Dowody na to, że oddzielne obwody nerwowe w jądrze Accumbens zakodują kokainę a nagrodę "naturalną" (woda i jedzenie) (2000)

UWAGI: W badaniu zbadano, jakie komórki nerwowe w ośrodku nagrody są aktywowane wodą i kokainą. Badanie wykazało niewielkie nakładanie się kokainy i wody (oraz pożywienia w poprzednim eksperymencie). Jednak - późniejsze badania wykażą, że leki aktywują te same neurony, co płeć.


The Journal of Neuroscience, 20(11): 4255-4266;

  1. Alison J. Crumling

+ Autorzy oddziałów

  1. 1 Wydział Psychologii, Uniwersytet Północnej Karoliny w Chapel Hill, Chapel Hill, Karolina Północna 27599-3270

Abstrakcyjny

Procedury zapisu elektrofizjologicznego zastosowano do zbadania wypalania komórek półleżących jądra (Acb) u szczurów wyszkolonych w celu naciśnięcia dźwigni na wiele schematów [stały stosunek (FR) 1, FR1] dla dwóch „naturalnych” wzmacniaczy (pokarm i woda) lub naturalne wzmocnienie i dożylne samodzielne podawanie kokainy.

Komórek 180 zarejestrowanych podczas wzmacniania wody i żywności (n = Szczury 13), neurony 77 zostały sklasyfikowane jako aktywne fizycznie, wykazując jeden z trzech dobrze zdefiniowanych typów wyładowań wzorcowych w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi (Carelli i Deadwyler, 1994). Spośród komórek fazowych 77 większość (68%) wykazywała podobne typy wyładowań wzorcowych w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających.

Natomiast neuronów 127 zarejestrowanych podczas wzmacniania wody i kokainy (n = Szczury 8), tylko 5 z komórek aktywnych 60 (8%) wykazywał podobne typy wyładowań wzorcowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i kokainą.

Tpozostałe komórki fazowe 55 (92%) wykazały wzorzyste wyładowania w stosunku do reakcji wzmocnionej kokainą (n = Komórki 26) lub w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (n = Komórki 29), ale nie oba. Dla niektórych szczurów (n = 3), żywność została zastąpiona wodą w zadaniu. Ponownie, większość neuronów fazowych (13 z komórek 14, 93%) wykazywała nienakładające się wzory strzelania w całym leku i naturalne warunki wzmacniające.

Odkrycia te wskazują, że u dobrze wyszkolonego zwierzęcia kokaina aktywuje obwód nerwowy w Acb, który jest w znacznym stopniu oddzielony od obwodu przetwarzającego informacje o nagrodzie żywności i wody.

Podstawową kwestią w badaniach nadużywania narkotyków jest to, w jaki sposób nadużywane substancje, takie jak kokaina, uzyskują dostęp do mózgu „nagrody” i prowadzą do uzależnienia od narkotyków. Jak stwierdziłMądry (1982, 1983, 1997) prawdopodobnie mózg nie ewoluował, aby przetwarzać informacje o nadużywanych substancjach. Zamiast tego, narkotyki prawdopodobnie „sięgają” do istniejącego układu nerwowego, który normalnie przetwarza informacje o naturalnych wzmacniaczach, takich jak żywność, woda i zachowania seksualne. Pod tym względem jądro półleżące (Acb) wydaje się być kluczowym substratem nerwowym, przez który naturalne wzmocnienia i substancje nadużywane wywierają swoje działania wzmacniające (Di Chiara, 1995;Koob i Nestler, 1997; Bardo, 1998; Koob, 1998).

Szereg badań potwierdza znaczenie Acb w pośredniczeniu w nagradzaniu właściwości naturalnych wzmacniaczy (Hoebel, 1997; Salamone i wsp., 1997; Stratford i Kelley, 1997; Wise, 1998). Na przykład badania mikrodializy i woltamperometrii zachowujących się szczurów wykazały znaczny wzrost poziomów dopaminy w Acb podczas karmienia, picia i zachowań seksualnych (Pfaus i wsp., 1990; Wenkstern i wsp., 1993; Di Chiara, 1995; Wilson i wsp., 1995; Richardson i Gratton, 1996; Taber i Fibiger, 1997). Podobnie, zachowanie szczurów indukowano u szczurów przez mikroinfuzję antagonistów receptorów glutaminianowych nie będących NMDA lub agonistów GABA do regionu otoczki Acb (Kelley i Swanson, 1997; Stratford i Kelley, 1997; Stratford i in., 1998). Ponadto badania elektrofizjologiczne zachowujących się zwierząt wykazały wzorzystą aktywację neuronów Acb względem odpowiedzi operanta na wzmocnienie soku u małp (Bowman i in., 1996; Schultz i wsp., 1997; Hollerman i in., 1998; Schultz, 1998; Tremblay i in., 1998) i wzmocnienie wody u szczurów (Carelli i Deadwyler, 1994).

Badania elektrofizjologiczne zachowujących się zwierząt również wspierają rolę Acb we wzmacnianiu kokainy (Carelli i Deadwyler, 1994, 1996,1997; Chang i wsp., 1994, 1998; Bowman i in., 1996; Ludzie i Zachód, 1996; Peoples i in., 1998). Wcześniej informowaliśmy, że podzbiór neuronów Acb wykazuje cztery rodzaje wyładowań wzorcowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą (Carelli i Deadwyler, 1994). Jeden typ komórek nerwowych obserwuje się tylko podczas samopodawania kokainy [typ PR + RF lub „specyficzny dla kokainy” (CSp)]. Pozostałe trzy typy komórek są obserwowane podczas samopodawania kokainy lub wzmocnienia wody i są klasyfikowane według komórek wykazujących przewidywany wzrost szybkości wypalania w ciągu kilku sekund poprzedzających wzmocnioną odpowiedź (typ PR) oraz przez komórki, które są albo wzbudzane (typ RFe) lub zablokowane (typ RFi) po zakończeniu odpowiedzi. Podobieństwo wzorców wypalania w dwóch warunkach wzmacniających sugeruje, że kokaina aktywuje obwód nerwowy w Acb, który normalnie przetwarza informacje o naturalnych wzmacniaczach. Jednak we wspomnianym badaniu rejestrowano różne neurony Acb podczas odpowiedzi behawioralnej na wodę i kokainę. Dlatego nie można było ostatecznie stwierdzić, że kokaina aktywuje te same komórki (tj. Ten sam obwód w Acb), które normalnie przetwarzają informacje o wzmocnieniu wody. Aby rozwiązać ten problem, zakończono dwa badania, w których zbadano aktywność tych samych neuronów Acb u szczurów, które reagowały na wiele różnych harmonogramów dla dwóch różnych naturalnych wzmacniaczy (woda i żywność) lub naturalnego wzmocnienia i dożylnego podawania kokainy.

MATERIAŁY I METODY

Wzmocnienie żywności i wody. Samce, szczury Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90- do 120-d-old i ważące 275 – 350 gm były używane jako osobniki (n = 13). Osiem z 13 wykorzystanych tu zwierząt zostało wcześniej wszczepionych w układy elektrod z mikroprzewodami i testowane podczas wielokrotnego harmonogramu pod kątem wzmocnienia wodą i kokainą (patrz poniżej). W przypadku tych osób trening w zakresie wielokrotnego podawania wody / pożywienia rozpoczął się około 7–10 dni po ostatnim eksperymencie z wodą / kokainą. Ponieważ było możliwe, że wcześniejsza ekspozycja na kokainę mogła zmienić reaktywność neuronów Acb, pozostałe pięć zwierząt było szkolonych tylko według wielokrotnego harmonogramu uzupełniania wody i pożywienia i nie miało wcześniejszej ekspozycji na kokainę. Wyniki nie wykazały znaczących różnic w odniesieniu do wzorców reakcji behawioralnych i typów wzorców odpalania neuronów, dlatego zebrano dane dotyczące wszystkich badanych. Zwierzęta trzymano pojedynczo i utrzymywano nie <85% ich przedoperacyjnej masy ciała poprzez regulację spożycia pokarmu i wody. Konkretnie, zwierzętom podawano 10 ml wody dziennie (oprócz 1.0–1.5 ml wody wypitej podczas sesji) przez cały czas trwania doświadczenia. Regulacja żywieniowa obejmowała około 9 g granulatu laboratoryjnego Purina dziennie podczas treningu i stopniowo zwiększano ją do 20 g / d (oprócz 1.2–1.5 g pożywienia spożywanego podczas sesji), gdy reakcja behawioralna ustabilizowała się.

Sesje doświadczalne prowadzono w komorze pleksiglasowej 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) mieszczącej się w komercyjnej kabinie z tłumieniem dźwięku (Fibrocrete, Crandall, GA). Jedna strona komory zawierała dwie chowane dźwignie (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) znajdujące się w odległości 17 cm od siebie z korytkiem wodnym pomiędzy dźwigniami (7 cm od każdej dźwigni i 2.5 cm od dołu komory). Dozownik żywności znajdował się po tej samej stronie co dźwignie i koryto wody, 1 cm na prawo od drugiej dźwigni (2.5 cm od dołu komory). Należy zauważyć, że ponieważ w każdej komorze są tylko dwie dźwignie, dźwignia związana z pożywieniem użyta tutaj była pierwotnie związana ze wzmocnieniem kokainy dla ośmiu zwierząt z poprzednim doświadczeniem kokainowym. Jednakże różne sygnały słuchowe były związane z odpowiedzią wzmocnioną wodą, żywnością i kokainą (patrz poniżej).

Szczury początkowo przeszkolono, aby naciskały jedną dźwignię w ustalonym stosunku 1 (FR1) harmonogramu wzmocnienia dla 0.05 ml wody dostarczanej przez zespół wtrysku płynu (pompa strzykawkowa) do dziobka do picia. Dostarczanie wody było sygnalizowane wycofaniem dźwigni (20 s) i początkiem bodźca klikania (10 klika / s: 80 dB, 800 Hz; 1 s). Następnie zwierzęta przeszkolono do naciskania drugiej dźwigni w komorze (FR1) w celu wzmocnienia żywności (precyzyjny granulat żywności 1 Noyes na odpowiedź), sygnalizowany przez bodziec tonowy (72 dB, 800 Hz; 1 sek). Następnie wdrożono wiele harmonogramów zbrojenia, w których zwierzęta miały dostęp do wzmocnionej wodą dźwigni (10 – 15 min), po której następował okres czasu 20 s (bez przedłużonej dźwigni) i przedłużenie dźwigni wzmocnionej pożywieniem ( 10 – 15 min). Podświetlenie lampki sygnalizacyjnej umieszczonej 6.5 cm nad każdą dźwignią zasygnalizowało fazę (woda lub potrawa) wielokrotnego harmonogramu. Obserwacja zwierząt podczas eksperymentów ujawniła, że ​​każdy szczur odwrócił się w kierunku dozowników po zakończeniu reakcji operanta bez lokomotywy wokół komory i zużył wzmocnienie (zwykle w 0.5 – 1.0 sek). To zachowanie było zazwyczaj obserwowane od pierwszej próby każdej fazy wielu harmonogramów. Kolejność dostępności wzmacniacza (woda lub żywność) była różna w różnych sesjach, tak że tego samego wzmocnienia nie zawsze podawano najpierw każdego dnia. Te same typy wzorców odpalania neuronów obserwowano niezależnie od kolejności wzmocnienia. Niemniej jednak dane zawarte w analizie były zrównoważone tak, że połowa sesji zaczęła się od wzmocnienia wody, a druga połowa sesji rozpoczęła się od wzmocnienia żywności.

