Strukturalne MRI rozwoju mózgu u dzieci: Czego się dowiedzieliśmy i dokąd zmierzamy? (2010)

Neuron. Rękopis autora; dostępny w PMC 2012 Feb 23.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neuron

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Idź do:

Abstrakcyjny

Rezonans magnetyczny (MRI) umożliwia bezprecedensowy dostęp do anatomii i fizjologii rozwijającego się mózgu bez użycia promieniowania jonizującego. W ciągu ostatnich dwudziestu lat tysiące skanów MRI mózgu od zdrowej młodzieży i osób z chorobą neuropsychiatryczną zostało nabytych i przeanalizowanych pod względem diagnozy, płci, genetyki i / lub zmiennych psychologicznych, takich jak IQ. Wstępne raporty porównujące różnice w wielkości różnych składników mózgu uśrednione dla dużych przedziałów wiekowych dały początek badaniom podłużnym badającym trajektorie rozwoju w czasie i oceny obwodów nerwowych w przeciwieństwie do struktur w izolacji. Chociaż MRI nadal nie jest rutynowym narzędziem diagnostycznym do oceny zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci, pojawiły się wzorce typowego i nietypowego rozwoju, które mogą wyjaśnić mechanizmy patologiczne i sugerować cele interwencji. W tym przeglądzie podsumowujemy ogólny wkład strukturalnego rezonansu magnetycznego w zrozumienie rozwoju neurologicznego w zdrowiu i chorobie.

MRI anatomii mózgu w typowym rozwoju pediatrycznym

Ludzki mózg ma szczególnie długotrwałe dojrzewanie, z różnymi typami tkanek, strukturami mózgu i obwodami nerwowymi o różnych trajektoriach rozwojowych przechodzących dynamiczne zmiany przez całe życie. Skany podłużne MR typowo rozwijających się dzieci i młodzieży wykazują rosnące objętości istoty białej (WM) i odwrócone trajektorie w kształcie U szarości (GM) z wielkościami pików występującymi w różnych czasach w różnych regionach. Rysunek 1 pokazuje trajektorie wieku według wielkości z badania podłużnego obejmującego skany 829 z przedmiotów 387, wiek 3 – 27 lat (patrz Rysunek 1 i Uzupełniające procedury eksperymentalne).

Rysunek 1 

Rozwojowe trajektorie morfometrii mózgu: wiek 6 – 20 Lata

Całkowita objętość mózgowa

W kohorcie Child Psychiatry Branch wspomnianej powyżej całkowita objętość mózgu ma odwróconą trajektorię w kształcie litery U, osiągającą szczyt w wieku 10.5 u dziewcząt i 14.5 u chłopców (Lenroot i in., 2007). Zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet mózg ma już 95% swojego maksymalnego rozmiaru według wieku 6 (Rysunek 1A). W tych epokach średni rozmiar mózgu dla mężczyzn jest ~ 10% większy niż dla kobiet. Ta różnica 10% jest zgodna z obszerną literaturą neuroobrazowania u dorosłych i pośmiertnie, ale często tłumaczona jest jako związana z większą wielkością ciała samców. Jednak u naszych pacjentów pediatrycznych ciała chłopców nie są większe niż dziewczęta aż po okresie dojrzewania. Dalszym dowodem na to, że rozmiar mózgu nie jest ściśle powiązany z rozmiarem ciała, jest fundamentalne oddzielenie trajektorii dojrzałości mózgu i wielkości ciała, przy czym rozmiar ciała wzrasta w przybliżeniu do wieku 17.

Różnic w rozmiarze mózgu nie należy interpretować jako koniecznie nadającego jakąkolwiek korzyść lub wadę funkcjonalną. W przypadku różnic między mężczyznami a kobietami, ogólne pomiary strukturalne mogą nie odzwierciedlać dimorficznych różnic płciowych w czynnikach istotnych pod względem funkcjonalnym, takich jak łączność neuronów i gęstość receptorów.

Sowell i współpracownicy zmierzyli zmiany objętości mózgu w grupie dzieci 45 zeskanowanych dwukrotnie (w odstępie 2 lat) pomiędzy 5 a 11 (Sowell i in., 2004). Stosując zupełnie inną metodę, w której odległość mierzono między punktami na powierzchni mózgu a centrum mózgu, stwierdzono wzrost wielkości mózgu w tym przedziale wiekowym, szczególnie w rejonie czołowym i potylicznym.

Móżdżek

Caviness i wsp., W przekrojowej próbce chłopców 15 i dziewcząt 15 w wieku 7 – 11, odkryli, że móżdżek był w dorosłej objętości u kobiet, ale nie u mężczyzn w tym przedziale wiekowym, co sugeruje obecność późnego rozwoju i dymorfizmu płciowego (Caviness i in., 1996). Funkcja móżdżku jest tradycyjnie opisywana jako związana z kontrolą motoryczną, ale obecnie powszechnie przyjmuje się, że móżdżek jest również zaangażowany w przetwarzanie emocjonalne i inne wyższe funkcje poznawcze, które dojrzewają w okresie dojrzewania (Riva i Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

W kohorcie Child Psychiatry Branch krzywe rozwojowe całkowitej wielkości móżdżku były podobne do krzywych mózgowych po trajektorii rozwojowej w kształcie odwróconego U z wielkością piku występującą u 11.3 u dziewcząt i 15.6 u chłopców. W przeciwieństwie do ewolucyjnie nowszych płatów półkul móżdżku, które następowały po odwróconej trajektorii rozwojowej w kształcie litery U, rozmiar robaka móżdżku nie zmienił się w tym przedziale wiekowym (Tiemeier i in., 2010).

