Neurobiologia i genetyka zaburzeń kontroli impulsów: związki z uzależnieniami od narkotyków (2008)

Idź do:

Abstrakcyjny

Wprowadzenie

ICD i uzależnienie

Przypuszcza się, że ICD leżą wzdłuż spektrum impulsywno-kompulsywnego [4], reprezentujący zaburzenia widma obsesyjno-kompulsyjnego (OC) [5, 6]. Chociaż osoby z ICD angażują się w powtarzające się zachowania, często z silnymi powiązanymi popędami, zachowania są często powiązane jako przyjemne lub egosyntoniczne, podczas gdy zachowania powtarzalne lub rytuały w zaburzeniach OC (OCD) są na ogół egodystoniczne [7, 8]. Osoby z ICD zazwyczaj uzyskują wysokie wyniki w zakresie impulsywności i związanych z nimi konstrukcji, takich jak poszukiwanie wrażeń, podczas gdy osoby z OCD zazwyczaj uzyskują wysokie wyniki w zakresie środków unikania szkód [8-12]. Kryteria diagnostyczne dla ICD, takich jak PG, pokrywają się z kryteriami uzależnienia od substancji, ze szczególnymi kryteriami dotyczącymi tolerancji, wycofania, powtarzających się nieudanych prób ograniczenia lub rzucenia palenia i ingerencji w główne obszary funkcjonowania życia [1]. Jak przedstawiono poniżej, istnieje wiele podobieństw neurobiologicznych i genetycznych między ICD a uzależnieniami od substancji. ICD można więc uznać za „uzależnienia behawioralne”[13-16].

Uzależnienie: przegląd

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania nad neurobiologicznymi podstawami rozwoju i utrzymania uzależnień (recenzja w [17-19]). Pojawiające się poglądy na temat uzależnienia wiążą się z uzależnieniem od narkotyków lub zachowań poprzez wzmocnienie, a następnie przechodzenie poprzez oparte na wynagrodzeniu procesy uczenia się na zwykłe / kompulsywne poziomy zaangażowania [19].

Kondycjonowanie apetyczne jest ważnym czynnikiem we wczesnych etapach procesu uzależnienia. Uwarunkowania apetyczne, definiowane jako „proces, w którym uczą się nowych nagród i uzyskują ich motywację”, obejmują uwarunkowane bodźce środowiskowe, które są ściśle powiązane w czasie z procesami uzależniającymi [20]. Kilka struktur neuroanatomicznych ważnych w tym procesie uwarunkowania obejmuje ciało migdałowate, co jest ważne w przypisywaniu znaczenia emocjonalnego i wyuczonych powiązań między bodźcami istotnymi motywacyjnie i neutralnymi w inny sposób [17, 21], kora oczodołowo-czołowa (OFC), która w badaniach na zwierzętach sugeruje, że koduje oczekiwane wyniki i poprzez swoje silne połączenia anatomiczne z podstawno-bocznym ciałem migdałowatym (BLA) może ułatwiać uczenie się asocjacyjne w ciele migdałowatym i przedniej części kory obręczy (ACC), które był zamieszany w dyskryminacyjne uczenie się i kontrolę poznawczą [22]. Dodatkowe struktury ważne w tym procesie obejmują hipokamp, ​​który zapewnia pamięć kontekstową istotną dla bodźców motywacyjnych oraz jądra podwzgórza i przegrody, które dostarczają informacji istotnych dla prymitywnych zachowań motywacyjnych, takich jak popędy seksualne i spożywanie składników odżywczych [23, 24]. Łącznie te i powiązane struktury obejmują neurokrążenie, które leży u podstaw zaangażowania w motywowane zachowania. Ponieważ zmotywowane zachowania stają się coraz bardziej podporządkowane uzależnieniom w trakcie procesu uzależniającego, prawdopodobnie zmiany w strukturze i funkcji tych regionów przyczyniają się do nadmiernego zaangażowania w zachowania, które są kluczowe dla ICD.

W uwarunkowaniu i uzależnieniu ważne jest również jądro półleżące (NAcc), które składa się z powłoki i rdzenia. Powłoka, poprzez wzajemne unerwienie z brzusznym obszarem nakrywkowym, jest ważna w modulowaniu istotności motywacyjnej, podczas gdy rdzeń jest bardziej zaangażowany w ekspresję wyuczonych zachowań w odpowiedzi na bodźce, które przewidują zdarzenia istotne z punktu widzenia motywacji / wzmacnianie warunkowe [17, 19]. Brzuszna powierzchnia nakrywkowa (VTA), z jej projekcjami dopaminergicznymi do ciała migdałowatego, NAcc i kory przedczołowej (PFC, która obejmuje OFC i ACC), ułatwia wyuczone skojarzenia z istotnymi wydarzeniami motywacyjnymi poprzez uwalnianie fazowe dopaminy (DA) [25, 26]. Neurony dopaminergiczne są hamowane, prawdopodobnie przez grzbietowe wzgórze środkowe (habenula), gdy oczekiwane nagrody nie występują [27, 28]. Zaproponowano, że w późniejszych etapach uzależnienia przeważa wpływ na zmiany napędu behawioralnego z obwodów kortykostriatalnych, które obejmują prążkowia brzuszne do obwodów obejmujących prążkowate grzbietowe, które od dawna biorą udział w tworzeniu nawyku (patrz poniżej) [29, 30].

