Pamięć i uzależnienie udostępniły układ nerwowy i mechanizmy molekularne. (2004)

Komentarz: Jak stwierdzono w badaniu, nałogi obejmują zmiany w normalnym procesie mózgowym. Dlatego uzależnienie od narkotyków i behawioralne prowadzi do tych samych głównych zmian w tym samym obwodzie (wiązka środkowego przodomózgowia).

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Źródło

Departament Psychiatrii i Neuronauki, Uniwersytet Medyczny Uniwersytetu Wisconsin-Madison, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [email chroniony]

Abstrakcyjny

Ważnym postępem koncepcyjnym w ostatnim dziesięcioleciu było zrozumienie, że proces uzależnienia od narkotyków łączy uderzające podobieństwa z plastycznością neuronową związaną z naturalnym uczeniem się nagrody i pamięcią. Podstawowe mechanizmy obejmujące dopaminę, glutaminian oraz ich wewnątrzkomórkowe i genomowe cele były przedmiotem zainteresowania w tej dziedzinie badań. Te dwa układy neuroprzekaźników, szeroko rozpowszechnione w wielu obszarach kory, układu limbicznego i jąder podstawy, wydają się odgrywać kluczową integracyjną rolę w motywacji, uczeniu się i pamięci, modulując w ten sposób zachowanie adaptacyjne. Jednak wiele środków odurzających wywiera swój pierwotny wpływ właśnie na te szlaki i jest w stanie wywoływać trwałe zmiany komórkowe w sieciach motywacyjnych, prowadząc w ten sposób do zachowań nieprzystosowawczych. Aktualne teorie i badania na ten temat są przeglądane z perspektywy systemów integracyjnych, ze szczególnym naciskiem na komórkowe, molekularne i behawioralne aspekty dopaminy D-1 i sygnalizacji NMDA glutaminianu, instrumentalne uczenie się i warunkowanie sygnałów narkotykowych

Tekst główny

Wprowadzenie

W pewnym momencie naszej historii ewolucji ludzie zaczęli stosować leki psychoaktywne. Wykorzystanie rośliny koki można prześledzić co najmniej X lat temu, a istnieją archeologiczne dowody na to, że orzech betal (zawierający arekolinę, agonistę muskarynową) został przeżuty 7000 lata temu w Tajlandii i 11,000 lat temu na Timorze (Sullivan and Hagen, 2002). Rzeczywiście istnieje ścisły związek ewolucyjny między alkaloidami roślinnymi i neuroprzekaźnikami mózgu; układy nerwowe zarówno kręgowców, jak i bezkręgowców zawierają chemiczne przekaźniki i receptory, które są niezwykle podobne do struktury substancji leczniczych pochodzenia roślinnego. Kannabinoidy, nikotyna, kokaina i opiaty działają na substraty białek mózgu, które specyficznie wiążą te związki; alkohol pośrednio wpływa również na te substraty. U ludzi te i inne narkotyki mogą wywoływać pozytywne emocje lub przyjemność i łagodzić negatywne stany emocjonalne, takie jak lęk i depresja (Nesse i Berridge, 1997). Jednak w przypadku osób wymagających szczególnego traktowania powtarzające się stosowanie środków psychoaktywnych niesie ze sobą ryzyko uzależnienia i uzależnienia, charakteryzujące się utratą kontroli nad zachowaniami związanymi z poszukiwaniem narkotyków i poważnymi negatywnymi konsekwencjami Koob i in. 2004 i Volkow i Fowler 2000. Zagadka uzależnienia przyciąga uwagę klinicystów, psychologów i farmakologów przez wiele dziesięcioleci - ale dopiero w ostatnich latach wielki postęp w dziedzinie neurologii molekularnej, poznawczej i behawioralnej zapewnił integracyjne ramy dla rozwiązania tego problemu.

Być może najbardziej znaczącym postępem koncepcyjnym jest rosnące zrozumienie, że proces uzależnienia ma uderzające podobieństwa z plastycznością neuronową związaną z uczeniem się nagrody i pamięcią naturalną. W szczególności podstawowe mechanizmy komórkowe obejmujące dopaminę, glutaminian oraz ich cele wewnątrzkomórkowe i genomowe były przedmiotem intensywnych badań zarówno w dziedzinie uczenia się uzależnionego, jak i uzależnienia. Te dwa układy neuroprzekaźników, szeroko rozpowszechnione w wielu obszarach kory, układu limbicznego i jąder podstawy, wydają się odgrywać kluczową integracyjną rolę w motywacji, uczeniu się i pamięci. Obecnie uważa się, że skoordynowana molekularna sygnalizacja układów dopaminergicznych i glutaminergicznych, szczególnie poprzez dopaminę D-1 i glutaminian N-metylo-D-asparaginian (NMDA) i receptory α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) są krytycznym wydarzeniem w indukcji wewnątrzkomórkowych kaskad transkrypcyjnych i translacyjnych, prowadząc do zmian adaptacyjnych w ekspresja genów i plastyczność synaptyczna, rekonfiguracja sieci neuronowych, a ostatecznie zachowanie. Zwykle mózg wykorzystuje te mechanizmy do optymalizacji odpowiedzi w organizmach, które ostatecznie zwiększają przeżycie; jest wyraźnie wysoce adaptacyjne, aby dowiedzieć się, gdzie lub w jakich okolicznościach można znaleźć żywność lub napotkane niebezpieczeństwo, i odpowiednio zmienić działania behawioralne. Wiele środków odurzających wywiera swój pierwotny wpływ właśnie na te ścieżki i najwyraźniej jest w stanie wywołać bardzo długoterminowe, a może nawet trwałe zmiany w sieciach motywacyjnych, prowadząc w ten sposób do zachowań nieprzystosowawczych Berke and Hyman 2000, Hyman i Malenka 2001, Kelley and Berridge 2002 i Koob i Le Moal 1997.

W tym przeglądzie staram się skupić przede wszystkim na dopaminergicznych i glutaminergicznych sieciach neuronowych i ich interakcjach. Najpierw rozważam problem motywacji biologicznej i jej neuronalnych podstaw w kontekście ewolucyjnym, podkreślając wczesny rozwój filogenetyczny układów molekularnych dostosowanych do plastyczności. Następnie badane są bieżące badania nad układami kodowanymi dopaminą i glutaminianem w odniesieniu do plastyczności synaptycznej i adaptacyjnego uczenia się motorycznego. Na koniec staram się powiązać te ustalenia z powiązanymi pracami nad narkotykami uzależniającymi, wyciągając podobieństwa w odniesieniu do wspólnych mechanizmów między pamięcią a uzależnieniem. Oprócz naświetlania podstawowych mechanizmów, praca nad plastycznością w układach motywacji apetycznej ma ważne implikacje dla zdrowia ludzkiego. Nieprzystosowane używanie narkotyków (uzależnienie) i naszej najważniejszej naturalnej nagrody, żywności (otyłość), chociaż nie są oczywiście powiązane pod względem etiologicznym, mimo to razem stanowią najważniejsze problemy zdrowotne, przed którymi stoją rozwinięte społeczeństwa ludzkie w 21st wieku.

Ewolucyjne ramy dla plastyczności w systemach motywacyjnych

Aby zrozumieć związek między pamięcią a uzależnieniem, najpierw warto rozważyć użycie narkotyków i systemy, na których działają, z szerokiej perspektywy ewolucyjnej. Jak wspomniano powyżej, kiedyś w rozwoju ewolucyjnym Homo sapiensosoby i kultury zaczęły uwzględniać używanie narkotyków i alkoholu w życiu codziennym. Zachowania te prawdopodobnie ewoluowały od przypadkowego narażenia na związki w dzikich roślinach podczas żerowania. Na przykład dowody archeologiczne sugerują, że Aborygeni w całej Australii korzystali z miejscowych roślin zawierających nikotynę przez dziesiątki tysięcy lat przed przybyciem kolonistów (Sullivan and Hagen, 2002)i ustalono, że rdzenni mieszkańcy w andyjskim regionie Ameryki Południowej wykorzystali roślinę koki na długo przed jej uprawą przed 7000 lat temu (Schultes, 1987). Kręgowce Fructivore spożywają niski poziom alkoholu przez miliony lat, w dojrzałych owocach spożywanych przez ptaki i ssaki, a fermentujący alkohol jest produkowany przez społeczeństwa od ponad X lat (Dudley, 2002). Oczywiście, czy napotykane przez żerowanie, czy celowo uprawiane, leki psychoaktywne są z definicji wzmacniane, ponieważ zachowania będą powtarzane w celu uzyskania tych substancji. Leki służące jako środki wzmacniające nie są zjawiskiem wyjątkowo ludzkim. Wiele gatunków, takich jak szczury, myszy i naczelne, będą samodzielnie samodzielnie podawać większość narkotyków używanych lub nadużywanych przez ludzi - takich jak alkohol, heroina i inne opiaty, kanabinoidy, nikotyna, kokaina, amfetamina i kofeina. Zwierzęta wykonają reakcję operanta - na przykład naciskając dźwignię - w celu uzyskania dożylnego wlewu tych związków, aw niektórych przypadkach (np. Kokainy) samodzielnie podadzą lek aż do śmierci, ignorując inne istotne nagrody takie jak jedzenie i woda Aigner and Balster 1978 i Bozarth and Wise 1985. To niezwykłe, że szczenięta w wieku 5 uczą się preferować zapachy związane z morfiną (Kehoe and Blass, 1986); nawet raki wykazują pozytywne działanie psychostymulujące (Panksepp i Huber, 2004). Pamiętaj, że we wszystkich tych przykładach nauka wystąpił - organizm przejawia adaptację w zachowaniu, która prawdopodobnie odzwierciedla pewien poziom wartości nagrody leku, a ściślej wartość stanu, który wywołuje. Te odkrycia behawioralne sugerują nie tylko, że istnieją pospolite substraty chemiczne i molekularne, które nagradzają dostęp do leków przez phyla, ale także, że kluczową cechą interakcji lek-organizm jest plastyczność. Dlaczego tak jest?