Biała materia

Biały kolor „istoty białej” jest wytwarzany przez mielinę, tłuste białe otoczki utworzone przez oligodendrocyty, które owijają się wokół aksonów i drastycznie zwiększają prędkość sygnałów neuronalnych. Objętość WM ogólnie wzrasta w dzieciństwie i okresie dojrzewania (Lenroot i in., 2007), które mogą być podstawą większej łączności i integracji różnych obwodów neuronowych. Ważną cechą, która dopiero niedawno została doceniona, jest to, że mielina nie tylko maksymalizuje szybkość transmisji, ale moduluje synchronizację i synchronizację wzorców strzelania neuronowego, które tworzą funkcjonalne sieci w mózgu (Fields and Stevens-Graham, 2002). Zgodnie z tym, badanie wykorzystujące miarę gęstości istoty białej do odwzorowania regionalnego wzrostu istoty białej wykazało szybki wzrost miejscowy między dzieciństwem a dojrzewaniem. Drogi korowo-rdzeniowe wykazywały wzrost, który był podobny pod względem wielkości po obu stronach, podczas gdy odcinki łączące regiony czołowe i skroniowe wykazywały większy wzrost w regionach związanych z językiem lewostronnym (Paus i in., 1999).

Szare komórki

Podczas gdy WM wzrasta w dzieciństwie i okresie dojrzewania, trajektorie objętości GM podążają za trajektorią rozwojową w kształcie odwróconej litery U. Różne krzywe rozwojowe WM i GM wierzą w bliskie połączenia między neuronami, komórkami glejowymi i mieliną, które są innymi składnikami obwodów nerwowych i są połączone przez wzajemne relacje przez całe życie. Cortical GM zmienia się na poziomie woksela od lat 4 do 20 lat pochodzących ze skanów obiektów 13, z których każdy był skanowany czterokrotnie w odstępach ~ 2 rok, są pokazane w Rysunek 2 (animacja jest dostępna pod adresem http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay i in., 2004b). Wiek szczytowej gęstości GM jest najwcześniej w pierwotnych obszarach czuciowo-ruchowych i najnowszych w obszarach asocjacji wyższego rzędu, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa, dolny ciemieniowy i górny zakręt skroniowy. Nierozwiązanym pytaniem jest stopień, w jakim korowe redukcje GM są napędzane przez przycinanie synaptyczne w porównaniu z mielinizacją wzdłuż granicy GM / WM (Sowell i in., 2001). Objętość jądra ogoniastego, podkorowa struktura GM, również ma odwróconą trajektorię rozwojową w kształcie litery U, z pikami podobnymi do płatów czołowych, z którymi dzielą rozległe połączenia (Lenroot i in., 2007).

Rysunek 2 

Regionalne dojrzewanie grubości korowej: wiek 4 – 21 Lata

Trajektorie rozwojowe: podróż, jak i przeznaczenie

Znaczącą zasadą obecnie ustaloną w literaturze dotyczącej neuroobrazowania jest to, że kształt trajektorii wieku według wielkości może być związany z cechami funkcjonalnymi nawet bardziej niż wielkość bezwzględna. Na przykład, w badaniu podłużnym obejmującym skany 692 z 307 typowo rozwijających się, wiek według krzywych rozwojowych grubości korowej był bardziej predykcyjny IQ niż różnice w grubości korowej w wieku 20 lat (Shaw i in., 2006a). Trajektorie wieku według wielkości są również bardziej rozróżniające niż miary statyczne dla dymorfizmu płciowego, w których szczytowe objętości GMAR występują u kobiet 1 – 3 lata wcześniej (Lenroot i in., 2007). W badaniach psychopatologii coraz częściej stosuje się trajektorie jako wymagający fenotyp (Giedd i in., 2008).

Wiele zaburzeń psychicznych (zarówno dzieci, jak i dorosłych) od dawna ma hipotezę odzwierciedlającą subtelne nieprawidłowości w rozwoju mózgu. Badania anatomicznego rozwoju mózgu ożywiły i poszerzyły naszą wiedzę na temat prawidłowych i nieprawidłowych wzorców rozwojowych, a także plastycznej reakcji na chorobę. Omówienie jakichkolwiek zaburzeń w szerszym zakresie wykracza poza zakres tego przeglądu, ale omówienie szeregu badań dotyczących zespołu zaburzeń uwagi / nadpobudliwości (ADHD), schizofrenii o bardzo wczesnym początku (dzieci) i autyzmu ilustrują niektóre kluczowe zasady.

Zaburzenie uwagi / nadpobudliwość

ADHD jest najczęstszym zaburzeniem neurorozwojowym w dzieciństwie, wpływającym na 5% i 10% dzieci w wieku szkolnym i 4.4% dorosłych (Kessler i in., 2005). Pozostaje kontrowersja nad tym zaburzeniem z powodu braku jakiegokolwiek biologicznego testu diagnostycznego, częstotliwości występowania istotnych objawów (nieuwaga, niepokój i impulsywność) w populacji ogólnej, dobrego wyniku długoterminowego przez około połowę przypadków z dzieciństwa i możliwego nadużywanie leków pobudzających.