Używając prążkowia jako ogniska, można wygenerować model, w którym warunkowanie apetytowe rozpoczyna się w powłoce NAcc poprzez dane wejściowe z hipokampa, VTA (który również otrzymuje sygnał z centralnego jądra ciała migdałowatego) i PFC, „przejścia” do kondycjonowanego wzmocnienie w rdzeniu NAcc poprzez wejścia z BLA i PFC, a na koniec ewoluuje do tworzenia nawyków w prążkowiu grzbietowym poprzez wejście z kory czuciowo-ruchowej i innych obszarów, takich jak przegroda podwzgórza [19, 23]. Te przejścia obejmują odpowiednio regiony limbiczne, asocjacyjne i czuciowo-ruchowe prążkowia (patrz rysunek 1A). Grzbietowe prążkowie i gałka blada (poprzez wkład z rdzenia NAcc) działają na wzgórze, które następnie wraca do struktur korowych. W ramach tego anatomicznego szkieletu dokonano przeglądu genetyki i neurobiologii ICD. Dodatkowo, chociaż neurokrążenie i zaangażowanie neurotransmiterów w różnych stadiach uzależnienia się pokrywają, układy te są przedstawione w kolejności zbliżonej do wyżej wspomnianego przejściowego formowania uzależnienia.

  

Rysunek 1

a: Układy mózgowe zaangażowane w uzależnienie. PFC = kora przedczołowa, VTA = brzuszna powierzchnia nakrywkowa, SN = istota czarna, NAcc = jądro półleżące, OFC = kora oczodołowo-czołowa

Genetyka populacji uzależnienia i ICD

Geny w istocie stanowią pierwszy wkład w proces uzależnienia, ponieważ określają podstawowe luki w prawidłowym przebiegu normalnych procesów behawioralnych. Badania genetyczne ICD sugerują podobieństwa do innych uzależnień [31]. Rodzinne i bliźniacze badania epidemiologiczne oszacowały, że wkład genetyczny odpowiada za 60% wariancji ryzyka uzależnień od substancji [32, 33]. Podobnie solidne wkłady genetyczne znaleziono dla PG. Wykorzystując dane z rejestru Vietnam Era Twin (VET), oszacowano czynniki genetyczne między 35% a 54% odpowiedzialności za symptomatologię DSM-III-R w PG [34]. Stopień odziedziczalności jest podobny do innych zaburzeń psychicznych, w tym zaburzeń używania substancji: w tej samej próbce 34% zmienności ryzyka uzależnienia od narkotyków można przypisać czynnikom genetycznym [35]. W innym badaniu rejestru VET oceniano historie życia PG i uzależnienia od alkoholu w ustrukturyzowanym wywiadzie i określano ilościowo, w jakim stopniu środowiskowe i genetyczne ryzyko dla PG było współdzielone z uzależnieniem od alkoholu. Autorzy stwierdzili, że znaczna część ryzyka dla subklinicznego PG (12-20% genetycznego i 3-8% środowiska) była związana z ryzykiem uzależnienia od alkoholu [36]. W kolejnym badaniu tej samej populacji Slutske i współpracownicy stwierdzili również istotny związek między PG a zachowaniami antyspołecznymi, przy czym związek ten tłumaczono głównie czynnikami genetycznymi [37]. Badania te sugerują, że ICD, takie jak PG, są związane z uzależnieniem od alkoholu i zachowaniami antyspołecznymi i mogą być połączone za pomocą wspólnych podstawowych szlaków, takich jak impulsywność (patrz poniżej). Chociaż wstępne, dane te sugerują, że podobnie jak w przypadku uzależnień od narkotyków, czynniki genetyczne w znacznym stopniu przyczyniają się do patofizjologii ICD. Konkretny wkład genetyczny związany z neuroprzekaźnikami związanymi z ICD opisano poniżej.

Impulsywność

Impulsywność ma znaczenie dla wielu zaburzeń psychicznych, w tym ICD i uzależnień od substancji [38]. W procesie uzależnienia impulsywność przyczynia się do wczesnych etapów, takich jak eksperymenty z lekami. Impulsowość cech ma wiele elementów; np. w jednym badaniu zidentyfikowano cztery komponenty (pilność, brak premedytacji, brak wytrwałości i poszukiwanie wrażeń [39]) podczas gdy inne ustrukturyzowane miary współczynnika impulsywności dzielą się na trzy elementy (Skala Impulsywności Barratt'a dzieli się na składniki poznawcze, motoryczne i planistyczne, a impulsywność Eysencka rozszerza się na dziedziny przedsiębiorczości, impulsywności i empatii [40, 41]). Moeller i współpracownicy zdefiniowali impulsywność jako „predyspozycję do szybkich, nieplanowanych reakcji na bodźce wewnętrzne lub zewnętrzne [z osłabieniem] w odniesieniu do negatywnych konsekwencji tej reakcji na impulsywną jednostkę lub innych [42]. ”Razem te odkrycia sugerują, że impulsywność jest złożoną, wielowymiarową konstrukcją. Zgodnie z tym, dane z badań na ludziach i zwierzętach sugerują, że wiele regionów mózgu i układów neuroprzekaźnikowych przyczynia się do impulsywnych zachowań w całym procesie uzależnienia [32, 43].

