Selektywne kodowanie kokainy w porównaniu z nagrodami Natural przez Nucleus Accumbens Neurony nie są powiązane z przewlekłą ekspozycją na lek (2003)

UWAGI: W badaniu zbadano, jakie komórki nerwowe w ośrodku nagrody są aktywowane wodą i kokainą. Badanie wykazało niewielkie nakładanie się kokainy i wody (oraz pożywienia w poprzednim eksperymencie). Jednak - późniejsze badania wykażą, że leki aktywują te same neurony, co płeć.


The Journal of Neuroscience,

23(35): 11214-11223;

Regina M. Carelli i

Joyce Wondolowski

+ Autorzy oddziałów

  1. Wydział Psychologii, Uniwersytet Północnej Karoliny w Chapel Hill, Chapel Hill, Karolina Północna 27599-3270

Abstrakcyjny

Wcześniej opisywaliśmy, że podgrupy neuronów jądra półleżącego (Acb) różnie kodują informacje o zachowaniach ukierunkowanych na „naturalne” (jedzenie i woda) w porównaniu z nagrodą za kokainę u zwierząt dobrze wyszkolonych do samodzielnego podawania leku (Carelli i wsp., 2000). W tym miejscu zbadaliśmy, czy powtarzająca się ekspozycja na kokainę jest kluczowym wyznacznikiem selektywnego kodowania kokainy w stosunku do wzmacniania wody przez neurony Acb.

Komórki Acb rejestrowano podczas wielokrotnego schematu woda-kokaina od pierwszego dnia ekspozycji na kokainę, jak również podczas powtarzanych sesji. W szczególności zwierzęta były początkowo przeszkolone do naciskania dźwigni na wodę, a następnie przygotowano chirurgicznie do zapisu zewnątrzkomórkowego w Acb. Po tygodniu 1, komórki Acb rejestrowano podczas nabywania wielokrotnego schematu woda-kokaina.

Ponieważ reakcja behawioralna na wodę została już ustalona, ​​szkolenie z wielu harmonogramów zostało podzielone na trzy komponenty odpowiadające nabyciu samokontroli: (1) „początkowy” (dzień 1 samo-podawania), (2) „niezawodny” (zachowanie samo-podawania było obecne, ale nieregularne) i (3) „stabilne” (reakcja na kokainę była stabilna).

Podczas początkowego komponentu odsetek neuronów wybiórczych wobec wody był wysoki w porównaniu z neuronami kokainowymi. Jednak stało się to w przybliżeniu równe z powtarzanym doświadczeniem samopodawania (tj. podczas stabilnego komponentu). Co godne uwagi, odsetek neuronów wykazujących nakładające się (podobne) wzorce odpalania neuronów podczas początkowej ekspozycji na kokainę był niski (<8%) i pozostawał niski podczas niezawodnych i stabilnych składników.

Odkrycia te potwierdzają pogląd, że oddzielenie obwodów nerwowych w Acb w różny sposób koduje informacje o kokainie w porównaniu z nagrodą naturalną, i że ta organizacja funkcjonalna nie jest bezpośrednią konsekwencją chronicznej ekspozycji na lek.

Wprowadzenie

Jądro półleżące (Acb) odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu we wzmacnianiu właściwości „naturalnych” nagród i nadużywanych substancji (Kelley, 1999; Koob i LeMoal, 2001; Mądry, 1982, 1997, 1998). Zapisy elektrofizjologiczne zachowań zwierząt potwierdzają ten pogląd, pokazując, że podzbiór neuronów Acb wykazuje cztery typy wyładowań wzorcowych w ciągu kilku sekund od wzmocnionej odpowiedzi na dożylną kokainę (Carelli i Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Trzy z tych czterech typów komórek zaobserwowano również podczas wzmacniania wody. Aby odpowiedzieć na pytanie, czy kokaina „wchodzi” w obwód nerwowy, który normalnie przetwarza informacje o naturalnych wzmacniaczach, ukończyliśmy serię badań, które śledziły aktywność tych samych neuronów Acb podczas wielu harmonogramów dla dwóch naturalnych wzmacniaczy (np. Wody i żywności), lub jeden z tych naturalnych wzmacniaczy i kokainy dożylnej (Carelli i wsp., 2000). Wyniki pokazały, że większość neuronów wykazywała podobne nakładające się wzorce odpalania neuronów w dwóch naturalnych warunkach wzmacniających. Natomiast tylko 8% komórek Acb wykazywało podobne wzorce wypalania w stosunku do odpowiedzi na wodę (lub żywność) w porównaniu z kokainą. Odkrycia te wskazują, że różne populacje neuronów Acb wykazują aktywność „selektywnie wzmacniającą” i różnie przetwarzają informacje o kokainie w porównaniu z nagrodami naturalnymi.

Jednak wyżej wspomniane badanie zakończono u zwierząt dobrze wyszkolonych do samodzielnego podawania kokainy (tj. Po tygodniach treningu 2-3). Szereg doniesień wskazuje, że powtarzane podawanie kokainy powoduje „neuroadaptacje” komórkowe w Acb (Henry i biały, 1991; White i in., 1995; Xi i in., 2002), które zostały uogólnione, aby obudzić zachowujące się zwierzęta (Peoples i in., 1999). Jest zatem możliwe, że neuroadaptacje w Acb, które są konsekwencją powtarzającego się samopodawania kokainy (SA), mogą leżeć u podstaw wybiórczych wyładowań wzmagających działanie Acb obserwowanych zarówno w naszym początkowym sprawozdaniu, jak i wcześniej (Bowman i in., 1996). Na przykład powtarzająca się ekspozycja na kokainę może zmienić reakcję komórek Acb na korowe lub podkorowe dane wejściowe, które mogą określać, w jaki sposób poszczególne podzbiory neuronów Acb kodują informacje selektywne dla wzmacniacza w zachowującym się zwierzęciu (Pennartz i in., 1994; Carelli, 2002b). Dlatego może się zdarzyć, że kokaina początkowo wpada w obwód nerwowy w Acb, który normalnie przetwarza informacje o nagrodzie naturalnej (wodnej), ale ten obwód jest reorganizowany poprzez chroniczną ekspozycję na lek, aby selektywnie kodować informacje o kokainie.

Aby zbadać tę możliwość, zapisywano tutaj neurony Acb podczas wielokrotnego schematu kokainy z wodą od pierwszej sesji ekspozycji na kokainę, a nie po intensywnym treningu samorządowym. Postawiono hipotezę, że jeśli wybijanie komórek selektywnie wzmacniające zależy od przewlekłej ekspozycji na kokainę, komórki Acb powinny wykazywać podobne wzorce wypalania w obu stanach wzmacniających podczas początkowej ekspozycji na lek. W tym przypadku uprzednio udokumentowane wyładowania wzorzyste selektywne dla wzmacniaczy powinny rozwijać się stopniowo w ciągu kilku dni z powtarzającym się doświadczeniem samodzielnego podawania. Alternatywnie, jeśli neurony, które kodują informacje o kokainie, nie są tymi samymi komórkami, które przetwarzają informacje o nagrodzie wodnej niezależnie od historii leku, aktywność selektywna wobec wzmacniacza powinna być obserwowana już w sesji 1 wielu schematów (tj. Podczas początkowej ekspozycji na kokainę).

Materiały i Metody

Trening wzmocnienia wody. Samce szczurów Sprague Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ∼90-120 d old i ważące 275-350 gm, zastosowano jako osobniki (n = 8). Zwierzęta trzymano pojedynczo i utrzymywano w ≥85% ich przedoperacyjnej masy ciała przez regulację poboru wody. W szczególności zwierzętom podawano 10-15 ml wody dziennie (oprócz 1.0-1.5 ml wody zużywanej podczas sesji) przez cały czas trwania eksperymentu. Sesje doświadczalne prowadzono w komorze pleksiglasowej 43 × 43 × 53 cm (Med Associates, St. Albans, VT) mieszczącej się w komercyjnej kabinie z tłumieniem dźwięku (Fibrocrete, Crandall, GA). Jedna strona komory zawierała dwie chowane dźwignie (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) umieszczone 17 cm od siebie z pojemnikiem na wodę między dźwigniami (7 cm od każdej dźwigni i 2.5 cm od dołu komory).

Zwierzęta były początkowo szkolone, aby nacisnąć dźwignię w komorze do wzmocnienia wody w ustalonym stosunku wzmocnienia 1 (FR1). Każde obniżenie dźwigni spowodowało dostarczenie wody (0.05 ml) do pojemnika sygnalizowanego wycofaniem dźwigni (20 s) i początek bodźca klikania (10 klika / s; 80 db; 800 Hz; 20 s).