Przekrojowe badania obrazowania anatomicznego ADHD konsekwentnie wskazują na zaangażowanie płatów czołowych (Castellanos i in., 2002), płaty ciemieniowe (Sowell i in., 2003), jądra podstawy (Castellanos i Giedd, 1994), Ciało modzelowate (Giedd i in., 1994) i móżdżek (Berquin i in., 1998). Badania obrazowe fizjologii mózgu wspierają również udział obwodów prawych zwojów czołowo-podstawnych z silnym wpływem modulacyjnym móżdżku (patrz Giedd i in., 2001, do wglądu).

Ze względu na szeroki zakres wyników klinicznych obserwowanych w ADHD, badania podłużne były szczególnie interesujące. Takie badania wskazują na wyraźne opóźnienie trajektorii grubości warstwy korowej dla płatów czołowych (Shaw i in., 2007a) (widzieć Rysunek 3). Ogólny wzorzec pierwotnych obszarów czuciowych osiągających szczytową grubość korową przed polimodalnymi obszarami asocjacji wyższego rzędu występował zarówno u osób z ADHD, jak i bez ADHD. Jednak mediana wieku, o jaką 50% punktów korowych osiągnęła grubość szczytową, wynosiła 10.5 lat dla ADHD i 7.5 lat dla kontroli. Obszarem o największej różnicy wieku była środkowa kora przedczołowa, osiągająca grubość szczytową w 10.9 latach u osób z ADHD i 5.9 lat w grupie kontrolnej.

Rysunek 3 

Opóźnienie rozwojowe grubości korowej w ADHD

Tematem naszych badań ADHD jest to, że poprawa kliniczna jest często odzwierciedlona przez zbieżność trajektorii rozwojowych w kierunku typowego rozwoju, a utrzymywaniu się ADHD towarzyszy postępująca dywergencja odbiegająca od typowego rozwoju. Wykazaliśmy to dla kory mózgowej, gdzie prawidłowa normalizacja kory ciemieniowej towarzyszyła poprawie klinicznej (Shaw i in., 2006b) - i dla móżdżku, gdzie postępująca utrata objętości dolnych tylnych płatów odzwierciedla utrzymywanie się ADHD (Mackie i in., 2007). Podobna zasada może obowiązywać w przypadku hipokampa: dzieci z ADHD, które poddają się, wykazują trajektorię podobną do trajektorii typowego rozwoju, podczas gdy uporczywemu ADHD towarzyszy postępująca utrata objętości hipokampa (Shaw i in., 2007b). Te bardzo istotne odkrycia występują niezależnie, a zatem nie można po prostu postrzegać ADHD jako „opóźnionego rozwoju czołowego”. Należy również podkreślić, że do tej pory te same lub połączone środki nie są klinicznie użyteczne ani do diagnozy, ani do wyników klinicznych.

Środki pobudzające pozostają najskuteczniejszym i najszerzej stosowanym leczeniem ADHD, poprawiając zachowanie zadania i minimalizując objawy destrukcyjne. Wcześniejsze badania wskazujące, że środki pobudzające mają normalizujący wpływ na rozwój podkorowej i białej substancji (Castellanos i in., 2002) zostały rozszerzone na rozwój korowy (Shaw i wsp., 2009) i do wzgórza (Logvinov i in., 2009). Nie wiadomo, czy ta normalizacja reprezentuje zależne od aktywności, czy związane z leczeniem zmiany plastyczne lub bardziej bezpośrednie działanie neuronalne leków.

Istnieją znaczne dowody epidemiologiczne i neuropsychologiczne, że ADHD najlepiej jest rozpatrywać wymiarowo, leżąc na skraju ciągłego rozkładu objawów i leżących u podstaw zaburzeń poznawczych. W związku z tym zapytaliśmy, czy korowy rozwój mózgu u typowo rozwijających się dzieci z objawami nadpobudliwości i impulsywności przypomina ten występujący w zespole. W szczególności odkryliśmy, że wolniejsze tempo przerzedzania korowego w późnym dzieciństwie i okresie dojrzewania, które wcześniej stwierdziliśmy w ADHD, jest również związane z nasileniem objawów nadpobudliwości i impulsywności u typowo rozwijających się dzieci, dostarczając neurobiologicznych dowodów na wymiarowość zaburzenia.

Schizofrenia

Schizofrenia jest powszechnie uważana za zaburzenie neurorozwojowe (Weinberger, 1987; Rapoport i wsp., 2005). Badanie COS stanowi doskonałą okazję do zbadania specyfiki odchyleń neurorozwojowych, ponieważ skany (1) można uzyskać podczas najbardziej dynamicznych i istotnych okresów rozwoju mózgu, a (typowe dla dorosłych) choroby typowe dla dzieci (2) zwykle pokazują poważniejszy fenotyp, na który mniejszy wpływ mają czynniki środowiskowe i bardziej prawdopodobne, że wykaże wpływy genetyczne.

Badania nad COS trwają w NIMH od 1990. Diagnoza jest dokonywana przy użyciu niezmodyfikowanych kryteriów DSM-III-R / IV i, w większości przypadków, po bezoperacyjnej obserwacji szpitalnej. Chociaż rzadkie, występujące ~ 1 / 500th tak często, jak schizofrenia dorosłych (AOS), przypadki COS (n = 102 do tej pory) klinicznie przypominają słabe wyniki AOS, w tym wszystkie fenomenologiczne, rodzinne i neurobiologiczne badania w COS podobne wyniki jak w AOS, sugerujące ciągłość między tymi dwoma formami choroby (Gogtay i Rapoport, 2008).