Zanim zastanowimy się, w jaki sposób nagradzane zdarzenia lub leki zmieniają plastyczność w mózgu, warto zacząć od dwóch ważnych przesłanek. Po pierwsze, w mózgu istnieją specyficzne i filogenetycznie starożytne systemy motywacyjne, które ewoluowały w ciągu milionów lat ewolucji, aby zapewnić adaptację i przetrwanie. Pierwotne korzenie motywacji można zaobserwować nawet u bakterii, najwcześniejszej formy życia na ziemi. Na przykład, E. coli bakterie mają złożoną maszynerię genetyczną, która pobudza je w kierunku składników odżywczych, takich jak cukier, z dala od substancji drażniących i toksyn Adler 1966 i Qi i Adler 1989. Po drugie, systemy te są angażowane przez postrzeganie bodźców środowiskowych, to znaczy informacji, a kiedy są zaangażowane, generują określone stany afektywne (pozytywne lub negatywne emocje), które są tymczasowymi, silnymi czynnikami napędzającymi i / lub podtrzymującymi zachowanie. Pozytywne emocje zwykle służą kontaktowi organizmu z potencjalnie pożytecznymi zasobami - jedzeniem, wodą, terytorium, kryciem lub innymi możliwościami społecznymi. Negatywne emocje służą ochronie organizmu przed niebezpieczeństwem - głównie w celu zapewnienia reakcji walki lub ucieczki lub innych odpowiednich strategii obronnych, takich jak uległe zachowanie lub wycofanie się, ochrona terytorium lub rodziny oraz unikanie bólu. Systemy mózgowe monitorują świat zewnętrzny i wewnętrzny (fizyczny) pod kątem sygnałów i kontrolują odpływ i przepływ tych emocji. Co więcej, chemiczna i molekularna sygnatura do generowania stanów motywacyjnych i inicjacji plastyczności (np. Monoaminy, receptory sprzężone z białkiem G, kinazy białkowe, CREB) jest w przeważającej części wysoce zachowana podczas ewolucji (Kelley, 2004a).

Systemy motywacyjne specjalnego przeznaczenia

Jeśli chodzi o pierwszą przesłankę, mózg kręgowców zawiera wiele selektywnych systemów, które są przystosowane do określonych celów, takich jak krycie, komunikacja społeczna i spożycie. Odpowiednie systemy istnieją w mózgu bezkręgowców. Ostatnio szeroko opracowano ramy neuroanatomiczne dla organizacji systemów motywacyjnych, skupiając się na tak zwanych „kolumnach kontroli behawioralnej” (Swanson, 2000). Swanson proponuje, aby bardzo dobrze zdefiniowane i ściśle powiązane zestawy jąder w podwzgórzu i jego przedłużeniach pnia mózgu poświęcone były opracowaniu i kontroli określonych zachowań niezbędnych do przeżycia: spontanicznych zachowań ruchowych i eksploracji oraz zachowań związanych z przyjmowaniem, obroną i reprodukcją. Zwierzęta z przewlekłymi przecięciami, w których oszczędzono podwzgórze, mogą mniej lub bardziej jeść, pić, rozmnażać się i wykazywać zachowania obronne - podczas gdy, jeśli mózg jest przecięty poniżej podwzgórza, zwierzę wyświetla tylko fragmenty tych zachowań, które umożliwiają generatory wzorców ruchowych w pniu mózgu. Istnieje wiele złożonych systemów kodowanych neurochemicznie, anatomicznie i hormonalnie w celu zoptymalizowania przeżycia osobnika i gatunku, od opioidów sygnalizujących wezwania w niebezpieczeństwie u szczurów oddzielonych od matki do sterydów płciowych kierujących różnicowaniem płciowym i zachowaniem reprodukcyjnym. Tak więc głód, pragnienie, seks, agresja oraz potrzeba powietrza, wody i schronienia lub terytorium są szczególnymi stanami motywacyjnymi, które istnieją, aby nakłonić organizm do poszukiwania bodźców, które będą dotyczyły jego podstawowego przetrwania.

Systemy motywacyjne są aktywowane przez Istotne bodźce, powodując stany afektywne

Jednak te stany nie są zawsze aktywowane (z wyjątkiem oddychania); tylko w odpowiedzi na określone warunki, sytuacje lub potrzeby zostaną wykorzystane obwody motywacyjne, co prowadzi do drugiej przesłanki - że ścieżki te są aktywowane przez określone bodźce środowiskowe (wewnętrzne lub zewnętrzne) lub warunki sensoryczne oraz są wzmacniane i energetyzowane przez oddziaływać or emocja. Postulowano, że motywacja to „potencjał”Dla zachowania wbudowanego w system kontroli behawioralnej (Buck, 1999). Emocje lub stany afektywne to odczytać tych systemów specjalnego przeznaczenia, gdy są aktywowane, to znaczy manifestacja potencjału. Na przykład wszystkie organizmy mają instynktowne, wbudowane mechanizmy zachowania obronnego w obliczu zagrożenia lub niebezpieczeństwa; gdy występuje zagrożenie, systemy są aktywowane i następuje zachowanie obronne między gatunkami. Zatem istnieją układy neuronowe i chemiczne do przyjmowania, agresji i samoobrony, ale zwykle są one manifestowane lub „wyprowadzane” (łaciński rdzeń słowa emocja), w odpowiednich warunkach. Ta przesłanka jest ważna dla zrozumienia uzależnienia, ponieważ narkotyki wywierają krótkotrwały wpływ na emocje (np. Heroina lub kokaina wywołująca euforię, alkohol lub benzodiazepiny łagodzą niepokój, poprawiają uwagę nikotyny), ale dodatkowo wydają się mieć głębokie długoterminowe działanie neuroadaptacyjne na stan spoczynku podstawowych układów motywacyjnych i ich wrażliwość na zaburzenia. Schematyczny pogląd na te pomysły, również omawiany przez Nesse and Berridge (1997) jest pokazany w Rysunek 1.

Obwody mózgowe zaangażowane w pamięć i uzależnienie

Powyższe sprawozdanie sugeruje, że istnieją specyficzne sieci mózgowe, które chronią motywację i emocje oraz że zarówno funkcjonowanie, jak i adaptacja (plastyczność) w tych sieciach są możliwe dzięki pozakomórkowej i wewnątrzkomórkowej sygnalizacji molekularnej. W ostatnich dziesięcioleciach wiedza na temat tych sieci rozwijała się w szybkim tempie w zakresie szczegółowego zrozumienia ich funkcjonalnej organizacji, łączności, integracji neurochemicznej i neurohumoralnej, biologii molekularnej oraz roli w poznaniu i zachowaniu. Celem tego rozdziału jest przedstawienie bardzo skróconego przeglądu kluczowych elementów i podstawowej organizacji tych sieci, ze szczególnym uwzględnieniem regionów mózgu i ścieżek, które są zwykle związane z uczeniem się apetytu i uzależnieniem od narkotyków. Istnieje wiele bardziej dogłębnych doskonałych recenzji anatomii związanych z zachowaniem zmotywowanym, do których czytelnik jest kierowany w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, a także teoretycznych implikacji neuroarchitektury mózgu Risold i in. 1997 i Swanson 2000. Podstawowym tematem jest to, że poprzez ewolucję stopniowe zwiększanie anatomicznej i molekularnej złożoności obwodów korowo-przedsionkowo-komorowych umożliwiło lepszą kontrolę i bardziej złożone interakcje z przewodowymi obwodami podwzgórzowo-pnia mózgu („kolumny kontroli behawioralnej” lub systemy specjalnego przeznaczenia). Ze względu na bogatą plastyczność kory i związanych z nią obszarów, takich jak prążkowia, ssaki są zdolne do niezwykle elastycznego, zmotywowanego zachowania i, jako ewolucyjny efekt uboczny, są dostrojone tak, aby były bardzo wrażliwe na leki aktywujące te układy. Rysunek 2 zapewnia schemat tych odpowiednich układów neuronowych.

Wzajemna komunikacja między podkorowymi systemami specjalnego przeznaczenia a rozszerzoną korą nową

Kluczowym elementem tego podstawowego modelu zachowań motywowanych jest docenienie głównych danych wejściowych dla tych układów podwzgórza, cech jego organizacji w odniesieniu do innych głównych obszarów mózgu i celów (patrz Rysunek 2). Jak wyjaśniono powyżej, systemy motywacyjno-emocjonalne są uruchamiane przez określone sygnały - deficyty energetyczne, nierównowagę osmotyczną, sygnały węchowe, groźne bodźce - które wpływają na system i inicjują (a także kończą) aktywność w określonych ścieżkach mózgowych, wpływając w ten sposób na odpowiedzi . U wyższych ssaków sygnały neuronowe i chemiczne z układów czuciowych docierają do kolumny kontroli behawioralnej na wiele sposobów, zarówno drogą anatomiczną, jak i neuroendokrynną. Jednak drugi krytycznie ważny wkład do kolumny kontroli behawioralnej pochodzi z kory mózgowej, w tym masywnych bezpośrednich i pośrednich aferentów z takich obszarów, jak hipokamp, ​​ciało migdałowate, kora przedczołowa, prążkowia i bladość. Dzięki tym wejściom rdzeń motywacyjny ma dostęp do bardzo złożonych zdolności obliczeniowych, poznawczych i asocjacyjnych kory mózgowej. Na przykład hipokamp jest strukturą mózgu, która odgrywa kluczową rolę w asocjacyjnych sieciach pamięci, kodowaniu i konsolidacji nowych informacji środowiskowych oraz w uczeniu się informacji relacyjnych między bodźcami środowiskowymi (Morris i in., 2003). Dane wejściowe hipokampa z subikulum unerwiają ogonowy aspekt kolumny zaangażowanej w poszukiwanie i dostarczają kluczowych informacji przestrzennych do kontrolowania strategii nawigacyjnych; komórki miejsca znajdują się w obszarach ciał sutkowych, a także w hipokampie, wzgórzu przednim i prążkowiu Blair i in. 1998 i Ragozzino i in. 2001. Rola ciała migdałowatego w ocenie nagrody i uczeniu się Cardinal i in. 2002 i Schoenbaum i in. 2000, szczególnie w jego aspektach bocznym i podstawno-bocznym (które są ściśle związane z korą czołowo-skroniową) mogą wpływać na podwzgórze boczne, kluczową nagrodę i podniecający węzeł integracyjny w podwzgórzu. Rzeczywiście, ostatnie badania potwierdziły to pojęcie; odłączenie ścieżki ciała podwzgórza i ciała migdałowatego nie znosi samo w sobie przyjmowania pokarmu, ale zmienia subtelną ocenę porównawczej wartości żywności opartą na uczeniu się lub wskazówkach sensorycznych (Petrovich i in., 2002). W niektórych naszych ostatnich pracach inaktywacja ciała migdałowatego zapobiega wyrażaniu zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu za pośrednictwem obwodów prążkowo-podwzgórzowych (Will i in., 2004). Kora przedczołowa jest także krytyczną częścią sieci motywacyjnej, pośredniczącą w funkcjach wykonawczych, pamięci roboczej i poradnictwie; oprócz masywnych wzajemnych połączeń z wieloma innymi obszarami korowymi, również szeroko rzutuje na podwzgórze (Floyd i in., 2001). Oprócz wpływania na szlaki podwzgórze-pień mózgu wszystkie te kluczowe obszary korowe - hipokamp, ​​ciało migdałowate i kora przedczołowa - rzutują intensywnie na prążkowia, wykorzystując glutaminian jako główny neuroprzekaźnik (patrz Rysunek 2). Wzgórze wysyła również gęste projekcje kodowane glutaminianem do całej kory nowej i prążkowia. Wszystkie te regiony posiadają wysokie poziomy głównych podtypów receptorów glutaminianowych - NMDA, AMPA / kainianu i receptorów metabotropowych. Ponieważ zależna od aktywności, kodowana glutaminianem modyfikacja synaptyczna jest głównym modelem długoterminowej plastyczności w układzie nerwowym (Malenka i Nicoll, 1999), nie jest zaskakujące, że aktywność glutaminergiczna w tych złożonych sieciach może zasadniczo zmienić zachowanie sieci i organizmu, co zostanie omówione poniżej.

