry i in., 2008, Anker i in., 2009, de Wit, 2009 i Mendez i in., 2010). W związku z tym może rozwinąć się stan sprzężenia zwrotnego, w którym osoby z zaburzeniami psychicznymi z nieprawidłową regulacją impulsywną z dużym prawdopodobieństwem nadużywają narkotyków, co następnie pogarsza impulsywność cechy (Garavan i Stout, 2005 i Setlow i in., 2009). Nasze dane sugerują, że różnice wieku w impulsywności mogą być częściowo spowodowane różnicami w przetwarzaniu neuronów w OFC, ponieważ OFC koduje informacje o opóźnieniach związanych z nagrodą (Roesch i Olson, 2005 i Roesch i in., 2006). Bardzo zmienne przetwarzanie neuronowe podczas wykonywania zadania (oceniane przez czynnik Fano) i hiperaktywna wywołana nagrodą odpowiedź obserwowana u nastolatków OFC może zatem być związana z niestabilnym przedstawieniem zdarzeń związanych z nagrodą. Nasza obserwacja może być również związana z nieoptymalną zdolnością do pokonywania długich opóźnień między działaniami a wynikami, funkcją związaną z neuronami OFC (Roesch i in., 2006). To z kolei ułatwi utrzymujący się wybór natychmiastowej, a nie opóźnionej satysfakcji.

Różnice związane z wiekiem obserwuje się również w obszarach podśrodkowych i przedklimicznych PFC przyśrodkowego, które są zaangażowane w planowanie behawioralne i sprzężenie zwrotne, uwagę i hamowanie reakcji (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross i Coutureau, 2003, Magno i wsp., 2006, Peters i in., 2008, Burgos-Robles i in., 2013 i Pezze i in., 2014). Chociaż aktywność neuronów nie została jeszcze zarejestrowana w tych regionach u zachowujących się zwierząt w wieku dojrzewania, korelaty rozwojowe przetwarzania nagrody zostały ujawnione poprzez ilościowe określenie wczesnych genów. Po samodzielnym podaniu heroiny młodzież wykazała osłabiony wzrost liczby neuronów dodatnich Fos w korze przedkręgowej i infralimbicznej w porównaniu z dorosłymi, co wskazuje na zmniejszoną aktywację PFC przyśrodkowego u nastolatków poprzez poszukiwanie nagrody (Doherty i in., 2013). Doniesienia o aktywności wywoływanej przez nikotynę są sprzeczne, wykazując albo zwiększony wzrost łuku lub podobne zmiany cfos u młodzieży w porównaniu z medialnym PFC u dorosłych (Leslie i in., 2004 i Schochet i in., 2005). Wreszcie ekspozycja na kokainę spowodowała wzrost ekspresji c-fos u młodzieży PFC (Cao i in., 2007). Podczas gdy badania te dostarczają użytecznych danych, bezpośrednie pomiary przetwarzania neuronowego zarówno leku, jak i naturalnych nagród w środkowej PFC młodzieży przyniosą czasowo specyficzne informacje o środkowej funkcji PFC nastolatka.

Ekspresja receptora dopaminy w pikach kory przedkolcowej w okresie dojrzewania (Andersen i wsp., 2000). W szczególności receptory dopaminowe D1 są powiązane z zachowaniem motywowanym u nastolatków. Młodzież szczury wykazują zwiększoną wrażliwość na sygnały związane z narkotykami w porównaniu do dorosłych szczurów (Leslie i in., 2004, Brenhouse and Andersen, 2008, Brenhouse i in., 2008 i Kota i in., 2011); blokowanie receptorów D1 w korze podskórnej u nastolatków zmniejsza wrażliwość na te sygnały (Brenhouse i in., 2008). Ponadto nadekspresja receptorów D1 u dorosłych kory przedkolcowej podsumowała tendencje behawioralne nastolatków, w tym impulsywność i zwiększoną wrażliwość na sygnały związane z lekami (Sonntag i in., 2014). Manipulowanie receptorem D1 moduluje również wrażliwość behawioralną na amfetaminę w większym stopniu u młodzieży niż dorosłych (Mathews i McCormick, 2012).