Wyniki badań neuroobrazowych z kohorty COS są zgodne z literaturą AOS wykazującą zwiększoną objętość komór bocznych, zmniejszoną całkowitą i regionalną objętość korowej GM, zmniejszoną objętość hipokampa i ciała migdałowatego oraz zwiększone objętości zwojów podstawy mózgu, które postępowały w okresie dojrzewania (patrz Gogtay i Rapoport, 2008, do wglądu). Najbardziej uderzająco ujawnione przez dane podłużne są postępujące korowe straty GM w okresie dojrzewania (Thompson i in., 2001) i rozwój opóźnionej istoty białej (Gogtay i in., 2008). Korowa redukcja GM staje się bardziej ograniczona wraz z wiekiem (jako że zdrowa trajektoria przerzedzania kory mózgowej „łapie” przy przyspieszonym wzroście korowej utraty GM obserwowanej w COS). Wykazano, że korowa utrata GM w schizofrenii jest spowodowana utratą „neuropilu”, który składa się z glejowych, synaptycznych i dendrytycznych altanów i naczyń krwionośnych (Selemon i Goldman-Rakic, 1999). Badania pośmiertne nie wykazują powszechnej utraty neuronów w schizofrenii ani odpowiedzi glejowej na potencjalne uszkodzenie neuronów. Na podstawie tych i innych zbieżnych danych przeważały modele rozwojowe nieprawidłowej funkcji lub struktury synaptycznej (Weinberger i in., 1992).

Autyzm

Autyzm jest definiowany przez nieprawidłowe zachowanie w sferze komunikacji, powiązań społecznych i stereotypowych zachowań w pierwszych latach życia 3. U dzieci z autyzmem występuje wczesne przyspieszenie wzrostu mózgu, które przekracza typowe wymiary, prowadząc do przejściowego powiększenia mózgu (Courchesne i in., 2007). Obrazowanie mózgu i badania genetyczne COS zapewniły nieoczekiwane powiązania z autyzmem w odniesieniu do „przesunięcia w prawo” we wczesnym rozwoju mózgu (szybszy wzrost mózgu w pierwszych latach życia w autyzmie i przedwczesny spadek grubości korowej w okresie dojrzewania dla COS) . Możliwy pośredni fenotyp zmienionego czasu zdarzeń rozwoju mózgu (Rapoport i wsp., 2009) lub alternatywne „polarne” ścieżki mózgu zostały zaproponowane (Crespi i in., 2010). Przewidujemy, że przyszłe badania nad leczeniem skupią się na środkach, które mają bardziej ogólne „działanie normalizujące” na rozwój mózgu. Do tej pory istnieją ograniczone dowody na to, że leki pobudzające mogą mieć taki efekt, jak wspomniano powyżej (Sobel i in., 2010).

Podsumowując, badania kliniczne wskazują na specyficzne dla rozpoznania różnice anatomiczne mózgu, które mimo braku diagnostyki zaczynają wyjaśniać czas i naturę odchyleń od typowego rozwoju. Wykorzystanie trajektorii (tj. Miar morfometrycznych według wieku) jako endofenotypu może zapewnić moc dyskryminacyjną tam, gdzie nie ma miar statycznych (Giedd i in., 2008). Coraz bardziej oczywiste jest, że to samo genetyczne ryzyko molekularne może być związane z szeregiem fenotypów psychiatrycznych, w tym autyzmem, chorobą dwubiegunową, schizofrenią, upośledzeniem umysłowym i padaczką. I odwrotnie, ten sam fenotyp psychiatryczny prawdopodobnie odzwierciedla wiele indywidualnie rzadkich nieprawidłowości genetycznych, takich jak warianty liczby kopii (Bassett i in., 2010; McClellan i King, 2010). Zbadanie roli wariantów genetycznych w określaniu czasu rozwoju mózgu może wyjaśnić niektóre z tych problemów dotyczących czułości i specyficzności.

Wysoka zmienność miar mózgów u poszczególnych osób

Wszystkie przedstawione powyżej dane należy interpretować w świetle uderzająco dużej zmienności miar wielkości mózgu u poszczególnych osób (Lange i in., 1997). Ta duża zmienność obejmuje również pomiary podstruktur mózgu. Duża zmienność i znaczne nakładanie się większości pomiarów dla większości porównywanych grup ma głębokie implikacje dla użyteczności diagnostycznej neuroobrazowania psychiatrycznego oraz czułości / swoistości w wykorzystywaniu neuroobrazowania do prognozowania zachowania lub zdolności u konkretnej osoby. Na przykład, chociaż średnie różnice anatomiczne MRI w grupie zostały zgłoszone dla wszystkich głównych zaburzeń psychicznych, MRI nie jest obecnie wskazany do rutynowej diagnozy jakiegokolwiek. Podobnie, chociaż w grupie średniej występują statystycznie silne różnice między mózgami mężczyzn i kobiet, nie ma niczego na indywidualnym skanie mózgu MRI, aby śmiało dostrzec, czy jest to mężczyzna, czy kobieta. Analogicznie, wysokość dla dorosłych mężczyzn jest znacznie większa niż wysokość dla dorosłych kobiet. Jednak jest tak wiele kobiet wyższych niż tylu mężczyzn, których sam wzrost nie byłby bardzo przydatnym sposobem na określenie czyjejś płci. Różnice w wysokości między mężczyznami i kobietami są około dwa razy większe niż większość pomiarów neuroobrazowych lub neuropsychologicznych.