Operacja. Po tygodniowym treningu wody 2-3 zwierzęta znieczulono chlorowodorkiem ketaminy (100 mg / kg) i chlorowodorkiem ksylazyny (20 mg / kg) i przygotowano chirurgicznie do samodzielnego podawania i zapisu zewnątrzkomórkowego w Acb w ramach tego samego zabiegu przy użyciu ustalonego procedury. W celu samodzielnego podania cewnik wszczepiono do żyły szyjnej, a następnie skierowano podskórnie do pleców i przymocowano do zespołu sprzęgającego (Caine i in., 1993; Carelli i Deadwyler, 1994). Zwierzęta przygotowano również do przewlekłego zapisu zewnątrzkomórkowego w Acb, jak opisano wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994). Elektrody zostały zaprojektowane na zamówienie i zakupione z komercyjnego źródła (NB Labs, Denison, TX). Szereg składał się z ośmiu mikrozłączy (średnica, 50 μm) rozmieszczonych w jednym rzędzie z separacją końcówek ∼0.25 mm. Cała tablica rozciągała się w przybliżeniu na odległość rostralno-ogonową ∼2 mm. W niektórych przypadkach (n = Szczury 4), drugi typ tablicy opisany wcześniej (Carelli i wsp., 2000) użyto. Ta macierz składała się z „wiązek” ośmiu mikrozłączy (średnica, 50 μm) rozmieszczonych w trzech rzędach. Pierwszy rząd zawierał dwa przewody z separacją końcówek N0.25 mm. Drugi i trzeci rząd zawierały trzy przewody (separacja końcówek, ∼0.25 mm). Cała tablica obejmowała odległość mediolateralną (AP) i 0.35-0.65 mm )0.35-0.65 mm (mm). Każda tablica zawierała również przewód uziemiający, który został włożony 3-4 mm do mózgu ipsilateralnego do tablicy i ∼5 mm ogonowej do bregmy. Tablice zostały na stałe wszczepione obustronnie do Acb (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, w stosunku do bregmy, czaszki poziomej).

Harmonogram kokainy wodnej. Tydzień po wszczepieniu cewnika i elektrody przywrócono przedoperacyjne zachowanie behawioralne w celu wzmocnienia wody. Aktywność neuronów rejestrowano podczas wszystkich kolejnych sesji behawioralnych, które obejmowały wiele schematów wzmocnienia wody i kokainy. Te same parametry stosowane do wzmocnienia wody opisane powyżej zastosowano w wielu schematach. W tym przypadku jednak zwierzęta miały dostęp do wzmocnionej wodą dźwigni dla 8-10 min, po czym następował czas oczekiwania 20 sec (bez przedłużonej dźwigni) i przedłużenie drugiej przestrzennie odrębnej dźwigni związanej ze wzmocnieniem kokainy (2 hr). Początek części wielokrotnego podawania do samodzielnego podawania sygnalizowany był początkiem światła sygnalizacyjnego umieszczonego 6.5 cm powyżej drugiej dźwigni i przedłużenia dźwigni. Depresja dźwigni w schemacie FR1 spowodowała dostarczenie dożylnej kokainy (0.33 mg na infuzję; rozpuszczenie w sterylnym heparynizowanym roztworze soli fizjologicznej) przez okres 6 za pomocą sterowanej komputerowo pompy strzykawkowej (Model PHM-100; Med Associates). Każdą infuzję leku sygnalizowano natychmiast przez wycofanie dźwigni (20 s) i pojawienie się bodźca tonowego (65 db; 2900 Hz) prezentowane w przedziale czasu 20 (14 s poza czasem trwania pompy).

Nagrania elektrofizjologiczne. Procedury elektrofizjologiczne zostały szczegółowo opisane wcześniej (Carelli i Deadwyler, 1994; Carelli i wsp., 2000). W skrócie, przed rozpoczęciem każdej sesji, podmiot został podłączony do elastycznego kabla rejestrującego przymocowanego do komutatora (Med Associates), co umożliwiło praktycznie nieograniczony ruch wewnątrz komory. Scena każdego kabla nagrywającego zawierała miniaturowe tranzystory polowe 16 o jednostajnym zysku. Aktywność Acb zazwyczaj rejestrowano różnie między każdą aktywną i nieaktywną elektrodą (referencyjną) a trwale wszczepionymi mikrozasadami. Elektroda nieaktywna była badana przed rozpoczęciem sesji w celu sprawdzenia braku aktywności skokowej neuronów i służyła jako elektroda różnicowa dla innych elektrod z aktywnością komórek. Izolacja on-line i rozróżnianie aktywności neuronalnej zostały osiągnięte przy użyciu systemu neurofizjologicznego, który był dostępny w handlu (wielokanałowy procesor akwizycji, MAP System; Plexon, Dallas, TX). Wielokrotne moduły dyskryminacji okien i szybkie przetwarzanie sygnałów analogowo-cyfrowych w połączeniu z oprogramowaniem komputerowym umożliwiły izolację sygnałów neuronalnych na podstawie analizy przebiegu. System neurofizjologiczny zawiera szereg procesorów sygnału cyfrowego (DSP) do ciągłego rozpoznawania skoków. Procesory DSP zapewniły ciągłe równoległe cyfrowe wyjście zdarzeń skoków neuronalnych do komputera. Kolejne kontrolowane komputerowo zdarzenia behawioralne eksperymentu (Med Associates) i wysyłały wyjścia cyfrowe odpowiadające każdemu zdarzeniu do skrzynki MAP, aby były znakowane czasem wraz z danymi neuronowymi. System neurofizjologiczny ma zdolność rejestrowania do czterech neuronów na mikrostój przy użyciu rozróżniania potencjałów czynnościowych neuronów w czasie rzeczywistym. Jednak w obecnym badaniu zazwyczaj rejestrowano jeden do dwóch neuronów na microwire (Chang i wsp., 1994; Nicolelis i in., 1997). Kryteria identyfikacji różnych neuronów na pojedynczym drucie zostały szczegółowo opisane wcześniej (Chang i wsp., 1994; Nicolelis i in., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli i wsp., 2000). W skrócie, rozróżnienie poszczególnych przebiegów odpowiadających pojedynczej komórce przeprowadzono za pomocą procedur analizy szablonów, skrzynek napięcia czasowego lub programu „off-line sorter” dostarczonego przez system oprogramowania neurofizjologicznego (system MAP; Plexon). Procedura analizy szablonu polega na pobraniu „próbki” przebiegu i zbudowaniu szablonu tego przebiegu pozakomórkowego. Kolejne potencjały działania, które „pasują” do tego przebiegu, zostały włączone jako ta sama komórka. W przypadku stosowania pól napięcia czasowego pobierana jest próbka kształtu fali, a następnie eksperymentator nakłada na nią dwa pola (zazwyczaj jedno na rosnącej kończynie, a drugie na opadającej kończynie kształtu pozakomórkowego). Kolejne próbkowane neurony są akceptowane jako ważne, gdy przechodzą przez oba pola. Parametry izolacji i dyskryminacji aktywności pojedynczej jednostki zostały określone i zapisane przy użyciu oprogramowania neurofizjologicznego i zmodyfikowane przed każdą sesją w razie potrzeby (na przykład w celu odróżnienia „nowych” neuronów, które pojawiły się na danej elektrodzie mikrostrumieniowej lub zmiany elektrody nieaktywnej) . Program sortujący off-line pozwala na sortowanie fal szczytowych odpowiadających aktywności poszczególnych neuronów po zakończeniu eksperymentu. Ten wyrafinowany program wykorzystuje różne metody izolowania poszczególnych przebiegów, w tym ręczny wybór klastra przebiegów w przestrzeni trójwymiarowej za pomocą projekcji głównych składowych (Plexon).

Analiza danych. Odpowiedź behawioralną scharakteryzowano za pomocą skumulowanych rekordów odpowiedzi pokazujących wzorce odpowiedzi dźwigni podczas wielokrotnego harmonogramu kokainy wodnej. Podczas początkowych sesji samodzielnego podawania, gdy zwierzęta nie reagowały regularnie lub często na lek, aktywność neuronową scharakteryzowano za pomocą pasków pokazujących szybkości wypalania dla poszczególnych neuronów w czasie. W innych przypadkach, wyświetlacze rastrowe i histogramy peri-event (PEH) zostały zakończone, pokazując aktywność każdej komórki w przedziale czasowym 20, który obejmował naciśnięcie dźwigni wzmocnione wodą lub kokainą. Typy wyładowań wzorzystych [preresponse (PR), wzbudzenie zbrojenia (RFe), hamowanie zbrojenia (RFi) i PR + RF] zostały szczegółowo opisane wcześniej i zostały scharakteryzowane przez średnie szybkości wypalania w czterech epokach czasowych w każdym PEH (Carelli i Deadwyler, 1994; Carelli i wsp., 2000). Cztery epoki czasowe w każdym PEH były (1) linią bazową, zdefiniowaną jako okres czasu (-10 do -7.5 s) przed rozpoczęciem wzmocnionej odpowiedzi prasy dźwigniowej, (2) odpowiedź, zdefiniowana jako okres czasu (-2.5 do 0 sec) bezpośrednio przed iw trakcie wykonywania wzmocnionej odpowiedzi, (3) wzmocnienie, zdefiniowane jako okres czasu (0-2.5 sec) bezpośrednio po odpowiedzi i (4) odzysku, zdefiniowane jako okres czasu (7.5-10 s) po wzmocnionej odpowiedzi.

Kryteria klasyfikacji każdego neuronu w jeden z czterech typów wyładowań wzorcowych zostały szczegółowo opisane wcześniej (Carelli i wsp., 2000). W skrócie, neuron został sklasyfikowany jako typ PR, jeśli wykazywał ≥ X NUMX% wzrost szybkości wypalania w okresie 40 s maksymalnego rozładowania tylko w epoce odpowiedzi, w porównaniu z jego odpowiednią aktywnością wyjściową. Jeśli neuron wykazywał wzrost aktywności 1%, który rozpoczął się w fazie odpowiedzi i został przedłużony bez przerwy do fazy wzmocnienia, został również sklasyfikowany jako neuron PR. Neuron został sklasyfikowany jako RFe, jeśli wykazywał ≥40% wzrost wypalania komórek w okresie 40 s maksymalnego rozładowania podczas tylko fazy wzmacniania (tj. Krótkotrwałych komórek RFe), lub jeśli wykazywał wzrost 1% w strzelaniu zarówno podczas fazy wzmocnienia, jak i fazy regeneracji (długotrwałe komórki RFe), w porównaniu z odpowiednią aktywnością wyjściową. Neurony sklasyfikowane jako RFi miały ≥40% spadek szybkości wypalania w okresie 40 w czasie epoki odpowiedzi i wzmocnienia, w porównaniu z odpowiednią szybkością wypalania linii bazowej. Neuron został sklasyfikowany jako PR + RF, jeśli wykazywał wzrost aktywności ≥ X NUMX% podczas okresu 1 zarówno w epoce odpowiedzi, jak i epoce wzmocnienia (ale nie w fazie zdrowienia), w porównaniu z odpowiednią szybkością wyjściową. Ponadto neurony sklasyfikowane jako PR + RF musiały wykazywać zmniejszenie aktywności do poziomów wyjściowych między dwoma szczytowymi wyładowaniami. Neurony niefazowe (NP) wykazywały podobne szybkości zapłonu w czterech epokach czasowych bez zmian 40% w charakterystyce czterech rodzajów wyładowań wzorcowych opisanych powyżej. Statystyczne potwierdzenie powyższej klasyfikacji typu komórek uzyskano za pomocą a t test dla próbek zależnych, które porównywały średnie wartości szczytowe (PR, RFe, PR + RF) lub minimalne (RFi) dla wszystkich neuronów danego typu z ich odpowiednimi prędkościami bazowymi.

Histogramy populacji znormalizowanego odpalania komórek zostały wygenerowane dla wszystkich fazowo aktywnych neuronów w przedziale czasowym 20 sek, który obejmował reakcję wzmocnioną wodą lub kokainą przy użyciu procedur opisanych wcześniej (Carelli i wsp., 2000). W skrócie, wzorce strzelania neuronowego wszystkich komórek RF PR, RFe, RFi i PR + zarejestrowanych podczas wielokrotnego harmonogramu wzmacniania wody i kokainy przedstawiono jako złożone PEH zsumowane na wszystkich komórkach określonego typu i znormalizowane względem ogólnej średniej szybkości wypalania każdego neuronu. Normalizacja odpalania komórek pozwoliła na zbadanie zmian aktywności populacji komórek niezależnie od różnic w ogólnych szybkościach strzelania między poszczególnymi neuronami (Carelli i Deadwyler, 1994).

Histologia. Po zakończeniu ostatniego eksperymentu zwierzęta znieczulono pentobarbitalem sodu (50 mg / kg) i prąd 10 μA przekazano do 6 przez wszystkie elektrody rejestrujące. Szczura poddano perfuzji za pomocą 4% paraformaldehydu, a mózg usunięto, zablokowano i podzielono na segmenty (50 μm) w całym obszarze rostalno-ogonowym Acb. Skrawki barwiono dla tioniny i barwiono kontrastowo błękitem pruskim, aby ujawnić produkt reakcji niebieskiej kropki odpowiadający położeniu zaznaczonej końcówki elektrody (Zielony, 1958; Carelli i Deadwyler, 1994). Procedura zastosowana do odtworzenia umiejscowienia elektrod była następująca. Szeregowe skrawki badano pod mikroskopem świetlnym, a lokalizacje oznaczonych końcówek elektrod wykreślano dla wszystkich osobników na przekrojach koronalnych pobranych ze stereotaktycznego atlasu Paxinos i Watsona (1997). Położenie w różnych regionach Acb (rdzeń, powłoka i biegun dziobowy) i granice między tymi regionami określono poprzez zbadanie zaznaczonych lokalizacji końcówek elektrod w stosunku do (1) granic plamy na poziomie biegunu dziobowego i ogonowe regiony Acb, (2) precyzyjne „punkty orientacyjne” w mózgu (na przykład spoidło przednie) i (3) anatomiczne ułożenie Acb, jak przedstawiono w atlasie stereotaktycznym Paxinosa i Watsona (1997).

Efekt

Zachowanie

Zwierzęta były początkowo szkolone, aby naciskać dźwignię wzmacniającą wodę, a następnie rejestrowano komórki Acb podczas nabywania kokainy przez samopodawanie w ramach wielokrotnego rozkładu kokainy. Zatem zachowanie w wielu harmonogramach zostało podzielone na trzy komponenty (początkowe, niezawodne i stabilne) na podstawie wzorców odpowiedzi behawioralnej podczas fazy samo-administrowania każdej sesji. Zauważ, że u dobrze wyszkolonych zwierząt (Rys. 1, na dole), zachowanie samo-administracji charakteryzuje się „wybuchem” odpowiedzi na początku sesji, po którym następuje regularne odpowiadanie średnimi interwałami infuzji (INT) of5 min. Przykład wzorców behawioralnej odpowiedzi dla trzech składników przedstawiono dla jednego reprezentatywnego zwierzęcia w Rysunek 1.

 

Rysunek 1.   

Skumulowane zapisy pokazujące wzorzec odpowiedzi behawioralnej (naciśnięcie dźwigni) dla pojedynczego zwierzęcia podczas nabywania samopodawania w wielokrotnym schemacie kokainy wodnej. Podczas pierwszej sesji ekspozycji na kokainę (początkowa) zwierzę ukończyło odpowiedzi 28 dla wody ze średnią INT 22.19 sek. Podczas fazy samopodawania trzykrotnie umieszczano wodę na dźwigni kokainy (wskazywano przez otwarte groty strzałek), a zwierzę było kilkakrotnie zagruntowane (wskazane przez zamknięte groty strzałek). Podczas pierwszej sesji rzetelnej odpowiedzi, dźwignia naciskająca na wodę pozostała stabilna (16 naciska; INT, 22.08), a reakcja na dożylną kokainę była obecna, ale nieregularna. Podczas stabilnego składnika (dzień 7) odpowiedź behawioralna była stabilna dla obu wody (odpowiedzi 21; średnia INT, 42.85 sec) i kokainy (odpowiedzi 22; średnia INT, 6.13 min).

Pierwszy komponent (początkowy) obejmował pierwszą wielokrotną sesję harmonogramu. U wszystkich zwierząt reakcja behawioralna na wzmocnienie wody była stabilna (średnie odpowiedzi, 22.25 ± 1.3; średnia INT, 32.75 ± 5.77 s). Jednak podczas początkowej fazy samodzielnego podawania, reakcja behawioralna na dożylną kokainę albo nie wystąpiła, albo była nieregularna. Zazwyczaj eksperymentator musiał nakarmić zwierzęta wieloma wlewami kokainy. Priming nie był ograniczony do początku sesji, ale był często podawany przez całą sesję. W niektórych przypadkach kropla wody została umieszczona na dźwigni kokainy w kilku próbach, aby zainicjować ruch w kierunku tej dźwigni.

Kolejny trening 2-6 d na wielu schematach został sklasyfikowany jako niezawodny komponent, odzwierciedlający mniej zmienne (ale jeszcze nie stabilne) zachowania samorządowe. Podczas pierwszej wiarygodnej sesji dla wszystkich zwierząt, odpowiedź na wzmocnienie wody pozostała stabilna (średnie odpowiedzi, 22.38 ± 1.12; średnia INT, 24.92 ± 1.40 s). Podczas fazy samopodawania eksperymentator nadal potrzebował zalać zwierzę nie więcej niż trzema wlewami kokainy, aby zainicjować reakcję na lek (woda nigdy nie była umieszczona na dźwigni kokainy). W niektórych przypadkach napary napełniające nie były konieczne, ale zachowanie było wciąż nieregularne. W przeciwieństwie do pierwszego dnia ekspozycji na kokainę, wszystkie zwierzęta zareagowały na lek na tym etapie szkolenia. We wszystkich zwierzętach średnia liczba odpowiedzi na kokainę wynosiła 20.50 ± 1.81, ze średnią INT 4.04 ± 1.07 min.

Po treningu 6-9, zwierzęta wykazywały stabilną odpowiedź podczas obu faz wielokrotnego schematu. W szczególności reakcję wzmocnioną wodą scharakteryzowano odpowiedziami 21.38 ± 1.21, ze średnią INT 30.75 ± 3.57 sek. Stabilna odpowiedź na dożylną kokainę składała się z następujących wymagań. Po pierwsze, liczby pierwsze leków nie były konieczne do zainicjowania odpowiedzi. Po drugie, zwierzęta typowo wykazywały wybuch odpowiedzi na początku fazy samopodawania („ładowanie”), a następnie regularne odpowiadanie. Na wszystkich zwierzętach (n = 8), średnia liczba odpowiedzi ładowania wynosiła 2.75 ± 0.49, ze średnią INT z 0.76 ± 0.15 min. Po załadowaniu zwierzęta wykazywały regularne odstępy odpowiadające średnią liczbą odpowiedzi 18.87 ± 1.29 i średnią INT 6.42 ± 0.17 min.

Nukleusowe spalanie komórek półleżących podczas początkowej (pierwszej) sesji wielokrotnego rozkładu kokainy wodnej

Rejestrowano ogółem neuronów 97 (osiem szczurów) podczas pierwszej wielosezonowej sesji (tj. Dnia 1 ekspozycji na kokainę). Z komórek 97, neurony 24 (25%) wykazały jeden z trzech typów wyładowań wzorcowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, jak opisano wcześniej (Carelli i wsp., 2000). W skrócie, podzbiór neuronów wykazywał wzrost szybkości wypalania w ciągu kilku sekund, poprzedzając wzmocnioną odpowiedź, i został sklasyfikowany jako komórki PR (n = Komórki 5; 21%). Inne neurony wykazywały zwiększone wypalanie natychmiast po odpowiedzi, RFe (n = Komórki 15; 62%), lub zahamowanie odpalania komórek bezpośrednio przed lub po odpowiedzi, RFi (n = Komórki 4; 17%). Przykłady trzech typów wzorców strzelania neuronowego przedstawiono w Rysunek 2.

 

Rysunek 2.   

PEH wykazujące trzy typy wzorców odpalania neuronów obserwowane w ciągu kilku sekund od odpowiedzi na nacisk dźwigni (FR1) dla wzmocnienia wody. Góra, Przykład neuronu Acb wyświetlającego zwiększone szybkości strzelania w ciągu kilku sekund poprzedzających wzmocnioną odpowiedź (PR). Środek, Inny neuron wykazuje zwiększony odpalenie natychmiast po zakończeniu odpowiedzi (RFe). Dolna, trzecia komórka Acb wykazująca wyraźne zahamowanie w szybkości zapłonu w tle w ciągu kilku sekund przed i po odpowiedzi (RFi). R, Wzmocnione odpowiedzi. Każdy PEH zawiera pojemniki 250 tutaj i na kolejnych rysunkach.

Jak wspomniano powyżej, samo podawanie kokainy było bardzo nieregularne w dniu 1 wielu schematów i często obejmowało liczby pierwsze leków do rozpoczęcia odpowiedzi. Niemniej jednak w kilku przypadkach zwierzęta zaczęły wywierać nacisk na kokainę dożylną pierwszego dnia treningu. Co ciekawe, dla tych zwierząt wyładowania wzorzyste Acb w stosunku do nacisku dźwigni na kokainę „pojawiły się” podczas pierwszej sesji ekspozycji na kokainę. Przykład jednego takiego neuronu jest pokazany w Rysunek 3. Sesja rozpoczęła się od fazy wzmocnienia wody (próby 23), podczas której komórka Acb nie wykazywała zmian w szybkości wypalania w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (tj. Sklasyfikowanej jako NP; dane nie pokazane). Aktywność tej samej komórki Acb podczas fazy samopodawania jest pokazana na wykresach paskowych w Rysunek 3. Wzorzec odpowiedzi behawioralnej podczas fazy samopodawania przedstawiono w zbiorczym zapisie (każde odchylenie w górę wskazuje odpowiedź wzmocnioną kokainą). Na początku fazy SA szczur nacisnął osiem razy w stosunkowo krótkim odstępie czasu (Lever Presses: Start of SA). W tym okresie komórka Acb nadal wykazywała wypalanie niefazy (Rys. 3; lewy górny pasek) (cztery z ośmiu odpowiedzi oznaczono strzałkami). Następnie zwierzę wykazywało przerwę w odpowiedzi i otrzymywało w sumie pięć dostarczanych przez eksperymentalnie wlewów kokainowych w ciągu następnego okresu 30 min. Zgodnie z oczekiwaniami komórka wykazywała niefazowe wypalanie w stosunku do infuzji pierwotnych (górna środkowa PEH; pokazano dwie z pięciu liczb pierwszych). Wkrótce potem zwierzę nacisnęło dźwignię bez żadnych liczb pierwszych i ukończyło 27 dodatkowe reakcje wzmocnione kokainą. Pod koniec pierwszej sesji treningu samorządowego zwierzę zaczęło wykazywać niezawodne zachowanie nacisku dźwigni i pojawiło się wyładowanie o wzorze RFe. Konkretnie, strzelanie RFe było obecne podczas ostatnich sześciu prób fazy samo-podawania 2 hr. Odkrycie to zostało zilustrowane dla czterech ostatnich prób sesji w prawym dolnym pasku Rysunek 3.

 

Rysunek 3.   

Pojawienie się wybiórczego wyładowania Acb w sposób selektywny wobec kokainy podczas początkowej ekspozycji na kokainę w harmonogramie kokainy wodnej. Rekord kumulatywny pokazuje behawioralne wzorce odpowiedzi podczas składnika samopodawającego kokainę w dniu 1 z wielu harmonogramów. Zauważ, że zwierzę szybko zareagowało na dożylną kokainę na początku fazy, po której nastąpiło kilka infuzji pierwotnych. Następnie zaobserwowano reakcję behawioralną na kokainę, choć nieco nieregularną. Wykresy pasków pokazują wypalanie komórek Acb w stosunku do odpowiedzi na naciśnięcie dźwigni na początku komponentu samopodawającego (górny lewy, wskazany strzałkami) podczas naparowywania pierwotnego kokainy (górny środek, wskazany strzałkami) i względem czterech ostatnich naciśnięć dźwigni odpowiedzi w sesji (na dole po prawej, oznaczone strzałkami). Zwróć uwagę na początek aktywności wzorca RFe na koniec sesji. Ten sam neuron wykazywał odpalanie NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (dane nie pokazane).

Inny przykład wypalania komórek selektywnie wzmacniających w dniu 1 w wielu harmonogramach przedstawiono w Rysunek 4. W tym przypadku, dźwignia zwierzęcia nacisnęła 28 razy dla wzmocnienia wody (średnia INT, 21.19 ± 0.28 sek). Jak pokazano w najlepszych rastrach PEH w Rysunek 4, komórka Acb wykazywała aktywność RFe w stosunku do wzmocnionych wodą pras dźwigniowych. Na początku fazy samopodawania zwierzę natychmiast zaczęło reagować na dźwignię kokainy. Ten sam neuron kontynuował wystrzeliwanie RFe podczas pierwszych trzech prób fazy samodzielnego podawania, a następnie przestawił się na aktywność niefazową (wskazaną strzałką w rastrze). Po ośmiu naciśnięciach zwierzę przestało naciskać dźwignię, a następnie przygotowano jeszcze pięć razy kokainę dożylną w połączeniu z bodźcem domowym. Zauważ, że komórka Acb nie była aktywowana przez liczby pierwsze kokainy (patrz część liczb pierwszych z etykietą rastrową). Następnie zwierzę ukończyło kolejne siedem odpowiedzi bez dodatkowych infuzji pierwotnych. Chociaż reakcja behawioralna na kokainę była obecna pod koniec sesji, komórka nadal wykazywała aktywność niefazową.

 

Rysunek 4.   

Przykład selektywnego wypalania komórek podczas sesji 1 w wielu harmonogramach. Po lewej stronie PEH pokazują, że komórka Acb wykazywała aktywność RFe względem odpowiedzi wzmocnionej wodą (u góry). Ta sama komórka Acb wykazywała aktywność NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą (na dole). Po prawej, wyświetlacz rastrowy pokazuje aktywność tego samego neuronu pokazanego w PEH we wszystkich próbach sesji. Komórka wykazywała aktywność RFe podczas fazy wzmacniania wody i podczas pierwszych trzech prób reagowania na kokainę. Następnie nastąpiło przejście do aktywności niefazowej, która trwała podczas naparów pierwotnych (wskazanych przez liczby pierwsze w rastrze) oraz w pozostałej części fazy samo-podawania.

Podsumowując aktywność neuronów Acb podczas dnia 1 ekspozycji na kokainę, analizowano odpalanie komórek względem wzmocnionej odpowiedzi na wodę w porównaniu z próbami, w których każde zwierzę odpowiadało samodzielnie (bez podanych liczb pierwszych) na dożylną kokainę. Ponieważ zwierzęta nie były dobrze wyszkolone, liczba odpowiedzi wzmocnionych kokainą była stosunkowo niewielka (średnia, odpowiedzi 12.25 ± 3.92). Niemniej jednak z tej analizy wyłonił się wyraźny schemat działania. Spośród komórek 97 zarejestrowanych podczas pierwszej wielosezonowej sesji, neurony 42 wykazywały wyładowania wzorcowe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub kokainą. Spośród komórek 42 tylko trzy neurony (7%) wykazały podobne rodzaje wyładowań neuronowych w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę i kokainę. Pozostałe neurony 39 (93%) wykazały jeden z trzech rodzajów wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (n = Komórki 24) lub odpowiedź wzmocniona kokainą (n = 14), ale nie oba. Pozostały neuron wykazywał wyładowania wzorcowe zarówno w warunkach wzmacniających, jak i różnych typów.

Złożone PEHs w Rysunek 5 pokaż podsumowanie znormalizowanego strzelania do neuronów selektywnych wobec kokainy w obu warunkach wzmacniających. Należy zauważyć, że ta populacja neuronów Acb wykazywała aktywność niefazową w stosunku do naciskania dźwigni odpowiadającego za wzmocnienie wody (lewe PEH). W przeciwieństwie do tego, chociaż wyładowania wzorzyste nie były zbyt solidne, te same neurony Acb wykazały jeden z trzech typów wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do reakcji prasy dźwigniowej dla kokainy (lewe PEH). Ponieważ dawki kokainy były często podawane w dniu 1 treningu samorządowego (ryc. 1, 3), aktywność tych samych neuronów była również badana w stosunku do tych liczb pierwszych (niezależne od odpowiedzi napary kokainowe połączone z bodźcem domowym). Nie zaobserwowano znaczących różnic w średnich szybkościach wypalania 5 s wcześniej niż w 5 sek bezpośrednio po dawkach kokainy dla PR (średnia dawka przed, 4.45 ± 2.18; średnia dawka po, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (średni odsetek przed, 2.55 ± 0.68; średni odsetek po, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) lub komórek RFi (średnia częstość przed 1.75 ± 0.45; średnia częstość po 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

Rysunek 5.   

Złożone PEH znormalizowanego odpalania wszystkich neuronów wykazujących wyładowania wzorcowe tylko w odniesieniu do odpowiedzi wzmocnionej kokainą w pierwszym dniu wielodrogowego schematu. Po lewej stronie PEH pokazują, że populacje neuronów wykazywały aktywność NP w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę. Tak, te same komórki wykazywały jeden z trzech dobrze zdefiniowanych typów wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do reakcji wzmocnionej kokainą.

Jak wspomniano powyżej, druga populacja neuronów Acb wykazywała odwrotny wzorzec aktywności podczas wielu schematów dla wody i kokainy. Złożone PEHs w Rysunek 6 podsumować aktywność wszystkich neuronów wykazujących wyładowania wzorcowe specyficzne dla odpowiedzi wzmocnionej wodą. W przeciwieństwie do neuronów kokainowych pokazanych w Rysunek 5, Neurony Acb zilustrowane w Rysunek 6 wykazywały znacznie lepsze wzorce wyładowań w stosunku do ukierunkowanego zachowania wody, prawdopodobnie w wyniku intensywnego treningu z wodą w przeciwieństwie do kokainy. Co ważne, ta populacja neuronów wykazywała strzelanie fazowe w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę, ale niefazowe działanie w stosunku do prób, w których zwierzęta reagowały na kokainę.

 

Rysunek 6.   

Złożone PEH znormalizowanego wystrzeliwania wszystkich neuronów wykazujących wyładowania wzorcowe jedynie w odniesieniu do odpowiedzi wzmocnionej wodą w pierwszym dniu wielu harmonogramów. Po lewej stronie PEH pokazują, że populacje neuronów wykazywały trzy rodzaje wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę. Racja, te same komórki wykazywały aktywność NP w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą.

Nukleusowe wypalanie komórek półleżących podczas niezawodnego samodzielnego podawania reaguje podczas wielokrotnego harmonogramu kokainy wodnej

Wypalanie komórek Acb było również badane podczas pierwszej sesji, w której każde zwierzę wykazywało wiarygodne (chociaż wciąż nieco nieregularne) zachowanie samopodawania podczas wielokrotnego harmonogramu. Spośród komórek 89 neurony 42 wykazywały wyładowania wzorcowe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub kokainą. Jednak spośród neuronów reagujących na 42 tylko pięć neuronów (12%) wykazało podobne rodzaje wyładowań neuronowych w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę i kokainę. Pozostałe neurony 37 wykazywały jeden z trzech rodzajów wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (n = Komórki 24) lub jeden z czterech typów wyładowań wzorzystych (PR, RFe, RFi, PR + RF) podczas komponentu samopodawania kokainy z wielu harmonogramów (n = 11), ale nie oba. Dwa pozostałe neurony wykazywały wyładowania wzorcowe zarówno w warunkach wzmacniających, jak i różnych typów.

Spośród neuronów reagujących na 42, komórki 24 (57%) wykazały jeden z trzech typów wyładowań wzorcowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionych wodą (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). Przykład neuronu selektywnego dla wody pokazano po lewej stronie Rysunek 7. Chociaż reakcja behawioralna była nadal nieco błędna w odniesieniu do kokainy, druga nieco mniejsza populacja neuronów selektywnie kodowała informacje o reakcjach wzmocnionych kokainą podczas wielokrotnego harmonogramu. W tym przypadku osiem komórek wykazało jeden z trzech rodzajów wyładowań wzorcowych opisanych powyżej w odniesieniu do wzmocnionej odpowiedzi na kokainę (PR, n = Komórki 2; RFe, n = Komórki 3; RFi, n = Komórki 3). Ponadto czwarty typ wzorca odpalania neuronów, o którym wcześniej informowano, że jest unikalny dla wzmacniania kokainy, PR + RF (Carelli i Deadwyler, 1994), zaobserwowano w pierwszym dniu rzetelnej odpowiedzi na kokainę (n = Komórki 3). Neurony PR + RF charakteryzują się dwoma odrębnymi pikami w strzelaniu do komórek, jednym bezpośrednio poprzedzającym wzmocnioną odpowiedź i kończącym się przy zakończeniu odpowiedzi (jak komórki PR) i drugim piku bezpośrednio po odpowiedzi (jak komórki RFe) z okresem hamowania między tymi dwoma szczyty (jak komórki RFi). Przykład jednego takiego neuronu jest pokazany po prawej stronie Rysunek 7.

 

Rysunek 7.   

PEH wykazujące selektywne względem wody (lewe) i selektywne wobec kokainy (prawe) neurony podczas niezawodnej odpowiedzi na wiele schematów związanych z kokainą wodną. Po lewej stronie PEH pokazują pojedynczy neuron Acb (komórka 1) wykazujący wzrost szybkości wypalania natychmiast po wzmocnionej odpowiedzi na wodę (RFe; górna) i niefazowy odpalanie w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na kokainę (na dole). Prawda, Inny neuron Acb (komórka 2) zarejestrowany u drugiego zwierzęcia wykazywał niefazowe wypalanie podczas fazy wzmacniania wody i przesunięcie do aktywności PR + RF podczas samopodawania.

Nukleusowe wypalanie komórek półleżących podczas stabilnego samopodawania odpowiada podczas wielokrotnego harmonogramu kokainy wodnej

Wypalanie komórek Acb badano również podczas pierwszej sesji, w której każde zwierzę wykazywało stabilne zachowanie samopodawania podczas wielokrotnego schematu (7-9 d szkolenia). Spośród komórek 102 zarejestrowanych podczas pierwszej stabilnej sesji, komórki 46 wykazywały wyładowania wzorcowe w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą lub kokainą. Zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami (Carelli i wsp., 2000), spośród neuronów reagujących na 46, tylko cztery neurony (9%) wykazały podobne typy wyładowań neuronowych w stosunku do wzmocnionej odpowiedzi na wodę i kokainę. Pozostałe neurony 42 wykazywały jeden z trzech rodzajów wyładowań wzorcowych (PR, RFe, RFi) w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą (n = Komórki 22) lub jeden z czterech typów wyładowań wzorzystych (PR, RFe, RFi, PR + RF) podczas komponentu samopodawania kokainy z wielu harmonogramów (n = Komórki 20), ale nie oba. Średnie szybkości zapłonu dla neuronów selektywnych względem wody i selektywnych względem kokainy przedstawiono w tabelach 1 i 2, Odpowiednio.

 

Wyświetl tę tabelę:   

Tabela 1.   

Średnia (SEM) neuronów Acb wykazujących strzelanie komórkami fazowymi w stosunku do wody - ale nie reakcja wzmocniona kokainą podczas stabilnego zachowania samopodawania w wielu schematach

 

Wyświetl tę tabelę:   

Tabela 2.   

Średnia (SEM) neuronów Acb wykazujących strzelanie komórkami fazowymi w stosunku do kokainy - ale nie reakcja wzmocniona wodą podczas stabilnego zachowania samopodawania w wielu harmonogramach

Podsumowanie selektywnego dla wody i selektywnego względem kokainy wypalania komórek w trzech składnikach (początkowym, niezawodnym, stabilnym) wielokrotnego rozkładu kokainy wodnej

Rysunek 8 pokazuje podsumowanie rozkładu neuronów selektywnie wzmacniających podczas trzech składników treningu samorządowego podczas wielokrotnego harmonogramu kokainy wodnej. Procent aktywnych neuronów, które wykazywały selektywność względem wody (Rys. 8, woda), selektywna wobec kokainy (Rys. 8, kokaina), lub podobne wzory wypalania w obu warunkach wzmacniających (Rys. 8, obie) są wykreślane jako funkcja komponentu treningowego (początkowego, wiarygodnego lub stabilnego). Należy zauważyć, że podczas pierwszego dnia ekspozycji na kokainę (początkowa) większość aktywnych neuronów fazowych (57%) była związana ze wzmocnioną odpowiedzią na wodę, podczas gdy mniejszy odsetek neuronów (33%) wykazywał strzelanie fazowe tylko podczas samopodawania faza. Co najważniejsze, tylko niewielki procent neuronów (7%) wykazywał podobne, nakładające się wzorce odpalania neuronów w dwóch stanach wzmacniających. Podczas drugiego składnika treningu samo-administracyjnego (wiarygodnego) odsetek neuronów wykazujących wzorzyste wyładowania specyficzne dla odpowiedzi wzmocnionej wodą był podobny do tego w dniu 1 z wielu harmonogramów (56%), a odsetek neuronów selektywnych wobec kokainy pozostał stosunkowo niski (26%). Ponownie, odsetek neuronów wykazujących podobne, nakładające się wzorce odpalania neuronów w dwóch stanach wzmacniających pozostał niski (12%). W końcu, zgodnie z naszymi wcześniejszymi odkryciami, procent wody (48%) w porównaniu do neuronów selektywnych względem kokainy (43%) był w przybliżeniu równy podczas stabilnej odpowiedzi w wielu schematach, a odsetek neuronów wykazujących nakładające się wzorce odpalania neuronów pozostał niski (9 %). Podsumowując, odkrycia te pokazują, że neurony, które wykazują wzorzyste wyładowania w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, nie przekształcają się w jeden z wzorców strzelania fazowego obserwowanych podczas samopodawania kokainy, ale reprezentują oddzielną populację neuronów Acb.

 

Rysunek 8.   

Dystrybucja neuronów selektywnych względem wody w porównaniu z neuronami selektywnymi wobec kokainy podczas nabywania samopodawania podczas wielokrotnego rozkładu kokainy wodnej. Procent komórek fazowych wykreślono jako funkcję klasyfikacji typu komórek w trzech składnikach (początkowym, niezawodnym, stabilnym) treningu samo-podawania podczas wielokrotnego harmonogramu. Wat, Neurons, które wykazywały jeden z trzech rodzajów wyładowań wzorzystych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionych wodą; Coc, neurony, które wykazywały jeden z czterech rodzajów wyładowań wzorcowych w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej kokainą; Oba neurony wykazujące podobne, nakładające się wzorce odpalania neuronów w dwóch stanach wzmacniających (woda i kokaina).

Histologia

Histologiczna rekonstrukcja pozycji elektrod wykazała, że ​​neurony zarejestrowane podczas sesji testowych znajdowały się w podbiegunowym biegunie, rdzeniu i podregionach powłoki Acb, zgodnie z definicją Zahma i Broga (1992). Rozmieszczenie elektrod rozciągało się na odległość między dziobem a ogonem 2 mm, od 2.7 do 0.7 mm w kierunku dziobowym do bregmy i od 0.5 do 2.5 mm w bok do linii środkowej. Przypadki, w których przewody nie były umieszczone w Acb, zostały wyłączone z analizy danych.

Dyskusja

Wcześniej opisywaliśmy, że różne populacje neuronów Acb selektywnie kodują informacje o zachowaniach ukierunkowanych na cel w odniesieniu do wzmocnienia kokainy w stosunku do naturalnego (żywność i woda) (Carelli i wsp., 2000), zgodne z wynikami odnotowanymi dla naczelnych (Bowman i in., 1996). Jednakże wyniki te uzyskano u zwierząt dobrze wyszkolonych do samodzielnego podawania kokainy (tj. Po tygodniach treningu 1-3). Szereg badań wskazuje, że powtarzane podawanie stymulatorów psychomotorycznych powoduje neuroadaptacje komórkowe w Acb (Henry i biały, 1991; Biały i Kalivas, 1998; White i in., 1998; Robinson i Kolb, 1999; Xi i in., 2002) i gdziekolwiek (Ungless i in., 2001; Fagergren i in., 2003; Saal i in., 2003). Aby sprawdzić, czy przewlekłe doświadczenia z kokainą mogą leżeć u podstaw wzmacniania selektywnej aktywności obserwowane w poprzednich raportach, neurony Acb rejestrowano tutaj podczas wielokrotnego schematu kokainy wodnej od pierwszej sesji ekspozycji na kokainę, a nie po intensywnym treningu samorządowym. Postawiliśmy hipotezę, że jeśli wybijanie komórek selektywnie wzmacniające zależy od powtarzalnej ekspozycji na kokainę, większość komórek Acb powinna wykazywać podobne, nakładające się wzorce odpalania neuronów w warunkach wzmocnienia wody w stosunku do wzmocnienia kokainy podczas początkowej ekspozycji na lek. Jednak obecne odkrycia ujawniły, że neurony Acb wykazywały aktywność selektywną wobec wzmacniacza już w sesji 1 wielu harmonogramów. Odkrycia te potwierdzają pogląd, że oddzielenie obwodów nerwowych w Acb w różny sposób koduje informacje o kokainie w porównaniu z nagrodą naturalną, i że ta organizacja funkcjonalna nie jest bezpośrednią konsekwencją chronicznej ekspozycji na lek.

Wyraźne populacje neuronów Acb selektywnie kodują informacje o kokainie w porównaniu z wodą podczas początkowej ekspozycji na kokainę

W niniejszym badaniu wypalanie komórek Acb było rejestrowane podczas nabywania kokainy przez samopodawanie w ramach wielokrotnego rozkładu kokainy wodnej. Podczas treningu zachowanie samopodawania było początkowo nieregularne, ale ustabilizowało się wraz z powtarzającym się doświadczeniem samorządu. Niemniej jednak odrębne populacje neuronów Acb rejestrowano już w 1 dnia treningu samorządowego, który różnicowo kodował informacje o zachowaniach ukierunkowanych na cel w odniesieniu do kokainy i wzmacniania wody. Godne uwagi jest to, że wzorzyste zrzuty pojawiły się pod koniec fazy samodzielnego podawania kokainy (Rys. 3) lub zniknął (dla neuronów selektywnych względem wody) podczas samo-podawania (Rys. 4). Odkrycia te są zgodne z poglądem, że w Acb istnieją oddzielne obwody neuronowe, które selektywnie kodują informacje o kokainie w porównaniu z nagrodami naturalnymi, które nie zależą od przewlekłego (ponad jednego lub więcej tygodni) doznania lekowego.

Innym ważnym aspektem niniejszych ustaleń jest dystrybucja neuronów selektywnych względem wody i neuronów selektywnych względem kokainy podczas sesji treningowych. Jak pokazano na ilustracji Rysunek 8, większość aktywnych fazowo neuronów podczas pierwszej sesji zakodowała informacje o zachowaniach ukierunkowanych na cel dla wody, prawdopodobnie dlatego, że zwierzęta były początkowo przeszkolone, aby odpowiadały na nagrodę za wodę przed wdrożeniem wielu harmonogramów. Jednak odsetek neuronów selektywnych względem wody i neuronów selektywnych względem kokainy stał się w przybliżeniu równy ustanowieniu stabilnego zachowania samopodawania. Co ważne, we wszystkich składnikach treningu istniało stosunkowo niewiele neuronów, które wykazywały podobne, nakładające się wzorce strzelania neuronowego w dwóch warunkach wzmacniających. Podsumowując, odkrycia te ilustrują dynamiczną naturę wypalania komórek Acb w zachowaniu zwierząt, ponieważ w ciągu jednej sesji pojawiły się wzorzyste zrzuty specyficzne dla wzmocnienia kokainy i że wraz z dodatkowym szkoleniem w Acb zrekrutowano więcej neuronów, aby selektywnie kodować informacje związane z kokainą .

Wcześniej opisywaliśmy, że czwarty typ neuronalnego wzorca odpalania, specyficzny dla kokainy lub PR + RF, obserwuje się tylko podczas kokainy samopodawania, a nie sesji wzmocnienia wody (Carelli i Deadwyler, 1994; Carelli, 2002a). Co ciekawe, neuronów PR + RF nie obserwowano podczas początkowej ekspozycji na lek, ale pojawiły się po kilku dniach treningu. Ostatnio doniesiono, że neuroadaptacje komórkowe w obwodzie nagrody mózgowej wynikają z powtarzanego podawania kokainy (Henry i biały, 1991; White i in., 1995; Biały i Kalivas, 1998; Xi i in., 2002). Zatem neurony PR + RF mogą odzwierciedlać aktywację odrębnego podzbioru neuronów Acb, który występuje tylko przy powtarzanej ekspozycji na kokainę. Niemniej jednak ważne jest, aby zauważyć, że podobnie jak inne typy komórek, neurony PR + RF wykazują aktywność niefazową w stosunku do odpowiedzi wzmocnionej wodą, a zatem nie odzwierciedlają podzbioru neuronów, które kodują ukierunkowane na wodę zachowania.