Dodatkowym kluczowym składnikiem plastyczności właściwej dla tych obwodów jest dopamina (DA). Neurony dopaminergiczne zlokalizowane są w śródmózgowiu, w okolicy nakrywki brzusznej i istocie czarnej. Wysyłają swoje aksony przez przyśrodkową wiązkę przodomózgowia i unerwiają szerokie obszary w układach opisanych powyżej - głównie w prążkowiu, korze przedczołowej, ciele migdałowatym i hipokampie. Odbiór dopaminergiczny i wewnątrzkomórkowy wpływ sygnalizacji DA są pośredniczone przez dwa główne podtypy receptorów DA sprzężonych z białkiem G, rodzinę D-1 (D-1 i D-5) i rodzinę D-2 (D-2/3 i D-4). Inne aminy, takie jak serotonina i norepinefryna, które unerwiają te regiony przodomózgowia, również odgrywają wyraźnie ważną rolę w plastyczności synaps; jednakże, ponieważ rozwój głównych teorii uzależnienia i motywacji opierał się na roli dopaminy, niniejsza dyskusja będzie ograniczona do interakcji tego układu z glutaminianem. Dodatkową krytyczną cechą strukturalną odnoszącą się do niniejszego argumentu jest kolokalizacja końcówek dopaminergicznych i glutaminergicznych w bliskim sąsiedztwie na tych samych kolcach dendrytycznych Sesack i Pickel 1990, Smith i Bolam 1990 i Totterdell i Smith 1989. Przykład tego układu w neuronie kolczastym ośrodka prążkowia pokazano w Rysunek 3.

Potencjał plastyczności komórkowej w obszarach korowych i prążkowia jest znacznie rozszerzony w porównaniu z pniem mózgu i układami podwzgórza. Rzeczywiście wzorce ekspresji genów mogą ujawnić ten rozwój ewolucji. Geny związane z plastycznością, takie jak te kodujące kinazy białkowe, CREB, geny bezpośrednio wczesne i białka gęstości postsynaptycznej, są wzbogacone w obwody korowo-przedsionkowe. Przykład z naszego materiału, pokazany w Rysunek 4, pokazuje, że kora i prążkowia, w porównaniu ze strukturami międzymózgowia, są bogate w produkt białkowy genu Zif268 (znany również jako NGFI-A), czynnik transkrypcyjny, który może być zaangażowany w plastyczność za pośrednictwem glutaminianu i dopaminy Keefe i Gerfen 1996 i Wang i McGinty 1996. Zatem filogenetycznie ostatnio rozwinięty i rozszerzony obszar mózgu (kora nowa) jest misternie okablowany, aby komunikować się z przodkowymi kolumnami kontroli behawioralnej i wpływać na nie oraz jest zdolny do złożonej plastyczności komórkowej w oparciu o doświadczenie.

Jak sugeruje pochodzenie tego terminu, motywacja musi ostatecznie skutkować działaniami behawioralnymi. Działania występują, gdy sygnały motoryczne tych układów są sygnalizowane - niezależnie od tego, czy za pośrednictwem autonomicznego sygnału wyjściowego (częstość akcji serca, ciśnienie krwi), wyjścia wiskeroendokrynnego (kortyzol, adrenalina, uwalnianie hormonów płciowych) lub wyjścia somatomotorycznego (np. Ruchliwość, zachowanie instrumentalne, twarz / odpowiedzi ustne, pozycje obronne lub godowe). Podczas skoordynowanego wyrażania zachowań motywowanych zależnych od kontekstu wykorzystywane są różne kombinacje tych układów efektorowych. Rzeczywiście, wszystkie kolumny kontroli behawioralnej rzutują bezpośrednio na te trasy efektorowe silnika (patrz Rysunek 2). Jednak u ssaków świadoma, dobrowolna kontrola działań jest dodatkowo możliwa dzięki nałożeniu układów korowych na podstawowe sieci sensoryczno-refleksyjne. Ponadto istnieje szeroka wzajemna komunikacja między półkulami mózgowymi a sieciami efektorowymi. Dodatkową ważną zasadą organizacji kolumn kontroli behawioralnej jest to, że rzutują one masowo z powrotem do kory mózgowej / systemu dobrowolnej kontroli bezpośrednio lub pośrednio przez wzgórze grzbietowe, jak pokazano w Rysunek 2 Risold i in. 1997 i Swanson 2000. Na przykład prawie cała podwzgórze przechodzi do wzgórza grzbietowego, co z kolei powoduje rozległe obszary kory nowej. Co więcej, niedawno scharakteryzowane układy kodowane neuropeptydem ujawniły, że komórki zawierające hormon koncentrujący oreksynę / hipokretynę i melaninę w obrębie podwzgórza bocznego (który sam ma bliski dostęp do hormonalnego, bilansu energetycznego i regionów autonomicznych) rzutują bezpośrednio na szeroko rozpowszechnione regiony w obrębie kory nowej, ciało migdałowate, hipokamp i brzuszne prążkowie i mogą być bardzo ważne dla regulacji stanu zachowania i pobudzenia Baldo i in. 2003, Espana i in. 2001 i Peyron i in. 1998. Rysunek 5 pokazuje przykłady unerwionych podwzgórze obszarów przodomózgowia z naszej pracy (Baldo i in., 2003). Ta przednia projekcja podwzgórza do półkul mózgowych jest niezwykle ważnym faktem anatomicznym dla uchwycenia pojęć opracowanych powyżej, że bliski dostęp asocjacyjnych i poznawczych obszarów korowych do podstawowych sieci motywacyjnych umożliwia generowanie emocji lub manifestację „potencjału motywacyjnego”. w mózgu naczelnych ta znacząca wzajemna interakcja między filogenetycznie starymi kolumnami kontroli behawioralnej a niedawno opracowaną korą obsługującą procesy wyższego rzędu, takie jak język i funkcje poznawcze, umożliwiła dwukierunkową kontrolę kontroli stanów motywacyjnych. Obwody kontrolujące dobrowolne działania motoryczne, podejmowanie decyzji i funkcje wykonawcze nie tylko wpływają i modulują podstawowe napędy, ale także aktywność w ramach głównych sieci motywacyjnych może nadawać emocjonalne zabarwienie świadomym procesom i wpływać na nie w sposób łatwo dostępny dla świadomego umysłu. Ta idea pojawiła się w niektórych teoriach uzależnienia, które podkreślają nawyk i automatyczne mechanizmy (np. Everitt i in. 2001 i Tiffany and Conklin 2000), może być kluczem do zrozumienia ludzkich motywacji, w tym związanych z uzależnieniem.

Plastyczność inicjowana przez dopaminę i glutaminian: od komórki do zachowania

Istnieje obecnie wiele dowodów na to, że integracja sygnałów kodowanych dopaminą i glutaminianem na poziomie komórkowym i molekularnym jest fundamentalnym wydarzeniem leżącym u podstaw długoterminowej plastyczności i uczenia się związanego z nagrodami w sieci kortykostriatalnej. Rzeczywiście, główny obecny model sugeruje, że komórki, na które uderzają sygnały dopaminergiczne i glutaminergiczne (np. Średniej wielkości kolczaste neurony w prążkowiu lub komórki piramidalne w korze) działają jako detektory koincydencji w asocjacyjnych procesach uczenia się Berke and Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley i in. 2003, Reynolds and Wickens 2002 i Sutton i Beninger 1999. W ten sposób glutaminian koduje względnie specyficzne informacje sensoryczne, motoryczne i mnemoniczne w układach korowo-korowym, kortykostriatalnym i wzgórzowo-korowym, podczas gdy uważa się, że neurony dopaminy reagują w sensie globalnym na nieprzewidziane, satysfakcjonujące lub istotne zdarzenia w środowisku Horvitz 2000 i Schultz 2002. Skoordynowana sygnalizacja obu tych systemów odgrywa istotną rolę w kształtowaniu konfiguracji synaptycznych i zmienianiu aktywności zespołów neuronowych.

Dowody komórkowe

W badanych systemach modelowych, głównie w prążkowiu grzbietowym i brzusznym oraz w korze przedczołowej, istnieją zbieżne dowody na to, że wkład dopaminy, szczególnie stymulacja receptorów D-1, znacząco zmienia pobudliwość neuronów, oscylacje potencjału błonowego i obciążenie przychodzących sygnałów pobudzających. Piramidalne i średnio kolczaste neurony wykazują niezwykłe, nieliniowe przejścia stanu; zwykle utrzymywana prawie bezgłośnie przez bardzo ujemny potencjał spoczynkowej membrany napędzany głównie przez K.⁺ prądy („stan dolny”), okresowo zmieniają stan na bardziej zdepolaryzowany „stan górny”, w którym mogą generować potencjały czynnościowe (Wilson i Kawaguchi, 1996). Te stany w górę, niezbędne do odpalania komórek i przekazywania spójnych sygnałów do regionów wyjściowych silnika, zależą od danych wejściowych z kory mózgowej i wzgórza O'Donnell i Grace 1995 i Wilson 1995. Przejścia te są prawdopodobnie kluczowe zarówno dla stabilności systemu, jak i kontroli przepływu informacji; ogromny pobudzający pobór z kory byłby toksyczny bez silnych, wewnętrznie prostujących prądów potasowych; jednak sumowanie określonych, istotnych sygnałów pobudzających pozwala na wybranie konkretnych sygnałów wejściowych, które są obecnie najbardziej istotne. Poprzez różnicową interakcję z pobudzającymi prądami, w których pośredniczą AMPA i NMDA, dopamina moduluje ten proces selekcji, a jego efekty postsynaptyczne w dużej mierze zależą od obecnego potencjału błony. Na przykład, aktywacja receptora D-1 wydaje się mieć dwa główne efekty postsynaptyczne, a także wydaje się być niezbędna do plastyczności komórkowej i ostatecznie do wzmocnienia wybranego zespołu kortykostriatalnego i promowania nowych zachowań adaptacyjnych. Jak to się dzieje?