Przejście od średnich różnic w grupie do indywidualnego wykorzystania jest jednym z najważniejszych wyzwań neuroobrazowania. Ponieważ użyteczność neuroobrazowania zależy od stopnia, w jakim to wyzwanie może być spełnione, uwzględnienie zmienności ma pierwszorzędne znaczenie. W następnej sekcji przeanalizujemy niektóre parametry, o których wiadomo, że wpływają na zmienność rozwoju mózgu.

Wpływ na trajektorie rozwojowe anatomii mózgu w okresie dzieciństwa i dorastania

Geny i środowisko

Porównując podobieństwa między bliźniakami monozygotycznymi (MZ), które dzielą ~ 100% tych samych genów, a bliźniakami dizygotycznymi (DZ), które dzielą ~ 50% tych samych genów, możemy oszacować względny udział genetycznych i niegenetycznych wpływów na trajektorie rozwój mózgu. Aby kontynuować to pytanie, przeprowadzamy podłużne badanie neuroobrazowe bliźniąt i obecnie uzyskaliśmy skany ~ 600 z par bliźniaczych 90 MZ i 60 DZ. Modelowanie równań strukturalnych (SEM) służy do oceny interakcji wieku × gen × środowisko i innych zjawisk epistatycznych, które rzucają wyzwanie konwencjonalnej interpretacji danych bliźniaczych. SEM opisuje oddziałujące efekty jako (A) addytywne genetyczne, (C) wspólne środowisko lub (E) unikalne czynniki środowiskowe (Neale i Cardon, 1992). Dla większości badanych struktur mózgowych addytywne efekty genetyczne (tj. „Dziedziczność”) są wysokie, a wspólne skutki środowiskowe są niskie (Wallace i wsp., 2006). Addytywne efekty genetyczne dla całkowitej objętości mózgu i płata (w tym podkomponentów GM i WM) wahały się od 0.77 do 0.88; dla ogoniastego, 0.80; i dla ciała modzelowatego, 0.85. Móżdżek ma charakterystyczny profil odziedziczalności z addytywnym efektem genetycznym tylko 0.49, chociaż szerokie przedziały ufności wymagają ostrożnej interpretacji. Wysoce dziedziczne pomiary morfometryczne mózgu zapewniają markery biologiczne dziedzicznych cech i mogą służyć jako cele dla powiązań genetycznych i badań asocjacyjnych (Gottesman i Gould, 2003).

Analizy wieloczynnikowe umożliwiają ocenę stopnia, w jakim te same czynniki genetyczne lub środowiskowe przyczyniają się do wielu struktur neuroanatomicznych. Podobnie jak zmienne jednowymiarowe, te korelacje między strukturami można podzielić na relacje pochodzenia genetycznego lub środowiskowego. Ta wiedza jest niezwykle ważna dla interpretacji większości bliźniaczych danych, w tym zrozumienia wpływu genów, które mogą wpływać na rozproszone sieci neuronowe, a także interwencji, które mogą mieć globalne oddziaływanie na mózg. Wspólne efekty odpowiadają za większą wariancję niż efekty specyficzne dla struktury, z pojedynczym czynnikiem genetycznym odpowiadającym za 60% zmienności grubości korowej (Schmitt i in., 2007). Sześć czynników odpowiada za 58% pozostałej wariancji, przy czym pięć grup struktur silnie zależy od tych samych czynników genetycznych. Wyniki te są zgodne z hipotezą jednostki promienistej o rozszerzeniu kory nowej zaproponowanym przez Rakica (Rakic, 1995) oraz z hipotezami, że globalne, genetycznie zależne różnice w podziale komórek były siłą napędową międzygatunkowych różnic w całkowitej objętości mózgu (Darlington i in., 1999; Finlay and Darlington, 1995; Fishell, 1997). Rozszerzanie całego mózgu, gdy tylko wybrane funkcje mogą być wybrane, jest kosztowne metabolicznie, ale liczba mutacji wymaganych do wpłynięcia na podział komórek byłaby znacznie mniejsza niż wymagana do całkowitej zmiany organizacji mózgowej.

Związane z wiekiem zmiany odziedziczalności mogą być związane z czasem ekspresji genów i związane z wiekiem wystąpienia zaburzeń. Ogólnie dziedziczność wzrasta wraz z wiekiem w przypadku WM i spada w przypadku woluminów GM (Wallace i wsp., 2006), podczas gdy odziedziczalność zwiększa się dla grubości korowej w obszarach w obrębie kory czołowej, ciemieniowej i skroniowej (Lenroot i in., 2009). Wiedza o tym, kiedy pewne struktury mózgu są szczególnie wrażliwe na wpływy genetyczne lub środowiskowe podczas rozwoju, może mieć ważne implikacje edukacyjne i / lub terapeutyczne.