Wzmocnienie wody i kokainy. Zwierząt (n= 8) trzymano osobno i utrzymywano nie <85% ich masy ciała przed operacją począwszy od 1 tygodnia po wszczepieniu cewnika poprzez regulację spożycia pokarmu i wody. Konkretnie, zwierzętom podawano 10 ml wody (oprócz 1.0–1.5 ml wody wypitej podczas sesji) i 20 g granulatu laboratoryjnego Purina dziennie przez czas trwania doświadczenia. Zwierzętom wszczepiono chirurgicznie cewnik do żyły szyjnej i wytrenowano do samodzielnego podawania kokainy, jak opisano wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994). Pokrótce, osobników znieczulono chlorowodorkiem ketaminy (100 mg / kg) i chlorowodorkiem ksylazyny (20 mg / kg) i wszczepiono chirurgicznie cewnikiem do żyły szyjnej. Cewnik był następnie kierowany podskórnie do pleców i mocowany do zespołu sprzęgającego. Zespół do wstrzykiwania płynu (pompa strzykawkowa) połączono z układem obrotowym w komorach doświadczalnych, co umożliwiło dożylną infuzję kokainy podczas sesji samodzielnego podawania.

Tydzień po wszczepieniu cewnika szczury szkolono do samodzielnego podawania kokainy podczas sesji eksperymentalnych 2 hr. Początek sesji sygnalizowany był pojawieniem się światła cue umieszczonego 6.5 cm nad dźwignią i przedłużeniem wysuwanej dźwigni. Depresja dźwigni w schemacie FR1 spowodowała dostarczenie dożylnej kokainy (0.33 mg / infuzja, rozpuszczony w sterylnym heparynizowanym roztworze soli fizjologicznej) przez okres 6 za pomocą sterowanej komputerowo pompy strzykawkowej (model PHM-100; Med Associates). Każdą infuzję leku sygnalizowano natychmiast przez wycofanie dźwigni (20 s) i początek bodźca tonowego (65 dB, 2900 Hz) prezentowany w odstępie 20 sek (14 s poza czasem trwania pompy). Podczas interwału odpowiedzi po 20, odpowiedź na naciśnięcie dźwigni nie miała zaprogramowanych konsekwencji.

Po rozpoczęciu stabilnej reakcji samopodawania (tygodnie 2 – 3), zwierzęta przeszkolono do naciskania drugiej dźwigni w komorze w celu wzmocnienia wody (0.05 ml / odpowiedź, FR1). Dostarczanie wody było sygnalizowane wycofaniem dźwigni (20 s) i początkiem bodźca klikania (10 klika / s; 80 dB, 800 Hz; 20 s). Następnie wdrożono wiele harmonogramów wzmocnienia wody i kokainy. Zwierzęta miały dostęp do wzmocnionej wodą dźwigni dla 10 – 15 min, po której następował czas przerwy 20 (bez dźwigni wysuniętej) i przedłużenie dźwigni wzmocnionej kokainą (2 hr). Oświetlenie lampki sygnalizacyjnej nad każdą dźwignią sygnalizowało fazę (kokainę lub wodę) z wielu harmonogramów. Obserwacja zwierząt ujawniła, że ​​każdy szczur typowo zwrócił się w kierunku dozownika wody i natychmiast zużył wzmocnienie wody podczas fazy wzmacniania wody w ramach wielu harmonogramów. Podczas fazy wzmacniania kokainy zwierzęta zazwyczaj kończyły „wybuch” odpowiedzi na początku fazy (określane jako „ładowanie”), a następnie wykazywały stereotypowe zachowanie charakterystyczne dla samopodawania kokainy u szczurów (Carelli i Deadwyler, 1994). Kolejność dostępności wzmacniacza (woda lub kokaina) była różna w różnych sesjach, jak odnotowano w eksperymencie 1. Podobnie dane zawarte w analizie były zrównoważone tak, że połowa sesji rozpoczęła się od wzmocnienia wody, a druga połowa sesji rozpoczęła się od wzmocnienia kokainą, podobnie jak w eksperymencie 1.

Po zakończeniu ostatniego eksperymentu żywność zastąpiono wzmocnieniem wody w zadaniu dla trzech zwierząt. Konkretnie, zwierzęta przeszkolono, aby odpowiadały na wiele schematów (FR1, FR1) w celu wzmocnienia pokarmu (1 Noyes precyzyjna peletka na odpowiedź) i kokainy (0.33 mg / inf) samo-podawania przy użyciu tych samych parametrów opisanych dla wielokrotności woda / kokaina harmonogram.

Nagrania elektrofizjologiczne. Gdy reakcja behawioralna była stabilna, zwierzęta znieczulono chlorowodorkiem ketaminy (100 mg / kg) i chlorowodorkiem ksylazyny (20 mg / kg) i przygotowano do przewlekłego zapisu zewnątrzkomórkowego w Acb, jak opisano wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994). Elektrody zostały zaprojektowane na zamówienie i zakupione z komercyjnego źródła (NB Labs, Denison, TX). Każda tablica składała się z „wiązek” ośmiu mikrowieży (średnica 50) rozmieszczonych w trzech rzędach. Pierwszy rząd zawierał dwa przewody z separacją końcówek N0.25 mm. Drugi i trzeci rząd zawierały trzy przewody (separacja końcówek ∼0.25 mm). Cała tablica rozciągała się w przybliżeniu na odległość 0.35 – 0.65 mm przednio-tylną (AP) i 0.35 na 0.65 mm mediolateralną (ML). Każda tablica zawierała również przewód uziemiający, który został włożony 3 – 4 mm do mózgu, po tej samej stronie do tablicy i al5 mm ogon do bregmy. Tablice zostały na stałe wszczepione obustronnie do Acb [AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral (DV), 6.0 – 7.5 mm, w stosunku do bregma, poziom czaszki].

Po wszczepieniu elektrody przywrócono przedoperacyjne zachowanie behawioralne (zazwyczaj w 1 d), a aktywność neuronalną rejestrowano podczas wszystkich kolejnych sesji behawioralnych. Procedury elektrofizjologiczne zostały szczegółowo opisane wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994, 1996; Carelli i wsp., 1999). W skrócie, przed rozpoczęciem każdej sesji, podmiot został podłączony do elastycznego kabla rejestrującego przymocowanego do komutatora (Med Associates), co umożliwiło praktycznie nieograniczony ruch wewnątrz komory. Scena na każdym kablu do nagrywania zawierała miniaturowe tranzystory polowe 16 o jednostajnym wzmocnieniu (typowym odrzuceniem był 35 dB na stykach zestawu słuchawkowego przy 1 kHz mierzonym w konfiguracji testowej). Aktywność Acb była zazwyczaj rejestrowana różnie między każdą aktywną i nieaktywną (referencyjną) elektrodą od trwale wszczepionych mikroukładów. Elektroda nieaktywna była badana przed rozpoczęciem sesji w celu sprawdzenia braku aktywności skokowej neuronów i służyła jako elektroda różnicowa dla innych elektrod z aktywnością komórek. Izolacja online i dyskryminacja aktywności neuronalnej została osiągnięta przy użyciu dostępnego w handlu systemu neurofizjologicznego (system MNAP; Plexon, Dallas, TX). Wielokrotne moduły dyskryminacji okien i szybkie przetwarzanie sygnałów analogowo-cyfrowych w połączeniu z oprogramowaniem komputerowym umożliwiły izolację sygnałów neuronalnych w oparciu o analizę przebiegu. System neurofizjologiczny zawiera szereg procesorów sygnału cyfrowego (DSP) do ciągłego rozpoznawania skoków. Procesory DSP zapewniły ciągłe równoległe wyjście cyfrowe skoków neuronalnych do komputera Pentium. Komputer 486 sterował zdarzeniami behawioralnymi eksperymentu (Med Associates) i wysyłał dane wyjściowe odpowiadające każdemu zdarzeniu do skrzynki MNAP w celu oznaczenia czasem wraz z danymi neuronowymi. System neurofizjologiczny ma zdolność rejestrowania do czterech neuronów na mikrostój przy użyciu rozróżniania potencjałów czynnościowych neuronów w czasie rzeczywistym. Jednak w obecnym badaniu zazwyczaj rejestrowano jeden lub dwa neurony na mikrowirówkę (Chang i wsp., 1994; Nicolelis i in., 1997). Kryteria identyfikacji różnych neuronów na pojedynczym drucie zostały szczegółowo opisane w innym miejscu (Chang i wsp., 1994; Nicolelis i in., 1997; Carelli i wsp., 1999; Nicolelis, 1999). W skrócie, rozróżnienie poszczególnych przebiegów odpowiadających pojedynczej komórce przeprowadzono za pomocą procedur analizy szablonów lub skrzynek napięcia czasowego dostarczonych przez system oprogramowania neurofizjologicznego (system MNAP; Plexon). Procedura analizy szablonu polega na pobraniu „próbki” przebiegu i zbudowaniu szablonu tego przebiegu pozakomórkowego. Kolejne neurony, które „pasują” do tego przebiegu, są włączone jako ta sama komórka. Podczas korzystania ze skrzynek napięcia czasowego pobierana jest próbka kształtu fali, a następnie eksperymentator nakłada na nią dwa pola (zwykle jedno na rosnącej kończynie, a drugie na opadającej kończynie fali pozakomórkowej). Kolejne próbkowane neurony są akceptowane jako ważne, gdy przechodzą przez oba pola. Neurony zawarte w analizie były rejestrowane podczas jednej sesji behawioralnej na zwierzę, jednak odnotowano jeden przypadek, w którym ta sama komórka została zarejestrowana w ciągu kolejnych dni 2. Kryteria identyfikacji tego samego neuronu obejmowały dni: (1) komórka została zarejestrowana z tego samego mikrostrumienia w 2 d, (2) neuron wykazywał te same charakterystyki fali pod względem amplitudy, czasu trwania, polaryzacji itp., I (3) interwał między kolcami był podobny w 2 d (Nicolelis i in., 1997; Chang i wsp., 1998; Carelli i wsp., 1999). Parametry izolacji i dyskryminacji aktywności pojedynczej jednostki zostały określone i zapisane przy użyciu oprogramowania neurofizjologicznego i zmodyfikowane przed każdą sesją w razie potrzeby, na przykład w celu odróżnienia „nowych” neuronów, które pojawiły się na danej elektrodzie mikrostrumieniowej, lub zmiany elektrody nieaktywnej .

Analiza danych. Aktywność neuronalną scharakteryzowano za pomocą wyświetlaczy rastrowych i histogramów perievent (PEH) pokazujących aktywność każdej komórki w przedziale czasowym 20 sek, który obejmował prasę dźwigniową wzmocnioną wodą, żywnością lub kokainą. Typy wyładowań wzorzystych (określane jako PR, RFe, RFi i PR + RF) zostały szczegółowo opisane wcześniej i zostały scharakteryzowane przez średnie szybkości wypalania w czterech epokach czasowych w każdym PEH (Carelli i Deadwyler, 1994). Cztery epoki czasowe w każdym PEH były (1) „linią bazową”, zdefiniowaną jako okres czasu (−10 do −7.5 s) przed rozpoczęciem wzmocnionej reakcji na naciśnięcie dźwigni; (2) „odpowiedź”, zdefiniowana jako okres czasu (−2.5 do 0 sec) bezpośrednio przed iw trakcie wykonywania wzmocnionej odpowiedzi; (3) „wzmocnienie”, zdefiniowane jako okres czasu (0 do + 2.5 s) bezpośrednio po odpowiedzi; oraz (4) „odzyskiwanie”, zdefiniowane jako okres czasu (+ 7.5 do + 10 s) po wzmocnionej odpowiedzi.

Kryteria klasyfikacji każdego neuronu do jednego z czterech typów wyładowań wzorcowych były następujące. Neuron został sklasyfikowany jako typ PR, jeśli wykazywał 40% lub większy wzrost szybkości wystrzeliwania w okresie 1 s maksymalnego rozładowania tylko w epoce odpowiedzi, w porównaniu do jego odpowiedniej aktywności wyjściowej. Jeśli neuron wykazywał wzrost aktywności 40%, który rozpoczął się w fazie odpowiedzi i został przedłużony bez przerwy do fazy wzmocnienia, został również sklasyfikowany jako neuron typu PR. Neuron został sklasyfikowany jako typ RFe, jeśli wykazywał wzrost 40% lub większy w strzelaniu komórkowym w okresie 1 s maksymalnego rozładowania podczas tylko fazy wzmacniania (tj. Komórki RFe o krótkim czasie trwania) lub jeśli wykazywał wzrost 40% w strzelaniu zarówno podczas fazy wzmocnienia, jak i fazy regeneracji (komórki RFe o długim czasie trwania), w porównaniu do odpowiedniej aktywności wyjściowej. Neurony sklasyfikowane jako typ RFi miały 40% lub większy spadek szybkości wypalania w okresie 1 w czasie odpowiedzi i / lub epoki wzmocnienia, w porównaniu z odpowiednią szybkością wypalania linii bazowej. Neuron został sklasyfikowany jako typ PR + RF, jeśli wyświetlał 40% lub większy wzrost aktywności podczas okresu 1 w obu epokach odpowiedzi i wzmocnienia (ale nie w fazie regeneracji), w porównaniu do odpowiedniej wartości wyjściowej. Ponadto neurony sklasyfikowane jako typ PR + RF musiały wykazywać hamowanie aktywności względem poziomów wyjściowych między dwoma szczytowymi wyładowaniami. Neurony „nieklasyczne” wykazywały podobne szybkości zapłonu w czterech epokach czasowych bez zmian 40% w charakterystyce czterech rodzajów wyładowań wzorcowych opisanych powyżej.