Po pierwsze, aktywacja receptora D-1 ma ważne interakcje z obydwoma K⁺ kanały i Ca typu L.²⁺ kanały Aktywacja D-1 poprawia K⁺ prądy zbliżone do potencjału spoczynkowego, promujące tłumienie pobudliwości (Pacheco-Cano i in., 1996). Jednak w stanach bardziej zdepolaryzowanych stymulacja D-1 ma odwrotny skutek; to wzrosty pobudliwość przez wzmocnienie Ca typu L²⁺ prądy (Hernandez-Lopez i in., 1997). Szereg badań prążkowia i kory wykazało, że aktywacja receptora dopaminy D-1 zwiększa pobudzenia wywołane przez NMDA Cepeda i in. 1993, Cepeda i in. 1998, Harvey i Lacey 1997 i Wang i O'Donnell 2001. W badaniu w korze przedczołowej (PFC) Seamans i współpracownicy wykazali, że agoniści D-1 wybiórczo wzmacniają trwałe (za pośrednictwem NMDA) elementy pobudzającego prądu postsynaptycznego; sugerują, że ten mechanizm neuromodulujący może być kluczowy w utrzymywaniu wzorców aktywności, które są niezbędne dla pamięci roboczej (Seamans i in., 2001). Istnieją dodatkowe dowody na to, że sygnały DA odgrywają wpływową rolę w włączaniu i utrzymywaniu stanów. Na przykład przejścia do stanów w górę w neuronach przedczołowych są blokowane przez zastosowanie antagonisty D-1 (Lewis i O'Donnell, 2000); podobny wynik zaobserwowano w neuronach prążkowia (West and Grace, 2002).

Integracja podejścia systemowego z metodami elektrofizjologicznymi, zarówno w pracy plastra, jak i modelach in vivo, ujawniła wiele na temat plastyczności sieci w ścieżkach, które utrudniają motywację i uczenie się nagrody. Istnieją znaczne dowody z ostatniej dekady, że stymulacja korowych danych wejściowych do komórek prążkowia może indukować LTP lub LTD, w zależności od parametrów stymulacji, regionu prążkowia i różnych warunków synaptycznych Pennartz et al. 1993, Centonze i in. 2003, Lovinger i in. 2003, Nicola i in. 2000 i Reynolds and Wickens 2002. Na przykład, LTP w plastrach prążkowia jest zależny od czasowej koincydencji pobudzenia z aktywacją dopaminy D-1 Kerr and Wickens 2001 i Wickens i in. 1996. Stymulacja aferentów hipokampa lub ciała migdałowatego do prążkowia brzusznego wywołuje długotrwałą plastyczność (Mulder i in., 1997), i istnieją dowody na ważne interakcje lub bramkowanie między tymi danymi wejściowymi (Mulder i in., 1998). Floresco i współpracownicy wykazali, że receptory D-1 i NMDA biorą udział w tym procesie Floresco i in. 2001a i Floresco i in. 2001b. Praca Jaya i współpracowników dodatkowo podkreśla rolę sygnalizacji zależnej od D-1 i NMDA oraz powiązanych zdarzeń wewnątrzkomórkowych w plastyczności układów; na przykład długotrwałe wzmocnienie w synapsach przedczołowych hipokampa zależy od koaktywacji receptorów DA D-1 i NMDA, a także kaskad wewnątrzkomórkowych z udziałem PKA Gurden i in. 1999, Gurden i in. 2000, Jay i in. 1995 i Jay i in. 1998. Rzeczywiście, hipokamp może być kluczowym regionem do określania integracji synaptycznej w obrębie prążkowia brzusznego, ponieważ wydaje się być niezbędny do utrzymania stanów podwyższonych (a tym samym wyładowań kolców) w neuronach prążkowia brzusznego. Goto i O'Donnell poinformowali, że aktywność synchroniczna jest obserwowana między hipokampem brzusznym a prążkowiem brzusznym (Goto i O'Donnell, 2001) i ta analiza czasowej organizacji zbieżności synaptycznej między wkładami przedczołowymi i innymi kończynami limbicznymi (np. ciało migdałowate, hipokamp, ​​wzgórze przedkomorowe) dostarcza dowodów na wybór wkładu i wykrywanie koincydencji (Goto i O'Donnell, 2002). Podsumowując, ten imponujący zestaw danych neurofizjologicznych zapewnia silne poparcie dla koncepcji, że synaptyczna integracja sygnałów za pośrednictwem DA i glutaminianu, w wielu węzłach w kory prążkowo-siatkowej, bierze udział w kształtowaniu wzorców aktywacji neuronów, które mogą odzwierciedlać nowe uczenie się.

Podejścia molekularne i genomowe

Jeśli pozakomórkowa koordynacja czasowa DA i sygnalizacja glutaminianowa pozwala na rekonfigurację sieci neuronowych, sygnalizacja ta musi znaleźć odzwierciedlenie w aktywności wewnątrzkomórkowych cząsteczek transdukcji sygnału, takich jak cykliczne AMP i kinazy białkowe, w regulacji niektórych genów i w syntezie nowych białek w synapsa. Takie działanie jest oczywiście dobrze znane jako podstawa uczenia się i zapamiętywania, aw ostatnich latach przygotowano wiele doskonałych podsumowań (np. Abel i Lattal 2001, Kandel 2001 i Morris i in. 2003). W tym miejscu chciałbym skoncentrować się na przykładach zmian w transkrypcji i translacji, w których pośredniczy DA i glutaminian, które mogą mieć szczególne znaczenie dla adaptacji w sieci korowo-przedsionkowej. Uważa się, że dendrytyczne kolce komórek piramidalnych w korze i neurony kolczaste w prążkowiu brzusznym i grzbietowym są głównym miejscem modyfikacji synaptycznej (patrz Rysunek 3). Jak wspomniano wcześniej, aksony dopaminergiczne i glutaminianergiczne zbiegają się na tych samych kolcach dendrytycznych, blisko siebie Sesack i Pickel 1990, Smith i Bolam 1990 i Totterdell i Smith 1989. Główne wewnątrzkomórkowe kaskady biochemiczne leżące u podstaw odpowiedzi na stymulację, które skutkują długoterminową plastycznością, są dobrze opracowane. Aktywność w synapsie glutaminianowej obejmuje aktywację receptorów AMPA i zależnych od napięcia receptorów NMDA, co powoduje znaczny napływ wapnia przez kanały NMDA. Dopamina reguluje ekspresję cAMP poprzez interakcje z receptorami D-1 i D-2 (sprzężonymi z białkiem G). Te różne drugie przekaźniki aktywują wiele ścieżek kinaz, w tym kinazy PKA, PKC, CaMK i ERK / MAP / RSK, które oddziałują ze sobą, kontrolują przepływ wapnia i zbiegają się na kluczowych elementach transkrypcyjnych, takich jak CREB. Fosforylacja CREB powoduje wiązanie CREB do wielu elementów odpowiedzi w wielu genach, co powoduje indukcję ekspresji genów i syntezę wielu białek synaptycznych, z których niektóre omówiono poniżej. CREB jest interesującym kandydatem na detektor koincydencji zaangażowany w uczenie się asocjacyjne, ponieważ jest regulowany zarówno przez wapń, jak i PKA, które przetwarzają odpowiednio sygnały glutaminianu i dopaminy (Silva i in., 1998). Białko wewnątrzkomórkowe DARPP-32 i jeden z jego głównych celów, białko fosfataza-1 (PP-1), jest również znaczącym regulatorem stanu fosforylacji wielu efektorów wewnątrzkomórkowych (Greengard i in., 1998). Wczesnym wydarzeniem w plastyczności synaptycznej jest indukcja szeregu wczesnych wczesnych genów i czynników transkrypcyjnych, które są rozpowszechnione w szerokim zakresie, ale szczególnie wzbogacone w struktury kortykostriatalne, takie jak c-fos, c-czerwca, NGFI-B, homer1A, ania 3, łuk, Zif268 (NGFI-A, krox-24). Wykazano, że indukcja wielu z tych genów jest zależna od NMDA i / lub DA D-1. Na przykład fosforylacja CREB i indukcja genów wczesnej odpowiedzi jest blokowana przez antagonistów NMDA i / lub D-1 Das i in. 1997, Konradi i in. 1996, Liste i in. 1997, Steiner i Kitai 2000, Steward and Worley 2001b i Wang i in. 1994. W ten sposób wyjaśniono wiele szczegółów szlaków biochemicznych regulowanych przez dopaminergię i glutaminian (jak podsumowano w Rysunek 3), choć nie wiadomo, w jaki sposób te mechanizmy przekładają się na stabilną zmianę synaptyczną i zmiany zachowania.

Ekscytujące ostatnie odkrycia dostarczają nowych kierunków badań w zakresie wypełniania tych trudnych luk. Niektóre z nich koncentrują się na nowych interakcjach między receptorami glutaminianu i D-1. Na przykład, oprócz zbieżnych sygnałów w neuronie, wydaje się, że istnieją bezpośrednie interakcje fizyczne między receptorami D-1 i NMDA. Bardzo niedawne badania tkanek hipokampa wykazują wyraźne interakcje białko-białko, które regulują funkcję receptorów NMDA, ze specyficznymi regionami w ogonie karboksylowym receptora D-1 oddziałującymi z podjednostkami NR1-1a i NR2A receptora NMDA Lee i in. 2002 i Pei i in. 2004. Ta interakcja umożliwia zwiększone wprowadzanie błon plazmatycznych receptorów D-1, co stanowi potencjalną podstawę do zwiększenia plastyczności wraz z uwalnianiem DA. Zgodnie z tą ideą doniesiono, że w hodowanych neuronach prążkowanych aktywacja receptora NMDA powoduje redystrybucję receptorów D-1 (ale nie D-2) z wnętrza komórki do błony plazmatycznej kolców dendrytycznych, powodując również funkcjonalny wzrost aktywności cyklazy adenylanowej (Scott i in., 2002). Co ciekawe, odwrotność może być prawdziwa, przynajmniej dla receptorów AMPA; stymulacja receptorów D1 w hodowanych jądrach półleżących neurony poprawia ekspresję powierzchniowego receptora AMPA (gluR1) (Chao i in., 2002), proces zależny od PKA (Mangiavacchi i Wolf, 2004).