Obecne odkrycia są również zgodne z wcześniejszymi raportami wskazującymi, że określone populacje neuronów Acb są aktywowane przez bodźce związane z dostarczaniem kokainy (Carelli, 2000, 2002) oraz dostępność kokainy (Ghitza i in., 2003). Na przykład wykazaliśmy, że niezależne od odpowiedzi prezentacje bodźców audiowizualnych uprzednio sparowanych z dostarczaniem kokainy podczas sesji samodzielnego podawania aktywują różne populacje neuronów Acb. Konkretnie, neurony, które wyładowują się w ciągu kilku sekund po zakończeniu odpowiedzi na dożylną kokainę (RFe, RFi i PR + RF) są aktywowane w tym kontekście. W niniejszym badaniu wykazujemy, że neurony Acb nie są aktywowane przez pobudzanie wlewów kokainy sparowanych z tym samym bodźcem, gdy są prezentowane podczas wstępnych sesji treningowych (sesja 1). Odkrycie to jest zgodne z poglądem, że aktywacja neuronów Acb przez bodźce związane z kokainą udokumentowano w poprzednich badaniach (Carelli, 2000) reprezentuje wyuczone powiązanie między bodźcami a podawaniem kokainy u dobrze wyszkolonych zwierząt.

Implikacje dla funkcjonalnej organizacji jądra półleżącego

Selektywna aktywacja neuronów Acb podczas zachowań ukierunkowanych na wzmacnianie naturalnej i wzmacniającej kokainę zapewnia ważny wgląd w funkcjonalną organizację tej struktury. Badania anatomiczne wykazują, że Acb otrzymuje zbieżne dane wejściowe synaptyczne z różnych struktur korowych i podkorowych, w tym części kory przedczołowej, podrzędnej części hipokampa, podstawy boczno-bocznej ciała migdałowatego i brzusznej powierzchni nakrywkowej (Groenewegen i in., 1987,1991; Zahm i Brog, 1992; Brog i in., 1993; Heimer i in., 1995, 1997; Wright i in., 1996). Zaproponowano, że prążkowie jest częścią większego układu funkcjonalnie segregowanych obwodów, które łączą zwoje podstawne i korę mózgową, a przetwarzanie informacji w obrębie tych obwodów i pomiędzy nimi ma charakter zasadniczo równoległy (Alexander i in., 1986; Alexander i Crutcher, 1990; Groenewegen i in., 1996). Ponadto liczne badania wskazują, że Acb jest jednym z elementów większego obwodu, który obsługuje przetwarzanie związane ze wzmocnieniem, w tym inicjowanie zachowań ukierunkowanych na cel (Wise, 1998; Pennartz i in., 1994; Carelli, 2002b). Obecne odkrycia poszerzają te poglądy, pokazując, że w ramach tego większego systemu istnieje oddzielny „mikroukład” (przynajmniej na poziomie Acb), w którym dyskretne populacje neuronów Acb selektywnie kodują zachowania ukierunkowane na cel w odniesieniu do naturalnych (pokarm i woda) w porównaniu z nagroda za kokainę. Ta selektywna aktywacja jest prawdopodobnie konsekwencją aktywacji aferentnej (ze struktur korowych i podkorowych) odrębnych podzbiorów neuronów Acb. Ponadto niniejsze badanie pokazuje, że system ten wydaje się być wrodzoną cechą funkcjonalną Acb i nie jest bezpośrednią konsekwencją przewlekłej ekspozycji na kokainę.

Niniejsze ustalenia są zgodne z teoretycznym poglądem na funkcjonalną organizację Acb zaproponowaną przez Pennartz et al. (1994). Autorzy ci zaproponowali, że Acb składa się z zbioru „zespołów” neuronalnych lub grup komórek o różnych właściwościach funkcjonalnych. Aktywacja określonych zespołów neuronalnych jest modyfikowalna i zależy od procesów uczenia się związanych z nagrodami. Tutaj i we wcześniejszych badaniach zwierzęta ukończyły tę samą reakcję behawioralną (naciśnięcie dźwigni) dla nagrody lekowej lub naturalnej, jednak podzbiory neuronów Acb reagowały tylko w określonych okolicznościach wzmacniających. Ponadto, obecne odkrycia pokazują, że aktywacja określonych populacji neuronów następuje szybko i jest obserwowana w pierwszej sesji samo-podawania. Odkrycia te ilustrują dynamiczny charakter wypalania komórek Acb w zachowaniu zwierząt oraz zdolność pojedynczych neuronów Acb do reorganizacji ich aktywności związanej ze specyficznymi warunkami wzmacniającymi po początkowym doświadczeniu z nagrodą.

Wnioski

Badania elektrofizjologiczne zwierząt zachowujących podtrzymują krytyczną rolę Acb w przetwarzaniu związanym ze wzmacnianiem, pokazując, że neurony Acb kodują ważne cechy zachowań ukierunkowanych na cel w celu uzyskania nagrody naturalnej i lekowej (Carelli i Deadwyler, 1994; Chang i in., 1994, 1998; Ludzie i Zachód, 1996; Peoples i in., 1998; Carelli, 2000; Schultz, 2000). Pokazaliśmy wcześniej, że dyskretne podzbiory neuronów w Acb selektywnie kodują informacje o nagrodach za kokainę w porównaniu do nagród naturalnych (żywność i woda). Tutaj poszerzamy te wyniki, pokazując, że to selektywne kodowanie informacji specyficznych dla wzmacniacza nie jest bezpośrednią konsekwencją przewlekłej ekspozycji na lek, ale pojawia się już w pierwszej sesji samopodawania. Jednak czynniki leżące u podstaw i kontrolujące tę aktywność pozostają do ustalenia. Na przykład nie wiadomo, czy kokaina wchodzi w bardziej uogólniony system nerwowy zaangażowany w przetwarzanie, np. Motywacyjne czynniki motywacyjne związane z pozytywnym wzmocnieniem (Stewart i in., 1984; Robinson i Berridge, 2003). Alternatywnie, kokaina może aktywować neurony, które normalnie przetwarzają informacje o zachowaniach seksualnych, ponieważ Acb został funkcjonalnie powiązany z tym procesem (Everitt, 1990; Wenkstern i wsp., 1993; Hull i wsp., 1999; Kippin i in., 2003). Możliwe jest również, że kokaina może aktywować populację neuronów, które pozostają „bezczynne”, dopóki nie zostaną wystawione na potencjalnie satysfakcjonujący bodziec w środowisku (Grigson, 2002). Niezależnie od jego funkcjonalnego pochodzenia, obecne odkrycia wskazują, że neurony Acb są rekrutowane do kodowania zachowań ukierunkowanych na cel dla kokainy niemal natychmiast po początkowej ekspozycji na lek. Ważnym i klinicznie powiązanym problemem będzie ustalenie, czy aktywacja ta pozostaje widoczna po powstrzymaniu się od zażywania narkotyków.

Przypisy

  • Otrzymano sierpień 28, 2003.
  • Wersja otrzymała październik 6, 2003.
  • Zaakceptowano październik 8, 2003.
  • Badania te zostały wsparte przez National Institute on Drug Abuse Grant DA14339 dla RMC Dziękujemy Alison Crumling, Susan Brooks i Richardowi Roopowi za pomoc techniczną, Mitch Roitman za komentarze do tego manuskryptu oraz Sue Grigson za wnikliwą sugestię dotyczącą tego eksperymentu.

  • Korespondencję należy kierować do dr Reginy M. Carelli, Wydziału Psychologii, University of North Carolina w Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-mail: [email chroniony].

  • Copyright © 2003 Society for Neuroscience 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Referencje