Statystyczne potwierdzenie powyższej klasyfikacji typu komórek uzyskano za pomocą powtarzanych pomiarów t test, który porównywał średni pik (typy PR, RFe i PR + RF) lub minimalne (typ RFi) szybkości wystrzeliwania dla wszystkich neuronów danego typu, do ich odpowiednich wartości wyjściowych. Ponadto powtarzane środki t statystyki użyto do zbadania, czy wszystkie neurony danego typu komórek wykazywały podobne średnie szczytowe / minimalne zmiany aktywności w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą w stosunku do żywności (eksperyment 1).

Opóźnienie początku wypływu neuronów dla poszczególnych neuronów określono w następujący sposób. Średnie szybkości wypalania badano w kolejnych okresach 80 msec (pojemniki) podczas epoki, w której komórka wykazywała swój szczyt lub zmiany aktywności. Opóźnienie początku określono jako pierwsze z trzech kolejnych 80 msec, w których szybkość strzelania stale wzrastała (dla typów PR, komórek RFe) lub zmniejszała się (dla komórek typu RFi) o 40% w porównaniu z odpowiednią aktywnością linii podstawowej każdej komórki.

Histogramy populacji znormalizowanego odpalania komórek zostały wygenerowane dla wszystkich fazowo aktywnych neuronów w przedziale czasu 20, który obejmował reakcję wzmocnioną wodą, pokarmem lub kokainą. Konkretnie, wzorce strzelania neuronowego wszystkich komórek RF PR, RFe, RFi i PR + zarejestrowanych podczas wielokrotnego harmonogramu dla wody i żywności lub wzmocnienia wody i kokainy przedstawiono jako złożone PEH zsumowane na wszystkich komórkach określonego typu i znormalizowanych względnych do ogólnej szybkości zapłonu każdego neuronu. Normalizacja odpalania komórek pozwoliła na zbadanie zmian aktywności populacji komórek niezależnie od różnic w ogólnych szybkościach strzelania między poszczególnymi neuronami (Carelli i Deadwyler, 1994).

Histologia. Po zakończeniu ostatniego eksperymentu zwierzęta znieczulono pentobarbitalem sodu (50 mg / kg), a prąd wzmacniacza 10 przekazano do 6 przez dwie elektrody rejestrujące (dla dwóch szczurów, trzy elektrody rejestrujące) w macierzy po każdej stronie mózg. Mikroukłady wybrane do znakowania zazwyczaj wykazywały duże pojedyncze kolce i dobrze scharakteryzowane wzorce wypalania podczas sesji behawioralnej. Szczura perfundowano 10% formaliną, a mózg usunięto, zablokowano i podzielono na segmenty (40 μm) w całym zakresie rostrocaudalnym Acb. Naprzemienne skrawki barwiono na tioninę lub hydroksylazę tyrozynową. Wszystkie skrawki wybarwiano błękitem pruskim, aby odkryć produkt reakcji niebieskiej kropki odpowiadający położeniu zaznaczonej końcówki elektrody (Zielony, 1958; Carelli i Deadwyler, 1994). Procedura zastosowana do odtworzenia umiejscowienia elektrod była następująca. Szeregowe skrawki badano pod mikroskopem świetlnym, a lokalizacje oznaczonych końcówek elektrod wykreślano dla wszystkich osobników na przekrojach koronalnych pobranych z atlasu stereotaktycznegoPaxinos i Watson (1997). Biorąc pod uwagę rozmieszczenie naszego układu mikroelektrod, nieoznaczone przewody znajdowały się w pobliżu oznaczonych przewodów i zostały określone przez oszacowanie zakończenia ścieżek mikrostrumienia w sekcjach seryjnych. Punkt, w którym nieoznaczona ścieżka elektrody znajdowała się w najbardziej brzusznej pozycji, został naniesiony jako „szacowane” umiejscowienie. Położenie w różnych regionach Acb (rdzeń, powłoka i biegun rostowy) i granice między tymi obszarami zostały określone przez zbadanie zaznaczonych i nieoznaczonych lokalizacji końcówek elektrod w odniesieniu do: (1) granic barwienia hydroksylazy tyrozynowej na poziomie biegunowego i ogonowego obszaru Acb, (2) precyzyjne „punkty orientacyjne” w mózgu, na przykład spoidło przednie i (3) anatomiczne ułożenie Acb, jak przedstawiono w atlasie stereotaktycznym Paxinos i Watson (1997). Chociaż trudno jest ustalić wyraźną granicę między rdzeniem a sąsiednimi brzusznymi częściami skorupy ogoniastej (CPv) (Heimer i in., 1995) ułożenie końcówek elektrod uznano za znajdujące się w tym drugim regionie (CPv), jeśli znajdowały się w al0.8 mm grzbietowo do granic rdzenia Acb przedstawionego w Paxinos i Watson (1997). Chociaż umiejscowienie elektrod zostało potwierdzone przede wszystkim w Acb (patrz poniżej), trudno było określić z 100% dokładnością zgodność jeden-do-jednego między oznaczeniem końcówki elektrody a typem komórki, dlatego ten problem nie został tutaj poruszony.

WYNIKI

Wzmocnienie wody i żywności: zachowanie behawioralne

Postać 1 pokazuje wzór reakcji behawioralnej (naciśnięcie dźwigni) dla pojedynczego, dobrze wyszkolonego zwierzęcia podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i żywności. Rekord zbiorczy z czasu 0 – 600 s pokazuje część wzmocnienia wody sesji, w której zwierzę ukończyło odpowiedzi wzmocnione 25 ze średnim interwałem międzyprocesowym (INT) 22.73 ± 0.38 sek. Po tym nastąpił okres czasu 20 sec (wskazywany przez podwójną linię w czasie 600). Rekord dla pozostałej części sesji pokazuje fazę wzmacniania żywności, w której zwierzę ukończyło odpowiedzi wzmocnione 29 ze średnią INT 20.84 ± 0.06 sek. Podobieństwo reakcji behawioralnych w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających było widoczne u wszystkich zwierząt (n = 13) i był obserwowany niezależnie od kolejności wzmocnienia w sesji. Podsumowując, średnia liczba odpowiedzi dla wszystkich zwierząt podczas wzmacniania wody wynosiła 28.20 ± 1.62 odpowiedzi ze średnią INT 23.02 ± 1.06 sek. Średnia liczba odpowiedzi podczas wzmacniania pokarmu wynosiła 27.80 ± 1.56 ze średnią INT 24.80 ± 1.79 sek.

Rys.. 1. 

Skumulowany zapis przedstawiający wzór reakcji behawioralnej (naciśnięcie dźwigni) dla pojedynczego zwierzęcia podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i żywności. Zwierzę ukończyło odpowiedzi 25 na wodę (średnia INT = 22.73 ± 0.38 s) i odpowiedzi 29 na żywność (średnia INT = 20.84 ± 0.06 s). Każde odchylenie w górę wskazuje wzmocnioną odpowiedź (FR1). They- oś to liczba naciśnięć dźwigni. Podwójna linia w czasie 600 s wskazuje okres czasu (20 s).Resp, Odpowiedzi.

Większość neuronów Acb wykazuje podobne, nakładające się wzorce odpalania neuronów podczas wzmacniania wody i żywności

Łącznie neurony 180 zarejestrowano podczas odpowiedzi behawioralnej na wzmocnienie wody i żywności. Ogólnie, komórki odpalały z podobną szybkością w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających (ogólna średnia dla wody = 4.10 ± 0.53 Hz; ogólna średnia dla żywności = 4.11 ± 0.43 Hz). Spośród neuronów 180, komórki 77 (43%) zostały sklasyfikowane jako aktywne fizycznie, wykazując jeden z trzech typów wzorców strzelania neuronowego opisanych szczegółowo wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994). W skrócie, zwiększenie szybkości wypalania bezpośrednio przed wzmocnioną odpowiedzią prasy dźwigniowej oznaczało niektóre neurony jako komórki preresponse lub PR. Inne typy neuronów wykazywały pobudzenie [typ „wzmocnienie-wzbudzenie” (RFe)] lub hamowanie [typ „hamowanie-wzmocnienie” (RFi)] w szybkości zapłonu natychmiast po wzmocnionej odpowiedzi operanta. Pozostałe neurony 103 (57%) nie wykazywały zmian w szybkości wypalania (wzrost lub spadek) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub żywnością [typ „nieokreślony” (NP)].

Pierwszym ważnym odkryciem tego raportu jest to, że spośród neuronów aktywnych 77 komórki 52 (68%) wykazywały podobne typy wzorców odpalania neuronów w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Przykład pojedynczego neuronu Acb z aktywnością typu PR w dwóch stanach wzmacniających przedstawiono na rysunku2. PEH (lewo) pokazują, że komórka Acb wykazywała przewidywalny wzrost szybkości wypalania w stosunku zarówno do odpowiedzi wzmocnionej wodą, jak i żywności, charakterystycznej dla komórek typu PR. Wyświetlacz rastrowy (prawo) pokazuje aktywność tej samej komórki Acb pokazanej w PEH we wszystkich próbach sesji. Podczas fazy wzmacniania wody (próby 1 – 22) komórka wykazywała silny wzrost szybkości strzelania w ciągu 1 s poprzedzający wszystkie reakcje wzmocnione wodą, ze znacznym spadkiem strzelania w ciągu 0.5 po zakończeniu odpowiedzi. Podczas fazy wzmacniania żywności (próby 23 – 44), komórka Acb nadal wykazywała aktywność typu PR, ale również wykazywała ogólny wzrost szybkości wypalania linii podstawowej od 0.13 Hz (faza wzmacniania wody) do 1.19 Hz (faza wzmacniania żywności). Niemniej jednak neuron Acb zachowywał przewidywalny wzorzec wypalania typu PR podczas odpowiedzi wzmocnionej pokarmem, podobny pod względem amplitudy i czasu trwania do obserwowanego podczas fazy wzmacniania wody.

Rys.. 2. 

Pojedyncza komórka Acb wykazująca podobne przewidywane wyładowania podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i żywności. Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała aktywność typu preresponse (PR) względem wody (Top)- i jedzenie (dolny) - wzmocniona odpowiedź. Każdy PEH zawiera pojemniki 250 tutaj i na kolejnych rysunkach. Średnia INT dla wody = 25.34 ± 1.50 s; średnia INT dla żywności = 29.75 ± 2.90 sek. Rwskazuje wzmocnioną odpowiedź tutaj i na kolejnych rysunkach.Dobrze, Raster wyświetlający aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach z wielu harmonogramów. Każdy wiersz reprezentuje próbę (numer próby wskazany na prawo) tutaj i na kolejnych rysunkach. Próby 1 – 22, wzmocnienie wody; testy 23 – 44, wzmacnianie żywności.