Różnice męskie / żeńskie

Biorąc pod uwagę, że prawie wszystkie zaburzenia neuropsychiatryczne mają różną częstość występowania, wiek zachorowania i symptomatologię między mężczyznami i kobietami, różnice płci w typowych rozwojowych trajektoriach mózgu są bardzo istotne dla badań patologii. Silne różnice płci w trajektoriach rozwojowych są zauważalne dla prawie wszystkich struktur, z pikami objętości GM generalnie występującymi 1-3 lata wcześniej u kobiet (Lenroot i in., 2007). Aby ocenić względny udział chromosomów płciowych i hormonów, nasza grupa bada osoby z anomalnymi odmianami chromosomów płciowych (np. XXY, XXX, XXXY, XYY) (Giedd i in., 2007), jak również osoby z nieprawidłowym poziomem hormonów (np. wrodzony przerost nadnerczy, przedwczesne dojrzewanie płciowe u mężczyzn, zespół Cushinga) (Merke i in., 2003, 2005).

Specyficzne geny

Podobnie jak w przypadku każdego mierzalnego parametru behawioralnego lub fizycznego, jednostki można podzielić na grupy na podstawie genotypu. Obrazy mózgu osób z różnych grup genotypowych można następnie uśrednić i porównać statystycznie. W populacjach dorosłych jednym z najczęściej badanych genów była apolipoproteina E (apoE), która moduluje ryzyko choroby Alzheimera. Nosiciele allelu 4 apoE mają zwiększone ryzyko, podczas gdy nosiciele allelu 2 mogą mieć mniejsze ryzyko. Aby zbadać, czy allele apoE mają wyraźne sygnatury neuroanatomiczne możliwe do zidentyfikowania w dzieciństwie i okresie dojrzewania, zbadaliśmy skany 529 od zdrowych osób 239 w wieku 4 – 20 lat (Shaw i in., 2007c). Chociaż nie było znaczących interakcji genotypu IQ, występował stopniowy wpływ na grubość korową w obszarach śródpiersia i prawego hipokampa, przy czym grupa 4 wykazywała najcieńsze, homozygoty 3 w środkowym zakresie, a grupa 2 najgrubsza. Dane te sugerują, że oceny pediatryczne mogą pewnego dnia być źródłem informacji na temat zaburzeń występujących u dorosłych.

Podsumowanie / dyskusja

Motywy dojrzałości istotne zarówno dla zdrowia, jak i choroby obejmują znaczenie uwzględniania trajektorii rozwojowych i dużą zmienność pomiarów u poszczególnych osób. Pomimo dużej indywidualnej zmienności, widać kilka statystycznie solidnych wzorców średnich zmian dojrzałości. W szczególności, objętości WM wzrastają, a objętości GM podążają za trajektorią rozwojową odwróconego U z pikami ostatnio w obszarach o wysokim asocjacji, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa. Te zmiany anatomiczne są zgodne z badaniami elektroencefalograficznymi, funkcjonalnymi MRI, pośmiertnymi i neuropsychologicznymi wskazującymi na rosnącą „łączność” w rozwijającym się mózgu. „Łączność” charakteryzuje kilka koncepcji neuronauki. W badaniach anatomicznych łączność może oznaczać fizyczne połączenie między obszarami mózgu, które mają wspólne trajektorie rozwojowe. W badaniach funkcji mózgu łączność opisuje związek między różnymi częściami mózgu, które aktywują się razem podczas zadania. W badaniach genetycznych odnosi się do różnych regionów, na które wpływają te same czynniki genetyczne lub środowiskowe. Wszystkie te rodzaje łączności zwiększają się w okresie dojrzewania. Charakteryzowanie rozwijających się obwodów nerwowych i zmieniających się relacji między odmiennymi składnikami mózgu jest jednym z najbardziej aktywnych obszarów badań neuroobrazowania opisanych szczegółowo przez Power i in. (2010) (ten numer Neuron).

Chociaż inne obszary wyższego asocjacji również dojrzewają stosunkowo późno, przebieg rozwojowy grzbietowo-bocznej kory przedczołowej jest najbardziej rozpowszechniony w dyskursie wpływającym na sferę społeczną, prawodawczą, sądowniczą, wychowawczą i wychowawczą z powodu jej zaangażowania w osąd, podejmowanie decyzji i kontrolę impulsów. Jest to również zgodne z rosnącą ilością literatury wskazującej na zmieniającą się równowagę między wcześniej dojrzewającymi sieciami układu limbicznego (które są siedzibą emocji, a później dojrzewającymi sieciami płatów czołowych) i później dojrzewającymi układami czołowymi (Casey i in., 2010a [ten numer Neuron]). Związek frontalny / limbiczny jest bardzo dynamiczny. Docenianie wzajemnych zależności między systemami limbicznymi i poznawczymi jest niezbędne do zrozumienia podejmowania decyzji w okresie dojrzewania.

Testy psychologiczne są zwykle przeprowadzane w warunkach „zimnego poznania” - hipotetycznych, o niskiej emocji. Jednak podejmowanie decyzji w rzeczywistym świecie często odbywa się w warunkach „gorącego poznania” - wysokiego pobudzenia, z presją rówieśników i rzeczywistymi konsekwencjami. Badania neuroobrazowe nadal dostrzegają różne obwody biologiczne zaangażowane w poznanie na gorąco i na zimno i zaczynają mapować, jak dojrzałe są części mózgu zaangażowane w podejmowanie decyzji. Na przykład młodzież wykazuje przesadną aktywację półleżących jąder, aby nagradzać w porównaniu do dzieci, ale nie różnicę w aktywacji czołowej oczodołu (Galvan i in., 2006). Wykazano również, że przedłużone dojrzewanie PFC jest związane z poprawą pamięci związaną z wiekiem w celu uzyskania szczegółów doświadczeń (w przeciwieństwie do wcześniej dojrzewających struktur płata przyśrodkowego płata skroniowego podtrzymujących wspomnienia nieterapeutyczne) (Ofen i in., 2007).