Dopamina, impulsywność i ICD

Jak wspomniano powyżej, dopamina jest istotna na początku procesu uzależnienia, jak również w późniejszych aspektach. Układy dopaminergiczne są związane z impulsywnością i ICD. Psychostymulanty, takie jak amfetamina, wpływają na dopaminę i inne układy biogenne i są skutecznymi metodami leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia o zasadniczym znaczeniu. Dysregulacja systemu NAcc DA jest związana z ADHD [44]. Układy dopaminergiczne również przyczyniają się do procesów uzależniających. Utrzymujących się na niskim poziomie dostępność receptora D2 odnotowano również u osób nadużywających kokainy kilka miesięcy po detoksykacji, a dostępność ta jest związana ze zmniejszeniem metabolizmu w OFC między innymi obszarami mózgu, takimi jak zakręt zakrętu obręczy [18, 45]. Niskie wyjściowe pomiary dostępności receptora DA D2 w prążkowiu u osób nieuzależnionych przewidują upodobanie do metylofenidatu, potwierdzając hipotezę, że niska dostępność receptora D2 pośredniczy w podatności na uzależnienie [46]. Na poparcie obniżonej dostępności receptora D2 (prawdopodobnie z powodu zmniejszonej liczby receptorów, a nie zwiększonego uwalniania DA) obserwowano w prążkowiu brzusznym wysoce impulsywnych szczurów, a ta dostępność przewidywała wysokie wskaźniki dożylnego podawania kokainy [47]. Niska dostępność receptora D2 w prążkowiu również przewidywała zwiększone samopodawanie kokainy przez małpy [48]. Stopień, w jakim te odkrycia związane z impulsywnością i ICD wymagają bezpośredniego badania.

DA może pośredniczyć w nagradzających lub wzmacniających aspektach hazardu, a DA odgrywa rolę w PG [49]. Zmniejszone poziomy DA i podwyższone poziomy jej metabolitów 3,4-kwas dihydroksyfenylooctowy (DOPAC) i kwas homowanilinowy (HVA) zostały znalezione w CSF patologicznych hazardzistów [50], chociaż tych obserwacji nie obserwowano już podczas korygowania przepływu CSF [51]. Amfetamina, lek, który zwiększa stężenia zewnątrzkomórkowej katecholaminy i 5-HT przez zubożenie pęcherzykowe, hamowanie wychwytu zwrotnego, wzmocnienie syntezy DA i hamowanie monoaminooksydazy (MAO) [52], krzyżuje się za hazardem u problemowych hazardzistów, ale nie za używanie alkoholu u osób problemowo pijących [53]. Odkrycia te sugerują rolę DA (i / lub innych szlaków aminowych) w patofizjologii PG, ponieważ leki o podobnych mechanizmach działania mogą krzyżować się pierwotnie w celu przywrócenia innych leków w tej klasie (tj. Amfetaminy na kokainę) [54, 55].

Kilka raportów łączyło stosowanie agonisty DA w chorobie Parkinsona (PD) z PG i innymi zachowaniami ICD, takimi jak w dziedzinie seksu i jedzenia [56-60]. Niedawne badanie pacjentów z PD 272, którzy zostali poddani badaniom przesiewowym i ocenie pod kątem ICD, znalazło podobnie silne powiązania między agonistami DA z PG i innymi ICD [61]. Historia ICD przed wystąpieniem PD była związana z obecnym ICD. Dzienne dawki równoważności lewoskrętnej były wyższe u pacjentów z ICD niż u pacjentów bez. W prospektywnym badaniu pacjentów z 297 z PD poddanych skriningowi pod kątem występowania PG w ciągu całego życia stwierdzono również związek między stosowaniem agonisty DA a PG [62]. Chociaż nie zaobserwowano związku z podtypem agonisty, zaobserwowano związek z równoczesnym podawaniem lewodopy, co sugeruje efekt dawki całkowitej lub efekt lewitopy [62]. Jako takie, istniejące dane sugerują, że agoniści DA, szczególnie u osób zagrożonych ICD, są związani z PG i innymi ICD, łącząc dalej system DA z ICD.

Badania genetyczne połączyły kilka genów z impulsywnością i uzależnieniem, w tym z genami kodującymi receptor DA D4 (DRD4) i transporter DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD jest wysoce dziedziczny, z wkładem genetycznym odpowiadającym prawie 80% ryzyka choroby, a wśród najbardziej uwikłanych wariantów genetycznych związanych z ADHD są DRD4 i SLC6A3 warianty [65]. Inne geny DA, takie jak DRD5, zostały również połączone z ADHD [65]. Dwa badania wykazały związek polimorfizmów DRD4 z PG [66, 67]. Dodatkowo D2A1 allel receptora D2 ma związek z nadużywaniem narkotyków, kompulsywnym jedzeniem i paleniem [63, 68] i stwierdzono go dwukrotnie częściej u osób z PG w porównaniu z grupą kontrolną [69]. Powyższe dane sugerują, zarówno poprzez predyspozycje genetyczne i funkcjonalne, dopaminergiczny wkład w impulsywne elementy ICD, jak i inne uzależnienia. Potrzebne są jednak dodatkowe badania, aby powtórzyć i rozszerzyć te odkrycia, zwłaszcza że badania dotyczące udziału DA w osobowościowych miarach impulsywności lub teoretycznie powiązanych konstruktów, takich jak poszukiwanie nowości, wykazały różne wyniki w ich związku z wariantami genu DA [70].