2.2. Prążkowia

Rozwój nerwowy w okresie dojrzewania trwa w prążkowiu (Sowell i in., 1999, Ernst i in., 2006, Casey i in., 2008, Geier i in., 2010 i Somerville i in., 2011). Prążkowie zajmuje się uczeniem się, przetwarzaniem nagród i przemieszczaniem się, i jest silnie zaangażowane w zaburzenia psychiczne, w tym schizofrenię i uzależnienie (Kalivas i Volkow, 2005, Everitt i wsp., 2008 i Horga i Abi-Dargham, 2014). Zarówno prążkowia brzuszna, jak i grzbietowa otrzymują gęstą projekcję dopaminergiczną z śródmózgowia, a transmisja dopaminy wielokrotnie pokazała, że ​​różni się między dorosłością a okresem dojrzewania (Adriani i Laviola, 2004, Volz i in., 2009 i McCutcheon i in., 2012). Chociaż istnieje wiele danych z modeli zwierzęcych opisujących neuroanatomiczne i farmakologiczne różnice w prążkowiu między młodymi i dorosłymi gryzoniami (Andersen i wsp., 1997, Bolanos i in., 1998 i Tarazi i wsp., 1998), jest znacznie mniej danych opisujących związane z wiekiem różnice w aktywności neuronalnej. Większość badań obrazowania neuronowego przeprowadzonych u ludzi w wieku młodzieńczym koncentrowała się na prążkowiu brzusznym (VS), w szczególności jądrze półleżącym (NAc), co ma związek z motywacją, uczeniem się i przetwarzaniem sygnałów (Robbins i Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst i in., 2006, Galvan i in., 2006, Geier i in., 2010 i Hart i wsp., 2014). Jednak prążkowia grzbietowa (DS), która ma związek z uczeniem się, wyborem czynności i kształtowaniem nawyków (Packard and White, 1990, Balleine i in., 2007 i Kimchi i in., 2009), został w dużej mierze przeoczony jako miejsce różnic rozwojowych. Aby ocenić ilościowo i porównać neuronalne korelaty przetwarzania nagrody w obu obszarach prążkowia, nasze laboratorium zarejestrowało jednokomórkową aktywność zewnątrzkomórkową zarówno w DS, jak i NAc dorosłych i nastolatków szczurów podczas zachowania ukierunkowanego na cel.

Nieoczekiwanie zaskakująca aktywność w NAc nie różniła się istotnie między szczurami dorosłymi i młodymi (Sturman i Moghaddam, 2012). Silne różnice związane z wiekiem zaobserwowano jednak w DS. Młodzieżowe neurony zostały aktywowane tuż przed działaniem polegającym na poszukiwaniu nagrody, podczas gdy dorosłe neurony zareagowały dopiero po zakończeniu działania (Rys. 1B). Młodzieżowe neurony w DS również zostały aktywowane przed pobraniem nagrody, podczas gdy dorosłe neurony zostały zahamowane przez nagrodę (Rys. 1B). To pokazało, że mózg dorastającej rekrutuje zespół DS zarówno wcześniej, jak i w większym stopniu niż dorośli podczas pobierania nagrody.