Neurony wykazujące wzrost szybkości wypalania natychmiast po odpowiedzi na wodę i żywność (komórki typu RFe) można podzielić na dwie grupy. Pierwsza grupa (n = Komórki 11) wykazały przedłużony wzrost szybkości zapłonu, który rozpoczął się 1.19 ± 0.16 sek po odpowiedzi na wodę i pokarm i utrzymywał się 8.25 ± 0.25 sek. Druga grupa (n = 7) wykazał krótkotrwały wzrost szybkości zapłonu, który rozpoczął się 0.62 ± 0.08 sek po wzmocnionej odpowiedzi i kontynuował 1.06 ± 0.07 sek. Przykład neuronu Acb wykazującego krótkotrwałe odpalanie komórek RFe w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających pokazano na rysunku3. Podczas fazy wzmacniania żywności (próby 1 – 29), komórka wykazywała silny wzrost szybkości zapłonu natychmiast po odpowiedzi i trwały ∼1 s, typowy dla aktywności typu RFe. Podczas fazy wzmacniania wody (próby 30 – 57), komórka miała podobny wzrost odpowiedzi po odpaleniu, a następnie zahamowanie aktywności trwające ∼7.0 sek. Niemniej jednak komórka Acb utrzymywała charakterystykę natychmiastowego odpływu po reakcji charakterystyczną dla aktywności typu RFe, podobną do tej obserwowanej podczas części sesji wzmacniającej jedzenie.

Rys.. 3. 

Pojedyncza komórka Acb wykazująca wyraźny wzrost szybkości wypalania [typ wzmocnienia - wzbudzenie (RFe)] natychmiast po reakcji wzmocnionej wodą i pożywieniem. Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała podobne wzorce uwalniania RFe w całej żywności (Top) i woda (dolny) warunki wzmacniające. Średnia INT dla żywności = 21.87 ± 0.19 s; średnia INT dla wody = 21.30 ± 0.13 sek. Dobrze,Wyświetlacz rastrowy pokazuje aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach z wielu harmonogramów. Trials 1 – 29, Żywność; testy 30 – 57, woda.

Trzeci typ wzorca odpalania neuronów charakteryzował się wyraźnym zahamowaniem aktywności względem szybkości wypalania tła bezpośrednio przed i po odpowiedzi na wodę lub żywność, charakterystyczną dla aktywności typu RFi. Średni czas rozpoczęcia hamowania odpowiedzi komórek RFi wynosił 0.02 ± 0.07 s przed odpowiedzią wzmocnioną wodą ze średnim czasem trwania 1.45 ± 0.10 sek. Podobnie, średni czas rozpoczęcia hamowania odpowiedzi komórek RFi wynosił 0.07 ± 0.11 s przed odpowiedzią wzmocnioną pokarmem ze średnim czasem trwania 1.70 ± 0.11 sek. Przykład pojedynczego neuronu Acb o podobnej aktywności RFi w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających pokazano na rysunku 4.

Rys.. 4. 

Inna komórka Acb wykazująca spadek szybkości wypalania [wpisz wzmocnienie-zahamowanie (RFi)] natychmiast po odpowiedzi na wodę i pokarm. Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała podobne wzorce wypływu RFi w całej żywności (Top) i woda (dolny) warunki wzmacniające. Średnia INT dla żywności = 25.69 ± 2.39 s; średnia INT dla wody = 21.18 ± 0.10 sek. Dobrze, Wyświetlacz rastrowy pokazuje aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach z wielu harmonogramów. Trials 1 – 23, Żywność; testy 24 – 46, woda.

Średnie szybkości wypalania dla wszystkich neuronów (n = Komórki 52) wykazujące podobne wzorzyste wyładowania podczas wielokrotnego rozkładu wody i wzmocnienia pokarmu pokazano w tabeli1. Wyniki wskazują, że populacje neuronów wykazywały podobny pik (typy PR, RFe) i zmiany minimalne (typ RFi) w szybkości wypalania dla dwóch warunków wzmacniających. Odkrycie to zostało zweryfikowane statystycznie, ponieważ nie zaobserwowano istotnych różnic w średnich szczytowych szybkościach wypalania dla typu PR (t= 0.04; p > 0.05) lub wpisz RFe (t = 0.77; p > 0.05) neuronów w dwóch stanach wzmacniających. Podobnie, nie zaobserwowano znaczących różnic w średnich minimalnych szybkościach wypalania dla komórek typu RFi (t = 0.95;p > 0.05) w stosunku do odpowiedzi z wodą w porównaniu z odpowiedzią wspomaganą pożywieniem. Złożone PEH populacji na ryc5 pokaż podsumowanie znormalizowanego odpalania wszystkich neuronów wykazujących podobne typy wyładowań wzorcowych w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Wyraźne przewidywane wzrosty wypalania można zaobserwować dla komórek typu PR, które były podobne we wszystkich dwóch warunkach wzmacniających w odniesieniu do początku, czasu trwania i względnej amplitudy w strzelaniu komórkowym. Względny wzrost komórek RFe typu podczas fazy wzmacniania wody w wielu schematach był nieznacznie osłabiony, ale bardzo podobny do aktywności RFe wykazywanej przez te same komórki podczas fazy wzmacniania żywności. Podobnie trzecia populacja neuronów sklasyfikowanych jako typ RFi wykazywała podobne inhibicje w odpalaniu komórek w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i żywnością. Łącznie kompozytowe PEH wykazują podobieństwo i komplementarny charakter wypalania komórek Acb w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających.

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 1. 

Średnia ± SEM pików Acb (PR i RFe) i minimalnych (RFi) szybkości zapłonu w czterech epokach czasowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub żywnością

Rys.. 5.

Kompozytowe PEH znormalizowanego wypalania wszystkich komórek PR, RFe i RFi podczas wody (lewo)- i jedzenie (prawo) - wzmocniona odpowiedź. Aktywność neuronalna została znormalizowana w stosunku do odpowiednich średnich średnich szybkości wypalania każdej komórki tutaj i na Figurach 8 i 10. Te PEH odzwierciedlają zatem względny wzrost wypalania każdego typu komórek, niezależnie od bezwzględnej szybkości wypalania. W warunkach zarówno wzmocnienia wody, jak i żywności, charakter dopełniający względnych wzorców wypalania każdego typu komórek jest widoczny i podobny.

Spośród fazowo aktywnych neuronów 77 zarejestrowanych podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i żywności, pozostałe komórki aktywne fazowo 25 (32%) wykazały jeden z trzech wyżej wymienionych typów wyładowań wzorcowych w stosunku do wzmocnionego reagowania na wodę i żywność, ale nie pod obydwoma warunki. Oznacza to, że w neuronach 25 siedem komórek wykazywało aktywność typu PR, RFe lub RFi w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, ale te same neurony wykazywały niefazowe odpalanie w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej pokarmem. Natomiast 12 z komórek aktywnych fazowo 25 wykazywał wzorzyste wypalanie w stosunku do reakcji wzmocnionej pokarmem i aktywności niefazowej w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę. Pozostałe sześć komórek wykazywało aktywność typu PR, RFe lub RFi w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i żywnością, ale nie tego samego typu wypalania w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Nie obserwowano neuronów typu PR + RF podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i żywności.

Wzmocnienie wody i kokainy: zachowanie behawioralne

Postać 6 pokazuje wzorzec odpowiedzi dźwigni dla dobrze wyszkolonego zwierzęcia odpowiadającego na wiele harmonogramów dla wzmocnienia wody i kokainy. Skumulowany rekord z czasu 0 – 10 min pokazuje część sesji wzmocnienia wody, podczas której zwierzę ukończyło odpowiedzi 23 ze średnią INT 25.40 ± 1.59 sek. Po tym nastąpił okres czasu 20 s (wskazywany przez podwójną linię w rekordzie). Pozostały rekord pokazuje część sesji poświęconą samokontroli kokainy. Zwierzę ukończyło początkową serię czterech odpowiedzi (nazywanych zachowaniem ładowania), a następnie 14 regularnie rozdzielało odpowiedzi ze średnią INT 6.45 ± 0.51 min. Dla wszystkich zwierząt (n = 8), średnia liczba odpowiedzi dla wzmocnienia wody wynosiła 23.87 ± 0.91 ze średnią INT 37.12 ± 5.73 sek. Średnia liczba odpowiedzi na wzmocnienie kokainy we wszystkich zwierzętach wynosiła 24 ± 1.80 ze średnią INT 4.78 ± 0.20 min. W sesjach, w których faza samodzielnego podawania kokainy poprzedzała wzmocnienie wody, zwierzęta zazwyczaj zatrzymywały się po fazie przerwy dla 12 – 20 min, a reakcja wzmocniona wodą była czasami bardziej nieregularna w porównaniu z sesjami, w których woda poprzedzała kokainę.

Rys.. 6.

Skumulowany zapis pokazujący wzorzec odpowiedzi behawioralnej (naciśnięcie dźwigni) dla pojedynczego zwierzęcia podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i samopodawania kokainy. Zwierzę ukończyło odpowiedzi 23 dla wody (średnia INT = 25.40 ± 1.59 s), po czym nastąpił okres czasu 20 s (wskazany przezpodwójna linia w zapisie). Podczas fazy samopodawania zwierzę ukończyło cztery odpowiedzi w krótkich odstępach czasu, a następnie otrzymało dodatkowe odpowiedzi 14 o regularnych odstępach (średnia INT, 6.45 ± 0.51 min). The y- oś to liczba naciśnięć dźwigni. Każde odchylenie w górę wskazuje wzmocnioną odpowiedź (FR1). Zauważ, że różnica nachylenia między tym wykresem a rysunkiem 1 jest związane z różnicami w podstawie czasu (minuty vs sekundy).

Większość neuronów Acb wykazuje zróżnicowane, nienakładające się wzory wypalania podczas wzmacniania wody i kokainy

Głównym odkryciem niniejszego badania był brak nakładających się wzorców odpalania neuronów w stosunku do odpowiedzi operanta na wodę i kokainę. W szczególności neurony 127 (n = Szczury 8) rejestrowano podczas wielokrotnego schematu wzmacniania wody i dożylnego samodzielnego podawania kokainy. Ogólnie komórki odpalały w niższym tempie podczas odpowiedzi na kokainę (średnia średnia = 2.56 ± 0.36 Hz) w porównaniu z wodą (średnia średnia = 3.06 ± 0.33 Hz), zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami (Carelli i Deadwyler, 1994). Wśród komórek 127, 60 (47%) wykazywał wzorzyste wyładowania w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub kokainą. Jednak spośród neuronów reagujących na 60 tylko pięć komórek (8%) wykazało podobne wyładowania wzorcowe w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę i kokainę. Pozostałe neurony 55 (92%) wykazały jeden z trzech typów wyładowań wzorcowych (typu PR, RFe lub komórki RFi) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (n = Komórki 29; Stół 2), lub jeden z czterech typów wzorców strzelania fazowego (typ PR, RFe, RFi lub komórki PR + RF) podczas komponentu samopodawania kokainy z wielu harmonogramów (n = Komórki 26; Stół 3), ale nie oba.

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 2.

Średnia ± SEM neuronów Acb wykazujących strzelanie komórkami fazowymi w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, ale nie kokainą

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 3.

Średnia ± SEM neuronów Acb wykazujących strzelanie komórkami fazowymi w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą, ale nie wzmocnionej wodą

Wzorzyste wypalanie ogniw specyficzne dla wzmocnienia wody

Jedna populacja neuronów wykazywała wyładowania wzorcowe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, podczas gdy te same neurony nie wykazywały zmian w aktywności w stosunku do wyjściowych szybkości wypalania podczas części samopodawania wielokrotnego harmonogramu. Postać7 pokazuje przykład pojedynczej komórki Acb, która wykazywała zróżnicowaną aktywność w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą w stosunku do kokainy. W tym przypadku ta sama komórka Acb została zarejestrowana w ciągu dwóch kolejnych sesji (dni), umożliwiając w ten sposób badanie odpowiedzi tego neuronu, gdy kolejność wzmocnienia została odwrócona. Dwa najwyższe PEH (oznaczone jako „Session 1”) pokazują, że neuron Acb wykazywał aktywność typu PR w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i wypalania komórek niefazowych podczas samo-podawania kokainy. Odpowiednie rastry po prawej pokazują aktywność tego samego neuronu w PEH we wszystkich próbach w sesji. Należy zauważyć, że komórka Acb wykazywała wzorzec aktywności typu PR we wszystkich próbach odpowiedzi wzmocnionej wodą (badania 1 – 23), a następnie przeniosła swoją aktywność z typu PR na aktywność nieklasyczną (typ NP) podczas początkowych prób odpowiedzi na wzmacnianie kokainą. Dodatkowe PEH i rastry oznaczone „Sesja 2” pokazują aktywność tej samej komórki następnego dnia, kiedy zwierzę zareagowało najpierw na kokainę, a następnie wzmocnienie wody w trakcie wielokrotnego harmonogramu. Należy zauważyć, że neuron nadal wykazywał odpalanie typu NP podczas fazy samopodawania kokainy, a następnie przeniósł się do aktywności typu PR na pozostałą część sesji, co odpowiada przesunięciu z kokainy na wzmocnienie wody.