Założenie „podróż i cel” podkreśla fundamentalnie dynamiczną naturę mózgu i rozwoju poznawczego u dzieci. Okres dojrzewania jest szczególnie krytycznym etapem rozwoju neuronalnego, a związek między typowymi zmianami dojrzałości a początkiem psychopatologii w tej grupie wiekowej jest obszarem aktywnego dochodzenia. Początek kilku klas chorób psychicznych w latach młodzieńczych (np. Lęk i zaburzenia nastroju, psychoza, zaburzenia odżywiania i nadużywanie substancji) (Kessler i in., 2005) może być związane z wieloma zmianami mózgu zachodzącymi w tym czasie (Paus i in., 2008). Mówiąc szerzej, zrozumienie mechanizmów i wpływów na strukturalny i funkcjonalny rozwój mózgu w dzieciństwie może pomóc nam wykorzystać plastyczność rozwojową mózgu, aby pomóc w prowadzeniu interwencji w przypadku zaburzeń klinicznych i w wyjaśnianiu ścieżki promowania optymalnego zdrowego rozwoju.

Materiał uzupełniający

Dane uzupełniające

Przypisy

INFORMACJA UZUPEŁNIAJĄCA

Informacja uzupełniająca zawiera rozważania metodologiczne i można je znaleźć w tym artykule online na stronie doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

Referencje

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Klinicznie wykrywalna zmienność liczby kopii w kanadyjskiej populacji zlewni schizofrenii. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. w prasie. Opublikowano online Lipiec 18, 2010. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Móżdżek w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi: badanie MRI morfometryczne. Neurologia. 1998; 50: 1087 – 1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Dorastanie: Co ma z tym wspólnego transmisja, przejście i tłumaczenie? Neuron. 2010a; 67: 749 – 760. ten przypadek. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. Morfologia ilościowa jądra ogoniastego w ADHD. Biol Psychiatry. 1994; 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM i in. Trajektorie rozwojowe zaburzeń objętości mózgu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. JAMA. 2002; 288: 1740 – 1748. [PubMed]
  6. Kawałek VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Wiek ludzkiego mózgu 7 – 11 lata: analiza objętościowa oparta na obrazach rezonansu magnetycznego. Cereb Cortex. 1996; 6: 726 – 736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Mapowanie wczesnego rozwoju mózgu w autyzmie. Neuron. 2007; 56: 399 – 413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Ewolucja w zdrowiu i medycynie Kolokwium Sacklera: Genomika porównawcza autyzmu i schizofrenii. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736 – 1741. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Rozwój neuronalny u ssaków metatrian i eutherii: zmienność i ograniczenie. J Comp Neurol. 1999; 411: 359 – 368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Nowe spojrzenie na komunikację neuron-glej. Nauka. 2002; 298: 556 – 562. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Powiązał regularności w rozwoju i ewolucji mózgów ssaków. Nauka. 1995; 268: 1578 – 1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Regionalizacja w telencephalon ssaków. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7: 62 – 69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Wcześniejszy rozwój półleżących w stosunku do kory oczodołowo-czołowej może być podstawą ryzykownych zachowań u młodzieży. J Neurosci. 2006; 26: 6885 – 6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Morfologia ilościowa ciała modzelowatego w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Am J Psychiatry. 1994; 151: 665 – 669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Obrazowanie mózgu zaburzeń uwagi / nadpobudliwości. Ann NY Acad Sci. 2001; 931: 33 – 49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C, et al. XXY (zespół Klinefeltera): badanie kliniczno-kontrolne ilościowego rezonansu magnetycznego mózgu u dzieci i młodzieży. Pediatria. 2007; 119: e232 – e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, White S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Trajektorie rozwoju mózgu anatomicznego jako fenotyp. Novartis Found Symp. 2008; 289: 101 – 112. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Schizofrenia z początkiem dzieciństwa: spostrzeżenia z badań neuroobrazowych. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008; 47: 1120 – 1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Dynamiczne mapowanie rozwoju kory ludzkiej w dzieciństwie do wczesnej dorosłości. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a; 101: 8174 – 8179. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dynamiczne mapowanie rozwoju mózgu w korowej chorobie dwubiegunowej. Neuropsychofarmakologia. 2004b; 29: S82 – S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Trójwymiarowe nieprawidłowości wzrostu mózgu w schizofrenii z początku dzieci uwidoczniono za pomocą morfometrii opartej na tensorze. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 15979 – 15984. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Koncepcja endofenotypu w psychiatrii: etymologia i zamiary strategiczne. Am J Psychiatry. 2003; 160: 636 – 645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Dożywotnie rozpowszechnienie i rozkład wieku zaburzeń DSM-IV w Replikacji National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 593 – 602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Zmienność wielkości struktury ludzkiego mózgu: wiek 4 – 20 lat. Psychiatry Res. 1997; 74: 1 – 12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC i in. Dymorfizm seksualny trajektorii rozwoju mózgu w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Neuroimage. 2007; 36: 1065 – 1073. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Różnice w genetycznych i środowiskowych wpływach na ludzką korę mózgową związane z rozwojem w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 163 – 174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Zmiany morfologiczne w neuronach siatkówki u szczurów z cukrzycą streptozotocyny i ich korekcją przez pochodną O-izobornylofenolu. Morfologia. 2009; 136: 42 – 45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Rozwój móżdżku i wynik kliniczny zespołu nadpobudliwości psychoruchowej. Am J Psychiatry. 2007; 164: 647 – 655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Genetyczna heterogeniczność w ludzkiej chorobie. Komórka. 2010; 141: 210 – 217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Dzieci z klasycznym wrodzonym przerostem nadnerczy mają zmniejszoną objętość ciała migdałowatego: potencjalne prenatalne i poporodowe efekty hormonalne. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1760 – 1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Dzieci doświadczają pogorszenia funkcji poznawczych pomimo odwrócenia zaniku mózgu rok po ustąpieniu zespołu Cushinga. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2531 – 2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Organizacja Traktatu Północnoatlantyckiego, Wydział Spraw Naukowych. Metodologia badań genetycznych bliźniąt i rodzin. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Rozwój systemu pamięci deklaratywnej w ludzkim mózgu. Nat Neurosci. 2007; 10: 1198 – 1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Dojrzewanie strukturalne szlaków nerwowych u dzieci i młodzieży: badanie in vivo. Nauka. 1999; 283: 1908 – 1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Dlaczego pojawia się wiele zaburzeń psychicznych w okresie dojrzewania? Nat Rev Neurosci. 2008; 9: 947 – 957. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Rozwój ludzkich funkcjonalnych sieci mózgowych. Neuron. 2010; 67: 735 – 748. ten przypadek. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Mały krok dla komórki, olbrzymi skok dla ludzkości: hipoteza o neokortycznej ekspansji podczas ewolucji. Trendy Neurosci. 1995; 18: 383 – 388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Model neurorozwojowy schizofrenii: aktualizacja 2005. Mol Psychiatry. 2005; 10: 434 – 449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Zaburzenia spektrum autyzmu i schizofrenia z początku wieku dziecięcego: powrócono do klinicznego i biologicznego wkładu w relację. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009; 48: 10 – 18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Móżdżek przyczynia się do wyższych funkcji podczas rozwoju: dowody z serii dzieci leczonych chirurgicznie z powodu guzów dołu tylnego. Mózg. 2000; 123: 1051 – 1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Zaburzenia móżdżku: ataksja, dysmetria myśli i zespół afektywny poznawczy móżdżku. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16: 367 – 378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Wielowymiarowa analiza związków neuroanatomicznych w genetycznie informacyjnej próbce pediatrycznej. Neuroimage. 2007; 35: 70 – 82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Hipoteza zmniejszonej neuropilu: model schizofrenii oparty na obwodzie. Biol Psychiatry. 1999; 45: 17 – 25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Zdolność intelektualna i rozwój kory u dzieci i młodzieży. Natura. 2006a; 440: 676 – 679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Mapowanie wzdłużne grubości korowej i wyniki kliniczne u dzieci i młodzieży z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Arch Gen Psychiatry. 2006b; 63: 540 – 549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Zespół deficytu uwagi / nadpobudliwości charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania korowego. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a; 104: 19649 – 19654. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Polimorfizmy receptora dopaminy D4, wyniki kliniczne i struktura korowa w zaburzeniach uwagi i nadpobudliwości. Arch Gen Psychiatry. 2007b; 64: 921 – 931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Morfologia korowa u dzieci i młodzieży z różnymi polimorfizmami genu apolipoproteiny E: badanie obserwacyjne. Lancet Neurol. 2007c; 6: 494 – 500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Leczenie psychostymulantem i rozwijająca się kora w zespole nadpobudliwości psychoruchowej. Am J Psychiatry. 2009; 166: 58 – 63. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Morfologia powierzchni jąder podstawy i wpływ leków stymulujących u młodzieży z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Am J Psychiatry. 2010; 167: 977 – 986. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Mapowanie kontynuacji wzrostu mózgu i redukcji gęstości istoty szarej w korze czołowej grzbietowej: odwrotne zależności podczas dojrzewania mózgu po urodzeniu. J Neurosci. 2001; 21: 8819 – 8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Zaburzenia korowe u dzieci i młodzieży z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Lancet. 2003; 362: 1699 – 1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapowanie zmian w ludzkiej korze w ciągu całego życia. Neurobiolog. 2004; 10: 372 – 392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Odwzorowanie zmian w mózgu nastolatków ujawnia dynamiczną falę przyspieszonej utraty istoty szarej w schizofrenii o wczesnym początku. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11650 – 11655. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Rozwój móżdżku w dzieciństwie i okresie dojrzewania: podłużne badanie morfometryczne MRI. Neuroimage. 2010; 49: 63 – 70. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Pediatryczne badanie bliźniacze morfometrii mózgu. J Child Psychol Psychiatry. 2006; 47: 987 – 993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Implikacje prawidłowego rozwoju mózgu dla patogenezy schizofrenii. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 660 – 669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Dowody na dysfunkcję sieci przedczołowo-limbicznej w schizofrenii: obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego i badanie regionalnego mózgowego przepływu krwi niezgodnych bliźniąt jednojajowych. Am J Psychiatry. 1992; 149: 890 – 897. [PubMed]