Dalszy wgląd w zmiany translacyjne wywołane przez interakcje NMDA-D-1 można uzyskać dzięki pracy nad syntezą białek w dendrytycznych miejscach synaptycznych i organizacji białek o gęstości postsynaptycznej. Przeprowadzono wiele ekscytujących prac nad mRNA ukierunkowanymi dendrytycznie, takimi jak łuk (białko cytoszkieletowe regulowane aktywnością) i CaMKII (Steward i Schuman, 2001). Łuk jest genem wczesnej odpowiedzi, którego mRNA jest selektywnie ukierunkowany na niedawno aktywowane miejsca synaptyczne, gdzie ulega translacji i włączeniu do kompleksu gęstości postsynaptycznej (Steward i Worley, 2001a). Ta selektywna aktywacja i celowanie jest blokowana przez lokalną infuzję antagonistów receptorów NMDA (Steward and Worley, 2001b). Arc wydaje się zatem być jednym z wielu białek (np. PSD-95, Shank, Homer, by wymienić tylko kilka), które są fizycznie połączone z receptorem NMDA i przyczyniają się zarówno do funkcjonowania, jak i rusztowania nowo zmodyfikowanych synaps poprzez kontrolę kręgosłupa dendrytycznego tworzenie (Sheng i Lee, 2000).

Adaptacyjne zachowanie, nauka i nagroda: od Dendrytów do podejmowania decyzji

Następne pytanie koncentruje się na tym, w jaki sposób takie zjawiska komórkowe i molekularne leżące u podstaw interakcji glutaminian-dopamina mogą doprowadzić do adaptacji działań behawioralnych odzwierciedlających uczenie się. Chociaż istnieje obszerna literatura na temat komórkowej wiedzy o różnych typach uczenia się i pamięci, dla celów tej dyskusji skupię się na uczeniu się instrumentalnym zorientowanym na cel. Uczenie się instrumentalne, w którym organizm uczy się nowej reakcji motorycznej w celu uzyskania pozytywnego wyniku (zaopatrzenie się w głód, unikanie niebezpieczeństwa lub bólu), jest jedną z najbardziej podstawowych form adaptacji behawioralnej Dickinson i Balleine 1994 i Rescorla 1991. Rzeczywiście nawet Aplysia może być przeszkolony w zakresie uczenia się reakcji instrumentalnej; co ciekawe, dopamina bierze udział w tworzeniu tej odpowiedzi (Brembs i in., 2002). W uczeniu się reakcji pośredniczy rozwój wiedzy (lub kognitywna reprezentacja) o zdarzeniu awaryjnym między działaniem a wynikiem lub celem („nagrodą”). Wiele prac empirycznych potwierdza tezę, że zwierzęta rozwijają wiedzę na temat nieprzewidzianych okoliczności i są wrażliwe na zmiany sytuacji awaryjnych, stanów motywacyjnych, bieżącej i przeszłej wartości wzmacniacza itp. Colwill i Rescorla 1990 i Dickinson i Balleine 1994. Wskazówki, bodźce lub konteksty Pawłowa związane z nagrodą mają również silny wpływ na naukę instrumentalną Cardinal i in. 2002 i Rescorla 1991. Rescorla proponuje, aby trzy główne elementy obecne podczas nauki instrumentalnej, reakcja lub działanie, wynik lub nagroda oraz bodziec lub kontekst, który wiąże się z nagrodą, wszystkie binarne skojarzenia ze sobą. Powiązania binarne mogą zostać rozwinięte w bardziej złożone hierarchiczne reprezentacje, w których bodziec jest powiązany z relacją odpowiedzi na wynik (patrz Rysunek 6).

Takie uczenie się wymagałoby systemu, który selektywnie wzmacnia zachowania generowane początkowo przez procesy stochastyczne; wartość adaptacyjna działań musi być utworzona przez zmiany synaptyczne w obwodach istotne dla tych zachowań (neuronowe „systemy wartości” [Friston i in., 1994]). Teoria sieci neuronowych i modelowanie obliczeniowe rozwiązały ten problem uczenia się wzmacniającego. Systemy sztucznego uczenia wzmacniającego (RL) dostosowują swoje zachowanie w celu maksymalizacji występowania zdarzeń wzmacniających w czasie Barto 1995 i Sutton i Barto 1981. Modele RL wykorzystują zależną od odpowiedzi informację zwrotną, która ocenia wyniki i umożliwia uczniowi dostosowanie wyników w celu maksymalizacji „dobroci” zachowania. Barto zauważa, że ​​taki system musiałby oceniać opóźnione i natychmiastowe konsekwencje oraz „radzić sobie ze złożonymi splotami działań i ich konsekwencjami pojawiającymi się w czasie”. Nazywa się to „problemem czasowego przypisania kredytu”. W tak zwanej architekturze „aktor-krytyk” w sieci neuronowej „krytyk” (który ma dostęp do kontekstu i stanu motywacji) dostarcza „aktorowi” informacji zwrotnej na temat wyników behawioralnych i przypisuje wagi aktorowi bezpośrednio poprzedzające działania. Ściśle związane z tym pojęciem są modele matematyczne wykorzystujące algorytm różnicy czasowej uczenia się przez wzmocnienie (Sutton i Barto, 1998). W tym modelu, który proponuje się uwzględnić zachowanie neuronów dopaminergicznych podczas uczenia się zwierząt Schultz 2002 i Schultz i in. 1997, nauka zależy od stopnia nieprzewidywalności głównych wzmacniaczy. Sieci kodują „błąd prognozowania” w czasie rzeczywistym, który jest oparty na różnicy między faktycznym wystąpieniem wzmacniacza a jego prognozowaniem; uczenie się nie następuje, gdy zdarzenie jest całkowicie przewidziane, a błąd wynosi zero. Model stosuje się zarówno do nauki języka słowackiego, jak i instrumentalnej lub behawioralnej (Schultz i Dickinson, 2000). W tym drugim przypadku działania behawioralne są oceniane w odniesieniu do nieprzewidzianych zdarzeń (na przykład losowe naciśnięcie dźwigni i nieoczekiwany granulat spożywczy) i obliczany jest błąd prognozowania, który następnie modyfikuje kolejne prognozy i wydajność. Sieć dostosowana do uczenia się przez wzmacnianie musiałaby również być w stanie modyfikować synapsy w trwały sposób, wykorzystując hebrajski mechanizm uczenia się, w którym aktywność przed- i postsynaptyczna łączą się, aby wpływać na długoterminowe zmiany funkcji komórkowych. Kilka modeli obliczeniowych włącza glutaminergiczny presynaptyczny wkład do neuronów kolczastych średnich prążkowia, postsynaptyczny wzrost wapnia i precyzyjne taktowanie sygnału dopaminy jako podstawę dla modyfikowalnych synaps osadzonych w sieci korowo-prążkowej Kotter 1994, Pennartz 1997 i Wickens i Kötter 1995.

Sieci kortykostriatalne są pięknie zaprojektowane, aby sprostać wymaganiom adaptacyjnego uczenia się motorycznego opracowanym powyżej, zarówno pod względem ich budowy anatomicznej, jak i molekularnej. Rzeczywiście, istnieje wiele dowodów eksperymentalnych, że systemy obejmujące korę przedczołową, prążkowate, ciało migdałowate oraz prążkowane grzbietowe i brzuszne uczestniczą w uczeniu się instrumentalnym. Wykazaliśmy, że sygnalizacja za pośrednictwem glutaminianu i dopaminy w wielu z tych regionów ma kluczowe znaczenie dla adaptacji niezbędnych do nowego uczenia się motorycznego. W używanym przez nas modelu głodne zwierzęta muszą nauczyć się prostego zadania polegającego na naciśnięciu dźwigni, aby uzyskać granulki sacharozy Andrzejewski i in. 2004 i Pratt i Kelley 2004. Szczególnie interesuje nas okres wczesnej nauki, kiedy zwierzę prowadzi intensywną eksplorację w komorze operantowej (w naszej obecnie stosowanej wersji tego zadania doświadczył już pewnego poziomu doświadczenia w tej komorze z przypadkowymi, nieoczekiwanymi granulkami sacharozy w trakcie prezentacji). W tym okresie szczur jest aktywowany motywacyjnie i motorycznie (wącha, łapie, karetka, wbija nos, w efekcie „żeruje”) ze względu na stan deprywacji i aktywujące efekty okazjonalnej nagrody. Losowe naciśnięcie dźwigni powoduje prezentację nagrody; po kilku losowych parach szczury zaczynają powtarzać naciskanie dźwigni. Chociaż u pojedynczego szczura przedstawienie awaryjne rozwija się dość szybko (chociaż może to potrwać kilka dni treningu), szybkość i skuteczność zachowania uzyskuje się stosunkowo wolno; przez wiele dni zwierzę poprawia swoją wydajność i naciska w bardzo szybkim tempie (patrz Rysunek 7).