Rys.. 7.

Przykład pojedynczego neuronu Acb zarejestrowanego podczas dwóch kolejnych sesji (dni), w których kolejność wzmocnienia została odwrócona. Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała aktywność typu PR w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i niefazy (NP) aktywność w stosunku do reakcji wzmocnionej kokainą w ciągu dwóch sesji. Sesja 1, Średnia INT dla wody = 25.40 ± 1.59 s; średnia INT dla kokainy = 6.86 ± 0.51 min. Sesja 2,Średnia INT dla wody = 56.42 ± 9.76 s; średnia INT dla kokainy = 7.41 ± 0.5 – 1.0 sek 1 min. Dobrze,Wyświetlacze rastrowe pokazują aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach. Należy zauważyć, że wzorzec aktywności specyficznej dla odpowiedzi wzmocnionej wodą obserwowano niezależnie od kolejności wzmocnienia w wielu harmonogramach.

Stół 2 podsumowuje średnie szybkości zapłonu w czterech epokach analizy dla wszystkich neuronów (n = Komórki 29) z strzelaniem komórkami fazowymi w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą i aktywności niefazowej w stosunku do odpowiedzi na wzmocnienie kokainy. Należy zauważyć, że populacje neuronów wykazywały znaczące zmiany w strzelaniu komórkowym w stosunku do ich odpowiednich wartości wyjściowych tylko podczas fazy wzmacniania wody w wielu harmonogramach. Wypalanie komórek niefazowych obserwowano dla tych samych komórek podczas części wielokrotnego podawania kokainy. Odkrycie to zilustrowano w złożonych PEH na rysunku 8, które podsumowują znormalizowaną aktywność wszystkich neuronów wykazujących strzelanie komórkami fazowymi specyficzne dla odpowiedzi wzmocnionej wodą podczas wielokrotnego harmonogramu. Neurony okazały się jednym z trzech dobrze zdefiniowanych typów wyładowań wzorzystych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (lewo). Jednak ta sama populacja komórek wykazywała aktywność niefazową w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą (prawo).

Rys.. 8.

Złożone PEH znormalizowanego odpalania wszystkich neuronów wykazujących wyładowania wzorcowe tylko w odniesieniu do odpowiedzi wzmocnionej wodą. Lewo, PEH pokazują, że populacje neuronów wykazują jeden z trzech rodzajów wzorzystej aktywności w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę. Dobrze, Te same komórki wykazywały aktywność typu NP względem wzmocnionej odpowiedzi na kokainę.

Wzorzyste wypalanie komórek specyficzne dla wzmacniania kokainy

Druga populacja neuronów wykazywała przeciwny wzorzec aktywności podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i kokainy. W szczególności ta populacja komórek wykazywała strzelanie fazowe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą, ale aktywność niefazową (typ NP) w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę. Przykład jednego neuronu Acb wykazującego specyficzne dla kokainy wyładowania wzorcowe przedstawiono na rysunku 9. PEH i odpowiednie wyświetlacze rastrowe pokazują, że komórka Acb wykazywała aktywność typu NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (Top) i wypalić komórkę PR podczas części sesji samo-podawania kokainy (dolny).

Rys.. 9.

Przykład neuronu Acb, który wykazywał wzorzec aktywności w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą.Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała wypalanie NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (Top). Ta sama komórka Acb wykazywała aktywność typu PR w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą (dolny). Średnia INT dla wody = 24.39 ± 1.13 s; średnia INT dla kokainy = 4.43 ± 0.17 min. Dobrze, Wyświetlacz rastrowy pokazuje aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach sesji. Komórka wykazywała aktywność NP podczas fazy wzmacniania wody, a następnie przejście do aktywności typu PR podczas początkowych prób samodzielnego podawania kokainy.

Stół 3 podsumowuje średnie szybkości zapłonu w czterech epokach analizy dla wszystkich neuronów (n = Komórki 26) wykazujące strzelanie komórkami fazowymi specyficzne dla zachowania samopodawającego kokainę. Ta populacja neuronów wykazywała nie tylko aktywność typu PR, RFe i RFi, ale także wykazała czwarty typ wyładowania neuronowego, wcześniej określany jako „PR + RF” (Carelli i Deadwyler, 1994). Neurony PR + RF mają dwa wyraźne piki w strzelaniu do komórek, jeden bezpośrednio poprzedzający wzmocnioną odpowiedź i kończący się przy zakończeniu odpowiedzi (jak komórki PR), a drugi pik bezpośrednio po odpowiedzi (jak komórki RFe) z okresem hamowania między dwoma pikami (jak komórki RFi). Spośród zarejestrowanych fazowo aktywnych komórek 60 sześć neuronów (10%) wykazywało aktywność typu PR + RF w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą. Jednak te same neurony wykazały albo typ PR (n = Komórka 1) lub ogólnie zwiększona szybkość wystrzeliwania wskazująca na aktywność niefazy (n = Komórki 5) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą podczas wielokrotnego harmonogramu. Złożone PEH na rysunku 10 podsumować aktywność wszystkich neuronów wykazujących wzorzyste wyładowania specyficzne dla odpowiedzi wzmocnionej kokainą.

Rys.. 10.

Złożone PEH znormalizowanego wystrzeliwania wszystkich neuronów wykazujących wyładowania wzorcowe jedynie w odniesieniu do odpowiedzi wzmocnionej kokainą podczas wielokrotnego harmonogramu.Lewo, PEH pokazują, że populacje neuronów wykazywały aktywność NP w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę.Dobrze, Te same komórki wykazywały jeden z czterech dobrze zdefiniowanych typów wyładowań wzorcowych w stosunku do reakcji wzmocnionej kokainą.

Neurony Acb wykazują zróżnicowane wzorce wypalania podczas wzmacniania żywności i kokainy

Dla niektórych zwierząt (n = 3), żywność została zastąpiona wzmocnieniem wody w wielu harmonogramach. W przypadku neuronów 37 komórki 14 (38%) zostały sklasyfikowane jako jeden z czterech rodzajów wyładowań wzorcowych opisanych powyżej. Po raz kolejny większość aktywnych fazowo neuronów (komórki 13, 93%) wykazała zróżnicowane, nienakładające się wzorce wystrzeliwania w dwóch warunkach wzmacniających. PEH i raster na rysunku 11 pokazują przykład jednej komórki Acb, która wykazywała zróżnicowaną aktywność podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania żywności i kokainy. Komórka wykazywała silny wzrost szybkości zapłonu rozpoczynając od N0.2 s po reakcji wzmocnionej pożywieniem i trwającym ∼10 sek, charakterystycznym dla aktywności typu RFe (próby 1 – 29). Jednakże, na początku fazy samopodawania w ramach wielokrotnego harmonogramu, ten sam neuron wykazywał natychmiastową zmianę w strzelaniu do stosunkowo niskiego poziomu wyjściowego i wpisywał aktywność NP, która była utrzymywana przez wszystkie pozostałe próby sesji.

Rys.. 11.

Aktywność pojedynczej komórki Acb podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania żywności i kokainy. Lewo, PEH wykazują, że komórka Acb wykazywała aktywność typu RFe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej pokarmem (Top). Ta sama komórka Acb wykazywała aktywność NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą (dolny). Średnia INT dla żywności = 20.81 ± 0.04 s; średnia INT dla kokainy = 4.16 ± 0.14 min.Dobrze, Wyświetlacz rastrowy pokazuje aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach (liczba wskazana nadaleko w prawo) wielu harmonogramów. Przejście do aktywności NP podczas części samopomocy w wielu harmonogramach było natychmiastowe i utrzymywało się przez pozostałą część sesji.

Histologia

Szczegółowa inspekcja mózgów wszystkich zwierząt 13 wykazała, że ​​matryce elektrod mikrowirów zostały umieszczone głównie w podbiegunowym biegunie, rdzeniu i podregionach powłoki Acb, zgodnie z definicją Zahm and Brog (1992). Jednak dla dwóch z trzynastu badanych zwierząt mikrozsyłki w jednej matrycy na zwierzę nie zostały obniżone do odpowiedniej głębokości brzusznej, aby mogły być umieszczone w Acb, a zamiast tego zostały umieszczone w CPv. W związku z tym z komórek 52, które wykazywały podobne typy wzorców odpalania neuronów podczas wielokrotnego harmonogramu pożywienia i wody (eksperyment 1), zarejestrowano cztery neurony z mikroukładów wyraźnie umiejscowionych w CPv (n = Komórka PR typu 1 in = Neurony RFi typu 3; Stół 1). Podobnie, z neuronami czynnymi fazowo 60 zarejestrowanymi podczas wielokrotnego harmonogramu dla wody i kokainy (eksperyment 2), zarejestrowano sześć komórek aktywnych faza z mikrozwiązków wyraźnie umiejscowionych w CPv. Spośród sześciu neuronów, dwie komórki sklasyfikowano jako typ PR podczas części wody z wielu harmonogramów (tabela 2), podczas gdy pozostałe neurony wykazały strzelanie fazowe specyficzne dla reakcji wzmocnionej kokainą (n = Komórka 1 PR; n = 1 komórka RFe;n = Komórki 2 RFi; Stół 3). Obustronne umieszczenie elektrod w Acb (rdzeń, powłoka i biegun rostralny) i CPv wahało się od + 1.00 do + 2.70 mm przedniej do bregmy i od 0.40 do 2.4 mm poprzecznej do linii środkowej. Postać 12 pokazuje rozmieszczenie oznaczonych i szacowanych „nieoznakowanych” miejsc elektrod na wszystkich zwierzętach (n = 13) na koronalnych odcinkach stereotaktycznego atlasu Paxinos i Watson (1997).

Rys.. 12.

Diagramy koronowe przedstawiające umieszczenie końcówki elektrody oznaczonych i oszacowanych nieoznaczonych przewodów we wszystkich zwierzętach 13.Wypełnione koła reprezentują lokalizacje elektrod, które były zaznaczone przez obecność produktu reakcji niebieskiej kropki (błękit pruski) odpowiadającego lokalizacji końcówki elektrody. Otwarte koła podać szacunkową pozycję nieoznaczonych końcówek elektrod. Liczby do lewo wskazać współrzędne AP (w milimetrach) dziobowe do bregmy. Diagramy zostały zaczerpnięte z stereotaktycznego atlasu Paxinos i Watson (1997). Acb, Nucleus accumbens: S, jądro półleżące, skorupa;C, jądro półleżące, rdzeń; Procesor, skorupa ogoniasta.

DYSKUSJA

Obecne odkrycia pokazują, że u dobrze wyszkolonych zwierząt kokaina aktywuje populację neuronów w Acb, które generalnie nie reagują podczas zachowań operantów na wzmocnienie wody i żywności. Jest to zgodne z wcześniejszym badaniem na małpach wykazującym dysocjację między aktywnością wzorca Acb podczas odpowiedzi na sok i kokainę (Bowman i in., 1996). Jednakże niniejsze badanie rozszerza ten raport, pokazując, że takie oddzielenie w wypalaniu komórek Acb zazwyczaj nie występuje, gdy zwierzęta reagują na wiele harmonogramów dla wzmocnienia wody i żywności.