Podczas gdy dorastające neurony DS są bardzo wrażliwe na nagrody, uwalnianie dopaminy wywołane amfetaminą jest osłabione w porównaniu z dorosłymi w tym regionie. Niższe poziomy odpływu dopaminy wywołanego amfetaminą w DS, ale znowu nie NAc u szczurów w wieku dojrzewania w porównaniu do dorosłych (Matthews i in., 2013). Co ciekawe, odwrotny efekt zaobserwowano w przypadku leków dopaminergicznych, które działają jako inhibitory wychwytu, takie jak kokaina i metylofenidat, które powodują nasilony odpływ dopaminy u młodzieży w porównaniu do dorosłych DS (Walker i Kuhn, 2008 i Walker i wsp., 2010). Podobnie jak w przypadku amfetaminy, ten związany z wiekiem efekt kokainy był bardziej wyraźny w DS niż NAc (Frantz i in., 2007 i Walker i Kuhn, 2008). Ta różnica między uwalnianiem dopaminy przez DS może być funkcją podstawowej dostępności dopaminy, ponieważ zmniejszona dostępność dopaminy w projekcyjnych neuronach dopaminy prawdopodobnie wpłynie na leki, które ułatwiają uwalnianie dopaminy (takie jak amfetamina) w większym stopniu niż leki, które utrzymują dopaminę w synapsie (takie jak jak kokaina). W związku z tym hydroksylaza tyrozynowa, enzym zaangażowany w syntezę dopaminy, była zmniejszona u DS w wieku młodzieńczym, ale nie na NAc (Matthews i in., 2013). To zmniejszenie neurotransmisji wywołanej dopaminy sugeruje, że projekcje dopaminy do DS, które wynikają z istoty czarnej pars compacta (Ungerstedt, 1971 i Lynd-Balta i Haber, 1994), może być hipoaktywny w okresie dojrzewania. Dopamina ma hamujący wpływ na średnio kolczaste neurony w prążkowiu (Kreitzer i Malenka, 2008). Hipoaktywna neurotransmisja dopaminy w okresie dojrzewania DS może zatem przyczynić się do naszej obserwowanej zwiększonej aktywności wywołanej nagrodą w neuronach DS. Przyszłe badania rejestrujące od projekcji dopaminy do dorastającej DS bezpośrednio zajmą się tym mechanizmem.

Obszar prążkowia tradycyjnie związany z przypisywaniem wartości i motywacji wskazówkom i nagrodom to VS (Robbins i Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper i Knutson, 2008 i Flagel i wsp., 2011). W związku z tym wiele teorii dotyczących chorób nastolatków i wrażliwości behawioralnej zależy od nieprawidłowych zachowań motywowanych związanych z nagrodą i reakcji obwodów mózgowych związanych z nagrodami (Bjork i in., 2004, Galvan i in., 2006, Geier i in., 2010 i Van Leijenhorst i in., 2010). Poprzednie dane z drugiej strony sugerują, że związane z wiekiem różnice w nagrodach mogą być jeszcze większe w DS (Sturman i Moghaddam, 2012 i Matthews i in., 2013). Chociaż nie wykluczają one roli rozwijającego się VS w zachowaniu młodzieży i podatności na choroby, sugerują, że DS może również odgrywać istotną rolę w tendencjach behawioralnych nastolatków.

DS jest silnie związany z uczeniem się i fizyczną manifestacją zachowań lokomotyw (Robbins i Everitt, 1992, Packard and Knowlton, 2002 i Gittis i Kreitzer, 2012). W szczególności prążkowia grzbietowa (DMS) lub asocjacyjny region prążkowia DS jest zaangażowany w łączenie działań z satysfakcjonującymi wynikami, ponieważ zmiany w DMS znoszą uczenie się i wyrażanie zachowań ukierunkowanych na cel (Yin and Knowlton, 2004 i Ragozzino, 2007), a aktywność DMS jest również zaangażowana w kodowanie elastycznych wzorców odpowiedzi (Kimchi i Laubach, 2009). I odwrotnie, prążkowia grzbietowo-boczna (DLS) bierze udział w utrwalaniu i wyrażaniu nawykowego zachowania, podczas którego działania nie są już zależne od reprezentacji wyników (Yin i wsp., 2004 i Yin i wsp., 2009). Badania aktywności neuronalnej młodzieży i uwalniania dopaminy wyszczególnione w tym przeglądzie (Sturman i Moghaddam, 2012 i Matthews i in., 2013) zostały zlokalizowane w DMS, co podkreśla znaczenie tego regionu dla rozwoju fenotypu behawioralnego młodzieży i podatności na choroby. Zgodnie z tym pomysłem zaobserwowano kilka różnic w zachowaniu instrumentalnym między dorosłymi i dorastającymi szczurami, przy czym nastolatki wykazują różnice w zachowaniu instrumentalnym, w tym różnice w motywacji apetycznej, zmniejszone wygaszanie, osłabione hamowanie reakcji i upośledzona zdolność dostosowania się do zmian w działaniu nieprzewidziane wyniki (Friemel i in., 2010, Sturman i in., 2010, Andrzejewski i in., 2011, Włócznia, 2011, Burton and Fletcher, 2012 i Naneix i in., 2012). Ponadto młodzież wykazuje zmniejszoną zdolność do szybkiego inicjowania odpowiedniej reakcji po sygnale zatrzymania (Simon i in., 2013), podobny do efektu obserwowanego po zmianach DMS (Eagle and Robbins, 2003).