Stwierdziliśmy, że infuzja selektywnego antagonisty NMDA AP-5 do niektórych miejsc korowo-lędźwiowych (w tym jądra półleżącego jądra, podstawno-bocznego ciała migdałowatego i przyśrodkowej kory przedczołowej) podczas tego wczesnego okresu uczenia się zaburza lub znosi zdolność szczurów do uczenia się w sytuacjach awaryjnych Kelley 2004b i Kelley i in. 2003. Co ciekawe, takie infuzje u tych samych szczurów, gdy tylko nauczą się zadania (które wszyscy wykonują, gdy są szkolone bez leczenia uzależnień), nie mają wpływu na zachowanie (w większości miejsc). Zachowanie przestrzenne i nauka awersyjna obejmują również aktywację receptora glutaminianu w jądrze półleżącym De Leonibus i in. 2003, Roullet i in. 2001 i Smith-Roe i in. 1999. Nabycie zachowań instrumentalnych zależy również od aktywacji receptora DA D-1, a dalsze dane sugerują, że wykrycie zbieżności aktywacji receptora D-1 i NMDA w rdzeniu półleżącym, korze przedczołowej i być może w innych regionach jest konieczne do nauki Baldwin i in. 2002b i Smith-Roe i Kelley 2000. Leki zakłócające AMPA i funkcję receptora muskarynowego również zakłócają uczenie się, sugerując, że wiele złożonych sygnałów oddziałuje w celu kontrolowania plastyczności (PJ Hernandez i in., Podał; Pratt i Kelley, 2004a). W odniesieniu do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej najnowsze dane sugerują również rolę syntezy białka PKA i de novo w jądrze półleżącym Baldwin i in. 2002a i Hernandez i in. 2002. Warto zauważyć, że blokada syntezy białek w korze ruchowej nie ma wpływu na uczenie się w sytuacjach awaryjnych, ale wpływa na poprawę umiejętności motorycznych podczas sesji (Luft i in., 2004). Chociaż skoordynowane działanie układów dopaminy i glutaminianu może odgrywać różną rolę w tych różnych obszarach przodomózgowia (np. Ciało migdałowate prawdopodobnie przetwarza inne rodzaje informacji niż rdzeń hipokampa lub półleży), w ostatnich badaniach sugerowano intrygujące spostrzeżenia. Na przykład Pawłowskie wskazówki kontekstowe, które kojarzą się z nagrodą, mają ogromny wpływ na aktywowanie i regulowanie zachowań ciągłych Corbit i in. 2001, Dayan and Balleine 2002 i Dickinson i Balleine 1994. Blokada receptora NMDA w rdzeniu jądra półleżącego zapobiega nabywaniu zachowań podejścia Pawłowa (Di Ciano i in., 2001), co sugeruje, że aktywacja receptora NMDA w tym regionie jest konieczna, aby istotne sygnały mogły uzyskać kontrolę nad reakcjami podejścia. Co ciekawe, w tym badaniu antagonista DA również silnie zakłócił uczenie się podejścia, a antagonista AMPA wpłynął na wyniki wyuczonej odpowiedzi. Uszkodzenia i niedobory dopaminy w półleżnikach również znoszą wyuczone zachowanie podejścia Parkinson i in. 1999 i Parkinson i in. 2002. Ta praca sugeruje, że wczesne skojarzenia bodziec-bodziec (Pavlovian) wpływają na wytwarzanie odpowiedzi instrumentalnych, które mogą prowadzić do przyszłych pozytywnych wyników, i że wpływ ten wymaga aktywności DA i glutaminianu na szlaku ciał migdałowatych. (Cardinal i in., 2002).

Nasza własna analiza mikrostruktury zachowania w komorze operacyjnej dostarcza również wglądu w mechanizmy behawioralne leżące u podstaw zakłóceń w uczeniu się wywołanych przez antagonistów glutaminianu lub dopaminy (PJ Hernandez i in., Podał; PJ Hernandez i in., 2003, Soc. Neurosci. , streszczenie, Tom 29). Oprócz mierzenia nacisku na dźwignię podczas nauki instrumentalnej, rejestrujemy również szturchanie nosa w tacę z jedzeniem - bezwarunkowa reakcja niezbędna do faktycznego zdobycia jedzenia, ale również znacznie zwiększona w warunkach intensywnego pobudzenia lub „okazjonalnej nagrody”. Przeanalizowaliśmy te odpowiedzi w pierwszych kilku sesjach zadania i użyliśmy programu komputerowego, który stempluje czasowo porządek i relację czasową zdarzeń (szturchanie nosa, naciskanie dźwigni, dostawy nagród). Ponieważ (w nowszych eksperymentach, np. Pratt i Kelley, 2004) projektujemy zadanie w taki sposób, aby wszystkie zwierzęta otrzymywały „darmowe”, losowo dostarczane granulki podczas pierwszych dni 2, a ponieważ większość zwierząt nie nauczyła się jeszcze naciskać, sesje te dają możliwość zmierzenia czasowej organizacji zachowań związanych z dostarczaniem nagrody , przed lub podczas wczesnej nauki instrumentalnej. Jak można zaobserwować w Rysunek 8, zwierzęta pod wpływem AP-5 wykazywały drastycznie obniżone poziomy szturchańców w nos, nawet gdy gęstość wzmacniacza jest równa między grupami leków i grupą kontrolną. Co więcej, jeśli zmierzone jest opóźnienie między dostarczeniem wzmacniacza a szturchnięciem w nos, a także prawdopodobieństwo wystąpienia szturchnięcia w nos, biorąc pod uwagę, że właśnie dostarczono wzmacniacz, stwierdzamy wyraźne różnice w zachowaniu zwierząt z blokadą receptora NMDA. Szczury te miały prawie trzykrotnie większe opóźnienia w odzyskiwaniu granulek i zmniejszały prawdopodobieństwo, że nastąpi zakleszczenie nosa po dostarczeniu wzmacniacza. Jednak nasze inne badania nie wykazały żadnego wpływu na ogólną aktywność ruchową w kontekstach nieuczących się, ani na przyjmowanie pokarmu, ani żaden aspekt zachowań żywieniowych Kelley i in. 1997 i Smith-Roe i in. 1999, a szczury leczone lekiem zawsze spożywają granulkę, gdy ją znajdą. Zatem ogólne upośledzenia motywacyjne lub ruchowe nie mogą uwzględniać tego profilu. Antagonista DA D-1 również zmniejszył kłucia nosa, ale w znacznie mniejszym stopniu i nie miał wpływu na opóźnienia ani prawdopodobieństwa (danych nie pokazano). Ten profil sugeruje, że sygnały glutaminianowe działające na receptory NMDA w półleżach mogą mieć kluczowe znaczenie dla zwiększenia wydajności i szybkości odpowiedzi na poszukiwanie pod pewnymi warunkami motywacyjnymi i kontekstowymi. Kiedy wynik tych odpowiedzi jest wysoki w ograniczonym oknie czasowym, prawdopodobieństwo przypadkowego naciśnięcia dźwigni skutkującego nagrodą jest większe. Wydaje się, że pod wpływem AP-5 szczury rzadziej próbują naciskać dźwignię lub szturchać nos, pomimo prezentowania granulek pokarmu wywołujących podniecenie. Chociaż dokładne mechanizmy nie są jeszcze jasne, AP-5 w jakiś sposób zapobiega występowaniu procesów asocjacyjnych między dostarczaniem nagrody a działaniami zwierzęcia. Może się zdarzyć, że neurony kolczaste prążkowia muszą przejść do stanu podwyższonego, w którym pośredniczy NMDA, w celu wytworzenia krytycznego poziomu odpowiedzi żerowania, a tym samym par nagroda-odpowiedź. DA (który jest stopniowo uwalniany wraz z każdą nieoczekiwaną nagrodą) również jest niewątpliwie zaangażowany w ten wczesny okres nabywania; Oprócz naszych danych, Wickens i współpracownicy odkryli, że nabycie odpowiedzi na naciśnięcie dźwigni dla elektrycznej stymulacji mózgu jest ściśle skorelowane z indukowanym stymulacją DA wzmocnieniem synaps korowo-okostriatalnych i sugerują, że taki mechanizm jest kluczowy dla integracji nagrody z zależne od kontekstu prawdopodobieństwo reakcji i stronniczość działań behawioralnych Reynolds i in. 2001 i Wickens i in. 2003.

My i inni zaczęliśmy ostatnio badać, jakie geny wczesnej odpowiedzi lub białka gęstości postsynaptycznej mogą być zaangażowane we wczesnych etapach uczenia się nagrody. Na przykład Kelly i Deadwyler to pokazali łuk jest silnie regulowany w górę w sieci kortykolimbicznej podczas nabywania instrumentalnego zadania podobnego do naszego Kelly and Deadwyler 2002 i Kelly and Deadwyler 2003i my też to znajdujemy łuk, homer1A, Zif26 (NGFI-A) są regulowane w górę w miejscach korowych i prążkowia we wczesnej fazie uczenia instrumentalnego (PJ Hernandez i in., 2004, Soc. Neurosci., streszczenie, tom 30) (przykłady danych przedstawione w Rysunek 8). Dowody potwierdzające dla ściśle powiązanych rodzajów uczenia się pochodzą z pracy Everitt i współpracowników, którzy wykazują indukcję Zif268 w sieci kortykolimbiczno-prążkowanej w kontekstach istotnych motywacyjnie Hall i in. 2001, Thomas i in. 2002 i Thomas i in. 2003. Zgodnie z koncepcją obliczeniową niespodzianka, nowość lub nieprzewidziane wydarzenia przygotowują grunt pod nową naukę, łuk i homer1A stwierdzono, że są silnie regulowane w górę w hipokampie i sieciach korowych po eksploracji nowego środowiska (Vazdarjanova i in., 2002), co może wyjaśniać, dlaczego uważamy, że geny te są regulowane w górę nawet u zwierząt, które nie nauczyły się jeszcze naciskać, ale doświadczają losowej prezentacji granulek pokarmowych i są zaangażowane w silne reakcje eksploracyjne. Ponieważ wykazano, że indukowana przez aktywność ekspresja większości tych genów jest zależna od aktywacji NMDA Sato i in. 2001, Steward and Worley 2001b i Wang i in. 1994, odkrycia te sugerują, że podobnie jak inne rodzaje uczenia się, tworzenie pamięci instrumentalnej wymaga zależnej od aktywności natychmiastowej wczesnej ekspresji genów w wielu regionach mózgu, co z kolei może przyczyniać się do modyfikacji synaptycznych i sieciowych.

Zainicjowana przez dopaminę i glutaminian plastyczność: leki i uzależnienie

Powyższe sprawozdanie sugeruje, że interakcje glutaminian-dopamina w sieci korowo-lędźwiowo-prążkowia oraz wewnątrzkomórkowe i molekularne konsekwencje tych interakcji odgrywają kluczową rolę w apetycznym uczeniu się instrumentalnym. W ciągu ostatniej dekady zgromadzono wiele dowodów na poparcie tej hipotezy. Rozszerzeniem tej hipotezy w odniesieniu do uzależnienia jest to, że leki o potencjale uzależniającym wywierają swoje działanie poprzez te same ścieżki i mechanizmy, które są ważne w normalnym uczeniu się wzmacniającym i że ta właściwość jest kluczowa dla ich zdolności do ustanawiania zachowań uzależniających. Te dwa obszary badań, neurobiologia uczenia się i pamięci oraz neurobiologia uzależnienia, odniosły ogromne korzyści z postępów w każdej dziedzinie informujących się wzajemnie. W ostatnich latach pojawiło się wiele doskonałych recenzji na temat uzależnienia od tego tematu (np. Berke and Hyman 2000, Kardynał i Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman i Malenka 2001 i Biały 1996). Na potrzeby niniejszego przeglądu pragnę skupić się na przykładach stosunkowo niedawnych odkryć i połączyć je z niektórymi pomysłami zaproponowanymi wcześniej w artykule.