Odkrycia te dostarczają dowodów, które oddzielają obwody nerwowe w funkcji Acb w celu kodowania informacji o nagrodzie lekowej (kokainie) w porównaniu z nagrodą naturalną (żywność / woda). Ponadto, wyniki te są zgodne z badaniami wykazującymi, że selektywne zmiany i / lub manipulacja farmakologiczna układu mezolimbicznego może zmienić samopodawanie kokainy, ale pozostawić operanta odpowiadającego na naturalne wzmocnienia stosunkowo niezmienione (Caine i Koob, 1994; Glowa i Wojnicki, 1996; Weissenborn i in., 1997; Mello i Negus, 1998;Tran-Nguyen i in., 1999; Wojnicki i in., 1999).

Wypalanie komórek Acb podczas odpowiedzi na nagrodę naturalną (woda i żywność)

Szereg badań wskazuje, że Acb jest ważnym substratem nerwowym pośredniczącym w zachowaniach związanych z karmieniem i piciem (Hoebel, 1997;Salamone i wsp., 1997; Stratford i Kelley, 1997; Rada i in., 1998;Wise, 1998). Na przykład, zachowanie żywieniowe u szczurów indukowano przez mikroinfuzję dopaminy, antagonistów receptora glutaminianu nie-NMDA lub agonistów GABA do regionu otoczki Acb (Kelley i Swanson, 1997; Stratford i Kelley, 1997; Swanson i in., 1997; Stratford i in., 1998). Ponadto badania mikrodializy i woltamperometrii wykazały znaczny wzrost poziomów dopaminy w Acb podczas karmienia i picia u szczurów (Pfaus i wsp., 1990; Wenkstern i wsp., 1993; Di Chiara, 1995; Wilson i wsp., 1995; Taber i Fibiger, 1997; ale zobaczSalamone i wsp., 1997). W niniejszym badaniu nie określono zależności jeden-do-jednego między umieszczeniem elektrody w określonym podregionie Acb i wzorcem odpalania neuronów (typ komórki). Niemniej jednak, wyniki przedstawione tutaj wyraźnie pokazują, że neurony Acb wykazują wzorzystą aktywację w stosunku do zachowań ukierunkowanych na wzmocnienie wody i żywności, zgodnie z rolą tej struktury w pośredniczeniu w zachowaniach apetycznych (nieleczniczych).

Niniejsze badanie pokazuje również, że większość aktywnych fazowo neuronów Acb wykazywało podobne typy wzorców odpalania neuronów w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Należy jednak zauważyć, że w niektórych przypadkach podczas sesji behawioralnej obserwowano subtelne zmiany w strzelaniu komórkowym dla poszczególnych neuronów. Na przykład neuron pokazany na rysunku 2 wykazywały ogólny wzrost szybkości wypalania tła podczas drugiej fazy wielu harmonogramów, które mogą odzwierciedlać różnice w wartości wzmocnienia lub szybkości konsumpcji wzmacniacza. Podobnie, tego typu informacje mogą być kodowane przez inne neurony Acb zarejestrowane w niniejszym badaniu, które nie wykazały nakładających się na siebie wyładowań wzorcowych w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Potrzebne są dodatkowe badania elektrofizjologiczne w celu zbadania tych i pokrewnych kwestiis.

Wypalanie komórek Acb podczas odpowiedzi na nagrodę za kokainę i naturalną (wodę i żywność)

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że komórki Acb kodują określone aspekty ukierunkowanych odpowiedzi na wodę, żywność i kokainę (Apicella i in., 1991; Carelli i Deadwyler, 1994, 1997;Chang i wsp., 1994; Bowman i in., 1996; Ludzie i Zachód, 1996;Peoples i in., 1998; Lee i wsp., 1998). W niniejszym badaniu aktywność tego samego neuronu Acb badano podczas odpowiedzi operanta na kokainę w porównaniu z naturalnym (pokarm / woda) wzmacniaczem i zaobserwowano ważny aspekt wypalania komórek Acb. W szczególności wyniki wskazywały, że jedna populacja neuronów Acb wydaje się selektywnie kodować informacje o wzmocnieniu wody i żywności, podczas gdy drugi podzbiór komórek Acb wydaje się przetwarzać informacje o wzmocnieniu kokainą.

Ustaleniem zgodnym z wcześniejszymi doniesieniami było przestrzeganie czwartego wzorca odpalania neuronów obserwowanego tylko podczas samokontroli kokainy, a nie sesji wzmacniania wody (określanych jako PR + RF lub CSp). W niniejszym badaniu neurony PR + RF przesunęły swoją aktywność do strzelania niefazowego lub typu PR podczas odpowiedzi na naturalne wzmocnienie w wielu harmonogramach. Odkrycia te potwierdzają tezę, że aktywność PR + RF może stanowić formę wypalania komórek Acb wyłącznie w odniesieniu do zachowania wzmocnionego kokainą. Konieczne jest jednak przeprowadzenie dodatkowych badań w celu zbadania innych czynników, które mogą mieć wpływ na ten rodzaj działalności, w tym na przykład zmian w wymogu FR lub wzmocnienia wartości (Schultz i wsp., 1992; Carelli i Deadwyler, 1994, 1997).

Dysocjacja w wypalaniu komórek Acb podczas zachowań ukierunkowanych na cel w celu wzmocnienia naturalnego w stosunku do leku zapewnia kluczowy wgląd w funkcjonalną organizację Acb. Liczne badania anatomiczne pokazują, że Acb otrzymuje zbieżny wkład synaptyczny z różnych struktur korowych i podkorowych, w tym części kory przedczołowej, podrębu, ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego i brzusznej powierzchni nakrywkowej (Groenewegen i in., 1991; Zahm i Brog, 1992; Brog i in., 1993;Heimer i in., 1995; Heimer i in., 1997). Zaproponowano, że prążkowie jest częścią większego układu funkcjonalnie segregowanych obwodów, które łączą zwoje podstawne i korę mózgową, a przetwarzanie informacji w obrębie tych obwodów i pomiędzy nimi ma w dużej mierze charakter równoległy (Alexander i in., 1986; Alexander i Crutcher, 1990; Groenewegen i in., 1996). Obecne odkrycia potwierdzają tę tezę, pokazując, że osobne populacje neuronów Acb różnie kodują informacje o naturalnych wzmacniaczach (żywności i wodzie) i kokainie.

Podobnie, różne rodzaje nadużywanych substancji (heroina i kokaina) również wydają się aktywować dyskretne, funkcjonalnie oddzielone obwody w obrębie Acb i przyśrodkowej kory przedczołowej (Chang i wsp., 1998). W tym badaniu aktywność neuronalną rejestrowano u szczurów podczas sesji behawioralnych obejmujących kolejne samodzielne podawanie kokainy i heroiny. Wyniki wskazały, że większość neuronów Acb wykazywała zróżnicowane wzorce wypalania w dwóch stanach wzmacniających lek, które nie były przypisywane wyłącznie różnicom w zachowaniach lokomotorycznych. Łącznie, odkrycia te dostarczają dowodów, że Acb jest częścią złożonego układu nerwowego obejmującego oddzielne sieci funkcjonalne, które przetwarzają określone rodzaje informacji związanych ze zbrojeniem.

Jest to zgodne z innym teoretycznym przeglądem funkcjonalnej organizacji Acb przez Pennartz et al. (1994). Autorzy ci zaproponowali, że Acb obejmuje zbiór neuronowych „zespołów” lub grup komórek o różnych właściwościach funkcjonalnych. Aktywacja określonych zespołów neuronalnych jest modyfikowalna w zależności od procesów uczenia się związanych z nagrodami. W niniejszym badaniu zwierzęta spełniły ten sam wymóg zachowania w odniesieniu do nagrody naturalnej i lekowej, jednak podgrupy neuronów Acb reagowały tylko w określonych warunkach wzmacniających. Odkrycia te ilustrują dynamiczny charakter wypalania komórek Acb i zdolność pojedynczych neuronów Acb do reorganizacji aktywności związanej ze specyficznymi okolicznościami wzmacniającymi.

Uwagi końcowe

Obecne odkrycia pokazują, że większość testowanych neuronów Acb wykazywała podobne wzorce odpalania neuronów podczas odpowiedzi na dwa naturalne wzmacniacze (pokarm i woda), ale zróżnicowana aktywność podczas odpowiedzi operanta na naturalne wzmocnienie w porównaniu z kokainą samo-podawanie. Odkrycia te dostarczają dowodów, że w Acb istnieją oddzielne obwody neuronowe, które kodują informacje związane z kokainą a wzmocnieniem naturalnym (żywność / woda). Nie jest jednak jasne, jaki dokładnie funkcjonalny obwód nerwowy w Acb jest aktywowany przez kokainę. Jedną z możliwości jest to, że kokaina aktywuje populacje komórek, które normalnie przetwarzają informacje o wzmacniających właściwościach zachowań seksualnychr (Everitt, 1990; Pfaus i wsp., 1990; Wenkstern i wsp., 1993; Childress i in., 1998). Alternatywnie, kokaina może nie aktywować określonego rodzaju obwodu związanego z wzmacniaczem, ale zamiast tego może „wykorzystać” bardziej uogólniony system neuronowy, który bierze udział w przetwarzaniu, na przykład, motywacyjnych czynników motywacyjnych związanych z pozytywnym wzmocnieniem (Stewart i in., 1984).

Większość neuronów zarejestrowanych w niniejszym badaniu pochodziła z elektrod umieszczonych w słupie rdzenia, rdzeniu i powłoce Acb. W niektórych przypadkach jednak układ mikroelektrod nie był wyraźnie obniżany do odpowiedniej głębokości brzusznej, a neurony rejestrowano z CPv. Chociaż tylko niewielka część całej próbki, neurony CPv wykazywały podobne typy wyładowań wzorcowych, co obserwowane dla neuronów Acb. Wyniki te mogą odzwierciedlać podobne charakterystyki wypalania neuronów w CPv i Acb, zgodnie z raportami wykazującymi podobieństwa w projekcjach struktury limbicznej w obu regionach (Heimer i in., 1995; Wright i in., 1996).

Kilka ważnych kwestii pozostaje do ustalenia w odniesieniu do charakteru i kontroli opisywanej tutaj aktywności Acb. Chociaż jest prawdopodobne, że dysocjacja w strzelaniu komórkowym odzwierciedla różnicowe kodowanie przez neurony Acb leków i naturalnych nagród, możliwe jest również, że inne czynniki, które nie zostały specjalnie przetestowane, mogą również przyczynić się do obecnych ustaleń (np. Różnice w zachowaniach konsumpcyjnych i / lub stan pozbawienia zwierząt). Ważne będzie również zbadanie aktywności Acb po zmianach wartości naturalnego wzmacniacza (np. Z wody na sacharozę), zmian w wymaganiach dotyczących harmonogramu, manipulacji w wymaganiach „koszt-korzyść” oraz w odniesieniu do podziałów anatomicznych Acb (Cousins ​​i in., 1996; Sokolowski i Salamone, 1998; Kelley, 1999; Bassareo i Di Chiara, 1999). Niemniej jednak dysocjacja w wypalaniu komórek Acb podczas odpowiedzi na kokainę w stosunku do wzmacniaczy naturalnych jest zgodna z możliwością zaproponowaną przez innych, że można opracować farmakoterapię uzależnienia od kokainy, która może modyfikować zachowania związane z przyjmowaniem narkotyków, pozostawiając spożycie żywności i wody stosunkowo nietknięteCaine i Koob, 1994; Glowa i Fantegrossi, 1997; Mello i Negus, 1998; Wojnicki i in., 1999).

Przypisy

  • Otrzymano Styczeń 7, 2000.
  • Wersja otrzymała March 10, 2000.
  • Zaakceptowano marzec 16, 2000.
  • Praca ta była wspierana przez National Institute on Drug Abuse Grant DA10006 i The Whitehall Foundation. Dziękujemy dr. Patricia Sue Grigson, Michael J. DeVito i Sam A. Deadwyler za ich pomocne komentarze.

    Korespondencję należy kierować do dr Reginy M. Carelli, Wydziału Psychologii, University of North Carolina w Chapel Hill, CB # 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-mail:[email chroniony].

LITERATURA

    1. Alexander GE,
    2. Crutcher MD

    (1990) Architektura funkcjonalna obwodów zwojów podstawy mózgu: substraty neuronowe przetwarzania równoległego. Trendy Neurosci 13: 266-271.