W przeciwieństwie do młodzieńczego DMS obecność różnic rozwojowych w DLS jest mniej wyraźna. Podczas wyrażania zachowań ukierunkowanych na cel działania są początkowo ściśle powiązane z reprezentacją wyników. Jednak po przetrenowaniu działania stają się mniej zależne od reprezentacji wyników, a bardziej zautomatyzowane („nawykowe”) (Dickinson, 1985). Plastyczność związana z uczeniem się tego nawyku występuje w DLS (Yin i wsp., 2009, Balleine and O'Doherty, 2010 i Thorn i wsp., 2010), a przejście od zachowania ukierunkowanego na cel do zwykłego zachowania jest częściowo zapośredniczone transmisją dopaminy w DS (Packard and White, 1991 i Belin i Everitt, 2008). Istnieją sprzeczne dane dotyczące rozwoju nawyków u nastolatków i dorosłych szczurów. Dorastające szczury wykazują niezdolność do dostosowania się w odpowiedzi na zmiany w sytuacji awaryjnej, a także zwiększone nawykowe zachowanie w zadaniu dewaluacji wzmacniacza (Naneix i in., 2012 i Hammerslag i Gulley, 2014). Istnieją dowody na sztywność behawioralną lub elastyczność u młodych szczurów wykonujących zadania polegające na zmianie zestawu w porównaniu z dorosłymi, na podstawie projektu zadania i parametrów (Leslie i in., 2004, Newman i McGaughy, 2011 i Snyder i in., 2014). Wydaje się, że bardziej złożone zadania konsekwentnie zapewniają nastolatkom wyższy poziom elastyczności. Zadanie odwracania z czterema wyborami, które wymaga większego obciążenia poznawczego niż standardowy projekt zmiany zestawu z dwoma opcjami, ujawniło większą elastyczność u nastolatków w porównaniu do dorosłych myszy (Johnson and Wilbrecht, 2011). Ponadto, ostatnie dane pokazują, że po nauczeniu się wstrzymywania działania w obecności sygnału, dorastające szczury szybciej przyswajają ten sygnał jako warunkowy bodziec Pawłowa przewidujący nagrodę, co ocenia się na podstawie wzrostu zachowań związanych z podejściem do nagrody. Sugerowało to, że nastolatki są w stanie szybko dostosować wartość wskazówki, która była wcześniej istotna (która różni się od zadań odwracania, które zazwyczaj obejmują przypisywanie wartości wcześniej nie nagrodzonej wskazówce). Niedawny eksperyment w naszym laboratorium przetestował tę zdolność do dostosowywania się do zmian w tożsamości wskazówek, trenując szczury w paradygmacie instrumentalnym z wskazówkami, podczas którego prezentowano 10-sekundową wskazówkę (światło lub ton), a nos wbijany w oświetlony port skutkował dostawa granulatu żywnościowego. W tym zadaniu nie zaobserwowano różnicy w prawidłowych odpowiedziach między dorosłymi i młodzieżą (F(1,12) = 23, p = 64; n = 7 / grupa wiekowa; Rys. 2). W drugiej fazie tego eksperymentu instrumentalna wskazówka została przesunięta modalnie do 10-sekundowej wskazówki Pawłowa. Po zmianie relacji sygnał-wynik, młodzież wykazywała wyższy odsetek podejścia Pawłowa podczas tej wskazówki niż dorośli, co oceniono na podstawie czasu spędzonego w korycie pożywienia podczas tej wskazówki (F(1,12) = 6.96, p = 023; Rys. 2). W eksperymencie kontrolnym nastolatki i dorosłe szczury w równym stopniu uzyskały podejście Pavlovian do nowej wskazówki, co wskazuje, że efekt ten nie był związany z różnicą wieku w ogólnej zdolności do uczenia się lub wykonywania warunkowania Pawłowskiego (F(1,12) = 26, p = 62). Dane te wskazują zatem, że kiedy sygnał działa jako sygnał zatrzymania lub startu w kontekście instrumentalnym, zmiany w relacjach sygnał-wynik mogą być elastycznie przyswajane przez dorastające szczury szybciej niż dorośli. Ta cecha młodzieńczego mózgu umożliwiłaby mu dostosowanie się do zmian wartości wcześniej istotnych wskazówek lub środowisk skuteczniej niż mózg dorosłego. Jest to interesujące odkrycie, ponieważ wiele badań dotyczących nastolatków koncentruje się na nieprawidłowych zachowaniach, podczas gdy elastyczność behawioralna jest ogólnie sugerowana jako cecha korzystna.