Podejścia komórkowe i molekularne

Istnieją przekonujące dowody na to, że nadużywanie narkotyków ma głęboki wpływ na sygnalizację glutaminianową i dopaminową. Skupiono się głównie na jądrze półleżącym, korze przedczołowej i brzusznej okolicy nakrywkowej, głównych regionach związanych ze zmianami neuronalnymi związanymi z uzależnieniem, chociaż badane są również inne obszary, takie jak ciało migdałowate i hipokamp Everitt i in. 1999 i Vorel i in. 2001. Istnieje wiele badań wykazujących, że przewlekłe lub powtarzane narażenie na nadużywanie leków znacząco zmienia białka synaptyczne związane z synapsami dopaminergicznymi i glutaminergicznymi; podanych zostanie tylko kilka przykładów. Powszechnie wiadomo, że narkotyki wywierają znaczący wpływ na sygnalizację, w której pośredniczy białko G i w ten sposób mogą zmieniać odpowiedź neuronu na wiele bodźców pozakomórkowych (Hyman, 1996). Ostatnie badanie Bowersa i in. pokazuje, że aktywator sygnalizacji białka G, AGS3, jest stale regulowany w górę w korze przedczołowej i jądrze półleżącym po zaprzestaniu długotrwałego leczenia kokainą (Bowers i in., 2004). Co ciekawe, zmiany te trwały do ​​2 miesięcy w korze przedczołowej po zaprzestaniu leczenia kokainą. Odkryli również, że antysensowny antygen AGS3 wprowadzony do PFC zablokował przywrócenie wywołane przez primer kokainowy przywracania zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Wykazano również zmiany w dodatkowej rodzinie regulatorów białka G, RGS, w przypadku kokainy Bishop i in. 2002 i Rahman i in. 2003. Badania te sugerują, że nadużywanie narkotyków zmienia molekuły na bardzo wczesnych etapach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej lub „strażników” późniejszych kaskad biochemicznych. Inne długotrwałe skutki przewlekłego leczenia uzależnień obejmują zmiany w deltaFosB i jego docelowym CdK5 Bibb i in. 2001 i Nestler i in. 1999. Ponadto wykazano, że białka Homer1, wspomniane wcześniej jako ważne dla plastycznego kompleksu gęstości postsynaptycznej, są również modyfikowane przez kokainę (Ghasemzadeh i in., 2003). Intrygującym pomysłem jest zaproponowanie białek Homera do „dostrojenia” intensywności sygnalizacji wapniowej do receptorów sprzężonych z białkiem G oraz do regulacji częstotliwości Ca²⁺ oscylacje poprzez białka RGS (Shin i in., 2003). Kolejne eleganckie badanie wykazało, że utrzymujące się obniżenie PSD-95, krytycznego białka rusztowania synaptycznego, stwierdzono u myszy leczonych przewlekle kokainą - nawet dopiero po 2 miesiącach od zakończenia leczenia (Yao i in., 2004). U tych myszy zwiększa się plastyczność synaptyczna (LTP) w synapsach glutaminergicznych w części przedczołowej, co sugeruje, że utrzymująca się regulacja w dół PSD-95 może przyczyniać się do długotrwałych adaptacji obserwowanych w uzależnieniu. To niezwykłe, że nawet jednorazowe narażenie na narkotyki może mieć trwały wpływ; jednorazowe narażenie na kokainę, amfetaminę, nikotynę, morfinę lub etanol (a także jednorazowe narażenie na stres) wywołało długotrwałe wzmocnienie prądów AMPA w komórkach dopaminy Saal i in. 2003 i Ungless i in. 2001, podczas gdy długotrwała depresja była obserwowana w synapsach GABAergicznych w VTA, po jednej ekspozycji na etanol (Melis i in., 2002). Półleżenie i plastyczność synaptyczna hipokampa uległy zmianie w wyniku jednorazowej ekspozycji na THC (Mato i in., 2004). Podsumowując, ta grupa badań (reprezentująca niewielką selekcję) sugeruje, że wiele białek sygnałowych w obrębie gęstości postsynaptycznej w regionach ważnych dla motywacji i uczenia się zostało zasadniczo zmienionych, w perspektywie długoterminowej, z przewlekłą (lub nawet ostrą) ekspozycją do narkotyków. Jak wspomniano wcześniej, wiele z tych białek zostało uznanych za ważne zarówno w synaptycznych, jak i układowych modelach pamięci.

Adaptacje w obszarach mózgu, które są ważne dla uczenia się i motywacji, sugerują, że podstawowa cecha uzależnienia jest zmieniana lub nowe uczenie się w odpowiedzi na wielokrotne samodzielne podawanie substancji w określonych okolicznościach lub kontekstach (zarówno emocjonalnych, jak i środowiskowych). Istotnie, główne teoretyczne opisy uzależnień zakładają, że systemy uczenia się i pamięci są „patologicznie wypaczone” i że ta zmiana powoduje kompulsywne nawyki, które trudno kontrolować (Everitt i in., 2001) lub że takie systemy są nadmiernie uczulone, co powoduje nadmierne przypisywanie znaczenia lub motywacji różnym wskazówkom związanym z narkotykami lub stanom emocjonalnym (Robinson and Berridge, 2001). Chociaż przyczyna lub wyjaśnienie uzależnienia okaże się niewątpliwie bardzo złożone i wieloczynnikowe, szereg najnowszych danych wykorzystujących paradygmaty poszukiwania narkotyków lub warunkowania narkotyków silnie popiera te ogólne pojęcia. Ważnym postępem w tym względzie jest przywrócenie modeli poszukiwania narkotyków, w których wskazówki związane ze stosowaniem narkotyków, stres lub sam lek są używane do „ponownego rozpoczęcia” reakcji u zwierząt, u których reakcja została wygaszona z powodu usunięcia wzmacniacz (Shaham i in., 2003). Ten paradygmat jest proponowany do modelowania nawrotów po okresie abstynencji od narkotyków. Uwalnianie glutaminianu (i dopaminy) w jądrze półleżącym zwiększa się podczas zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, a antagoniści glutaminianu wlewani w ten region blokują przywrócenie uzależnienia od narkotyków po zażywaniu kokainy (Cornish and Kalivas, 2000). Co najmniej jedno źródło wzrostu pozakomórkowego glutaminianu podczas poszukiwania leku może być korą przedczołową (McFarland i in., 2003). Co więcej, powtarzająca się kokaina powoduje podwyższony poziom glutaminianu w rdzeniu półleżącym w powiązaniu z uczuleniem behawioralnym (Pierce i in., 1996). Wolf i koledzy odkryli, że dyskretne bodźce sparowane z kokainą (ale nie niesparowane) powodują wzrost poziomu glutaminianu w jądrze półleżącym (Hotsenpiller i in., 2001). Zasugerowano również rolę dopaminy, a zwłaszcza receptorów D-1. Na przykład prezentacja sygnałów związanych z narkotykami może wywołać przywrócenie odpowiedzi (poszukiwanie narkotyków) u zwierząt, które zgasły; to przywrócenie zależy od aktywacji receptora D-1 Alleweireldt i in. 2002, Ciccocioppo i in. 2001 i Khroyan i in. 2003. Wlewy antagonistów do powłoki półleżącej lub ciała migdałowatego podstawno-bocznego również zmniejszają lub znoszą poszukiwanie kokainy Anderson i in. 2003 i i in. 2001, a bardzo niedawne badanie elegancko pokazuje, że jednoczesna aktywacja receptorów DA w jądrze podstawno-bocznym ciała migdałowatego i receptorów AMPA z rdzeniem półleżącym jest wymagana do poszukiwania kokainy pod kontrolą bodźca związanego z narkotykami (Di Ciano i Everitt, 2004). Niektóre najnowsze ekscytujące dane przy użyciu nowatorskiej szybkiej skanowanej cyklicznej woltamperometrii, która może próbkować uwalnianie DA w odstępach 100 ms, pokazuje bezpośrednie dowody na zwiększone uwalnianie dopaminy podczas poszukiwania kokainy. Sygnały związane z kokainą spowodowały również gwałtowny wzrost pozakomórkowej DA u zwierząt, u których wskazówki zostały połączone z dostarczaniem kokainy, ale nie u zwierząt, u których wskazówki były niesparowane (Phillips i in., 2003). Ta grupa wykazała również bardzo podobny profil drugiego uwalniania dopaminy w stosunku do naturalnego poszukiwania nagrody (sacharozy); wskazówki związane z sacharozą również wywoływały szybkie uwalnianie (Roitman i in., 2004). Badania te sugerują dalsze podobieństwa między zmianami plastycznymi leżącymi u podstaw korzyści naturalnych i narkotyków. Wreszcie praca z modelami uczulenia pokazuje, że wcześniejsza chroniczna ekspozycja na stymulanty zwiększa gotowość szczurów do samodzielnego wstrzykiwania leku (Vezina i in., 2002), co sugeruje, że długoterminowe zmiany molekularne i komórkowe rzeczywiście zmieniają motywację do stosowania leku i (w niektórych przypadkach) motywację do naturalnych nagród (Fiorino i Phillips, 1999).

Podczas gdy powyższa dyskusja koncentruje się na przykładach głównie ze stymulantami, ważne jest, aby pamiętać, że inne narkotyki, takie jak alkohol, nikotyna i opioidy, wywierają również wyraźny wpływ komórkowy na DA i układy glutaminergiczne. Istnieją dowody, że zarówno glutaminian, jak i układ dopaminowy uczestniczą zarówno w ostrym, jak i długoterminowym działaniu nikotyny Dani i in. 2001, Kenny i in. 2003, Mansvelder i McGehee 2000 i Pontieri i in. 1996 i alkohol Brancucci i in. 2004, Koob i in. 1998, Lovinger i in. 2003 i Maldve i in. 2002.