    1. Alexander GE,
    2. DeLong MR,
    3. Strick PL

    (1986) Równoległa organizacja funkcjonalnie segregowanych obwodów łączących zwoje podstawowe i korę. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.

    1. Apicella P,
    2. Ljungberg T,
    3. Scarnati E,
    4. Schultz W

    (1991) Odpowiedzi na nagrodę w grzbietowym i brzusznym prążkowiu małpy. Exp Brain Res 85: 491-500.

    1. Bardo MT

    (1998) Neuropharmakologiczne mechanizmy nagrody za leki: poza dopaminą w jądrze półleżącym. Crit Rev Neurobiol 12: 37-67.

    1. Bassareo V,
    2. Di Chiara G

    (1999) Różnicowa reakcja przenoszenia dopaminy na bodźce pokarmowe w jądrze półleżącym w półkuli. Neuroscience 89: 637-641.

    1. Bowman EM,
    2. Aigner TG,
    3. Richmond BJ

    (1996) Sygnały neuronalne w prążkowiu małpy brzusznej związane z motywacją do otrzymywania soków i kokainy. J Neurophysiol 75: 1061-1073.

    1. Brog JS,
    2. Salyapongse A,
    3. Deutch AY,
    4. Zahm DS

    (1993) Wzory doprowadzającego unerwienia rdzenia i skorupy w „półleżącej” części prążkowia brzusznego szczura: immunohistochemiczne wykrycie wstecznie transportowanego fluoro-złota. J Comp Neurol 338: 255-278.

    1. Caine SB,
    2. Koob GF

    (1994) Wpływ mezolimbicznego wyczerpania dopaminy na reakcję utrzymywaną przez kokainę i pokarm. J Exp Anal Behav 61: 213-221.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1994) Porównanie wzorców wypalania neuronów jądra półleżącego podczas samodzielnego podawania kokainy i wzmocnienia wody u szczurów. J Neurosci 14: 7735-7746.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1996) Przejścia zależne od dawki w wypalaniu komórek półleżących w jądrze półleżącym i odpowiedzi behawioralnej podczas sesji samodzielnego podawania kokainy u szczurów. J Pharmacol Exp Ther 277: 385-393.

    1. Carelli RM,
    2. Deadwyler SA

    (1997) Mechanizmy komórkowe leżące u podstaw przetwarzania związanego ze wzmocnieniem w jądrze półleżącym: badania elektrofizjologiczne zachowujących się zwierząt. Pharmacol Biochem Behav 57: 495-504.

    1. Carelli RM,
    2. Ijames S,
    3. Konstantopoulos J,
    4. Deadwyler SA

    (1999) Badanie czynników pośredniczących w przejściu do skorelowanego behawioralnie jądra półleżącego podczas wypalania kokainy u szczurów. Behav Brain Res 104: 127-139.

    1. Chang JY,
    2. Sawyer SF,
    3. Lee RS,
    4. Woodward DJ

    (1994) Dowody elektrofizjologiczne i farmakologiczne na rolę jądra półleżącego w samopodawaniu kokainy u swobodnie poruszających się szczurów. J Neurosci 14: 1224-1244.

    1. Chang JY,
    2. Janak PH,
    3. Woodward DJ

    (1998) Porównanie odpowiedzi neuronalnych mezokortykolimbicznych podczas samodzielnego podawania kokainy i heroiny u swobodnie poruszających się szczurów. J Neurosci 18: 3098-3115.

    1. Childress AR,
    2. McElgin W,
    3. Mozley D,
    4. O'Brien CP

    (1998) Obrazowanie PET stanów wywołanych przez cue i bez leków. Soc Neurosci Abstr 24: 1967.

    1. Cousins ​​MS,
    2. Atherton A,
    3. Turner L,
    4. Salamone JD

    (1996) Nucleus accumbens zubożenie dopaminy zmienia alokację względnej odpowiedzi w zadaniu T-labirynt koszt / korzyść. Behav Brain Res 74: 189-197.

    1. Di Chiara G

    (1995) Rola dopaminy w narkomanii widziana z perspektywy jej roli w motywacji. Drug Alcohol Depend 38: 95-137.

    1. Everitt BJ

    (1990) Motywacja seksualna: analiza neuronalna i behawioralna mechanizmów leżących u podstaw odpowiedzi apetycznych i kopulacyjnych u samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    1. Glowa JR,
    2. Fantegrossi WE

    (1997) Wpływ leków dopaminergicznych na odpowiedź na pokarm i kokainę. IV. Ciągłe infuzje kokainy. Drug Alcohol Depend 45: 71-79.

    1. Glowa JR,
    2. Wojnicki FHE

    (1996) Wpływ leku na reakcję podtrzymywaną przez żywność i kokainę. III. Antagoniści dopaminergiczni. Psychopharmacology 128: 351-358.

    1. Zielony JD

    (1958) Prosta mikroelektroda do zapisu z centralnego układu nerwowego. Natura 182: 962.

    1. Groenewegen HJ,
    2. Berendse HW,
    3. Meredith GE,
    4. Haber SN,
    5. Voorn P,
    6. Walters JG,
    7. Lohman AHM

    (1991) Anatomia funkcjonalna brzusznego, unerwionego układu limbicznego prążkowia. w mezolimbicznym układzie dopaminowym: od motywacji do działania, red. Willner P, Scheel-Kruger J (Wiley, Nowy Jork), pp 19 – 59.

    1. Groenewegen HJ,
    2. Wright CI,
    3. Beijer AV

    (1996) Jądro półleżące: brama dla struktur limbicznych, aby dotrzeć do układu ruchowego? Prog Brain Res 107: 485-511.

    1. Heimer L,
    2. Zahm DS,
    3. Alheid GF

    (1995) Zwoje podstawy. w układzie nerwowym szczura, Ed 2, ed Paxinos G (Academic, San Diego), pp 579 – 628.

    1. Heimer L,
    2. Alheid GF,
    3. de Olmos JS,
    4. Groenewegen HJ,
    5. Haber SN,
    6. Harlan RE,
    7. Zahm DS

    (1997) Półleżący: poza dychotomią rdzeń-powłoka. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 354-381.

    1. Hoebel BG

    (1997) Neuroscience i badanie zachowania apetycznego: 25 lata. Apetyt 29: 119-133.

    1. Hollerman JR,
    2. Tremblay L,
    3. Schultz W

    (1998) Wpływ oczekiwania nagrody na związaną z zachowaniem aktywność neuronalną prążkowia naczelnego. J Neurophysiol 80: 947-963.

    1. Kelley AE

    (1999) Specyficzna funkcjonalność brzusznych przedziałów prążkowia w zachowaniach apetycznych. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.

    1. Kelley AE,
    2. Swanson CJ

    (1997) Karmienie indukowane przez blokadę receptorów AMPA i kainianowych w prążkowiu brzusznym: badanie mapowania mikroinfuzji. Behav Brain Res 89: 107-113.

    1. Koob GF

    (1998) Obwody, narkotyki i uzależnienie od narkotyków. Adv Pharmacol 42: 978-982.

    1. Koob GF,
    2. Nestler EJ

    (1997) Neurobiologia uzależnienia od narkotyków. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 482-497.

    1. Lee RS,
    2. Koob GF,
    3. Henriksen SJ

    (1998) Elektrofizjologiczne odpowiedzi neuronów jądra półleżącego na nowatorskie bodźce i zachowania eksploracyjne u obudzonego, niepohamowanego szczura. brain Res 799: 317-322.

    1. Mello NK,
    2. Negus SS

    (1998) Wpływ agonistów opioidów kappa na odpowiedź utrzymywaną przez kokainę i żywność u małp rezus. J Pharmacol Exp Ther 286: 812-824.

    1. Nicolelis MAL

    (1999) Metody nagrań zespołu neuronowego. (CRC, Boca Raton, FL).

    1. Nicolelis MAL,
    2. Ghazanfar AA,
    3. Faggin BM,
    4. Votaw S,
    5. Oliveira LMO

    (1997) Rekonstrukcja engramu: jednoczesne, wielostanowiskowe, wiele pojedynczych nagrań neuronowych. Neuron 18: 529-537.

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (1997) Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych, trzecie wydanie Compact. (Academic, San Diego).

    1. Pennartz CM,
    2. Groenewegen HJ,
    3. Lopes da Silva FH

    (1994) Jądro półleżące jako kompleks funkcjonalnie odrębnych zespołów neuronalnych: integracja danych behawioralnych, elektrofizjologicznych i anatomicznych. Prog Neurobiol 42: 719-761.

    1. Ludzie LL,
    2. West MO

    (1996) Fazowe strzelanie pojedynczych neuronów w jądrze półleżącym szczura korelowało z czasem podawania dożylnego kokainy. J Neurosci 16: 3459-3473.

    1. Ludzie LL,
    2. Gee F,
    3. Bibi R,
    4. West MO

    (1998) Fazowy czas zapłonu zablokowany dla samo-infuzji kokainy i lokomocji: dysocjacyjne wzorce strzelania pojedynczych jąder neuronów półleżących u szczura. J Neurosci 18: 7588-7598.

    1. Pfaus JG,
    2. Damsma G,
    3. Nomikos GG,
    4. DG Wenkstern,
    5. Blaha CD,
    6. Phillips AG,
    7. Fibiger HC

    (1990) Zachowania seksualne zwiększają transmisję centralnej dopaminy u samca szczura. brain Res 530: 345-348.

    1. Rada P,
    2. Mark GP,
    3. Hoebel BG

    (1998) Galanina w podwzgórzu podnosi dopaminę i obniża uwalnianie acetylocholiny w jądrze półleżącym: możliwy mechanizm inicjowania zachowania żywieniowego w podwzgórzu. brain Res 798: 1-6.

    1. Richardson NR,
    2. Gratton A

    (1996) Zmiany związane z zachowaniem w jądrze półleżącym transmisja dopaminy wywołana wzmocnieniem pokarmu: badanie elektrochemiczne u szczura. J Neurosci 16: 8160-8169.

    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    (1997) Funkcje behawioralne jądra półleżącego dopaminy: problemy empiryczne i koncepcyjne z hipotezą anhedonii. Neurosci Biobehav Rev 21: 341-359.

    1. Schultz W

    (1998) Przewidujący sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J Neurophysiol 80: 1-27.

    1. Schultz W,
    2. Apicella P,
    3. Scarnati E,
    4. Ljungberg T

    (1992) Aktywność neuronalna w prążkowiu małpy brzusznej związana z oczekiwaniem nagrody. J Neurosci 12: 4595-4610.

    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. nauka 275: 1593-1599.

    1. Sokolowski JD,
    2. Salamone JD

    (1998) Rola półleżącej dopaminy w naciskaniu dźwigni i przydzielaniu odpowiedzi: wpływ 6-OHDA wstrzyknięty do rdzenia i powłoki grzbietowo-przyśrodkowej. Pharmacol Biochem Behav 59: 557-566.

    1. Stewart J,
    2. OCHRONA H,
    3. Eikelboom R

    (1984) Rola nieuwarunkowanych i uwarunkowanych efektów leków w samopodawaniu opiatów i stymulantów. Psychol Rev 91: 251-268.

    1. Stratford TR,
    2. Kelley AE

    (1997) GABA w powłoce jądra półleżącego uczestniczy w centralnej regulacji zachowania żywieniowego. J Neurosci 17: 4434-4440.

    1. Stratford TR,
    2. Swanson CJ,
    3. Kelley A

    (1998) Specyficzne zmiany w przyjmowaniu pokarmu wywołane blokadą lub aktywacją receptorów glutaminianowych w jądrze półleżącym. Behav Brain Res 93: 43-50.

    1. Swanson CJ,
    2. Heath S,
    3. Stratford TR,
    4. Kelley AE

    (1997) Różnicowe reakcje behawioralne na stymulację dopaminergiczną podregionów półleżących jądra u szczura. Pharmacol Biochem Behav 58: 933-945.

    1. Taber MT,
    2. Fibiger HC

    (1997) Wywołane przez karmienie uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym: regulacja za pomocą mechanizmów glutaminergicznych. Neuroscience 76: 1105-1112.