Regulacja dopaminergiczna i ICD: role dla kwasu γ-aminomasłowego (GABA) i glutaminianu

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu. Jest syntetyzowany w zakończeniach nerwowych z glutaminianu przez enzym dekarboksylazę glutaminianową. Istnieją dowody na anatomiczną i funkcjonalną łączność między GABA i układami dopaminergicznymi, a także zwiększenie wsparcia dla skutków modulacji układów GABAergicznych na zaburzenia używania substancji [71]. Na przykład tiagabina, inhibitor wychwytu zwrotnego GABA stosowany głównie w leczeniu napadów, wykazał wstępną skuteczność w uzależnieniu od kokainy [72] i ma w opisie przypadku, pokazany, aby pomóc w kontrolowaniu impulsywnej agresji [73]. Glutaminian, pobudzający neuroprzekaźnik i prekursor GABA jest również zaangażowany w uzależnienia, jak również w ICD.

W badaniach przedklinicznych poziomy glutaminianu w NAcc pośredniczą w zachowaniu szukającym nagrody [74]. Wykazano, że nielekowe uwalnianie glutaminianu z antyporterów cysteiny / glutaminianu jest głównym źródłem zewnątrzkomórkowego glutaminianu w NAcc; moduluje uwalnianie pęcherzykowego glutaminianu i dopaminy poprzez stymulację grupy glutaminianowej 2 / 3 metabotropowych receptorów glutaminianowych [75, 76]. N-acetylocysteina (NAC), prolek cysteinowy, zwiększa pozakomórkowe poziomy glutaminianu, być może przez stymulację hamujących metabotropowych receptorów glutaminianu, zmniejszając tym samym uwalnianie synaptyczne glutaminianu. Wykazano wstępną skuteczność zarówno w uzależnieniu od kokainy [77] i PG [78]. Podsumowując, dane te sugerują potencjalne role w układach glutaminergicznych i GABAergicznych w substancji i uzależnieniach behawioralnych.

Serotonina, impulsywność i ICD

Podobnie jak DA, GABA i glutaminian, rola serotoniny (5-HT) jest wspierana przez impulsywność, ICD i uzależnienia od narkotyków. Neurony serotonergiczne tworzą grzbietowe jądro szwu w całym mózgu, w tym w hipokampie, korze czołowej i ciele migdałowatym. W modelach zwierzęcych wykazano, że niedobór 5-HT przodomózgowia prowadzi do impulsywnego wyboru, podczas gdy pośredni agonista 5-HT fenfluramina zmniejsza takie zachowanie [79, 80]. Dodatkowo uszkodzenie szczura powoduje przejściową preferencję do natychmiastowych nagród [81]. Wykazano, że względnie nieselektywni antagoniści 5-HT promują wybór samokontrolujący [82]. Rola określonych składników układu serotoninowego jest poparta wynikami większej impulsywności silnika w 5-HT_1B nokautujące myszy [83]. Zmniejszenie poziomu tryptofanu, które obniża poziom 5-HT (z jednoczesnym zmniejszeniem metabolitów 5-HT w płynie mózgowo-rdzeniowym), zwiększa impulsywność silnika (identyczne pary o działaniu ciągłym), ale nie impulsywny wybór (dyskontowanie opóźnienia) u ludzi [84, 85]. U osób z alkoholizmem w rodzinie, ubytek tryptofanu zmniejsza hamowanie behawioralne (Stop Task), ale nie wpływa na obniżenie opóźnienia [84]. U osób z cechami impulsywnymi stwierdzono niskie poziomy metabolitu 5-HT, kwasu 5-hydroksyindoloctowego (5-HIAA)86, 87] i wczesny alkoholizm [64]. Niski poziom CSF 5-HIAA był również związany z zachowaniami podejmowanymi u naczelnych; np. małpy robią dłuższe skoki w dżungli [88]. Podsumowując, liczne dowody potwierdzają rolę 5-HT w mediacji impulsywności, chociaż potrzebne są dalsze badania, aby zidentyfikować konkretne składniki systemu 5-HT przyczyniające się do określonych aspektów impulsywności.

Systemy 5-HT są zaangażowane w ICD. Chociaż mężczyźni z PG w porównaniu z tymi bez nie wykazują istotnych różnic w 5-HT lub 5-HIAA w próbkach CSF [50, 89, 90] Stwierdzono, że poziomy 5-HIAA są niższe u osób z PG, gdy kontroluje się czas stukania (który został zwiększony w grupie PG) [51]. Metachlorofenylopiperazyna (m-CPP), metabolit trazodonu działa jako częściowy agonista i ma wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT (zwłaszcza 5-HT2c, który odgrywa rolę w pośrednictwie aspektów nastroju, zachowania lękowego i funkcji neuroendokrynnej [91]). Podano, że podawanie m-CPP powoduje „wysoki” behawioralny wzrost i wzrost poziomu prolaktyny (proces, w którym pośredniczy postynaptyczny 5-HT)_{1A / 2A / 2C} receptory) u pacjentów z PG w porównaniu z osobami kontrolnymi bez PG [92]. Ta subiektywna odpowiedź jest podobna do tej opisywanej w innych zaburzeniach, w których widoczne są zachowania impulsywne lub kompulsywne, w tym antyspołeczne zaburzenie osobowości [93], zaburzenie osobowości borderline [94], uzależnienie od kokainy [95] oraz nadużywanie alkoholu lub uzależnienie [96].