  • Obraz w pełnym rozmiarze (23 K)
  • Rys.. 2.   

    (A) Dorosłe i dorastające szczury nauczyły się wykonywać instrumentalne działania w celu nagradzania po prezentacji wskazówek. (B) Ta sama wskazówka została przeniesiona na wskazówkę Pawłowską, podczas której nagroda nie była już uzależniona od odpowiedzi, ale zawsze była dostarczana po zakończeniu tej wskazówki. Dorastające szczury uzyskały reakcję Pavlovian na wskazówkę (zdefiniowaną jako czas spędzony w dolinie pokarmowej w oczekiwaniu na nagrodę podczas wskazania) szybciej niż dorośli.

Podsumowane dane sugerują, że dorastające szczury mogą kodować relacje między wskazówkami a wynikami, w których wskazówki były wcześniej bardziej elastyczne niż u dorosłych (Simon i in., 2013; Rys. 2) lub w sytuacjach o większym obciążeniu poznawczym (Johnson and Wilbrecht, 2011). Nadreaktywność zaobserwowana w DMS u nastolatków podczas zdarzeń związanych z nagrodą (Sturman i Moghaddam, 2012) może promować większą zdolność do zmiany strategii behawioralnych (Kimchi i Laubach, 2009). Interesujące byłoby nagrywanie od nastolatków DLS, które są zaangażowane w uczenie się i wyrażanie nawykowych zachowań, aby sprawdzić, czy ten region jest hipoaktywny w porównaniu z dorosłymi. Proponuje się przyspieszenie tworzenia nawyków w celu promowania uzależnienia, ponieważ nawykowe poszukiwanie narkotyków jest mniej wrażliwe na negatywne konsekwencje nadużywania narkotyków i uzależnienia (Everitt i wsp., 2008 i Hogarth i in., 2013). Tak więc ciągłe badania roli rozwijającej się DS w kształtowaniu się nawyków są bardzo istotne dla przewagi uzależnienia od narkotyków u nastolatków.

Zarówno DS, jak i VS biorą udział w ryzykownym podejmowaniu decyzji (Kardynał, 2006, Simon i in., 2011, Kohno i in., 2013 i Mitchell i in., 2014), zdefiniowane jako preferencja ryzykownych nad bezpiecznymi nagrodami. Ryzykowne zachowanie jest cechą dojrzewania i wiąże się z nadużywaniem narkotyków (Bornovalova i in., 2005 i Balogh i in., 2013). Co więcej, najnowsze dowody z modelu szczurów ryzykownego podejmowania decyzji pokazują, że ryzykowne zachowania u nastolatków przewidują samodzielne podawanie kokainy (Mitchell i in., 2014), co może ułatwić podatność na narkomanię i uzależnienie w okresie dojrzewania (Adriani i Laviola, 2004, Merline i wsp., 2004 i Doremus-Fitzwater i in., 2010). Zmniejszona dostępność receptorów dopaminowych w obu obszarach prążkowia pozwala przewidzieć wyższy poziom ryzykownego podejmowania decyzji u szczurów, a lokalny wlew selektywnych agonistów dopaminy zarówno ogólnoustrojowo, jak i do prążkowia u młodzieży zmniejsza ryzykowne zachowanie (Simon i in., 2011 i Mitchell i in., 2014). Odpowiednio, dorastające szczury wykazują zmniejszoną odpowiedź na dopaminę i ekspresję TH w DS (Matthews i in., 2013), co może stanowić częściowy mechanizm ryzykownych zachowań nastolatków. Ryzykowne podejmowanie decyzji wiąże się również z aktywnością neuronów i ekspresją receptora dopaminy w OFC (Eshel i in., 2007, Van Leijenhorst i in., 2010, Simon i in., 2011 i O'Neill i Schultz, 2013). Możliwe jest, że hiperaktywne odpowiedzi na nagrody w OFC i DS (Sturman i Moghaddam, 2011b i Sturman i Moghaddam, 2012) są związane z nadmiernym i niekiedy nieodpowiednim, ryzykownym podejmowaniem decyzji w okresie dojrzewania. Dalsze badania tego obwodu mogą dostarczyć interesujących danych i opcji terapeutycznych dla wczesnych stadiów chorób charakteryzujących się ryzykownymi zachowaniami, które przejawiają się w okresie dojrzewania, w tym uzależnieniem, schizofrenią i depresją (Ludewig i in., 2003, Bornovalova i in., 2005 i Taylor Tavares i in., 2007).