    1. Tran-Nguyen LTL,
    2. Baker DA,
    3. Grote KA,
    4. Solano J,
    5. Neisewander JL

    (1999) Niedobór serotoniny osłabia zachowanie szukające kokainy u szczurów. Psychopharmacology 146: 60-66.

    1. Tremblay L,
    2. Hollerman JR,
    3. Schultz W

    (1998) Modyfikacje aktywności neuronalnej związanej z oczekiwaniem nagrody podczas uczenia się w prążkowiu naczelnych. J Neurophysiol 80: 964-977.

    1. Weissenborn R,
    2. Robbins TW,
    3. Everitt BJ

    (1997) Wpływ zmian przyśrodkowej kory przedczołowej lub przedniej obręczy na odpowiedź na kokainę przy ustalonym stosunku i harmonogramach wzmocnienia drugiego rzędu u szczurów. Psychopharmacology 134: 242-257.

    1. Wenkstern D,
    2. Pfaus JG,
    3. Fibiger HC

    (1993) Transmisja dopaminy zwiększa się w jądrze półleżącym samców szczurów podczas ich pierwszej ekspozycji na samice szczurów płcio wych. brain Res 618: 41-46.

    1. Wilson C,
    2. Nomikos GG,
    3. Collu M,
    4. Fibiger HC

    (1995) Dopaminergiczne korelaty zmotywowanych zachowań: znaczenie napędu. J Neurosci 15: 5169-5178.

    1. Mądry RA

    (1982) Wspólna podstawa neuronowa do nagrody stymulacji mózgu, nagrody za leki i nagrody za jedzenie. w Neuralnej podstawie żywienia i nagrody, red. Hoebel BG, Novin D (Haer Institute, Brunswick, ME), pp 445 – 454.

    1. Mądry RA

    (1983) Układy neuronalne mózgu pośredniczące w procesach nagrody. w Neurobiologia procesów nagradzania opiatów, red. Smith JE, Lane JD (Elsevier, Nowy Jork), pp 405 – 437.

    1. Mądry RA

    (1997) Samo-podawanie leków postrzegane jako zachowanie pokarmowe. Apetyt 28: 1-5.

    1. Mądry RA

    (1998) Aktywacja leków ścieżek nagrody w mózgu. Drug Alcohol Depend 51: 13-22.

    1. Wojnicki FHE,
    2. Rothman RB,
    3. Rice KC,
    4. Glowa JR

    (1999) Wpływ fenterminy na reakcję utrzymywaną w wielu ustalonych proporcjach prezentacji żywności i kokainy u małpy rezus. J Pharmacol Exp Ther 288: 550-560.

    1. Wright CI,
    2. Beijer VJ,
    3. Groenewegen HJ

    (1996) Podstawowe aferentne kompleksy ciała migdałowatego do jądra półleżącego szczura są zorganizowane w sposób uporządkowany. J Neurosci 16: 1877-1893.

    1. Zahm DS,
    2. Brog JS

    (1992) Komentarz: o znaczeniu podziemia w części „półleżącej” prążkowia brzusznego szczura. Neuroscience 50: 751-767.

artykuły cytujące ten artykuł

  • Różne populacje neuronów podwzgórza kodują kokainę w porównaniu z sacharozą i przewidują przyszły błąd Journal of Neurophysiology, 1 October 2013, 110 (7): 1497-1510
  • Głęboka stymulacja mózgu powłoki Nucleus Accumbens tłumi przywrócenie kokainy poprzez aktywację lokalną i antidromiczną Journal of Neuroscience, 4 September 2013, 33 (36): 14446-14454
  • Apetyczne zmiany podczas pozbawienia soli są równoległe do powszechnych adaptacji neuronalnych w jądrze półleżącym, bocznym podwzgórzu i centralnym ciele migdałowatym Journal of Neurophysiology, 15 August 2012, 108 (4): 1089-1105
  • Wpływ blokady receptora CB1 na reakcję wzmocnioną żywnością i powiązaną aktywność neuronalną neuronów Accumbens u szczurów Journal of Neuroscience, 15 sierpień 2012, 32 (33): 11467-11477
  • Rapid Dopamine Signaling Differential moduluje różne mikroukłady w Nucleus Accumbens podczas zachowania ukierunkowanego na sacharozę Journal of Neuroscience, 28 September 2011, 31 (39): 13860-13869
  • Neuronowe i jądra półleżące odpowiedzi neuronalne na naturalną nagrodę są regulowane przez awersyjne uwarunkowania Uczenie się i pamięć, 22 października 2010, 17 (11): 539-546
  • Kodowanie neuronowe aktywacji psychomotorycznej w rdzeniu Nucleus Accumbens, ale nie w powłoce, wymaga sygnalizacji receptora kanabinoidowego Journal of Neuroscience, 7 April 2010, 30 (14): 5102-5107
  • Wstrzymanie wypalania neuronów w Nucleus Accumbens jest wymagane do rozpoczęcia i utrzymania karmienia Journal of Neuroscience, 31 March 2010, 30 (13): 4746-4756
  • Zmniejszenie pragnienia kokainy dzięki głębokiej stymulacji mózgu jądrem podwzgórza PNAS, 19 styczeń 2010, 107 (3): 1196-1200
  • Ścieżka poza Nagrodą: Kodowanie Wielkości Nagród i Błędów w jądrze Subhalalamicznym Szczura Journal of Neurophysiology, 1 October 2009, 102 (4): 2526-2537
  • Orexin A / Hypocretin-1 selektywnie promuje motywację pozytywnych wzmacniaczy Journal of Neuroscience, 9 September 2009, 29 (36): 11215-11225
  • Krótkoterminowe tymczasowe dyskontowanie wartości nagrody w ludzkim prążkowiu brzusznym Journal of Neurophysiology, 1 March 2009, 101 (3): 1507-1523
  • Głęboka stymulacja mózgu skorupy Nucleus Accumbens osłabia przywrócenie narkotyków wywoływane przez priming kokainy u szczurów Journal of Neuroscience, 27 sierpień 2008, 28 (35): 8735-8739
  • Zespoły neuronowe w CA3 przejściowo kodują ścieżki zwierzęcia w punkcie decyzyjnym Journal of Neuroscience, 7 listopad 2007, 27 (45): 12176-12189
  • Ekspozycja poporodowa na kokainę u szczurów przebywających w środowisku wzbogaconym: wpływ na interakcje społeczne Toksykologia człowieka i eksperymentalna, 1 April 2007, 26 (4): 303-309
  • Nucleus Accumbens i Pavlovian Reward Learning The Neuroscientist, 1 April 2007, 13 (2): 148-159
  • Bodziec związany z kokainą zwiększa kokainę, szukając i aktywując neurony rdzeniowe Accumbens po abstynencji Journal of Neuroscience, 28 March 2007, 27 (13): 3535-3539
  • Szczur Nucleus Accumbens Neurony Trwale zakodują lokalizacje powiązane z nagrodą morfiny Journal of Neurophysiology, 1 March 2007, 97 (3): 2094-2106
  • {Delta} FosB: Molekularna brama do procesów motywacyjnych w Nucleus Accumbens? Journal of Neuroscience, 15 listopad 2006, 26 (46): 11809-11810
  • Neuronauka przyjemności. Skoncentruj się na „Kody wypalania brzusznego bladego palca Nagroda hedonistyczna: gdy zły smak zmienia się w dobry” Journal of Neurophysiology, 1 listopad 2006, 96 (5): 2175-2176
  • Dynamiczna neuroplastyczność i automatyzacja zmotywowanych zachowań. Uczenie się i pamięć, 1 września 2006, 13 (5): 558-559
  • Przeciwne efekty MK-801 na ekspresję pokarmu i warunkowaną morfiną preferencję miejsca u szczurów Journal of Psychopharmacology, 1 January 2006, 20 (1): 40-46
  • Szczur Nucleus Accumbens Neurony w przeważającej mierze reagują na związane z wynikami właściwości warunkowanych bodźców, a nie na ich właściwości zmiany zachowania Journal of Neurophysiology, 1 lipiec 2005, 94 (1): 49-61
  • Kodowanie smakowitości i zachowań apetycznych przez odrębne populacje neuronowe w Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 2 February 2005, 25 (5): 1193-1202
  • Różnice między neuronami rdzeniowymi i powłokowymi Accumbensa, wykazującymi wzorce strzelania fazowego związane z zachowaniem podczas poszukiwania narkotyków podczas zadania dyskryminacyjnego i stymulującego Journal of Neurophysiology, 1 September 2004, 92 (3): 1608-1614
  • Preferencyjne działanie metabotropowego agonisty receptora 2 / glutaminianu LY3 na przywrócenie kondycjonowania w porównaniu z pierwotnym wzmocnieniem: porównanie kokainy i silnego konwencjonalnego wzmacniacza Journal of Neuroscience, 19 May 2004, 24 (20): 4723-4727
  • Uderzenie wywołane przez Cue Nucleusa Accumbensa Neurony koduje znaczenie motywacyjne podczas zadania rozróżniającego bodźca Journal of Neurophysiology, 1 April 2004, 91 (4): 1840-1865
  • Wypalanie neuronów Nucleus Accumbens podczas fazy wypełniania zadania rozróżniającego bodźca zależy od poprzednich wskazówek przewidujących nagroda Journal of Neurophysiology, 1 April 2004, 91 (4): 1866-1882
  • Ventral Pallidal Reprezentacja Pavlovian Cue i Nagroda: Population and Rate Codes Journal of Neuroscience, 4 February 2004, 24 (5): 1058-1069
  • Akumulacyjne odpowiedzi neuronalne podczas inicjacji i utrzymania dożylnej samo-administracji kokainą Journal of Neurophysiology, 1 styczeń 2004, 91 (1): 314-323
  • Selektywne kodowanie kokainy w porównaniu do naturalnych nagród przez Nucleus Accumbens Neurony nie są związane z przewlekłym narażeniem na leki Journal of Neuroscience, 3 December 2003, 23 (35): 11214-11223
  • Neurony podstawnokomórkowe Amygdala kodują samopodawanie kokainy i sygnały związane z kokainą Journal of Neuroscience, 10 September 2003, 23 (23): 8204-8211
  • Różnicowe zmiany w strzelaniu sygnału i tła neuronów akumbalnych podczas samo-administracji kokainy Journal of Neurophysiology, 1 August 2003, 90 (2): 993-1010
  • The Nucleus Accumbens and Reward: Neurofizjologiczne badania w zachowaniu zwierząt Recenzje behawioralnej i poznawczej neurologii, 1 grudzień 2002, 1 (4): 281-296
  • Kokaina jest samopodawana do skorupy, ale nie jest rdzeniem jądra atomowego szczurów Wistar Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 grudzień 2002, 303 (3): 1216-1226
  • Indukcja apetytu na sól zmienia morfologię dendrytyczną w Nucleus Accumbens i uwrażliwia szczury na amfetaminę Journal of Neuroscience, 30 May 2002, 0 (2002): 20026416-225
  • Intensywnie przyjemne reakcje na muzykę korelują z aktywnością w obszarach mózgu zaangażowanych w nagrodę i emocje PNAS, 25 wrzesień 2001, 98 (20): 11818-11823
  • Recenzja książki: Nagroda za sygnał przez neurony dopaminowe Neurolog, 1 August 2001, 7 (4): 293-302
  • Przewidywalność Moduluje odpowiedź ludzkiego mózgu na nagrodę Journal of Neuroscience, 15 April 2001, 21 (8): 2793-2798
  • Zachowanie seksualne Indukcja c-Fos w Nucleus Accumbens i pobudzona przez amfetaminę aktywność lokomotoryczna są uczulone przez wcześniejsze doświadczenia seksualne u samic chomików syryjskich Journal of Neuroscience, 15 March 2001, 21 (6): 2123-2130
  • Szybkość wystrzeliwania neuronów Nucleus Accumbens jest zależna od dopaminy i odzwierciedla czas zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy u szczurów w harmonogramie wzmacniania progresywnego współczynnika Journal of Neuroscience, 15 Lipiec 2000, 20 (14): 5526-5537