Oprócz wyzwań farmakologicznych, badania genetyczne wiązały się z systemem 5-HT zarówno w impulsywności, jak i ICD. ZA TPH1 (hydroksylaza tryptofanowa 1, która koduje enzym dla etapu ograniczającego szybkość w produkcji 5-HT) wariant genu okazał się być związany ze zmniejszonym 5-HIAA w CSF i zachowaniach samobójczych u impulsywnych przestępców z użyciem przemocy [97]. Inne geny serotonergiczne są powiązane zarówno z impulsywnością, jak i uzależnieniem od substancji i obejmują SERT (SLC6A4) i MAOA [32]. Polimorfizm w regionie promotora ludzkiego genu transportera serotoniny (SLC6A4) kodowanie krótkich i długich form białka (z funkcjonalnie mniejszym białkiem wytwarzającym krótszy wariant) wiązało się z kilkoma wymiarami psychopatologii, w tym neurotyzmem, lękiem i depresją [98-102], choć najnowsze badania rodzą pytania dotyczące siły lub ważności tych stowarzyszeń [103-105]. SLC6A4 zmiany mogą przyczynić się do ICD, ponieważ związek został zgłoszony między SLC6A4 krótki allel i PG u samców, ale nie u samic [106]. Wreszcie, badania z małymi próbkami osobników wykazały niespójne relacje między genami serotoniny i oksydazy monoaminowej a ICD, takimi jak PG, kompulsywne kupowanie i trichotillomania [107-109]. Dodatkowe badania z wykorzystaniem większych próbek i dokładnych (np. Diagnostycznych) ocen pomogą zbadać genetykę szerszej rodziny ICD.

Badania nad leczeniem środków serotoninergicznych przyniosły mieszane wyniki dotyczące skuteczności w leczeniu ICD [110-113]. Kontrolowane placebo, randomizowane badania kliniczne (RCT) selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) przyniosły mieszane wyniki, przy czym niektóre RCT wykazały lepszą skuteczność niż placebo [114, 115] i inni nie [116, 117]. Większość badań wykazała poprawę kliniczną na początku leczenia zarówno w grupach leczonych lekami, jak i placebo. Te korzyści sugerują raczej leczenie lub reakcję placebo niż zyski specyficzne dla aktywnego leku, chociaż późniejsze różnicowanie między grupami w niektórych badaniach sugeruje działanie leków aktywnych. W kilku badaniach trichotillomanii nie zaobserwowano znaczącej różnicy między leczeniem fluoksetyną i placebo [111]. W randomizowanym badaniu cytalopramu vs. placebo u mężczyzn homoseksualnych 28 z kompulsywnymi zachowaniami seksualnymi nie zaobserwowano różnic w miarach kompulsywnych zachowań seksualnych między grupami po tygodniach terapii 12, chociaż nastąpił znaczny spadek popędu seksualnego związanego z aktywnym lekiem [118]. Dwa kontrolowane równolegle badania fluwoksaminy w leczeniu kompulsywnego kupowania nie wykazały żadnej różnicy między aktywnym lekiem a placebo [119, 120], ale badanie z siedmioma tygodniami otwartego cytalopramu, a następnie dziewięć tygodni randomizacji wykazało poprawę w aktywnym leku w porównaniu z placebo [121]. Opis przypadku sugerował skuteczność escitalopramu i SSRI w leczeniu problematycznego korzystania z Internetu, ale należy przeprowadzić dalsze badania dotyczące skuteczności w leczeniu (i diagnozie) tego zaburzenia [113]. Podsumowując, odkrycia sugerują, że SSRI działają u niektórych osób z ICD, ale nie u innych. Odkrycia te sugerują, że określone cechy indywidualne (np. Cechy genetyczne lub współwystępujące zaburzenia, takie jak lęk lub depresja) mogą pomóc w doborze odpowiednich metod leczenia [122].

Jak opisano powyżej, impulsywność przyczynia się zarówno do ICD, jak i uzależnień od substancji. Jest prawdopodobne, że impulsywność ma wyjątkowy wkład w poszczególne ICD i uzależnienia od substancji, jak w przypadku aspektów funkcjonowania poznawczego [123]. Ponadto, podobnie jak w przypadku impulsywności, podobieństwa między ICD a uzależnieniami od substancji istnieją w innych dziedzinach, takich jak podejmowanie decyzji i reagowanie na stres, a te dziedziny są rozważane poniżej.

Ocena ryzyka, podejmowanie decyzji i brzuszna kora przedczołowa (PFC)

Gdy zachowanie przejdzie poza początkowe etapy uczenia się asocjacyjnego, kontrola wykonawcza nad jego wykonaniem staje się coraz ważniejsza. Regiony PFC przyczyniają się do podejmowania decyzji w zaburzeniach kontroli impulsów i uzależnienia. OFC koduje względną wartość bodźców nagrody [124, 125], proces częściowo za pośrednictwem systemu 5-HT. OFC ułatwia elastyczność poznawczą poprzez promowanie aktualizacji kodowania asocjacyjnego w dalszych obszarach mózgu, takich jak ciało migdałowate [126]. Dodatkowo, dolny zakręt czołowy / grzbietowo-boczny PFC jest ważny w przenoszeniu uwagi, co przyczynia się do zdolności przeciwstawiania się natrętnym informacjom, takim jak myślenie o narkotykach / zachowaniach [127]. OFC, w tym nakładający się Ventromedial PFC (vmPFC), przyczynia się do przetwarzania nagród i przewidywania [128, 129]. Osoby z uszkodzeniami vmPFC wykazują charakterystyczne deficyty w planowaniu, często wielokrotnie podejmując decyzje prowadzące do negatywnych konsekwencji [130]. Co więcej, osoby te osiągają gorsze wyniki niż kontrolne osoby porównujące w Iowa Gambling Task (IGT), środek opracowany w celu zbadania drobnej natychmiastowej nagrody i sporadycznej kary związanej z długoterminowym zyskiem w porównaniu z dużą natychmiastową nagrodą i sporadyczną karą związaną z długim utrata terminu [131].

Osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji zazwyczaj wykazują gorszą wydajność na IGT [132], a ta słaba wydajność została skorelowana ze zmniejszonym przepływem krwi do vmPFC i innych regionów korowych [133-136]. Osoby z PG również wybierają niekorzystnie w porównaniu z kontrolami na IGT [12, 137]. Osoby z PG chętniej wybierają niższe nagrody pieniężne obiecane natychmiast ponad wyższe nagrody pieniężne obiecane po opóźnionych odstępach czasu („dyskontowanie opóźnienia”) w porównaniu z podmiotami kontrolnymi [138]. Wykazano, że doraźne dyskontowanie nagród jest szybsze u osób z PG ze współistniejącymi zaburzeniami używania substancji, zgodnie z mechanizmami przyczyniającymi się do każdego zaburzenia w sposób addytywny lub synergiczny [138]. Dysfunkcja obwodów vmPFC może przyczynić się do tych różnic w zachowaniach między PG a podmiotami kontrolnymi, jak to ma miejsce w przypadku narkomanii. Zmniejszoną aktywację vmPFC obserwowano u pacjentów z PG podczas prezentacji wskazówek dotyczących hazardu [9], wykonanie zadania interferencji kolor-słowo Stroop [139] i symulowany hazard [140]. W tym ostatnim badaniu aktywacja vmPFC korelowała odwrotnie z nasileniem hazardu wśród pacjentów z PG. Razem dane te sugerują ważną rolę vmPFC w PG. Przyszłe badania pomogą wyjaśnić zakres, w jakim odkrycia te dotyczą innych ICD.

Osoby uzależnione od substancji wykazują nieprawidłowości w OFC. Podobnie jak w przypadku osób z uszkodzeniem OFC, osoby z uzależnieniem od stymulantów wykazują suboptymalne podejmowanie decyzji, z dłuższą dyskusją przed wyborem wyboru [141]. Zmniejszona aktywacja OFC i zakrętu zakrętu związana jest z przewlekłym używaniem kokainy [142]. Słaba wydajność w przypadku leku Stroop z kolorowym słowem koreluje z hipoaktywacją OFC u osób uzależnionych od kokainy [142]. Podsumowując, dane te sugerują, że regiony PFC są ważne w procesie podejmowania decyzji.

Podejmowanie decyzji, impulsywność i Amygdala

Funkcja Amygdala znacząco przyczynia się do podejmowania decyzji i impulsywności. Ciało migdałowate otrzymuje sygnał serotoninergiczny i dopaminergiczny odpowiednio z raphe i VTA, a jego aktywacja jest regulowana przez równowagę między pobudzeniem indukowanym glutaminianem a hamowaniem za pośrednictwem GABA [143, 144]. Ciało migdałowate uczestniczy w przetwarzaniu i zapamiętywaniu reakcji emocjonalnych. Zgodnie z hipotezą markera somatycznego (która stwierdza, że ​​podejmowanie decyzji opiera się na substratach nerwowych, które regulują homeostazę, uczucie i emocje), reakcje afektywne na bodźce są wywoływane przez trzewne struktury motoryczne, takie jak podwzgórze i inne jądra autonomicznego pnia mózgu [127]. Ciało migdałowate współpracuje z vmPFC / OFC przy podejmowaniu decyzji, a każdy region wnosi swój wkład w odmienny sposób. U gryzoni ekscytotoksyczne uszkodzenia BLA sprzyjają impulsywnemu wyborowi w zadaniu opóźnionego wzmocnienia [145]. U ludzi, osobnicy z uszkodzeniem vmPFC i osobnicy z uszkodzeniem migdałka wykazują niedociągnięcia w podejmowaniu decyzji na IGT [146]. Jednakże reakcje autonomiczne (mierzone reakcją przewodnictwa skóry) na duże zyski lub straty pieniężne są niedobór u osób z obustronnymi zmianami w okolicy migdałka; w przeciwieństwie do tych odpowiedzi są nienaruszone u pacjentów z uszkodzeniem vmPFC [146]. Jednak, przedterminowy reakcje przewodnictwa skóry podczas wykonywania IGT wykazują inny wzór: osoby z uszkodzeniem vmPFC wykazują braki, podczas gdy osoby z uszkodzeniem amigdalara wykazują normalne reakcje. Łącznie te odkrycia, że ​​nieprawidłowa aktywność prążkowia w ciele migdałowatym i brzusznym może wpływać na impulsywność w procesach uzależniających, prawdopodobnie poprzez wpływ na przypisywanie bodźców wartości bodźców [148]. U osób uzależnionych od narkotyków przesadne reakcje autonomiczne są wywoływane przez sygnały leków [149]. Nieprawidłowa aktywność ciała migdałowatego może zależeć od wariantów genetycznych w genach 5-HT [100]. Rola ciała migdałowatego w ICD nie była badana bezpośrednio.