Uwarunkowania kontekstowe, pamięć narkotyków i nagroda

W ostatnim dziesięcioleciu wiele uwagi poświęcono modelom uzależnienia od narkotyków i analizie neuronowych podstaw procesów warunkowania Pawłowa, które rządzą uzależnieniem od narkotyków. Ta dziedzina rozwinęła się od wczesnych obserwacji klinicznych, że wydawanie uzależnionych wydawało się nieprawidłowo reagować na wskazówki kontekstowe związane z narkotykami O'Brien i in. 1992 i Wikler 1973. Wskazówki środowiskowe, które wcześniej kojarzono ze stanem narkotykowym, mogą być silnymi determinantami nawrotu choroby (Stewart i in., 1984). Rzeczywiście, badania nad odzyskaniem uzależnienia od opioidów i kokainy sugerują, że zmieniony stan emocjonalny z towarzyszącymi mu fizjologicznie może być wywołany przez sygnały związane z narkotykami. Na przykład stwierdzono, że sygnały związane z narkotykami (filmy z akcesoriami związanymi z heroiną, rytuały „gotowania”, kupowanie i sprzedaż) mogą wywoływać reakcje autonomiczne, takie jak zwiększone tętno i ciśnienie krwi, a także subiektywne uczucie głodu Childress i in. 1986 i Sideroff i Jarvik 1980. Uwarunkowane reakcje autonomiczne zostały również udokumentowane w uzależnieniu od nikotyny i alkoholu Kaplan i in. 1985, Ludwig i in. 1974 i Droungas i in. 1995. W ostatnich latach badania neuroobrazowania ujawniły znaczące wzorce aktywacji mózgu, gdy uzależnieni są narażeni na sygnały związane z narkotykami; większość badań sugeruje kluczową rolę w korze przedczołowej i związanych z nią obwodach, takich jak ciało migdałowate (przeglądy patrz Goldstein i Volkow 2002, Jentsch i Taylor 1999 i London i in. 2000). Na przykład, funkcjonalne badania MRI donoszą, że ekspozycja na sygnały kokainy u osób nadużywających kokainy wywołała głód i aktywację ciała migdałowatego i obszarów kory przedczołowej (Bonson i in., 2002) i podobne badanie z wykorzystaniem regionalnego mózgowego przepływu krwi wykazało aktywację w ciele migdałowatym i korze obręczy Childress i in. 1999 i Kilts i in. 2001. Takie badania ujawniają, że u ludzi procesy asocjacyjne i aktywacja określonych stanów motywacyjnych odzwierciedlających głód narkotykowy lub pragnienie narkotyków są kluczowymi składnikami procesu uzależnienia.

Ostatnie prace z wykorzystaniem modeli zwierzęcych zajęły się również pytaniem, w jaki sposób powtarzające się skojarzone pary leków i środowiska zmieniają obwody mózgowe ważne dla motywacji i uczenia się. Robinson i współpracownicy wykazali modulujący silny wpływ nowości środowiskowej i kontekstu na behawioralne i molekularne wskaźniki uwrażliwienia na leki Anagnostaras i Robinson 1996, Badiani i in. 1997 i Badiani i in. 1998. Ta grupa ostatnio wykazała, że ​​indukuje amfetamina łuk ekspresja w prążkowiu i korze przedczołowej w większym stopniu w stosunkowo nowym środowisku w porównaniu z klatką domową (Klebaur i in., 2002). Ten gen, omówiony wcześniej w związku z plastycznością i zmianami gęstości postsynaptycznej, może potencjalnie być zaangażowany w wywołane lekami zmiany w tworzeniu kręgosłupa w korze przedczołowej i prążkowiu, które trwają ponad 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (Li i in., 2003).

Nasze własne prace koncentrowały się na zmianach kontekstu w genach związanych z wczesną reakcją i plastycznością w obwodach kortykolimbicznych. My i inni wykazaliśmy, że narażenie szczurów na środowisko sparowane z lekiem powoduje c-fos ekspresja w tych regionach mózgu. Na przykład, wskazówki sparowane z morfiną (które również powodują warunkową aktywację ruchową) indukują ekspresję białka Fos najsilniej w przyśrodkowej części kory przedczołowej, brzuszno-bocznej i obręczy; indukcja ta jest specyficzna kontekstowo, ponieważ zwierzęta poddane wcześniej podobnemu leczeniu morfiną i narażone na niesparowany kontekst nie wykazują zwiększonej ekspresji fos Schroeder i in. 2000 i Schroeder i Kelley 2002. Kontekstowe c-fos indukcja w obszarach przedczołowych została wykazana dla kokainy, amfetaminy, nikotyny, piwa i smacznego jedzenia Franklin i Druhan 2000a, Hotsenpiller i in. 2002, Neisewander i in. 2000, Schroeder i in. 2001 i Topple i in. 1998. Ostatnio zaczęliśmy dokładniej badać to zjawisko przy podawaniu nikotyny szczurom, badając odpowiedź genów takich jak łuk (CA Schiltz i in., Przedstawione; CA Schiltz i in., 2003, Soc. Neurosci., Streszczenie, Tom 29). Wszystkie szczury otrzymały nikotynę i sól fizjologiczną w różnych środowiskach. Jednak w dniu testu połowa zwierząt poszła do środowiska sparowanego z nikotyną, a połowa do środowiska sparowanego z solą fizjologiczną. Sygnały związane z nikotyną silnie wzmocniły łuk ekspresja nie tylko w korze przedczołowej, ale także w szeroko rozpowszechnionych obszarach kory czuciowo-ruchowej (patrz Rysunek 9). Zgodnie z ideą, że PFC ma kluczowe znaczenie dla wpływu wskazówek związanych z narkotykami na zachowanie, lokalna inaktywacja przyśrodkowego PFC całkowicie blokuje warunkowaną aktywację behawioralną wywołaną przez kokainę (Franklin and Druhan, 2000b).

Ten profil wczesnej indukcji genów sugeruje, że sieci korowe, które są zwykle ważne dla plastyczności i procesów konsolidacji, są zmieniane przez powtarzane parowanie kontekstu lekowego. Nie jest jasne, co oznacza indukcja genów u zwierząt, ale aktywacja nerwowa w ludzkich paradygmatach eksperymentalnych jest często związana z głodem lub myślami związanymi z narkotykami. Być może ta aktywacja genu stanowi „niedopasowanie”, nieoczekiwane zdarzenie, w którym pojawiają się sygnały przewidujące nagrodę (lek, jedzenie), ale główna nagroda nie następuje. Nawrót może nastąpić miesiące lub nawet lata po zaprzestaniu przyjmowania narkotyków i długim okresie abstynencji, co sugeruje, że w mózgu zachodzą bardzo stabilne, być może nawet trwałe zmiany, które mogą przyczynić się do tej podatności. Ponieważ kora przedczołowa ma kluczowe znaczenie dla wielu funkcji poznawczych obejmujących kontrolę hamowania, podejmowanie decyzji i regulację emocjonalną, wielu spekuluje, że zmiany neuromolekularne w tym obszarze mózgu mogą być kluczowe dla utraty kontroli, która towarzyszy zaawansowanym stanom uzależnienia Jentsch i Taylor 1999, London i in. 2000 i Volkow i Fowler 2000. W nawrotach jednostki nie dokonują racjonalnego wyboru, pomimo swojej wcześniejszej determinacji i pozornej wiedzy o przyszłych niekorzystnych skutkach. W obliczu zewnętrznych sygnałów, które służą jako „przypomnienia o narkotykach”, takie osoby mogą doświadczać uwarunkowanych autonomicznych reakcji i silnych pragnień. Jeśli globalne zaburzenia komórkowej i molekularnej nieprawidłowości w funkcjonowaniu kory przedczołowej zostaną upośledzone, stopień dobrowolnej kontroli nad tymi uczuciami może być znacznie obniżony. Istotnie, ważny poznawczy model uzależnienia zakłada, że ​​myśli i zachowania związane z zażywaniem narkotyków stają się tak zautomatyzowane i przypominają nawyki, że ich wytwarzanie i działanie są pod niewielką dobrowolną kontrolą (Tiffany and Conklin, 2000).

Synteza i wnioski

W tym przeglądzie uwzględniono podstawowe mechanizmy współdzielone przez naturalne procesy uczenia się nagrody i narkotyki uzależnienia w ramach ewolucyjnych i integracyjnych systemów neuronowych. Neurochemicznie kodowane obwody mózgowe ewoluowały, aby służyć jako krytyczne substraty w kierowaniu zachowaniami adaptacyjnymi oraz w zwiększaniu sprawności i przeżycia. Rozwój systemów motywacyjno-emocjonalnych u ssaków ma swoje molekularne korzenie w zachowaniach organizmów miliony, a nawet miliardy lat temu. Systemy te umożliwiają zwierzętom szukanie bodźców, które zwiększają dostępność zasobów (pożywienie, możliwości kojarzenia, bezpieczeństwo, schronienie) i pozwalają uniknąć niebezpieczeństwa lub obrony przed drapieżnikami. Główną cechą tego zespołu obwodów, przynajmniej w mózgach ssaków, są wzajemne i sprzężone sprzężenie między rdzeniowymi układami motywacyjnymi w podwzgórzu i pniu mózgu oraz strukturami korowo-przedsionkowymi i limbicznymi wyższego rzędu. To połączenie między sieciami korową i podkorową umożliwia intymną komunikację między filogenetycznie nowymi regionami mózgu, zachowując złożone poznanie, uczenie się i plastyczność, za pomocą podstawowych systemów motywacyjnych, które promują zachowania związane z przetrwaniem. Neurochemiczne i wewnątrzkomórkowe kodowanie molekularne zapewnia nadzwyczajną swoistość, elastyczność i plastyczność w tych sieciach. Plastyczność w tych obwodach jest mediowana, przynajmniej częściowo, przez równoczesne wykrycie sygnalizacji za pośrednictwem glutaminianu i dopaminy oraz jej konsekwencji wewnątrzkomórkowych i genomowych. Podczas gdy systemy motywacyjno-emocjonalne odgrywają na ogół wysoce funkcjonalną i adaptacyjną rolę w zachowaniu i uczeniu się, można na nie oddziaływać w sposób uzależniający w przypadku uzależnienia. Przyszłe badania bez wątpienia wygenerują głębszy wgląd w chemiczną, genetyczną i organizacyjną naturę obwodów nagradzania mózgu i jego zmiany w uzależnieniu.

Prawa autorskie © 2004 Cell Press. Wszelkie prawa zastrzeżone.