2.3. Brzuszna powierzchnia czołowa

Neurony dopaminy, szczególnie te zlokalizowane w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), biorą udział w przetwarzaniu nagrody, asocjacyjnym uczeniu się i patofizjologii uzależnienia, zaburzeń nastroju i schizofrenii (Wise and Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wise, 2004, Sesack and Grace, 2010 i Howes i in., 2012). Układ dopaminowy bierze udział w zachowaniach nastolatków i podatności na choroby (Luciana i in., 2012, Matthews i in., 2013 i Niwa i in., 2013), a aspekty przenoszenia dopaminy i aktywności VTA są różne u dorosłych i młodzieży (Robinson i wsp., 2011, McCutcheon i in., 2012 i Matthews i in., 2013). Ponadto neurony dopaminy w VTA projektują do kory przedczołowej i brzusznego prążkowia, regionów rozwijających się w okresie dojrzewania. Niewiele wiadomo jednak o tym, w jaki sposób neurony VTA w wieku młodzieńczym przetwarzają zdarzenia związane z nagrodą w porównaniu z dorosłymi. Niedawne wstępne rejestrowanie aktywności pozakomórkowej neuronów VTA u dorosłych i nastolatków szczurów wskazuje, że neurony te mają podobną podstawową częstotliwość strzelania i reagują na sygnały związane z nagrodą (Kim i Moghaddam, 2012) i trwają prace nad oceną przetwarzania nagrody dla nastolatków w tym i innych regionach dopaminergicznych.

2.4. Podsumowanie obwodów przetwarzania nagrody

Młodzież wykazuje zwiększone zachowania impulsywne, podejmowanie ryzyka, zasób wskazówek, poszukiwanie narkotyków i nagród oraz elastyczność behawioralną w porównaniu z dorosłymi. Jak szczegółowo opisano powyżej, elektrofizjologia pojedynczych jednostek ujawniła związane z wiekiem różnice w przetwarzaniu nagród, które prawdopodobnie są związane z tymi tendencjami behawioralnymi. Młodzież wykazuje nadmierną aktywację w celu nagradzania w stosunku do osób dorosłych zarówno w OFC, jak i DS (Rys. 3). OFC rzutuje bezpośrednio na DS, przynajmniej u dorosłych gryzoni, co sugeruje, że niedojrzała łączność OFC-DS może również przyczyniać się do obserwowanych efektów (Berendse i wsp., 1992 i Reep i wsp., 2003). Neurony dopaminergiczne wystające z istoty czarnej również projektują do DS (Voorn i in., 2004), a nieprawidłowe działanie wywołane nagrodą w tych neuronach może przyczynić się do nadpobudliwego przetwarzania nagród DS w okresie dojrzewania. Zmniejszony wypływ dopaminy obserwowany w DS po ekspozycji na amfetaminę sugeruje, że neurony te mogą rzeczywiście być nadpobudliwe w porównaniu z dorosłymi, chociaż konieczne są dalsze eksperymenty, aby potwierdzić tę różnicę funkcjonalną. Wywołana nagrodą aktywność w DLS, która otrzymuje najsilniejszy wkład dopaminergiczny z istoty czarnej (Groenewegen, 2003 i Voorn i in., 2004), prawdopodobnie również będą się różnić między dorosłymi a nastolatkami, ponieważ rozwój nawyków behawioralnych różni się w ciągu życia (Johnson and Wilbrecht, 2011, Newman i McGaughy, 2011, Simon i in., 2013 i Snyder i in., 2014).

  • Obraz w pełnym rozmiarze (25 K)
  • Rys.. 3.   

    Zmodyfikowany obwód nagrody dla mózgu nastolatka. Połączenia typowych „obwodów nagrody” są przedstawione na czarno i obejmują jądro półleżące (NAc), brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) i przyśrodkową korę przedczołową (mPFC). Nasze odkrycia u nastolatków wskazują na uzupełniającą ścieżkę przetwarzania nagrody przedstawioną na czerwono. Stwierdzamy, że projekcje dopaminy do prążkowia grzbietowego (DS), które powstają z istoty czarnej (SNc), mogą być hipoaktywne u młodzieży (Matthews i in., 2013), podczas gdy kora oczodołowo-czołowa (OFC) i neurony DS u młodzieży reagują nadmiernie na nagrodę w porównaniu do dorosłych (Sturman i Moghaddam, 2011a, Sturman i Moghaddam, 2011b i Sturman i Moghaddam, 2012). Z drugiej strony, uwalnianie dopaminy NAc i aktywność wywołana nagrodą oraz podstawowe uruchamianie neuronów dopaminy w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) są porównywalne między dorosłymi i nastolatkami (Kim i Moghaddam, 2012 i Matthews i in., 2013).

Co ciekawe, nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic związanych z wiekiem w przetwarzaniu nagrody NAc, mimo że VS jest znaczącym czynnikiem w modelach wrażliwości behawioralnej nastolatków (Ernst i in., 2009 i Geier i in., 2010). Ta podobna aktywność neuronowa między grupami wiekowymi jest spójna z doniesieniami o brakach związanych z wiekiem różnic w wywołanym lekiem wypływie dopaminy w NAc (Frantz i in., 2007 i Matthews i in., 2013), chociaż badania dotyczące ekspresji receptora dopaminy w NAc są sprzeczne (Teicher i wsp., 1995 i Tarazi i Baldessarini, 2000). Brak różnic w przetwarzaniu nagrody NAc nie wyklucza wpływu rozwijającej się NAc młodzieży na podatności na zagrożenia i zachowania psychopatologiczne; zaobserwowane różnice w procesach motywacyjnych w okresie dojrzewania (Włócznia, 2011) może wynikać z czynnościowej aktywności neuronowej w regionach DS i PFC w większym stopniu niż NAc. Łącznie odkrycia te sugerują, że tradycyjny układ wynagradzania mózgu powinien zostać zmodyfikowany dla nastolatków (Rys. 3).

3. Wniosek

Omówione tutaj odkrycia informują o przyszłych badaniach młodzieży na dwa sposoby: (1) wyjściowa aktywność lub reakcja na bodźce sensoryczne, takie jak przewidywanie nagród, na które nie ma wpływu lub w mniejszym stopniu, niż przetwarzanie neuronów w czasie nagradzania. Zatem skupienie się na reakcji na nagrodę może zapewnić idealny biomarker dla wczesnej podatności na zaburzenia motywacji i afektu. (2) Silne odpowiedzi neuronowe zaobserwowano w regionach, które zwykle nie są związane z przetwarzaniem nagrody u dorosłych. Tak więc dynamiczny zespół zachowań motywowanych może być inny niż nasze modele dla dorosłych i obejmować obszary zwojów korowych i podstawnych, które nie są klasycznie związane z przetwarzaniem nagrody. W przyszłości nacisk na regiony takie jak DS może znacznie poszerzyć naszą wiedzę na temat tego dynamicznego zespołu obwodów i jego wkładu w podatność na choroby u osób z grup ryzyka.

Konflikty interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów.

Podziękowania

Ta praca była wspierana przez OD 035050 (NWS) i MH048404-23 (BM).

Referencje

  •  
  • Autor korespondent: University of Pittsburgh, Department of Neuroscience, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Stany Zjednoczone. Tel .: + 1 412 624 2653; faks: + 1 412 624 9198.