Formacja Habit

W miarę jak zachowanie zmienia się z aktywnego uczenia się w reakcję nawykową, kontrola przesuwa się z asocjacyjnej sieci zwojów korowo-podstawnych obejmującej PFC i prążkowia brzusznego do grzbietowo-przyśrodkowego prążkowia / jądra ogoniastego, a następnie do bardziej czuciowo-ruchowej sieci zwojów korowo-podstawnych obejmującej prążkowate / prążkowane boczne zwoje / widzieć Rysunek 1b) [29]. Przetrenowanie zachowań przesuwa aktywację od grzbietowo-bocznej PFC i ogoniastej do skorupy i kory ruchowej [150, 151]. W związku z tym powtarzające się samopodawanie kokainy u małp jest związane z postępem aktywacji prążkowia brzusznego do zajęcia prążkowia grzbietowego [152]. Ponieważ zachowanie staje się nawykowe, bodźce warunkowe, ważne składniki procesu uzależniającego, mają tendencję do wzmacniania reakcji nawykowych, a nie działań ukierunkowanych na cel [153]. Na tę różnicową odpowiedź może wpływać pośrednio NAcc poprzez swoje projekcje do VTA / istoty czarnej z późniejszym dopaminergicznym wejściem od tej ostatniej do sieci sensomotorycznej [154]. Wlew mieszanego antagonisty receptora DA, alfa-flupentiksolu do prążkowia grzbietowego, ale nie do rdzenia NAcc, zmniejsza występowanie poszukiwania kokainy w zwierzęcych modelach uzależnienia [155]. Obniżenie poziomu receptorów D2 DA obserwowano najpierw w brzusznym, a następnie w grzbietowym prążkowiu u małp przyjmujących kokainę, zgodnie z obserwacjami poczynionymi z ludzkimi chronicznymi osobami nadużywającymi kokainy [156, 157].

ICD zostały opisane pod kątem tworzenia nawyku [158]. Podobnie jak w przypadku uzależnień od narkotyków, zaburzenia te powodują rozregulowanie obwodów prążkowia. Na przykład, w badaniu symulowanego hazardu, osoby z PG wykazały różnice w aktywacji prążkowia w porównaniu z osobami kontrolnymi, a aktywacja była związana z nasileniem hazardu [140]. Wstępne dane podobnie implikują funkcję prążkowia w popędach hazardowych w PG i w zachciankach kokainowych w uzależnieniu od kokainy [159]. Stosunkowo zmniejszoną objętość skorupy zaobserwowano u osób z trichotillomanią w porównaniu z osobami kontrolnymi, chociaż znaczenie funkcjonalne tej różnicy anatomicznej wymaga dodatkowego badania [160]. Na podstawie tych danych można skonstruować hipotezę, zgodnie z którą działania ukierunkowane na cel przechodzą z aktywnego uczenia się do bardziej dysfunkcjonalnej odpowiedzi opartej na nawykach w ICD w sposób podobny do obserwowanego u osób uzależnionych od substancji.

Reakcja na stres i ICD

Stresujące wydarzenia i stres psychiczny często przyczyniają się do nawrotu zażywania narkotyków przez osoby uzależnione od opiatów i kokainy [161, 162]. Dowody przedkliniczne wskazują, że ostry stres prowadzi do zwiększenia samopodawania leków, takich jak amfetaminy [163], kokaina [164, 165] i alkohol [166, 167]. Mechanizmy związane ze stresem są krytyczne w ustalaniu uzależnień i ich propagacji jako zaburzeń przewlekłych [168]. Narażenie na stres powoduje zwiększony stan pobudzenia podobny do samych leków [169]. Szereg narkotyków, takich jak psychostymulanty [170-172] i alkohol [173] aktywować obwody naprężeń i oś HPA. U gryzoni opioidy stymulują oś HPA, ale efekt odwrotny obserwuje się u naczelnych, w tym u ludzi (omówiony w [174]). Ponadto wykazano, że benzodiazepiny łagodzą aktywację HPA u ludzi [175] Ponieważ aktywacja osi HPA zwiększa wzajemnie transmisję mezolimbicznego dopaminy, ekspozycja na stres może zapewnić wspólny substrat nerwowy, dzięki któremu stres wzmacnia zachowanie związane z poszukiwaniem leku [169]. Bodźce związane ze stresem, takie jak ograniczenia i wstrząsy, zwiększają uwalnianie NAcc DA [176, 177]. Paradygmaty głodu wywołanego stresem u osób uzależnionych od leczenia aktywują prążkowie i zmniejszają aktywację w obręczy przedniej. Odkrycia te sugerują rolę stresu w dysfunkcji przedczołowej i jednoczesnego angażowania obwodów nawykowych w uzależnienie [178]. Zakres, w jakim zmiany te są związane z impulsywnością i / lub niekorzystnym podejmowaniem decyzji, wymaga dalszego badania [179].

Badania osób z ICD przyniosły różne wyniki dotyczące zaangażowania szlaków stresowych w te zaburzenia [180]. Na przykład poziomy CSF hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) nie różniły się u pacjentów z PG w porównaniu z grupą kontrolną [89]. Przejściowe wzrosty kortyzolu odnotowano w badaniach hazardowych ochotników rekrutowanych z kasyn z problematycznymi hazardzistami wykazującymi podobną wielkość reakcji na kontrole [181-183]. Stresujące wydarzenia życiowe, takie jak trauma wczesnego życia, są związane z PG, tak jak w narkomanii [177]. Łącznie dane te sugerują, że ważne będzie dalsze zbadanie dokładnych mechanizmów, w których szlaki stresowe i stresowe przyczyniają się do patofizjologii ICD.