  1. Alexander GE, Crutcher MD (1990) Architektura funkcjonalna obwodów zwojów podstawy mózgu: substraty neuronowe przetwarzania równoległego. Trendy Neurosci 13: 266-271.
  2. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Równoległa organizacja funkcjonalnie segregowanych obwodów łączących zwoje podstawy i korę. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.
  3. Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Sygnały neuronalne w prążkowiu małpy brzusznej związane z motywacją do otrzymywania soków i kokainy. J Neurophysiol 75: 1061-1073.
  4. Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) Wzory doprowadzającego unerwienia rdzenia i skorupy w „półleżącej” części brzusznego prążkowia: immunohistochemiczne wykrycie wstecznie transportowanego fluoro-złota. J Comp Neurol 338: 255-278.
  5. Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Techniki samodzielnego podawania leków dożylnie u zwierząt. W: Behawioralna neurologia: praktyczne podejście (Sahgal A., ed), pp 117-143. Oxford: Oxford UP.
  6. Carelli RM (2000) Aktywacja wypalania komórek półleżących przez bodźce związane z dostarczaniem kokainy podczas samodzielnego podawania. Synapse 35: 238-242.
  7. Carelli RM (2002a) Nukleusowe spalanie komórek półleżących podczas zachowań ukierunkowanych na cel dla kokainy w porównaniu z „naturalnym” wzmocnieniem. Zachowanie fizyczne 76: 379-387.
  8. Carelli RM (2002b) Jądro półleżące i nagradzające: badania neurofizjologiczne w zachowaniu zwierząt. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.
  9. Carelli RM, Deadwyler SA (1994) Porównanie wzorców wypalania neuronów jądra półleżącego podczas samodzielnego podawania kokainy i wzmocnienia wody u szczurów. J Neurosci 14: 7735-7746.
  10. Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Dowody, że oddzielają obwody neuronowe w jądrze półleżącym kodują kokainę w porównaniu z „naturalną” nagrodą (woda i żywność). J Neurosci 20: 4255-4266.
  11. Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Dowody elektrofizjologiczne i farmakologiczne na rolę jądra półleżącego w samopodawaniu kokainy u swobodnie poruszających się szczurów. J Neurosci 14: 1224-1244.
  12. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Porównanie mezokortykolimbicznych odpowiedzi neuronalnych podczas samodzielnego podawania kokainy i heroiny u swobodnie poruszających się szczurów. J Neurosci 18: 3098-3115.
  13. Everitt BJ (1990) Motywacja seksualna: analiza neuronalna i behawioralna mechanizmów leżących u podstaw odpowiedzi apetycznych i kopulacyjnych samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.
  14. Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Temporalna regulacja mRNA prodynorfiny w prążkowiu naczelnych po podaniu kokainy. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.
  15. Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, West MO (2003) Utrzymująca się wywołana przez sygnał aktywność neuronów półleżących po przedłużonej abstynencji od samodzielnie podawanej kokainy. J Neurosci 23: 7239-7245.
  16. Green JD (1958) Prosta mikroelektroda do zapisu z centralnego układu nerwowego. Nature 182: 962.
  17. Grigson PS (2002) Jak leki na czekoladę: oddzielne nagrody modulowane przez wspólne mechanizmy? Zachowanie fizyczne 76: 389-395.
  18. Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organizacja rzutów od podrzędu do prążkowia brzusznego u szczura. Badanie z wykorzystaniem transportu wstecznego leukoaglutyniny Phaseolus vulgaris. Neuroscience 23: 103-120.
  19. Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Anatomia funkcjonalna brzusznego, limbicznego unerwionego prążkowia. W: Mezolimbiczny system dopaminowy: od motywacji do działania. (Willner P, Scheel-Kruger J, eds), pp 19-59. Nowy Jork: Wiley.
  20. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) Jądro półleżące: brama dla struktur limbicznych, aby dotrzeć do układu ruchowego? Prog Brain Res 107: 485-511.
  21. Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Zwoje podstawy. W: Układ nerwowy szczura, Ed 2 (Paxinos G, ed), pp 579-628. San Diego: Academic.
  22. Heimer L, Alheid GF, de Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) Półleżący: poza dychotomią rdzeń-powłoka. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 354-381.
  23. Henry DJ, White FJ (1991) Powtarzane podawanie kokainy powoduje trwałe zwiększenie wrażliwości receptora dopaminy D1 w jądrze półleżącym szczura. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.
  24. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Interakcje hormonowo-neuroprzekaźnikowe w kontroli zachowań seksualnych. Behav Brain Res 105: 105-116.
  25. Kelley AE (1999) Specyficzna funkcjonalność brzusznych przedziałów prążkowia w zachowaniach apetycznych. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.
  26. Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Estrous zapachy i uwarunkowane seksualnie neutralne zapachy aktywują oddzielne szlaki nerwowe u samca szczura. Neuroscience 117: 971-979.
  27. Koob GF, LeMoal M (2001) Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia 24: 97-129.
  28. Nicolelis MAL (1999) Metody nagrań zespołu neuronowego. Boca Raton, FL: CRC.
  29. Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Rekonstrukcja engramu: jednoczesne, wielostanowiskowe, wiele pojedynczych nagrań neuronowych. Neuron 18: 529-537.
  30. Paxinos G, Watson C (1997) Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych, Ed 3. San Diego: Academic.
  31. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) Jądro półleżące jako kompleks funkcjonalnie odrębnych zespołów neuronalnych: integracja danych behawioralnych, elektrofizjologicznych i anatomicznych. Prog Neurobiol 42: 719-761.
  32. Ludzie LL, West MO (1996) Fazowe wystrzeliwanie pojedynczych neuronów w jądrze półleżącym szczura korelowało z czasem podawania dożylnego kokainy. J Neurosci 16: 3459-3473.
  33. Ludzie LL, Gee F, Bibi R, West MO (1998) Fazowy czas zapłonu zamknięty na samo-infuzję kokainy i lokomocję: dysocjujące wzorce strzelania pojedynczych jąder neuronów półleżących u szczura. J Neurosci 18: 7588-7598.
  34. Ludowe LL, Uzwiak AJ, Gee F, West MO (1999) Tonowe wypalanie neuronów jądra półleżącego szczurów: zmiany w pierwszych tygodniach 2 codziennych sesji samodzielnego podawania kokainy. Brain Res 822: 231-236.
  35. Robinson TE, uzależnienie Berridge KC (2003). Annu Rev Psychol 54: 25-53.
  36. Robinson TE, Kolb B (1999) Zmiany w morfologii dendrytów i kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym i korze przedczołowej po wstępnym podaniu amfetaminy lub kokainy. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
  37. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Narkotyki i stres wywołują wspólną adaptację synaptyczną w neuronach dopaminowych. Neuron 37: 577-582.
  38. Schultz W (2000) Wiele sygnałów nagrody w mózgu. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
  39. Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Rola nieuwarunkowanych i uwarunkowanych efektów leków w samopodawaniu opiatów i stymulantów. Psychol Rev 91: 251-268.
  40. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Ekspozycja na pojedynczą kokainę in vivo indukuje długotrwałe wzmocnienie w neuronach dopaminowych. Nature 411: 583-587.
  41. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Transmisja dopaminy zwiększa się w jądrze półleżącym u samców szczurów podczas ich pierwszej ekspozycji na samice szczurów płciowych. Brain Res 618: 41-46.
  42. White FJ, Kalivas PW (1998) Neuroadaptacje związane z uzależnieniem od amfetaminy i kokainy. Lek Alkohol zależy od 51: 141-153.
  43. White FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Powtarzane podawanie kokainy lub amfetaminy zmienia odpowiedź neuronalną na glutaminian w układzie dopaminowym mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.
  44. White FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptacje w neuronach jądra półleżącego, wynikające z powtarzanego podawania kokainy. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
  45. Wise RA (1982) Wspólna podstawa neuronowa do nagrody stymulacji mózgu, nagrody za leki i nagrody za jedzenie. W: Neuralna podstawa karmienia i nagrody (Hoebel BG, Novin D, eds), pp 445-454. Brunswick, ME: Haer Institute.
  46. Mądre RA (1997) Samo-podawanie leków postrzegane jako zachowanie pokarmowe. Apetyt 28: 1-5.
  47. Wise RA (1998) Aktywacja leków ścieżek nagrody w mózgu. Narkotyki uzależnione od alkoholu 51: 13-22.
  48. Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Podstawowe aferentne kompleksy ciała migdałowatego do jądra półleżącego szczura są zorganizowane w sposób grupowy. J Neurosci 16: 1877-1893.
  49. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulacja metabolotropowego receptora glutaminianu grupy II przez przewlekłą kokainę. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.
  50. Zahm DS, Brog JS (1992) O znaczeniu podziemia w części „półleżącej” prążkowia brzusznego szczura. Neuroscience 50: 751-767.

artykuły cytujące ten artykuł

  • Grzbietowo-boczne jądro ogoniaste różnicuje kokainę od związanych z nagrodą wskazówek kontekstowych PNAS, 5 marzec 2013, 110 (10): 4093-4098
  • Boczny podwzgórze jest wymagany dla kontekstowego przywrócenia wygaszonej nagrody w poszukiwaniu Journal of Neuroscience, 4 February 2009, 29 (5): 1331-1342
  • Zależny od fosforylacji handel receptorami AMPA zawierającymi GluR2 w jądrze atomowym odgrywa kluczową rolę w przywracaniu poszukiwania kokainy Journal of Neuroscience, 22 October 2008, 28 (43): 11061-11070
  • Zespoły neuronowe w CA3 przejściowo kodują ścieżki zwierzęcia w punkcie decyzyjnym Journal of Neuroscience, 7 listopad 2007, 27 (45): 12176-12189
  • Nucleus Accumbens i Pavlovian Reward Learning The Neuroscientist, 1 April 2007, 13 (2): 148-159
  • Dynamiczna neuroplastyczność i automatyzacja zmotywowanych zachowań. Uczenie się i pamięć, 1 września 2006, 13 (5): 558-559
  • Kodowanie smakowitości i zachowań apetycznych przez odrębne populacje neuronowe w Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 2 February 2005, 25 (5): 1193-1202
  • Preferencyjne działanie metabotropowego agonisty receptora 2 / glutaminianu LY3 na przywrócenie kondycjonowania w porównaniu z pierwotnym wzmocnieniem: porównanie kokainy i silnego konwencjonalnego wzmacniacza Journal of Neuroscience, 19 May 2004, 24 (20): 4723-4727