Opioidy, stres i ICD

Opioidy modulują szlaki DA mezolimbiczne w VTA przez aktywację receptorów opioidowych μ na wtórnych neuronach neuronalnych powodujących hiperpolaryzację i hamowanie uwalniania GABA na neuronach pierwotnych (neurony wyjściowe dopaminergiczne) z wynikającym z tego zwiększonym uwalnianiem DA [184]. Jednak aktywacja receptorów opioidowych κ na pierwotnych neuronach powoduje ich bezpośrednie hamowanie [185]. Ostatnio wykazano, że aktywacja receptora opioidowego (κ vs. μ) w różny sposób hamuje neurony mezolimbiczne w zależności od przewidywanych celów (Nacc vs. BLA) [186]. Endogenny układ opioidowy, za pośrednictwem receptorów opioidowych μ i κ, tonicznie hamuje oś HPA, co sugeruje, że nietypowa odpowiedź przyczynia się do uzależnienia [32]. Na poparcie tej hipotezy, myszy pozbawione genu receptora opioidowego mu (OPRM1) nie wykazują znieczulenia morfiną ani preferencji miejsca [187].

Polimorfizmy w OPRM1 są związane z różnicowym wiązaniem z endorfinami (na przykład wariant A118G koduje receptor z trzykrotnie większym wiązaniem i aktywacją jego sprzężonego z białkiem G prostującego do wewnątrz kanału potasowego [188]). Wariant A118G jest związany z uzależnieniem od opioidów [32], a pacjenci z tym wariantem wykazali korzystniejsze odpowiedzi na naltrekson w leczeniu uzależnienia od alkoholu [64, 189]. Haplotypy genu receptora opioidowego kappa (OPRK1) i region promotora jego endogennego prekursora ligandu, prodynorfiny, był również związany z uzależnieniem od opiatów i innymi uzależnieniami [33].

Hazard lub pokrewne zachowania są związane z podwyższonym poziomem endogennego opioidu β-endorfiny we krwi [190]. Biorąc pod uwagę ich mechanizm działania [191] i skuteczność w leczeniu uzależnienia od alkoholu i opiatów [192] antagonistów receptora opioidowego zbadano w leczeniu ICD. Naltrekson wykazał wyższość w stosunku do placebo w pojedynczym badaniu PG [193], a nalmefen, długo działający antagonista opioidów, wykazał przewagę nad placebo w dużym podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu pacjentów z PG [194]. Naltrexone wykazał korzyści w studiach przypadków kompulsywnych zachowań seksualnych [195] i otwarte testy nastolatków przestępców seksualnych [196]. Naltrexone wykazał wstępną skuteczność w kompulsywnym kupowaniu [121]. Dane te sugerują, że układy opioidowe są ważne zarówno w uzależnieniach chemicznych, jak i behawioralnych. Ponieważ opioidy wpływają na wiele sieci neuronowych i szlaki związane ze stresem, przyszłe badania prawdopodobnie określą ich precyzyjne mechanizmy działania w ICD.

Wnioski i przyszłe kierunki

Pojawiające się dane dotyczące neurobiologii impulsywności i ICD sugerują podobieństwa z uzależnieniami od narkotyków. Chociaż o wiele mniej badań dotyczyło ICD niż uzależnień od narkotyków (a większość istniejących badań dotyczyła PG), dane genetyczne, behawioralne i lecznicze implikują wiele układów neuroprzekaźnikowych i obwodów neuronowych w ustanawianiu i utrzymywaniu uzależnień behawioralnych. Pomimo tych postępów, kontrowersje dotyczą nozologii i leżącej u podstaw patofizjologii określonych ICD.

Endofenotypy dają wgląd w etiologię zaburzeń, a takie informacje mogą informować o kategoriach zaburzeń. Pojawiają się endofenotypowe poglądy na zaburzenia psychiczne, takie jak depresja i schizofrenia [197, 198]. Endofenotypy są „mierzalnymi składnikami niewidocznymi gołym okiem” i mogą mieć charakter neuropsychologiczny, endokrynologiczny, poznawczy, neuroanatomiczny lub biochemiczny. Endofenotypy informują o zrozumieniu czynników genetycznych leżących u podstaw procesów chorobowych, koncentrując się raczej na specyficznych cechach biologicznych niż na kategoriach diagnostycznych, które w psychiatrii mają zazwyczaj heterogeniczny charakter [198]. W miarę poznawania natury i charakterystyki ICD mogą pojawić się endofenotypowe widoki ich podstawowych składników. Na przykład impulsywność, zróżnicowane reakcje hormonalne na stres lub ich składniki mogą stanowić ważne endofenotypy PG, innych ICD i uzależnień od substancji. Identyfikacja endofenotypów powinna pomóc w odróżnieniu podklas zaburzeń (genetycznych i innych), ostatecznie doskonaląc charakterystykę, diagnozę i optymalne leczenie. Można oczekiwać, że zmiany w podobnych pomiarach endofenotypowych będą towarzyszyć poprawie objawów zarówno w przypadku ICD, jak i uzależnień od substancji. Klinicznie istotne endofenotypy mogą również kierować rozwojem modeli zwierzęcych tych chorób, które ostatecznie pomogą nam zrozumieć etiologię ICD i uzależnień od substancji, opracować skuteczniejsze strategie zapobiegania i zoptymalizować leczenie behawioralne i farmakologiczne.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje